專利名稱:取代硫代環(huán)鏈烯并(3，2-b)吡啶和其組合物的制備方法及使用方法
本發(fā)明是關(guān)于某種取代的硫代環(huán)鏈烯并〔3，2-b〕吡啶，這類化合物具有心血管、止喘，抑止支氣管痙攣、抑制胃分泌、細(xì)胞保護(hù)和抑制血小板聚集的活性，能有效的用作為鈣管對抗劑。此外，它們也能有效地用于治療胃腸道運(yùn)動過強(qiáng)和腹瀉等方面。本發(fā)明還涉及到這些化合物和其組合物的制備方法，使用方法和新穎的中間體。
美國專利4，285，955號和4，483，985號(為上面所提專利的一部分)公開了在單一的二氫吡啶上的無環(huán)砜取代，該二氫吡啶具有鈣管對抗劑性能。但是該化合物在化學(xué)性質(zhì)上不同于本發(fā)明化合物。
在化學(xué)會雜志，Perkin Trans.2，1392-7(1074)上，G.P.A.Pagani公開了10-苯基-2H-硫代吡喃并〔3，2-b〕喹啉，然而這些化合物卻不是鈣管對抗劑。
美國專利4，532，248號公開了二氫吡啶的一個屬類，其中包括同二氫吡啶核稠合的環(huán)狀砜，該屬類的全部化合物都有強(qiáng)心活性。而本發(fā)明的化合物不同于美國專利4，532，248號申請的化合物，是具有藥理活性的強(qiáng)的鈣對抗劑。
本發(fā)明物-取代硫代環(huán)鏈烯并〔3，2-b〕吡啶或其藥物可接受的酸加成鹽通式如下
式中n為1到12的一個整數(shù);R1為氫，氨基，烷基，鹵代烷基或CH2OR2;R2為含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，含3-7個碳原子的環(huán)烷基，或至少2個碳原子以上的亞烷基-X，這里X代表烷氧基、羥基，鹵，對一甲苯磺酰氧基，甲磺酰氧基，氨基，吡啶基或-NR4R5，其中R4和R5可相同也可不同，它們選自氫，烷基，環(huán)烷基，苯基，芐基，苯乙基，或者R4，R5和氮原子相互連接組成5，6或7元雜環(huán)，雜環(huán)可任意地含有氧或硫原子或另外的氮原子，或所述的雜環(huán)可以同苯環(huán)稠合，諸如二氫吲哚，異二氫吲哚，四氫喹啉或四氫異喹啉，在這里所說的雜環(huán)是哌嗪并，并且在4位可以被R6取代基所取代，R6是選自烷基，環(huán)烷基，苯基，或由烷氧基，鹵，烷基，硝基或三氟甲基取代的苯基;R3為2-吡啶基，3-吡啶基，有1或多個鹵，硝基，烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧羰基，二氟甲氧基，三氟甲硫基或烷基磺?；?，4，5或6位取代的3-吡啶基;2-噻吩基，3-噻吩基，2，1，3-苯并噁二唑基，2，1，3-苯并噻二唑基或有1或多個選自氫，烷基，烷氧基，氰基，烷氧羰基，烷硫基，二氟甲氧基，二氟甲硫基，烷基磺?；?，鹵，硝基或三氟甲基在2至6位上任意被取代的苯基。
由于吡啶環(huán)R3上的基團(tuán)，使得本發(fā)明化合物不對稱，因此存在光學(xué)對映體，這都構(gòu)成本發(fā)明的一部分。能用本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法分離對映體，例如分段重結(jié)晶出對映性純酸的非對映鹽。因此，可在Pirkle柱里用色譜法分離對映體。
本發(fā)明還介紹了一個制備通式Ⅰ化合物的方法，在下面將詳細(xì)描述本方法。
本發(fā)明還包括一些中間體和其制備方法。
本發(fā)明較優(yōu)先的化合物為1)2，3，4，7-四氫-5-甲基-7-(3-硝基苯基)-1，1-二氧代噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯。
2)2，3，4，7-四氫-5-甲基-7-(3-硝基苯基)-1，1-二氧代噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸N，N-二甲氨基乙酯。
3)2，3，4，7-四氫-5-甲基-7-(3-硝基苯基)-1，1-二氧代噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸N-芐基-N-甲氨基乙酯。
4)3，4，5，8-四氫-6-甲基-8-(3-硝基苯基)-1，1-二氧代-2H-硫代-吡喃并〔3，2-b〕吡啶-7-羧酸乙酯。
5)3，4，5，8-四氫-6-甲基-8-(3-硝基苯基)-1，1-二氧代-2H-硫代吡喃〔3，2-b〕吡啶-7-羧酸N，N-二甲氨基乙酯。
6)3，4，5，8-四氫-6-甲基-8-(3-硝基苯基)-1，1-二氧代-2H-硫代吡喃〔3，2-b〕吡啶-7-羧酸N-芐基-N-甲氨基乙酯。
7)3，4，5，8-四氫-6-甲基-8-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-1，1-二氧代-2H-硫代吡喃〔3，2-b〕吡啶-7-羧酸N-芐基-N-甲氨基乙酯。
8)9-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-2，3，4，5，6，9-六氫-7-甲基-1，1-二氧硫代環(huán)庚烯并〔3，2-b〕吡啶-8-羧酸乙酯。
9)2，3，4，5，6，9-六氫-7-甲基-9-(3-硝基苯基)-1，1-二氧硫代環(huán)庚烯并〔3，2-b〕吡啶-8-羧酸N-芐基-N-甲氨基乙酯。
10)2，3，4，5，6，9-六氫-7-甲基-9-(3-硝基苯基)-1，1-二氧硫代環(huán)庚烯并〔3，2-b〕吡啶-8-羧酸N，N-二甲氨基乙酯。
11)2，3，4，5，6，9-六氫-7-甲基-9-(3-硝基苯基)-1，1-二氧硫代環(huán)庚烯并〔3，2-b〕吡啶-8-羧酸2-甲氧基乙酯。
12)9-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-2，3，4，5，6，9-六氫-7-甲基-1，1-二氧硫代環(huán)庚烯并〔3，2-b〕吡啶-8-羧酸N-芐基-N-甲氨基乙酸。
13)10-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-3，4，5，6，7，10-六氫-8-甲基-1，1-二氧代-2H-硫代環(huán)辛烯并〔3，2-b〕吡啶-9-羧酸乙酯。
14)10-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-3，4，5，6，7，10-六氫-8-甲基-1，1-二氧代-2H-硫代環(huán)辛烯并〔3，2-b〕吡啶-9-羧酸N-芐基-N-甲氨基乙酯。
15)3，4，5，6，7，10-六氫-8-甲基-10-(3-硝基苯基)-1，1-二氧代-2H-硫代環(huán)辛烯并〔3，2-b〕吡啶-9-羧酸N-芐基-N-甲氨基乙酯。
16)11-(3-硝基苯基)-2，3，4，5，6，7，8，11-八氫-9-甲基-1，1-二氧硫代環(huán)壬烯并〔3，2-b〕吡啶-10-羧酸N-芐基-N-甲氨基乙酯。
17)2，3，4，5，6，9-六氫-6-甲基-9-(3-硝基苯基)-1，1-二氧硫代環(huán)庚烯并〔3，2-b〕吡啶-8-羧酸N-芐基-N-甲氨基乙酯。
18)9-(2-氯苯基)-2，3，4，5，6，9-六氫-7-甲基-1，1-二氧硫代環(huán)庚烯并〔3，2-b〕吡啶-8-羧酸N-芐基-N-甲氨基乙酯。
19)9-(2，3-二氯苯基)-2，3，4，5，6，9-六氫-7-甲基-1，1-二氧硫代環(huán)庚烯并〔3，2-b〕吡啶-8-羧酸N-芐基-N-甲氨基乙酯。
20)9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，4，5，6，9-六氫-7-甲基-1，1-二氧硫代環(huán)庚烯〔3，2-b〕吡啶-8-羧酸N-芐基-N-甲氨基乙酯。
21)9-(2-二氟甲氧基苯基)-2，3，4，5，6，9-六氫-7-甲基-1，1-二氧硫代環(huán)庚烯并〔3，2-b〕吡啶-8-羧酸N-芐基-N-甲氨基乙酯。
22)2，3，4，5，6，9-六氫-7-甲基-9-(2-三氟甲基苯基)-1，1-二氧硫代環(huán)庚烯并〔3，2-b〕吡啶-8-羧酸N-芐基-N-甲氨基乙酯。
23)10-(2-氯苯基)-3，4，5，6，7，10-六氫-8-甲基-1，1-二氧硫代環(huán)辛烯并〔3，2-b〕吡啶-9-羧酸N-芐基-N-甲氨基乙酯。
24)10-(2，3-二氯苯基)-3，4，5，6，7，10-六氫-8-甲基-1，1-二氧硫代環(huán)辛烯并〔3，2-b〕吡啶-9-羧酸N-芐基-N-甲氨基乙酯。
25)10-(2-二氟甲氧基苯基)-3，4，5，6，7，10-六氫-8-甲基-1，1-二氧硫代環(huán)辛烯并〔3，2-b〕吡啶-9-羧酸N-芐基-N-甲氨基乙酯。
26)10-(2-氯-6-氟苯基)-3，4，5，6，7，10-六氫-8-甲基-1，1-二氧硫代環(huán)辛烯并〔3，2-b〕吡啶-9-羧酸N-芐基-N-甲氨基乙酯。
27)10-(2-氯-3-三氟甲基苯基)-3，4，5，6，7，10-六氫-8-甲基-1，1-二氧硫代環(huán)辛烯并〔3，2-b〕吡啶-9-羧酸N-芐基-N-甲氨基乙酯。
28)12-(2-氯-3-三氟甲基苯基)-2，3，4，5，6，7，8，11-八氫-9-甲基-1，1-二氧硫代環(huán)辛烯并〔3，2-b〕吡啶-10-羧酸N-芐基-N-甲氨基乙酯。
29)10-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-3，4，5，6，7，10-六氫-8-甲基-1，1-二氧硫代環(huán)辛烯并〔3，2-b〕吡啶-9-羧酸N-甲基-N-苯氨基乙酯。
本發(fā)明化合物是強(qiáng)鈣離子抑制劑，其直接進(jìn)入平滑肌組織內(nèi)起到松馳或防止鈣機(jī)理引起的組織收縮。本發(fā)明化合物在心血管病癥治療方面也具有治療作用，其中包括血管緊張，局部缺血，咽峽炎，心律失常，充血的心力衰竭外周血管病癥如間歇性跛行，偏頭痛，心肌梗塞，血小板聚集和發(fā)作。此外，本發(fā)明化合物對于例如下列病癥也具有療效過敏性，食管痙攣，早產(chǎn)和泌尿道，胃酸過多，膜完整病癥。通過下面描述，能更容易了解本發(fā)明化合物，組合物及實施本發(fā)明的多種方法。
這里所用的各種術(shù)語應(yīng)該理解如下除另有規(guī)定外術(shù)語“烷基”表示只含有碳和氫的飽和直鏈，支鏈或環(huán)取代基，并且含碳原子數(shù)是1至8。術(shù)語“低級烷氧基”是指上述含碳原子數(shù)少于4個的低級烷基鏈。術(shù)語“鹵”代表氟、氯、溴和碘。
短語“藥物可接受的鹽”是指具有期望藥理活性的游離鹼的鹽，其中游離鹼是合乎需要的但并非是生物性的。這些鹽可從無機(jī)或有機(jī)酸衍生得到。無機(jī)酸例如為鹽酸，硝酸，氫溴酸，硫酸或磷酸。有機(jī)酸的例子為醋酸，丙酸，乙醇酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，蘋果酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，對甲基苯磺酸，水楊酸等。
可用常規(guī)的藥物合成技術(shù)配制含有本發(fā)明的藥物組合物，本發(fā)明化合物是作為活性組分同藥物載體直接混合。根據(jù)如氣霧的，靜脈的，舌下的，口服的或局部的給藥而所需的制備形式，可以采用各種類型的載體。在制備口服劑量形式的組合物中，如是以口服液形式制備如懸浮液，劑和溶液形式時，可使用任何常規(guī)的藥物介質(zhì)，例如水，脂肪族二元醇類，油類，醇類，增香劑，防腐劑，著色劑等;而如是以口服固體形式制備如粉末，膠囊和片劑時，載體可以例如是淀粉，糖，稀釋劑，粒劑，潤滑劑，結(jié)合劑，崩解劑等。因為片劑和膠囊給藥方便，所以它們是主要的便利口服劑單位形式，顯然在這里是使用固體藥物載體。如果需要的話，可用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制成包有糖衣或腸溶衣的片劑。如腸胃外給藥，載體通常包含無菌水，用其來助溶或起到防腐作用，雖然這里也可包括一些其它組分。同樣也可制備注射懸浮液，此時可使用合適的液體或溶液。在藥物組合物例如片劑，膠囊，粉末，注射劑，一茶匙等中，每劑量單位含有約0.001至約100毫克/公斤的活性組分，較好是約0.001至約20毫克/公斤。
可按如下反應(yīng)步驟合成本發(fā)明的新穎化合物，式中R1，R2，R3，R4，R5如前定義，MCPBA代表間氯過苯甲酸，Y為對甲苯基或烷基。
砜合成
二氧硫代環(huán)鏈烯并〔3，2-b〕吡啶的合成步驟
參照上面所反應(yīng)步驟，如下進(jìn)行本發(fā)明化合物的合成按照化學(xué)通極110卷，1069-1085頁(1977)B.Listert，P.Kuffner，和T.J.Arackel所公開的方法合成通式Ⅴ的3-酮環(huán)砜(例如其中n為1至4)。
但是遇到n為2即3-氧代-四氫硫代苯-1，1-二氧化物情況時，上述參考方法就變得非常繁瑣。然而發(fā)現(xiàn)用本發(fā)明方法，卻可以從相應(yīng)的3-環(huán)硫化合物簡單并高產(chǎn)的制得通式Ⅴ化合物(其中n是2或3)。通式Ⅱ的化合物可以按美國化學(xué)會雜志74卷1569-74頁(1952年)E.A.Fehnel公開的方法加以制備。
在還原劑存在下，將化合物Ⅱ的3-酮部分還原為醇(化合物Ⅲ)，較好的還原劑是硼氫化鈉，其它的還原劑例如乙硼烷、氫化鋰鋁或氰硼氫化鈉也可以使用。然后最好用間氯過苯甲酸把化合物Ⅲ氧化為化合物Ⅳ，其它合適的氧化劑為過氧化氫或高碘酸鈉。最后，最好使用瓊斯試劑(三氧化鉻的稀硫酸溶液，它是加入在醇的丙酮溶液里的)，把化合物Ⅳ羥基部分再氧化成相應(yīng)的化合物Ⅴ的酮部分，其它合適的氧化劑為重鉻酸鉀或科林試劑(三氧化鉻的吡啶溶液)。
可按照Listert及其等人的參考文獻(xiàn)和前面提到的方法制備3-酮7，8和9元環(huán)狀砜。
通式Ⅰ化合物，其中n為1至12(在下列反應(yīng)步驟中指定其為化合物Ⅰa)可以如下制備，在室溫下于乙醇中攪拌等摩爾量的3-氧代四氫硫代苯-1，1-二氧化物，通式Ⅲ的適當(dāng)取代的醛和通式Ⅵ的取代的3-氨基酯24小時(見實例4)，所得通式為Ⅷ的羥基中間體為一個新化合物。然后在甲苯回流溫度下，脫水加熱化合物Ⅷ24小時，得到化合物Ⅰa(見實例5)。
按照實例6的方法，回流攪拌等摩爾量的通式Ⅴ酮式砜，通式Ⅶ的醛和通式Ⅵ的取代3-氨基酯的乙醇混合溶液約16小時，直接得到通式為Ⅰ(其中n為3至12)的6到15元環(huán)狀砜產(chǎn)品。所得的產(chǎn)品(其中n為3至12)定為化合物Ⅰb和/或Ⅻ，可以注意到化合物Ⅰb實際上同化合物Ⅰa是一樣的，只不過是合成的路線不一樣而已。所形成的新化合物Ⅻ能夠與乙醇鹽酸或甲苯在加熱下轉(zhuǎn)化成Ⅰb。
R2為亞烷基的化合物Ⅰ也能制備獲得，可用通式Ⅴ的化合物和通式為Ⅶ的相應(yīng)醛以及通式Ⅵa的2-羥基乙基-3-氨基丁烯酸酯進(jìn)行反應(yīng)，制備得到通式Ⅰc的中間體(見實例Ⅷ)，然后通式為Ⅰc的中間體最好與通式Ⅸ的化合物(其中Y為對甲苯基或烷基)一起回流反應(yīng)，被轉(zhuǎn)化成磺?；ィ猛ㄊ舰南鄳?yīng)氨對式Ⅹ的磺?；ミM(jìn)行置換反應(yīng)得到通式Ⅰd的化合物(見實例9)。
在下面實例6和10中列舉了由化合物Ⅴ，Ⅶ和Ⅵ反應(yīng)直接制備n為3至12的化合物Ⅰb。
上面討論的各種反應(yīng)步驟引用了下列的附加參考文獻(xiàn)。
化學(xué)會志，Perkin Trans第2卷P1392-7(1974年)，G.A.Pagani的文章。
化學(xué)會志(C)P2171-76(1967年)，K.G.Mason，M.A.Smith和E.S.Stern的極道。
Maruko Seiyaku的日本專利申請第58201764號(1984年)。
下面將給出本發(fā)明具體的實例，但不能把它們認(rèn)作為是對本發(fā)明的限制。
實例1四氫硫代吡喃-3-醇在四氫硫代吡喃-3-酮(參考4)(10.0克，0.086摩爾)的乙醇溶液里，于5分鐘加入硼氫化鈉(3.25克，0.086摩爾)。經(jīng)攪拌30分鐘后，加入1N鹽酸溶液至pH5，水稀釋反應(yīng)混合液并用二氯甲烷(6×50毫升)萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮后，蒸餾(約100乇，158℃)得到6.8克產(chǎn)品。
H′核磁共振CDCl33.9(寬單峰，1H)2.2-2.9(多重峰，5H)1.4-2.2(多重峰，4H)。
實例2四氫硫代吡喃-3-醇-1，1-二氧化物把四氫硫代吡喃-3-醇(6.8克，0.58摩爾)和氯仿(250毫升)的溶液冷至0℃，并維持溫度在10℃以下的速率加入間氯過苯甲酸(23.4克，0.135摩爾)來進(jìn)行處理。加畢后，在0℃下攪拌粘稠狀混合物1小時，然后室溫下攪拌30分鐘。過濾去除固體后真空蒸發(fā)濾液。用酒精稀釋所得固體并真空蒸發(fā)除去余留的氯仿。固體再用水(150毫升)稀釋并過濾。真空蒸發(fā)濾液，剩余的水用甲苯共沸加以除去，這樣得到7.5克的無色油狀產(chǎn)品。
H′核磁共振D-DMSO4.3(寬單峰，1H)3.4-4.0(多重峰，1H)2.7-3.3(多重峰，4H)1.2-2.1(多重峰，4H)。
實例3四氫硫代吡喃-3-酮-1，1-二氧化物在四氫硫代吡喃-3-醇-1，1-二氧化物(7.5克，0.05摩爾)的丙酮(150毫升)溶液中緩慢地加入足夠量的瓊斯試劑，使得在無需再加入試劑情況下維持溶液為棕色至少10分鐘，通過加入異丙醇(5毫升)除去過量的試劑。混合液經(jīng)過無水硫酸鎂得到過濾，鉻鹽用丙酮洗滌三次。真空除去溶劑得到一固體(經(jīng)由乙醇研制)。過濾分離所得晶體并用二乙醚漂洗，干燥得到5.0克產(chǎn)品，H′核磁共振CPCL34.0(單峰，2H)3.3(三重峰，2H)2.6(三重峰，2H)2.3(多重峰，2H)。
實例42，3，3a，4，7，7a-六氫-3a-羥基-5-甲基-7-(2-硝基苯基)-1，1-二氧代-噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸甲酯四氫硫代苯-3-氧代-1，1-二氧化物(1，3克，0.01摩爾)，2-硝基苯甲醛(1.5克，0.01摩爾)和3-氨基丁烯酸甲酸的乙醇(20毫升)溶液攪拌過夜，所得晶體過濾分離并分別用乙醇和乙醚二次洗滌，然后高真空干燥24小時得2，54克產(chǎn)品，熔點(diǎn)為175-179℃(分解)。
實例52，3，4，7-四氫-5-甲基-7-(2-硝基苯基)-1，1-二氧代噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸甲酸2，3，3a，4，7，7a-六氫-3a-羥基-5-甲基-7-(2-硝基苯基)-1，1-二氧代噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸甲酯(2.5克，0.0065摩爾)和甲苯(60毫升)的混合液回流24小時。真空除去溶劑;用乙醇結(jié)晶得到固體，晶體二次乙醚液滌并高真空干燥48小時，得到熔點(diǎn)215-217℃的產(chǎn)品1.78克。
實例63，4，5，8-四氫-6-甲基-8-(3-硝基苯基)-1，1-二氧代-2H-硫代吡喃并〔3，2-b〕吡啶-7-羧酸甲酯。
四氫硫代吡喃-3-酮-1，1-二氧化物(0.830克，0.0056摩爾)，3-硝基苯甲醛(0.846克，0.0056摩爾)和3-氨基丁烯酸甲酯(0.644克，0.0056摩爾)的醇(20毫升)混合液回流16小時，冷卻后，過濾分離所得固體并用乙醚洗滌，然后在40℃下真空干燥4小時，得到熔點(diǎn)為236-238℃的產(chǎn)品0.620克。
實例73-氨基丁烯酸2-羥乙酯用無水氨氣鼓泡3-氧代-丁酸2-羥基乙酯(25克，0.17摩爾)(參照5)的乙醇(250毫升)溶液20分鐘，然后室溫攪拌該溶液16小時。真空除去溶劑，所得油狀物進(jìn)行硅膠(350克)色譜層析，使用乙酸乙酯-己烷(60∶40)為洗脫液。合并濃縮部分并真空除去溶劑得到產(chǎn)品;
H′核磁共振CDCL34.33(t，2H)3.85(t，2H)3.55(S.1H)2.85(寬單峰，1H)2，31(S，3H)實例83，4，5，8-四氫-6-甲基-8-(3-硝基苯基)-1，1-二氧代-2H-硫代吡喃并〔3，2-b〕吡啶-7-羧酸2-羥乙酯四氫硫代吡喃并-3-酮-1，1-二氧化物(2.80克，0.0189摩爾)，3-硝基苯甲醛(2.85克，0.0189摩爾)，2-羥乙基-3-氨基丁烯酸酯(3，28克，0.0226摩爾)，乙酸銨(0.291克，0.0038摩爾)和乙醇(35毫升)的混合液回流16小時，冷卻至室溫后，過濾分離出所產(chǎn)生的固體，然后用乙醇和乙醚洗滌。在室溫減壓干燥產(chǎn)品16小時，得熔點(diǎn)為233-235℃的產(chǎn)品。
實例92，3，4，8-四氫-6-甲基-8-(3-硝基苯基)-1，1-二氧代-5H-硫代吡喃并〔3，2-b〕吡啶-7-羧酸N-芐基-N-甲基-2-氨基乙酯，半草酸鹽3，4，5，8-四氫-6-甲基-8-(3-硝基苯基)-1，1-二氧代-2H-硫代吡喃并〔3，2-b〕吡啶-7-羧酸2-羥乙酯(2.5克1，0.0061摩爾)，對苯磺酰氯(4.65克，0.0244摩爾)，三乙胺(2.46克，0.0244摩爾)和二氯甲烷(25毫升)的混合溶液回流4.5小時，接著冷卻反應(yīng)混合液并真空除去溶劑。所得油狀物用硅膠(170克)進(jìn)行色譜層析，使用乙酸乙酯-甲醇(95∶5)為洗脫劑。合并含甲苯磺酸鹽〔H′核磁共振CPCL37.3-8.2(多重峰，8H)6.9(單峰，1H)5.2(單峰，1H)〕的濃縮液部分，在該溶液中加入N-芐基-N-甲基胺(4.69克，0.0387摩爾)。真空除去溶劑，剩余物室溫靜置72小時，用硅膠(170克)混合物色譜層析，使用乙酸乙酯和甲醇的混合液(97∶3)為洗脫液。所得分離物溶于乙醚并用草酸的乙醚飽和溶液處理。過濾收集固體，乙醚洗滌并于60℃真空干燥16小時得熔點(diǎn)220-222℃的產(chǎn)品(2.07克)。
實例102，3，4，5，6，9六氫-7-甲基-9-(3-硝基苯基)-1，1-二氧硫代環(huán)庚烯并〔3，2-b〕吡啶-8-羧酸乙酯硫代環(huán)庚烯-3-酮-1，1-二氧化物(1，3克，0.008摩爾)，3-硝基苯甲醛(1.2克，0.0080摩爾)，3-氨基丁烯酸乙酯(1.04克，0.008摩爾)的乙醇(20毫升)溶液回流16小時，真空除去溶劑后，剩余物用硅膠(170克)進(jìn)行色譜層析，使用乙酸乙酯和己烷(4∶1)為洗脫液。合并濃縮液部分并真空除去溶劑，固體用乙醚研制后，過濾和真空干燥過夜得1.52克熔點(diǎn)為211-213℃的產(chǎn)品。
實例113，4，5，7，10，10a-六氫-8-甲基-10-(3-硝基苯基)-1，1-二氧代-2H-硫代環(huán)辛烯并〔3，2-b〕吡啶-9-羧酸乙酯硫代環(huán)辛烯-3-酮-1，1-二氧化物(0.35克，0.002摩爾);3-硝基苯甲醛(0.30克，0.002摩爾)，3-氨基丁烯酸乙酯(0.20克，0.002摩爾)的乙醇(30毫升)溶液回流16小時，冷至室溫后，過濾分離出沉淀黃色物，用乙醚洗滌并真空干燥，得到熔點(diǎn)為211-214℃的產(chǎn)品(0.56克)。
實例123，4，5，6，7，10-六氫-8-甲基-10-(3-硝基苯基)-1，1-二氧代-2H-硫代環(huán)辛烯并〔3，2-b〕吡啶-9-羧酸乙酯3，4，5，7，10，10a-六氫-8-甲基-10-(3-硝基苯基)-1，1-二氧代-2H-硫代環(huán)辛烯并〔3，2-b〕吡啶-9-羧酸乙酯(0.45克，0.0011摩爾)和甲苯(30毫升)的混合液回流24小時，過濾分離所得固體，并且乙醚洗滌和真空干燥，得到熔點(diǎn)為234-235℃的產(chǎn)品。
經(jīng)評價本發(fā)明化合物的生物性質(zhì)，顯示這些化合物影響鈣媒介結(jié)果的能力，這包括抑制氣管和血管組織平滑肌的收縮。所用評價化合物的篩選制度模型如下1，對nitrendipine粘結(jié)鈣管的抑制。
2，調(diào)節(jié)組織活性的能力，該組織是依賴于用于氣管和血管組織的鈣。
3，在哺乳動物中它們被用作為抗高血壓劑和/或支氣管擴(kuò)張劑。
基于上面結(jié)果，可以相信這些化合物可用于高血壓，心肌，局部缺血，咽峽炎，心力衰竭充血，偏頭痛，心肌梗死，血小板聚集，發(fā)作，過敏，變態(tài)反應(yīng)，氣喘，胃分泌痛經(jīng)，食管痙攣，早產(chǎn)和尿道病癥。
表Ⅰ用抑制百分比列出本發(fā)明的一些代表性化合物對nitrendipine粘結(jié)的抑制以及對依賴于鈣的平滑肌收縮的抑制。
抑制nitrendipine粘合的測定按如下步驟進(jìn)行用頸脫位剖開新西蘭白色雌性免(1-2公斤)，馬上取出心臟并加以清洗，然后切成小塊，把該組織體5x體積的0.05摩爾Hepes緩沖劑(pH7.4)中均化，所得均體在400Xg情況下離心10分鐘;上層清液在42，000Xg的情況下再離心90分鐘。所得血小板膜混懸(0.7毫升/克重量)于pH7.4的0.05摩爾Hepes中，并存放在-70℃下至使用。每個測定的粘合管都含有3H-nitrendipine(0.05-0.50毫微摩爾)，緩沖劑，膜(0.10毫升)和試驗化合物，管中所含總體積量為1.0毫升。在4℃90分鐘后，經(jīng)由Whatman GF/C纖維從未粘結(jié)中分離出粘結(jié)的nitrendipine。經(jīng)漂洗后，干燥濾液并在液體閃爍計算器里計數(shù)。
從總粘合物中萃取樣3H-nitrendipine的非特殊粘合物(在有過量未標(biāo)記的nitrendipine存在下所計粘合物)，得到特殊可放射的粘合nitrendipine，對有試驗化合物存在下的特殊粘合nitrendirine的量和沒有化合物存在下的粘合物量進(jìn)行比較，可獲得百分比置換(或抑制)。
依照下列方法決定試驗抑制依賴鈣的平滑肌收縮從由注射過量KCL致死的狗中取出氣管，把其于4℃下放置在充氧的Krebs-Henseleit緩沖劑中過夜。從支氣管未端切下氣管環(huán)一一個軟骨節(jié)寬(5-10毫米)。切下軟骨后，氣管肌肉組織混懸于盛放在25毫升組織浴中的充氧Krebs-Henseleit里(37℃)，經(jīng)60分鐘飽和期后，組織體中加入10微摩爾碳酰膽鹼，5分鐘后清洗組組體并放置50分鐘，接著加入50毫摩爾KCL，30分鐘后測后組織體收縮，然后清洗組織體并再飽和50分鐘，這樣于10分鐘里加入試驗化合物和再加入50毫摩爾kcl。經(jīng)30分鐘后，記錄其收縮并測定出控制的百分比抑制。
由藥物處理前和后的相應(yīng)數(shù)據(jù)計算出平滑肌收縮的抑制百分?jǐn)?shù)。
抑制%＝100-100 ((藥物處理后的峰響應(yīng)))/(藥物處理前的峰響應(yīng))化合物所具有的比率取決于其所有的抑制百分?jǐn)?shù)。
權(quán)利要求
1.一種制備具通式Ⅰ化合物或其藥物可接受的酸和鹼加成鹽的方法。
式中n是1-12的一個整數(shù)，R1是氫，氨基，烷基，鹵代烷基或CH2OR2，R2是含有1-8個碳原子的直鏈或友鏈烷基，含3-7個碳原子的環(huán)烷基，或至少有2個碳原子以上的亞烷基-X，這里X是是烷氧基，氫，鹵，對甲苯磺酰氧基，甲磺酰氧基，吡啶基，氨基或-NR4R5，式中R4和R5可同可不同，它們選自氫，烷基，環(huán)烷基，苯基，芐基，苯乙基，或者R4，R5和氮原子相互連接組成5，6或7元雜環(huán)，談雜環(huán)可任意含有氧或硫原子或另外的氮原子，或所說的雜環(huán)可同苯環(huán)稠合，而且這里所說的雜環(huán)是吡嗪并，談吡嗪并在4位上可任意地被R6取代，R6是選自烷基，環(huán)烷基，芐基，苯基或由烷氧基，鹵，烷基，硝基或三氟甲基取代的苯基，R3是2-吡啶基，3-吡啶基，在吡啶環(huán)2，4，5或6位上被一或多個鹵，硝基，烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧羰基，二氟甲氧基，二氟甲硫基或烷基磺?；〈?-吡啶基，2-噻吩基，3-噻吩基，2，1，3-苯并噁二唑基，2，1，3-苯并噻二唑基或有一或有多個選自氫，烷基，烷氧基，氰基，烷氧碳基，烷硫基，二氟甲氧基，二氟甲硫基，烷基磺?；?，鹵，硝基或三氟甲基在2至6位上任意取代的苯基；本發(fā)明方法包括通式(Ⅴ)化合物同通式(Ⅵ)化合物和通式R3CHO(Ⅶ)化合物反應(yīng)制約通式(Ⅷ)的化合物，式中n是2，
接著所說化合物(Ⅷ)經(jīng)脫水制得通式(Ⅰa)化合物或通式(Ⅰb)化合物，式中n是3，4，5或6，或者制得(Ⅺ)化合物
式中n是3-12的一個整數(shù)，上說后者的方法包括通式(Ⅴ)化合物同通式(Ⅵ)化合物和通式(Ⅶ)化合物的反應(yīng)，制得通式(Ⅻ)化合物，如需要的話，接著將化合物(Ⅻ)轉(zhuǎn)化成Ⅰb，或者在最終制得通式(Ⅰd)化合物中，將通式(Ⅴ)化合物同通式(Ⅳ)化合物和通式R3CHO(Ⅶ)
然后將所說化合物(Ⅰc)和式Y(jié)SO2Cl(Y是對甲苯基或烷基)的化合物反應(yīng)制得通式(Ⅹ)化合物
接著所說化合物(Ⅹ)和式HNR4R5(Ⅺ)化合物反應(yīng)得到通式(Ⅰd)化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中所說n為2或3的通式(Ⅴ)化合物的制備起始由NaBH4還原通式(Ⅱ)化合物得到通式(Ⅲ)化合物
接著用間氯苯甲酸氧化所說化合物(Ⅲ)制得通式(Ⅳ)化合物，開用瓊斯試劑進(jìn)一步氧化所說化合物(Ⅳ)制得所說化合物(Ⅴ)
3.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中所制備的通式Ⅰ化合物是選自下列組成的化合物2，3，4，7-四氫-5-甲基-7-(3-硝基苯基)-1，1-二氧代噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯，2，3，4，7-四氫-5-甲基-7-(3-硝基苯基)-1，1-二氧代噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸N，N-二甲氨基乙酯2，3，4，7-四氫-5-甲基-7-(3-硝基苯基)-1，1-二氧代噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸N-芐基-N-甲氨基乙酯，3，4，5，8-四氫-6-甲基-8-(3-硝基苯基)-1，1-二氧代-2H-硫代吡喃并〔3，2-b〕吡啶-7-羧酸乙酯和3，4，5，8-四氧-6-甲基-8-(3-硝基苯基)-1，1-二氧代-2H-硫代吡喃并〔3，2-b〕吡啶-7-羧酸N，N-二甲氨基乙酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中所制備的通式Ⅰ化合物是選自下列組成的化合物，3，4，5，8-四氫-6-甲基-8-(3-硝基苯基)-1，1-二氧代-2H-硫代吡喃并〔3，2-b〕-吡啶-7-羧酸N-芐基-N-甲氨基乙酯，3，4，5，8-四氫-6-甲基-8-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-1，1-二氧代-2H-硫代吡喃并〔3，2-b〕吡啶-7-羧酸N-芐基-N-甲氨基乙酯，9-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-2，3，4，5，6，9-六氫-7-甲基-1，1-二氧硫代環(huán)庚烯并〔3，2-b〕吡啶-8-羧酸乙酯，2，3，4，5，6，9-六氫-7-甲基-9-(3-硝基苯基)-1，1-二氧硫代環(huán)庚烯并〔3，2-b〕吡啶-8-羧酸N-芐基-N-甲氨基乙酯和2，3，4，5，6，9-六氫-7-甲基-9-(3-硝基苯基)-1，1-二氧硫代環(huán)庚烯并〔3，2-b〕吡啶-8-羧酸N，N-二甲氨基乙酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中所制備的通式Ⅰ化合物是選自下列組成的化合物2，3，4，5，6，9-六氫-7-甲基-9-(3-硝基苯基)-1，1-二氧硫代環(huán)庚烯并〔3，2-b〕吡啶-8-羧酸2-甲氧基乙酯，9-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-2，3，4，5，6，9-六氫-7-甲基-1，1-二氧硫代環(huán)庚烯并〔3，2-b〕吡啶-8-羧酸N-芐基-N-甲氨基乙酯，10-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-3，4，5，6，7，10-六氫-8-甲基-1，1-二氧代-2H-硫代環(huán)辛烯并〔3，2-b〕吡啶-9-羧酸乙酯，10-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-3，4，5，6，7，10-六氫-8-甲基-1，1-二氧代-2H-硫代環(huán)辛烯并〔3，2-b〕吡啶-9-羧酸N-芐基-N-甲氨基乙酯和3，4，5，6，7，10-六氫-8-甲基-10-(3-硝基苯基)-1，1-二氧代-2H-硫代環(huán)辛烯并〔3，2-b〕吡啶-9-羧酸N-芐基-N-甲氨基乙酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中所制備的通式Ⅰ化合物是選自下列組成的化合物10-(2-二氟甲氧基苯基)-3，4，5，6，7，10-六氫-8-甲基-1，1-二氧硫代環(huán)辛烯并〔3，2-b〕吡啶-9-羧酸N-芐基-N-甲氨基乙酯，10-(2-氯-6-氟苯基)-3，4，5，6，7，10-六氫-8-甲基-1，1-二氧硫代環(huán)辛烯并〔3，2-b〕吡啶-9-羧酸N-芐基-N-甲氨基乙酯，10-(2-氯-三氟甲基苯基)-3，4，5，6，7，10-六氫-8-甲基-1，1-二氧硫代環(huán)辛烯并〔3，2-b〕吡啶-9-羧酸N-芐基-N-甲氨基乙酯，12-(2-氯-3-三氟甲基苯基)-2，3，4，5，6，7，8，11-八氫-9-甲基-1，1-二氧硫代環(huán)辛烯并〔3，2-b〕吡啶-10-羧酸N-芐基-N-甲氨基乙酯和10-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-3，4，5，6，7，10-六氫-8-甲基-1，1-二氧硫代環(huán)辛烯并并〔3，2-b〕吡啶-9-羧酸N-甲基-N-苯氨基乙酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中所制備的化合物是2，3，4，5，6，9-六氫-6-甲基-9-(3-硝基苯基)-1，1-二氧硫代環(huán)庚烯并〔3，2-b〕吡啶-8-羧酸N-芐基-N-甲氨基乙酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中所制備的化合物是9-(2-氯苯基)-2，3，4，5，6，9-六氫-7-甲基-1，1-二氧硫代環(huán)庚烯并〔3，2-b〕吡啶-8-羧酸N-芐基-N-甲氨基乙酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中所制備的化合物是9-(2，3-二氯苯基)-2，3，4，5，6，9-六氫-7-甲基-1，1-二氧硫代環(huán)庚烯并〔3，2-b〕吡啶-8-羧酸N-芐基-N-甲氨基乙酯。
10.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中所制備的化合物是9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，4，5，6，9-六氫-7-甲基-1，1-二氧硫代環(huán)庚烯并〔3，2-b〕吡啶-8-羧酸N-芐基-N-甲氨基乙酯。
11.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中所制備的化合物是9-(2-二氟甲氧基苯基)-2，3，4，5，6，9-六氫-7-甲基-1，1-二氧硫代環(huán)庚烯并〔3，2-b〕吡啶-8-羧酸N-芐基-N-甲氨基乙酯。
12.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中所制備的化合物是2，3，4，5，6，9-六氫-7-甲基-9-(2-三氟甲基苯基)-1，1-二氧硫代環(huán)庚烯并〔3，2-b〕吡啶-8-羧酸N-芐基-N-甲氨基乙酯。
13.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中所制備的化合物是10-(2-氯苯基)-3，4，5，6，7，10-六氫-8-甲基-1，1-二氧硫代環(huán)辛烯并〔3，2-b〕吡啶-9-羧酸N-芐基-N-甲氨基乙酯。
14.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中所制備的化合物是10-(2，3-二氯苯基)-3，4，5，6，7，10-六氫-8-甲基-1，1-二氧硫代環(huán)辛烯并〔3，2-b〕吡啶-9-羧酸N-芐基-N-甲氨基乙酯。
15.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中所制備的通式(Ⅶ)化合物是2，3，3a，4，7，7a-六氫-3a-羥基-5-甲基-7-(2-硝基苯基)-1，1-二氧代噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸甲酯。
16.一種制備有效用作為鈣管對抗劑的藥物理組合物的方法，可制成以整體，局部，口服，舌下，煙霧和靜脈內(nèi)的用量形式，其中包含約0.001毫克/公斤到約100毫克/公斤的權(quán)利要求
1化合物同藥物上可接受的載體混合。
17.根據(jù)權(quán)利要求
22的制備方法，其中所制備的組合物包含約0.001毫克1/公斤到約20毫克/公斤的權(quán)利要求
1化合物同藥物可接受的載體混合。
專利摘要
本發(fā)明介紹一類新穎的取代環(huán)鏈烯首[3，2-b]吡啶，這類化合物能用作鈣管對抗劑，具有治療心血管疾病，止喘和抑止支氣管痙攣作用。
文檔編號A61P3/14GK87102761SQ87102761
公開日1987年11月4日 申請日期1987年4月9日
發(fā)明者查爾斯·F·施文德, 約翰·H·多德 申請人:鄰位藥品公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan