專利名稱：穩(wěn)定的抗壞血酸無機鹽液體組合物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及穩(wěn)定的維生素C濃縮組合物，其可用于制備成品，如化妝品和皮膚用制品，食品，例如加工的食品、飲料和營養(yǎng)添加劑，以及用于腸道和非腸道給藥的藥用、牙用、眼用和外科用組合物。
另一方面，本發(fā)明涉及由這種濃縮組合物制備的成品。
本發(fā)明的另一方面還涉及制備該濃縮組合物和成品的方法。
另一方面，本發(fā)明涉及應用該成品的方法。
背景技術：
已知維生素C具有許多生物功能，例如可作為傷口愈合促進劑，用于防治牙周病，作為酶輔因子，作為維生素E消耗的“保護”劑(“sparing”agent)，作為膠原合成促進劑等。已知維生素C能抵抗含氧自由基，包括過氧化物和羥基。這些氧化自由基是在各種正常和病理條件下自體內產生的，已知維生素C能改善由含氧自由基造成的癥狀，例如曬傷、白內障、早老化以及許多其它退化現(xiàn)象。
由于維生素C的有益效果，已對配制維生素C液體組合物進行了多種嘗試。但由于其特殊的不穩(wěn)定，特別是在高pH條件下的不穩(wěn)定，藥理學家和其他本領域的科學工作者難于配制出能用于制備各種成品的穩(wěn)定的液體維生素C組合物。
特別希望提供維生素C的濃縮組合物和由這些濃縮組合物制備的成品，其應具有改進的在酸性不太低的條件下的物理和化學穩(wěn)定性。
還尤其希望提供特別適用于制備各種成品的維生素C濃縮組合物，這些成品包括化妝品，藥品，藥品中包括皮膚用、牙用、眼用和外科用成品、傷口愈合劑等，以及各種食品，例如加工食品、飲料、營養(yǎng)添加劑等?，F(xiàn)有技術美國專利2822317(Gulesich等人)公開了一種液體含水組合物，其中含有L-抗壞血酸(包括抗壞血酸基脂肪酸酯)、亞鐵鹽(包括硫酸亞鐵、乳酸亞鐵、葡糖酸亞鐵、琥珀酸亞鐵、谷氨酸亞鐵和檸檬酸膽堿和配合物鹽)，以及C5-C6多羥基醇。該組合物據(jù)稱在pH＝2.0-3.5條件下具有“令人滿意”的穩(wěn)定性。
美國專利5587149(Punto等人)公開了抗壞血酸的聚乙二醇(PEG)溶液，然后將其在聚硅氧烷流體中乳化形成聚硅氧烷包(抗壞血酸+PEG)型乳化體，其是物理“穩(wěn)定的”，在某種意義上它們“不會出現(xiàn)乳狀液分層、沉淀或相分離”。但為防止抗壞血酸的化學降解，這些乳化體要裝入“扭開式”明膠膠囊中。
美國專利4938969(Schinitsky等人)公開了一種組合物，其中包括存在于“組織相容性載體”(例如礦物油+芝麻油+甘油+PEG)中的抗壞血酸、酪氨酸和水溶性鋅鹽如硫酸鋅，但并未報道該組合物的化學或物理穩(wěn)定性。
美國專利5536500(Galey等人)回顧了幾種用于維生素C的穩(wěn)定方法，包括物理技術(例如加入沸石等)，對抗壞血酸分子的化學改性，如與維生素E相混合轉化成磷酸二酯，并且因形成磷酸根、硫酸根、醚或酯官能團而令其烯二醇基官能化。其中公開了肉桂酸的抗壞血酸基酯，但對該存在于液體載體中的酯的物理或化學穩(wěn)定性未做報道。
美國專利5140043(Darr等人)公開了存在于水-(甘油或多元醇)載體中的抗壞血酸(或還原類似物)。其中聲稱其具有適宜的12周的貯存穩(wěn)定性(≈100％抗壞血酸存留率)，只要水與甘油/多元醇載體之比較高(例如至少為1∶1)，并且pH應保持在≤3.5。
美國專利5350733(Schweikert等人)報道了含有脂溶性成分的液體組合物，經穩(wěn)定化可防止“微生物變質”達6個月，其中是將脂溶性成分分散于含有抗壞血酸基脂肪酸酯(棕櫚酸抗壞血酸基酯)“乳化劑”的甘油或甘油-水連續(xù)相中。
美國專利5736567(Cantin等人)公開了抗壞血酸-多元醇-油的含水組合物，其中的含水量低于常規(guī)的化妝品或皮膚用組合物的含水量。
發(fā)明描述發(fā)明簡述本申請人目前發(fā)現(xiàn)了具有改進的穩(wěn)定性的維生素C液體濃縮組合物，其特別適用于制備成品。這些濃縮組合物中含有至少一種抗壞血酸無機鹽，其溶于至少一種用于該抗壞血酸無機鹽的可藥用的液體有機多元醇溶劑。該濃縮組合物的pH至少約為5，優(yōu)選約為5-7。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，該濃縮組合物優(yōu)選還含有至少一種醛糖酸類化合物。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明的濃縮組合物中優(yōu)選還含有可藥用的鋅化合物，優(yōu)選是水溶性鋅鹽。
本發(fā)明還包括一種維生素C的液體組合物，其中包括至少一種抗壞血酸無機鹽與至少一種用于的該抗壞血酸無機鹽的可藥用的液體多元醇溶劑的反應產物。
本發(fā)明還包括維生素C的液體組合物，其中包括4-羥基-5-甲基-3(2H)-呋喃酮和/或3-羥基-曲酸，并且該組合物中還含有至少一種醛糖酸類化合物和/或可藥用的鋅化合物。
本發(fā)明還包括由該濃縮組合物和/或上述的反應產物制成的成品。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，乳化型成品包括連續(xù)相和分散相，濃縮組合物應存在于其中一相中。
在另一方面，本發(fā)明包括施用維生素C的方法，其包括局部、口服、胃腸內、胃腸外給藥，將從上述濃縮組合物制備的成品施用于人或動物。
本發(fā)明的另一實施方案中，濃縮組合物/上述的反應產物中包括一化合物，其特征是在285nm處的高效液相色譜法(HPLC)的峰值在溶劑前沿峰之后、抗壞血酸峰之前，目前發(fā)現(xiàn)其是4-羥基-5-甲基-3(H)-呋喃酮，即

4-羥基-5-甲基-3(2H)-呋喃酮該組合物和反應產物中還包含3-羥基-曲酸，即

3-羥基-曲酸根據(jù)以下詳述并結合附圖，對本領域技術人員來說，本發(fā)明的其它方面和特征將是顯而易見的。
附圖簡述在附圖中

圖1a所示的是根據(jù)美國專利5140043(Darr等人)制備的典型現(xiàn)有技術組合物中主要成分的高效液相色譜法的譜圖。圖1b所示的是除不含抗壞血酸組分之外含有其它相同組分的對照組合物的譜圖；圖2a所示的是本發(fā)明的維生素C濃縮組合物中主要組分的高效液相色譜法的譜圖，其中含有鋅化合物。圖2b所示的是除不含抗壞血酸無機鹽組分之外含有其它相同組分的對照組合物的譜圖；圖3a所示的是本發(fā)明的維生素C濃縮組合物中主要組分的高效液相色譜法的譜圖，其中不含鋅化合物。圖3b所示的是除不含抗壞血酸無機鹽組分之外含有其它相同組分的對照組合物的譜圖；圖4a和4b所示的是圖2a和3a所代表的濃縮組合物中主要組分的三維高效液相色譜法示意圖，其中x軸代表的是存留時間(分鐘)，y軸代表的是吸光度(隨機檢測器反應單位)，z軸所示的是二極管陣列檢測器掃描光的波長(nm)；以及圖5a和5b是將典型的商購液體維生素C組合物的穩(wěn)定性(圖5a)與本發(fā)明的濃縮維生素C組合物的穩(wěn)定性(圖5b)進行的對照，其中本發(fā)明的組合物含或不含醛糖酸類組分，并且含或不含鋅組分。
定義用于本發(fā)明的術語定義如下“抗壞血酸無機鹽”是指抗壞血酸的可藥用鹽，包括抗壞血酸根陰離子與可藥用的堿金屬元素(鈉、鉀等)、堿土金屬元素(鈣、鎂等)或過渡元素(銅、鐵、鋅、鉻等)的陽離子形成的鹽和配合物。
“液體”是指乳液(lotion)和粘性膏霜，其外形與盛裝用的容器的形狀相符，以及本身有形的凝膠、糊劑等。
“醛糖酸類”組分是指醛糖酸(甘油酸的簡稱)，及其無毒鹽(例如，鈉、鉀、鈣等)，及其開鏈和環(huán)狀縮聚物，即開鏈醛糖酸酯、醛糖-內酯和醛糖-交酯。
本發(fā)明濃縮組合物的“pH”是將被測液體用10份水稀釋，經電位滴定測出的，見于美國藥典XXIII[“美國藥典/國家配方手冊(USP23/NF 18)”，United States Pharmocopeial Convention，Inc.12601Twinbrook Parkway，Rockville，MD 20852 USA(1995)]。
“穩(wěn)定性”是指組合物保持至少90％其營養(yǎng)功能或藥物效價強度(抗壞血酸鹽濃度)的能力，其中是根據(jù)阿侖尼烏斯方程，在室溫(22℃)下，或在升溫條件下以及向室溫轉化時進行測定，其中涉及化學反應對于活化能和絕對溫度的速率常數(shù)。發(fā)明詳述本發(fā)明的濃縮組合物適于經進一步加工制成具有不同粘度的多種成品，從流體到粘性膏狀乳液，或者是本身有形的糊劑和凝膠，甚至可以是半固體棒劑，這要視與濃縮組合物相混合的其它組分而定。
雖然濃縮物最初配制成易于加工的“漿劑”，但濃縮組合物還可進一步配制成中間粘度的“膏霜”乳化體。同樣，可將“膏霜”形式的濃縮物方便地加入現(xiàn)成的乳化體基質—常用于各種成品的基質，例如化妝品、皮膚用制品等，無需成品廠商對方法步驟和設備進行大幅度改造。
適用于實施本發(fā)明的抗壞血酸無機鹽是易于購得的高純度商用產品。如果采用一種抗壞血酸無機鹽，目前優(yōu)選采用抗壞血酸鈣，不過根據(jù)不同的成品，可采用兩種或多種抗壞血酸無機鹽?？箟难釤o機鹽的濃度可占漿劑濃縮產品的1％(重量)以下到最高80％(重量)，該濃度可隨所需的漿劑粘度、溶劑中所采用的抗壞血酸無機鹽的溶解度或所用的溶劑混合物的不同而變化。例如，二水合抗壞血酸鈣在不同的多元醇中的溶解度會從在丁二醇或某些純聚乙二醇中的1％(重量)變化為在純甘油中的40-50％(重量)，在70％的山梨醇中為50-60％(重量)，在70％(重量)低分子量聚乙二醇中的溶解度則為75-80％(重量)。作為對照，抗壞血酸鈉在純丁二醇和純聚乙二醇中溶解度基本為0，而在100％甘油中的溶解度為15-20％(重量)，在70％山梨醇中的溶解度為30-35％(重量)。
雖然根據(jù)不同成品的最終用途，抗壞血酸鈣是目前優(yōu)選的，但采用其它可藥用的抗壞血酸無機鹽例如抗壞血酸的鎂鹽、鈉鹽、鉀鹽和/或鋅鹽以及它們的混合物也是有效的。
醛糖酸類化合物可購自廠商，例如高純度的蘇糖酸鈣可以L-蘇糖酸半鈣鹽的形式購自Farmak Olomouc，由Helm New York(Piscataway，NJ.)分銷?；蛘邇?yōu)選該醛糖酸類組分是得自美國專利4822816、4968716和5070085(Markham)和相應的國外專利中制備的產品。這些抗壞血酸無機鹽-醛糖酸類組分的混合物可在國際范圍內購自Inter-Cal公司(Prescott，Arizona，U.S.A)的商品名為Ester-C牌的抗壞血酸無機鹽類。如果采用這些抗壞血酸無機鹽-醛糖酸類組分的混合物，抗壞血酸無機鹽與醛糖酸類化合物的重量比約為99∶1，或者抗壞血酸鹽與醛糖酸類化合物的兩部分的重量比約為80∶1。如果采用單獨的醛糖酸類化合物原料(例如蘇糖酸鈣)作為醛糖酸類組分時，本申請人優(yōu)選采用的抗壞血酸鹽與醛糖酸類化合物兩部分的重量比應與采用Ester-C抗壞血酸無機鹽所達到的該重量比類似、即80∶1。重量比較高會降低醛糖酸類化合物部分的絕對濃度，產品至少部分有效。濃度較低會令醛糖酸類化合物部分的絕對濃度增高，并非有害，但會受醛糖酸組分的鈣鹽在多元醇介質中的低溶解度的限制。醛糖酸類組分能增強由本發(fā)明液體組合物制備的成品中的抗壞血酸無機鹽在局部、腸道內和非腸道的功效。這與上述的Markham專利中述及的能增強各種維生素C-醛糖酸組分在腸道中的功效相類似。
對用于本發(fā)明的有機多元醇溶劑進行選擇以適于藥用，它們應能溶解濃縮物中的抗壞血酸無機鹽、醛糖酸類組分和任選加入的鋅組分、水分，并能增強抗壞血酸鹽組分的穩(wěn)定性。目前，本申請人優(yōu)選采用可商購的甘油(其一般含有5％或5％以下的水)和可商購的山梨醇(其一般是飽和水溶液(70％))的混合物。出于經濟和功能方面的考慮，本申請人一般優(yōu)選減少溶劑中的水含量。雖然商購的甘油和山梨醇混合物并非完全無水，但其它高濃度的溶質會通過與溶劑的羥基經氫鍵鍵合、和/或與抗壞血酸無機鹽陽離子或其它溶質的陽離子絡合而降低水的化學活性。其它適用的多元醇包括丙二醇、己二醇、丁二醇和基本不定分子量的聚乙二醇，以及稱為糖醇的成分，例如木糖醇，以及它們與其它多元醇的混合物。
可完全采用一種溶劑制備這類濃縮組合物，例如采用甘油或山梨醇，或采用溶劑混合物。對溶劑的最終選擇視經濟條件和其它相關因素而定。有時維生素C在山梨醇溶劑中的穩(wěn)定性要比在純甘油中的穩(wěn)定性強。盡管還要考慮其它因素，但至少出于對維生素C穩(wěn)定性的考慮，適于采用丙二醇，其它因素例如還有皮膚滲透輔助作用，可規(guī)定至少采用一定量該溶劑與其它多元醇的混合物。
如果本發(fā)明濃縮組合物中含有鋅化合物，則本申請人目前優(yōu)選采用的鋅化合物的用量為抗壞血酸無機鹽與鋅化合物的重量比約為40∶1，盡管低重量比不會造成危害，高重量比也至少是部分有效的。鋅化合物可以可商購的高純度可藥用的鋅鹽的形式購得，目前優(yōu)選二水合乙酸鋅。另外，這些濃縮組合物中的鋅組分可以是單獨應用的抗壞血酸鋅，或以與醛糖酸(例如，蘇糖酸鹽)的混合物的形式應用，如購自Inter-Cal公司(Prescott，Arizona，U.S.A)的Ester-C牌抗壞血酸無機鹽產品。如果采用抗壞血酸鋅作為供鋅源，則應對其它與抗壞血酸鋅共同作用的抗壞血酸無機鹽的用量進行調整。大量生物醫(yī)學文獻披露了局部施用鋅在傷口愈合、燒傷治療和結締組織修復中療效，其中多數(shù)文獻認識到鋅和維生素C的協(xié)同效果。從本發(fā)明濃縮物制備的產品中的維生素C和鋅除具有類似的腸道內和非腸道用療效之外，濃縮組合物中含有鋅還能促進濃縮組合物中特殊組分的生成，該組分可由下述的高效液相色譜法確定出。
制備本發(fā)明濃縮組合物的方法并不嚴格，本領域技術人員可通過以下所披露內容對所述方法進行各種改進。一般是將干組分即抗壞血酸無機鹽，以及任選的鋅化合物和/或醛糖酸混合物分別與溶劑混合，其中溶劑已預熱到70-90℃，優(yōu)選50-90℃。攪拌各組分的懸浮液直至其完全溶解。經冷卻，產品呈粘稠但“可傾倒”的液體，即“漿劑”，顏色由淡黃至蜜色。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，濃縮物成品的粘度可降低，濃縮產品的顏色會在貯存中變深，可通過以下方法改善產品顏色的穩(wěn)定性首先在攪拌、蒸氣加熱條件下，在夾套式反應器中將溶劑僅加熱至約50-90℃，在加熱的溶劑中溶解醛糖酸類化合物和任選的鋅組分，然后當剩余組分溶解于溶劑-醛糖酸類化合物溶液時終止外加熱。當所有組分均溶解后，濃縮產品的最終溫度可提高，適宜的是不高于約60℃。
為進一步改善濃縮產品中維生素C的貯存穩(wěn)定性，優(yōu)選在無氧條件下混合各組分，采用無氧惰性氣體層，如氮氣或二氧化碳。這可通過在一經覆蓋的、帶有通風口的混合器中鼓入惰性氣體而完成，從而從混合器中去除空氣。否則混合器葉輪的空化作用會在混合器中引入空氣，從而在混合操作中造成各組分的氧化。根據(jù)優(yōu)選實施方案，經加速老化試驗(見下)表明本發(fā)明的各種濃縮組合物產品在室溫下經25個月仍能保存大于95％的初始維生素C的功效。
由這些濃縮組合物制備乳化體時，先在升溫(例如70℃)條件下(或在低于油相組分和抗壞血酸無機鹽的熱分解溫度的條件下)將濃縮組合物與常用組分混合制備第一相，常用組分包括蠟、油、基質、防腐劑和乳化劑。制備水相時可在蒸餾水中加入防腐劑、著色劑和/或香料和/或矯味劑，加熱至大約同樣升高溫度，至約例如70℃。將加熱的油相置于攪拌混合器中，混入濃縮組合物，形成細膩乳化體。然后經攪拌緩慢加入水相，再持續(xù)混合幾分鐘。然后將熱乳化體(一般是粘稠的，但難于傾倒)轉入包裝容器中。
或者，可采用本領域熟知的技術將本發(fā)明的濃縮組合物加入乳化體水相中，或者可將附加的可溶于或懸浮于多元醇的組分(生物或藥物活性成分、防腐劑、矯味劑、芳香劑等)直接溶解或懸浮于濃縮組合物中，形成本領域技術認可的成品。
實施例以下提出的實施例用于理解本發(fā)明，并用于說明目前優(yōu)選的實施方案。它們僅用于說明，對由權利要求書所限定的本發(fā)明的范圍不構成任何限制。實施例1本實施例說明了本發(fā)明典型的“漿劑”濃縮物的制備。
將119.05g 70％的山梨醇溶液加熱至70-90℃。加入0.57g蘇糖酸鈣，攪拌該懸浮液，直至蘇糖酸鹽完全溶解。在熱的蘇糖酸鹽溶液中加入3.32g二水合乙酸鋅，攪拌該混合物直至乙酸鋅完全溶解。加入119.05g 100％甘油，將混合物加熱至50-90℃。在熱的山梨醇/甘油溶液中加48.20g二水合抗壞血酸鈣，持續(xù)攪拌直至其完全溶解。經冷卻得到粘稠溶液，該溶液是粘性可傾倒的淡黃色漿劑液體。所得濃縮物的pH為6.65。該濃縮組合物中除抗壞血酸根外不含其它陰離子，該組合物為維生素C 13.64％(重量)鈣 1.59鋅 0.34蘇糖酸 0.17多元醇(含微量水) 69.74水(總量) 13.90實施例1a本實施例說明了本發(fā)明中含有抗壞血酸鈉的濃縮產品的制備。
將842.2g 70％的山梨醇溶液加熱至60℃。加入2.00g蘇糖酸鈣，攪拌該懸浮液，直至蘇糖酸鹽完全溶解。在熱的蘇糖酸鹽溶液中加入154.80g抗壞血酸鈉，攪拌該混合物直至抗壞血酸鈉完全溶解。經冷卻得到粘稠可傾倒的淡黃色漿劑液體產品。
該液體濃縮組合物產品中除鈉離子外不含其它陽離子，該組合物為維生素C 13.7％(重量)鈉1.8蘇糖酸0.17多元醇(含微量水) 59.01水(總量) 25.29與實施例1的產品相比，該維生素C穩(wěn)定的濃縮產品的顏色淺，具有改進的顏色穩(wěn)定性，粘性低。實施例2本實施例說明了由實施例1的濃縮組合物制備化妝品膏霜成品或局部用產品。(所有濃度均以重量百分比計)I相(水相)水(去離子) 67.52咪唑烷基脲 0.20著色劑和香料(任選) 0.51II相(油相)礦物油 5.04凡士林 0.52羊毛脂 0.55鯨蠟醇 1.12硬脂醇 0.70硬脂酸 1.60三乙醇胺0.24豆蔻酸異丙酯1.38
單硬脂酸甘油酯 4.12角鯊烯 0.72硅油1.13蜂蠟0.62脫水山梨醇單硬脂酸酯(Span 60) 0.54聚氧乙烯脫水山梨醇單硬脂酸酯0.66(吐溫61)聚氧乙烯20十六烷基醚(Brij 58) 0.96聚氧乙烯40硬脂酸酯(Myrj 52) 1.34辛酸/癸酸三甘酯 1.44三甘酯(橄欖油) 1.51對羥基苯甲酸丙酯0.12對羥基苯甲酸甲酯0.17維生素C濃縮組合物(實施例1) 7.29將I相的組分溶解，并將I相加熱至70℃。將II相組分加熱至70℃使其一同融化，加入最終組分維生素C濃縮組合物。采用旋轉混合器攪拌II相，同時以細流形式傾入I相。攪拌混合相直至混合物冷卻至約45-50℃，將膏霜產品轉入盛裝容器中。
將含有實施例I漿狀濃縮組合物的油相與水相混合制備成品制劑(約含7.3％(重量)濃縮組合物)時，可制成宜人的膏狀乳化體，具有極好的維生素C穩(wěn)定性，并且因濃縮組合物中所含的多元醇而具有極好的保溫及潤膚特性。該乳化產品的最終組成是維生素C 1.00％(重量)鈣0.12鋅0.025蘇糖酸0.013多元醇(含微量水) 5.11乳化成品的pH為5.3，并可通過加入較高濃度三乙醇胺使其酸性減弱。實施例2a本實施例說明了采用本發(fā)明濃縮組合物(例如實施例1或1a的濃縮組合物)制備食品。
將500ml干燥粒狀糖加入125ml水中和125ml玉米糖漿中，攪拌該混合物并在150℃下煮沸。中止加熱加入櫻桃口味的調味劑進行調味，并達到所需顏色。加入達到所需維生素C含量所必需量的實施例1的濃縮產品，例如達到30mg維生素C/每克“糖果”食品。經足夠時間充分攪拌該濃縮組合物和糖漿基質，使?jié)饪s產品充分分散。將一部分所得的熱濃縮糖漿混合物轉入制糖模子中，冷卻形成富含維生素C的硬糖。實施例3本實施例說明了用于表征本發(fā)明濃縮產品的高效液相色譜法的步驟，并與現(xiàn)有技術中的這些濃縮組合物進行對照。
采用加裝有二極管陣列檢測器的Hewlett-Packard 1050型儀器進行高效液相色譜法(HPLC)。采用Phenomenex“Luna 2”反相5微米C-18色譜柱(4.6×250mm分離柱；4.6×30mm保護柱)。流動相是由正磷酸將pH調節(jié)至5.3的0.2％(體積/體積)二環(huán)己胺。所有溶液在使用前均采用0.2微米尼龍過濾器進行過濾。為了便于對照，色譜法試樣的最終濃度應調節(jié)至在流動相(見上)中稀釋的抗壞血酸鹽約為0.3％(w/v)，在色譜柱中注入100微升。采用相同的流動相進行等度洗脫。波長檢測采用的是范圍在200-360nm的二極管陣列檢測器。2維高效液相色譜譜圖可表明在X軸的柱保留時間(分鐘)和在Y軸的檢測器于200nm的應答(吸光度)。3維高效液相色譜法譜圖可表明在X軸的柱保留時間(分鐘)，和在Y軸的吸光度(在二極管檢測器應答部件中)，以及Z軸的二極管陣列檢測器的光掃描波長。實施例4本實施例說明了對美國專利5140043(Darr等人)公開的維生素C產品以及不含維生素C的對照產品的制備。試樣的制備將10.0g抗壞血酸轉入100ml量瓶中。加入80.0ml去離子水，溶解抗壞血酸。加入丙二醇使最終體積達到100ml。對照樣的制備在100ml量瓶中加入80.0ml去離子水。加入丙二醇使最終體積達到100ml。高效液相色譜法步驟將7.5g上述試樣和對照制劑轉入100ml量瓶中。在量瓶中加入去離子水并使所述樣品完全溶解，并經適當混合。將4.0ml各溶液分別轉入10ml的各燒瓶中，加入高效液相色譜法的流動相達到標示體積。試樣均經0.2微米過濾器過濾，并分別注入100微升上柱。
所得的色譜圖見圖1a(試樣)和圖1b(對照樣)。實施例5本實施例說明了對美國專利4983382公開的維生素C產品以及不含維生素C的對照產品的制備。試樣的制備將5.0g抗壞血酸、10.0g去離子水、21g丙二醇和61.1g乙醇轉入100ml燒瓶中。將燒瓶置于聲波振蕩器中，發(fā)現(xiàn)抗壞血酸完全溶解。對照樣的制備將10.0g去離子水、21g丙二醇和61.1g乙醇轉入100ml燒瓶中。將燒瓶置于聲波振蕩器中，發(fā)現(xiàn)抗壞血酸完全溶解。附圖詳述圖1a和1b所示的是現(xiàn)有技術中典型的液體抗壞血酸溶液產品，其中除含有溶劑前沿峰1和原裝的抗壞血酸組分峰2之外不含任何主要組分。如圖所示，圖1a的峰與圖1b中所示對照樣的相同，只是其中抗壞血酸峰2出現(xiàn)在保留時間26-30分鐘處，溶劑干擾峰出現(xiàn)在4.3分鐘處。
圖2和圖3所示的分別為本發(fā)明典型的濃縮組合物的高效液相色譜譜圖，其中采用及不采用鋅組分進行制備，但不加蘇糖酸鹽。圖2a和3a是含有抗壞血酸鹽的被測制劑；圖2b和3b是不含抗壞血酸鹽的對照制劑。很明顯，圖2a和3a中在溶劑前沿峰1(保留時間2-3分鐘)和蘇糖酸鹽峰4(保留時間約18分鐘)及抗壞血酸鹽峰2(保留時間26-32分鐘)之間都存在代表一種化合物的主峰3，在各組分各自的對照譜圖2b和3b上未出現(xiàn)。這確定了兩種情況下出現(xiàn)非抗壞血酸鹽峰3所示的化合物是因為組合物中抗壞血酸鹽組分以及鋅的存在促進了該非抗壞血酸鹽峰3所示的化合物的生成。應注意的是蘇糖酸鹽是在制備典型的濃縮組合物時形成的，盡管其不是作為起始原料有意加入的。
圖4a和4b是采用二極管陣列檢測器收集到的三維高效液相色譜譜圖，其中更清楚地顯示出代表上述化合物的峰3，該峰出現(xiàn)在溶劑前沿峰1和抗壞血酸峰2及蘇糖酸鹽峰4之間。在這些譜圖中，保留時間為X軸(左右向)，檢測器應答(吸收度或吸光度)為Y軸(垂直)，檢測器波長為Z軸(前后向)。分別采用與圖2a和3a相同的色譜數(shù)據(jù)作圖4a和4b，但其中僅截取了約26分鐘前抗壞血酸鹽洗脫大峰出現(xiàn)前的洗脫圖，以便清楚地表明在制備濃縮組合物時形成的其它化合物的位置。圖4a和4b中峰3出現(xiàn)在保留時間約13-14分鐘之間，吸光度最大值約為285nm。在約285nm處凸現(xiàn)的該峰在200nm處幾乎沒有吸收，這是常規(guī)高效液相色譜法測定常用的波長。峰3所示的化合物是4-羥基-5-甲基-3(2H)-呋喃酮。呋喃酮衍生物在本發(fā)明濃縮組合物中的含量約為0.001-0.1％(重量)或更高。
本發(fā)明的濃縮組合物還含有3-羥基曲酸，該化合物由圖4a中的峰3a表征。曲酸衍生物是已知的皮膚增白劑。根據(jù)本申請人目前所知，本發(fā)明濃縮組合物中曲酸衍生物的用量約為0.001--0.1％(重量)或更高。
無論用于制備濃縮組合物的反應混合物中含或不含醛糖酸類化合物，本發(fā)明濃縮組合物中均含有如上鑒別的呋喃酮和曲酸衍生物。
圖5a所示的是基于美國專利5140043(Darr等人)的典型的市售液體維生素C組合物的穩(wěn)定性。
圖5b表明了本發(fā)明典型的濃縮組合物中維生素C優(yōu)異的穩(wěn)定性，說明了其中含有不同的抗壞血酸鹽、醛糖酸類化合物、鋅和多元醇組分的四種不同混合物相比較的穩(wěn)定性。這些濃縮組合物中抗壞血酸鹽(10-15％(重量)抗壞血酸鈣形式的維生素C)的濃度不同，含或不含附加的醛糖酸類化合物(蘇糖酸鹽)，含或不含其它微量元素(鋅)，并且所用溶劑含有不同比率的多元醇(甘油70％山梨醇)。
測定四種組合物中每種的穩(wěn)定性，其中將試樣混合物在22℃(室溫)或40℃(加速老化)下，經色度法測定抗壞血酸鹽的剩余量。由于升溫可促進化學分解，加速老化試驗的時標調節(jié)至“室溫”，這是經阿侖尼烏斯方程預測得出的適用的因子。本發(fā)明的各種濃縮組合物在室溫下經25個月后仍保持高于90％的初始維生素C的功效(圖5b)。相反，商購的維生素C液體組合物僅能在約1個月時保持90％初始功效(圖5b)。
以上對本發(fā)明進行了說明，從而使本領域技術人員理解和實施，并明確了目前優(yōu)選的實施方案。
權利要求
1.一種液體維生素C濃縮組合物，其中含有(a)至少一種抗壞血酸無機鹽；和(b)至少一種用于該抗壞血酸無機鹽的可藥用的液體有機多元醇溶劑；該組合物的pH約為5-7。
2.權利要求1的液體濃縮組合物，其中還含有至少一種醛糖酸類化合物。
3.一種液體維生素C濃縮組合物，其中含有由以下組分的反應混合物形成的反應產物(a)至少一種抗壞血酸無機鹽；和(b)至少一種用于該抗壞血酸無機鹽的可藥用的液體有機多元醇溶劑；該濃縮組合物的pH約為5-7。
4.權利要求3的液體濃縮組合物，其中反應混合物中含有醛糖酸類化合物。
5.權利要求3的液體濃縮組合物，其中反應混合物中含有可藥用的鋅化合物。
6.權利要求5的濃縮組合物，其中鋅化合物是水溶性的鋅鹽。
7.權利要求6的濃縮組合物，其中反應混合物中含有醛糖酸類化合物。
8.一種采用權利要求1的濃縮組合物制成的維生素C產品。
9.施用維生素C的方法，其中包括在人體中引入權利要求8的維生素C產品。
10.權利要求3的反應產物，其中含有一種化合物，該化合物的特征在于高效液相色譜的最大吸收峰在約285nm，該峰出現(xiàn)在溶劑前沿峰之后及抗壞血酸鹽峰之前。
11.權利要求3的反應產物，其中含有4-羥基-5-甲基-3(2H)-呋喃酮。
12.權利要求3的反應產物，其中含有3-羥基曲酸。
13.權利要求1的組合物，其中含有4-羥基-5-甲基-3(2H)-呋喃酮。
14.權利要求1的組合物，其中含有3-羥基曲酸。
15.權利要求8的產品，其中含有4-羥基-5-甲基-3(2H)-呋喃酮。
16.權利要求8的產品，其中含有3-羥基曲酸。
全文摘要
一種維生素C液體濃縮組合物,其中含有抗壞血酸無機鹽,用于該抗壞血酸無機鹽的可藥用的液體有機多元醇溶劑,該濃縮組合物的pH約為5—7。該濃縮組合物中還可含有醛糖酸類化合物和/或可藥用的鋅化合物。制備該濃縮組合物時是將溶劑加熱至50—90℃,在加熱的溶劑中將抗壞血酸鹽和/或醛糖酸類化合物和/或鋅化合物進行混合,優(yōu)選在無氧條件下進行。這些濃縮組合物的特征還在于含有抗壞血酸無機鹽和可藥用液體有機多元醇溶劑的反應產物,并且可任選地含有醛糖酸類化合物和/或可溶的無毒鋅化合物,其中反應產物包括4－羥基－5－甲基－3(2H)－呋喃酮和/或3－羥基曲酸。通過將該濃縮組合物加入化妝品、藥品和食品成品中可方便地制備該具有極好的維生素C長期穩(wěn)定性的維生素C成品。
文檔編號A61K31/27GK1255829SQ99800004
公開日2000年6月7日 申請日期1999年2月5日 優(yōu)先權日1998年2月6日
發(fā)明者J·C·赫吉納爾 申請人:奧克斯可爾實驗室公司