專利名稱：控釋給藥托耳替羅地的治療制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及改進(jìn)的治療不穩(wěn)定性或活動(dòng)過(guò)度性膀胱的方法和制劑。
相當(dāng)一部分(5-10％)成年人患有尿失禁，而其普遍性，特別是所謂的沖動(dòng)失禁(urge incontinent)，則隨著年齡的增加而增加。不穩(wěn)定性或活動(dòng)過(guò)度性膀胱的癥狀包括，沖動(dòng)失禁、尿急或尿頻。據(jù)假定，不穩(wěn)定或活動(dòng)過(guò)度膀胱是由于形成膀胱肌肉層的平滑肌纖維束(逼尿肌)收縮失控所致。這些收縮主要由膽堿能毒蕈堿性受體控制，而治療不穩(wěn)定或過(guò)度活動(dòng)性膀胱則是基于毒蕈堿性受體拮抗劑。長(zhǎng)期以來(lái)選擇的藥物是羥丁寧。
羥丁寧，化學(xué)上是4-二乙胺-2-丁炔基-苯基環(huán)己基羥乙酸酯的DL-外消旋形式，通常以片劑或糖漿口服給藥。羥丁寧，通常以鹽酸氯化物鹽形式給藥，代謝成活性代謝產(chǎn)物N-去乙基-羥丁寧。給藥后，該藥物在胃腸道迅速吸收，作用持續(xù)時(shí)間為3～6小時(shí)。雖然文獻(xiàn)證明羥丁寧有著良好的有效性，但是它的使用受到傳統(tǒng)抗毒蕈堿性藥物副作用的限制，特別是口干，后者常常導(dǎo)致治療中斷。
WO96/12477公開了羥丁寧的控釋給藥系統(tǒng)，據(jù)述該給藥系統(tǒng)不僅通過(guò)將給藥次數(shù)減至每日1次而方便患者，而且還通過(guò)限制患者血液中羥丁寧和活性代謝產(chǎn)物的起始峰濃度而減少副作用。
然而，通過(guò)給藥控釋給藥系統(tǒng)降低或消除峰濃度來(lái)減輕副作用的論點(diǎn)，隨后遭到了Nilsson C.G.等在神經(jīng)泌尿科學(xué)和泌尿動(dòng)力學(xué)(Neurourology and Urodynamics)16(1997)533-542上發(fā)表的、使用上述WO96/12477公開的控釋系統(tǒng)給藥進(jìn)行臨床試驗(yàn)的臨床報(bào)告的反駁。在所報(bào)告的臨床試驗(yàn)中，對(duì)沖動(dòng)失禁患者使用10mg控釋羥丁寧片劑與使用傳統(tǒng)(即釋)5mg片劑每日兩次進(jìn)行了比較。雖然控釋羥丁寧片劑明顯消除了藥物的高峰濃度，但是使用控釋片劑與使用傳統(tǒng)片劑的副作用未見差異。因此，控釋片劑的優(yōu)點(diǎn)就只剩下通過(guò)其每日1次給藥來(lái)增加治療配合性了，而不再是WO96/12477中宣稱的還具有減少副作用的優(yōu)點(diǎn)。
最近，改良的毒蕈堿性受體拮抗劑托耳替羅地(tolterodine)，(R)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-甲苯基)-3-苯丙烷胺，已經(jīng)上市，用于治療沖動(dòng)失禁和不穩(wěn)定性或過(guò)度活動(dòng)性膀胱的其它癥狀。托耳替羅地和其主要活性代謝產(chǎn)物-托耳替羅地的5-羥甲基衍生物(具有顯著的治療作用)的副作用明顯地低于羥丁寧，尤其是引起口干傾向方面的副作用。盡管托耳替羅地和羥丁寧對(duì)膀胱的效力相等，但是前者對(duì)唾液腺毒蕈堿性受體的親和力卻較后者低8倍；參見例如，Nilvebrant L.等，歐洲藥理學(xué)雜志(European Journal of Pharmacology)32(1997)195-207。Stahl M.M.S.等在神經(jīng)泌尿?qū)W和泌尿動(dòng)力學(xué)(Neurourology andUrodynamics)14(1995)647-655，和Bryne N.在國(guó)際臨床藥理學(xué)和治療學(xué)雜志(International Journal of Clinical Pharmacology andTHerapeutics)第35卷第7期(1995)287-295上描述了托耳替羅地在人體的選擇性作用。
目前市售的托耳替羅地給藥劑型是在胃腸道立即釋放(速釋)的含有1mg或2mg托耳替羅地L-酒石酸鹽的薄膜包衣片劑，推薦劑量通常為2mg，每日2次。盡管前面提到副作用(如口干)明顯低于羥丁寧，但是副作用仍然存在，尤其是在高劑量時(shí)。
根據(jù)本發(fā)明，現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，與羥丁寧的情況相反，與相同總劑量的托耳替羅地速釋片劑在相同期間產(chǎn)生的作用相比，通過(guò)在延長(zhǎng)的期限內(nèi)(如每日1次給藥劑型)控制釋放托耳替羅地來(lái)基本上消除托耳替羅地及其活性代謝產(chǎn)物的血清峰濃度，在保持對(duì)膀胱的所需作用的同時(shí)，確實(shí)產(chǎn)生了副作用(盡管副作用已經(jīng)很低)的顯著降低的效果，特別是口干。換言之，活性成分血清峰濃度的消除，對(duì)副作用(特別是口干)的影響大于對(duì)逼尿肌活動(dòng)的所需作用的影響，同時(shí)，血清濃度的變平不會(huì)導(dǎo)致活性喪失或增加尿潴留或其它安全性問(wèn)題的發(fā)生率。因此，除了具有控釋制劑給藥方便的優(yōu)點(diǎn)以外，還具有以下優(yōu)點(diǎn)(ⅰ)對(duì)于指定的托耳替羅地總劑量，可以降低副作用，如口干，或者(ⅱ)對(duì)于指定的可接受水平的副作用，如果需要的話，可以增加托耳替羅地劑量以增加對(duì)膀胱的作用。
因此，一方面，本發(fā)明提供治療不穩(wěn)定性或過(guò)度活動(dòng)性膀胱的方法，所述方法包括通過(guò)以控制速度給藥托耳替羅地或托耳替羅地-相關(guān)化合物或者它們的鹽至少24小時(shí)的控釋制劑，從而將托耳替羅地或托耳替羅地-相關(guān)化合物或者它們的可藥用鹽給藥于需要此治療的(哺乳動(dòng)物)患者。優(yōu)選的劑型制劑是能夠在所述至少24小時(shí)使得活性成分的血清濃度維持基本上恒定。
過(guò)度活動(dòng)性膀胱包括逼尿肌不穩(wěn)定、逼尿肌反射亢進(jìn)、沖動(dòng)失禁、尿急和尿頻。
如前面所提到的，托耳替羅地的化學(xué)名稱為(R)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-甲基苯基)-3-苯丙烷胺。術(shù)語(yǔ)“托耳替羅地-相關(guān)化合物”包括托耳替羅地主要活性代謝產(chǎn)物，即(R)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-羥基甲苯基)-3-苯丙烷胺；托耳替羅地的相應(yīng)(S)-對(duì)映體，即(S)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-甲基苯基)-3-苯丙烷胺；該(S)-對(duì)應(yīng)體的5-羥甲基代謝產(chǎn)物，即(S)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-羥基甲苯基)-3-苯丙烷胺；以及托耳替羅地的相應(yīng)的外消旋體，即(R，S)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-甲苯基)-3-苯丙烷胺；和它們的前藥形式。
術(shù)語(yǔ)“活性成分”是指下述成分的游離或未結(jié)合(即，未與蛋白質(zhì)結(jié)合)的總濃度(ⅰ)當(dāng)托耳替羅地(或前藥形式)給藥時(shí)，托耳替羅地和其活性代謝產(chǎn)物；或者(ⅱ)當(dāng)將相應(yīng)的外消旋體(或前藥形式)給藥時(shí)，托耳替羅地和其活性代謝產(chǎn)物，和/或托耳替羅地的(S)-對(duì)映體和其活性代謝產(chǎn)物；或者(ⅲ)當(dāng)給藥托耳替羅地的(R)-5-羥甲基代謝產(chǎn)物(或前藥形式)時(shí)的活性代謝產(chǎn)物；或者(ⅳ)當(dāng)將(S)-對(duì)映體(或前藥形式)給藥時(shí)，托耳替羅地(S)-對(duì)映體和其活性代謝產(chǎn)物；或者；(ⅴ)當(dāng)給藥(S)-5-羥甲基代謝產(chǎn)物時(shí)的活性(S)代謝產(chǎn)物。
談及活性成分的血清濃度時(shí)使用的術(shù)語(yǔ)“基本上恒定”，是指控釋制劑釋放特性曲線應(yīng)當(dāng)基本上不出現(xiàn)任何峰值。這也可以更雄辯地用(未結(jié)合的)活性成分(或相關(guān)活性成分總和)的血清濃度的“波動(dòng)指數(shù)”(FI)作為參考加以表述。波動(dòng)指數(shù)FI用下式進(jìn)行計(jì)算FI=(Cmax-Cmin)/AUCτ/τ其中Cmax和Cmin分別是活性成分的最大和最小濃度，AUCτ是劑量間隔為τ的血清濃度曲線(濃度對(duì)時(shí)間曲線)下面積，而τ是劑量間隔時(shí)間長(zhǎng)度。由此，根據(jù)本發(fā)明，控釋制劑應(yīng)當(dāng)提供平均波動(dòng)指數(shù)(n至少為30)一般不高于約2.0，更優(yōu)選不高于約1.5，特別優(yōu)選不高于約1.0，例如不高于約0.8。
對(duì)于托耳替羅地和其5-羥甲基代謝物，24-小時(shí)暴露量，表示為AUC未結(jié)合活性成分(托耳替羅地加代謝物)，通常為約5～約150nM*h，優(yōu)選為約10-120nM*h，依特定病人所需的劑量而定。所指出的上下限，是基于假定托耳替羅地未結(jié)合部分占3.7％，5-羥甲基代謝物未結(jié)合部分占36％(Nilvebrant L.等，生命科學(xué)(Life Sciences)第60卷，第13/14期(1997)1129-1136)來(lái)計(jì)算未結(jié)合活性成分的濃度而得來(lái)的。
相應(yīng)地，對(duì)于托耳替羅地和其5-羥甲基代謝物，平均血清或血漿濃度范圍通常為約0.2-約6.3nM，優(yōu)選為約0.4～約5.0nM。
托耳替羅地，其相應(yīng)的(S)-體和外消旋體及它們的制備在例如WO89/06644中作了描述。對(duì)托耳替羅地的(R)-5-羥甲基代謝產(chǎn)物(以及(S)-5-羥甲基代謝產(chǎn)物)的描述，可以參考WO94/11337。WO98/03067描述了(S)-對(duì)映體及其在治療泌尿和胃腸道疾病中的用途。
另一方面，本發(fā)明提供含有托耳替羅地或托耳替羅地-相關(guān)化合物或者它們的藥用鹽的藥學(xué)制劑，所述制劑在給藥于患者后將提供托耳替羅地或托耳替羅地-相關(guān)化合物或者它們的鹽的控制釋放至少24小時(shí)，優(yōu)選地，使得在所述至少24小時(shí)活性成分的血清濃度維持基本上恒定。
再一方面，本發(fā)明提供托耳替羅地或托耳替羅地-相關(guān)化合物或者它們的可藥用鹽在制備治療不穩(wěn)定性或過(guò)度活動(dòng)性膀胱的治療制劑中的應(yīng)用，所述制劑提供以控制速度將托耳替羅地或托耳替羅地-相關(guān)化合物或者它們的鹽控制釋放至少24小時(shí)，優(yōu)選地，使得在所述至少24小時(shí)活性成分的血清濃度維持基本上恒定。
控釋制劑優(yōu)選是口服給藥系統(tǒng)或者透皮制劑，如透皮貼片，但是，當(dāng)然也可以是其它控釋劑型，如頰含片、直腸栓、皮下植入體、肌內(nèi)給藥的制劑。
口服控釋制劑的一個(gè)例證性類型(在下面實(shí)施例1中描述的特定實(shí)施方案)是含有控釋珠粒的多-單位制劑。每一珠粒包括(ⅰ)水溶性，水膨脹或者水不溶性惰性材料的核芯單位(大小約0.05-約2mm)，如蔗糖球；(ⅱ)該核上第一層，基本是上水不溶性(常為親水的)的聚合物(在不溶性核(如二氧化硅)時(shí)，此層可以省略)，(ⅲ)水溶性聚合物的第二層，活性成分溶解或分散在其中，和(ⅳ)第三聚合物層，有效控制活性成分的釋放(如，水不溶性聚合物與水溶性聚合物結(jié)合)。
對(duì)于每日一次給藥的口服控釋制劑，托耳替羅地(或托耳替羅地相關(guān)化合物)的劑量是，例如4mg或6mg。
托耳替羅地或托耳替羅地-相關(guān)化合物的透皮貼片描述在我們的待審的國(guó)際申請(qǐng)“透皮給藥的托耳替羅地作為治療過(guò)度活動(dòng)性膀胱的抗毒蕈堿性劑”(以1998年8月27日提交的申請(qǐng)?zhí)枮?802864-0的瑞士專利申請(qǐng)為基礎(chǔ))，其中的全部公開內(nèi)容在此引入?yún)⒖?。例證性的貼片制劑在下面實(shí)施例2中描述。
根據(jù)本文披露的內(nèi)容的指導(dǎo)，本領(lǐng)域技術(shù)人員既可采用現(xiàn)有技術(shù)已知的控釋給藥劑型，如片劑、膠囊、貼片等，以達(dá)到本發(fā)明目的，也可以設(shè)計(jì)更改的或新的控釋給藥劑型。
下列實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，但是并不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。除非另有說(shuō)明，百分比是指重量百分比?？梢詤⒖几綀D，其中

圖1是顯示通過(guò)(ⅰ)現(xiàn)有技術(shù)的每日2次即釋片(2mg)，(ⅱ)本發(fā)明的每日1次控釋膠囊(4mg)，將預(yù)定總劑量(4mg)的托耳替羅地給藥后24小時(shí)期間，(未結(jié)合)活性成分血清濃度(nmol/L)隨時(shí)間變化的圖；圖2是顯示將(ⅰ)本發(fā)明4mg托耳替羅地控釋膠囊，(ⅱ)現(xiàn)有技術(shù)的即釋片，和(ⅲ)安慰劑給藥后4小時(shí)期間基礎(chǔ)唾液量(g/分)隨時(shí)間(小時(shí))變化的圖；和圖3是顯示通過(guò)將(ⅰ)傳統(tǒng)的2mg托耳替羅地即釋片，(ⅱ)本發(fā)明的4mg、6mg、8mg托耳替羅地控釋膠囊(分別)和(ⅲ)安慰劑給藥后，患者個(gè)體對(duì)口干副作用(沒(méi)有口干、輕度、中度、重度口干)體驗(yàn)評(píng)價(jià)的直方圖。
實(shí)施例1托耳替羅地口服CR膠囊和IR片制備2mg和4mg托耳替羅地CR膠囊含有被(ⅰ)乙基纖維素層，(ⅱ)托耳替羅地/HPMC層，和(ⅲ)緩釋乙基纖維素/HPMC層包衣的無(wú)瑕疵珠粒的控釋(CR)膠囊，按照如下制備1200g(含淀粉)20-25目糖球，傾入Wurster流體床，依次用下面三種包衣溶液進(jìn)行包衣-(1)Surelease_封包溶液，將788g Surelease_與563g純凈水混合而制得(Surelease_是含水涂膜分散體，約25％固體，主要由用分餾的椰子油增塑的乙基纖維素組成；由Colorcon，Inc.，West Point，PA，U.S.A.生產(chǎn))；-(2)一種懸浮液，其制備是首先將35.0g托耳替羅地L-酒石酸鹽溶解在2190g純凈水中，然后將此溶液與6.6g Hypromellose、5cP(羥丙基甲基纖維素(HPMC))混合；和-(3)緩釋包衣溶液，其制備是通過(guò)將29g Hypromellose、5cP與375g純凈水混合，然后與695g Surelease_混合。
干燥后，將包衣的球裝入硬明膠膠囊殼中(3號(hào)，白色/白色)，得到分別含有2mg和4mg組合物的膠囊(2mg膠囊的填充量為169-207mg/膠囊)。
2mg膠囊4mg膠囊托耳替羅地L-酒石酸鹽2.0mg 4.0mg糖球，20-25目 69mg 137mgSurelease_ 21mg 42mgHypromellose，5cP 2.0mg 4.1mg2mg托耳替羅地L-酒石酸鹽工R片使用了市售的2mg托耳替羅地L-酒石酸鹽即釋(IR)片(Detrusitol_，Pharmacia ＆ Upjohn AB，Sweden)。該片劑含有如下組分核芯托耳替羅地L-酒石酸鹽2.0mg纖維素，微晶纖維素 53.4mg磷酸氫鈣二水合物18.0mg羥基乙酸淀粉鈉 6.0mg硬脂酸鎂0.4mg膠態(tài)無(wú)水二氧化硅0.2mg包衣甲基羥丙基纖維素1.5mg纖維素，微晶纖維素 0.3mg硬脂酸 0.6mg二氧化鈦E1710.6mg藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)研究在患過(guò)度活動(dòng)性膀胱的患者進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，將不同每日劑量的(ⅰ)上述托耳替羅地控釋膠囊(下面稱TOD)與(ⅱ)上述托耳替羅地即釋片(下稱TIR)及(ⅲ)安慰劑(只含有糖球)進(jìn)行比較，以測(cè)定其藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)效果。在3個(gè)1周的期間，對(duì)60名患者進(jìn)行了6種治療(2、4、6和8mg TOD，每日1次；2mg TIR，每日2次；和安慰劑)的雙盲、雙樣本交叉試驗(yàn)。所有患者被隨機(jī)地接受6種治療中的3種，意味著每種治療有30名患者受試。在每一治療期的第7天進(jìn)行藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)測(cè)試。測(cè)定內(nèi)容包括測(cè)定(ⅰ)托耳替羅地及其主要5-羥甲基代謝物(下稱5-HM)的血清藥時(shí)濃度，(ⅱ)唾液(口干)，和(ⅲ)殘留尿體積。托耳替羅地和主要代謝產(chǎn)物的血清濃度給藥前和給藥后0.5、1、2、3、6、9、12、24和25小時(shí)迅速采集血液樣本，用氣相色譜/質(zhì)譜測(cè)定托耳替羅地和其5-HM代謝物的游離(未結(jié)合)血清濃度。根據(jù)對(duì)人血清的蛋白結(jié)合研究得到的結(jié)果(Nilvebrant，L.等，生命科學(xué)(Life Science)第60卷13/14期(1997)1129-1136頁(yè))，假定托耳替羅地的游離部分占3.7％而5-HM的游離部分占36％，計(jì)算未結(jié)合部分的濃度。圖1顯示托耳替羅地和5-HM(二者合起來(lái)稱作“活性成分”)的未結(jié)合總濃度隨時(shí)間的變化，一方面是4mg TOD膠囊每日給藥1次，另一方面是2mg TIR片每日給藥2次(即，膠囊和片劑的24小時(shí)劑量相等)。如圖所示，TOD膠囊給藥不出現(xiàn)TIR片給藥后的藥峰，直觀地表明TOD膠囊提供了在24小時(shí)期間活性成分的血清濃度基本上恒定。
TIR片和TOD膠囊之間血清濃度波動(dòng)的差異，也可以通過(guò)計(jì)算“波動(dòng)指數(shù)”來(lái)證明。波動(dòng)指數(shù)，F(xiàn)I，這樣來(lái)計(jì)算FI=(Cmax-Cmin)/AUCτ/τ，其中τ是劑量間隔時(shí)間，而AUCτ是劑量間隔內(nèi)血清濃度曲線下面積。這樣，計(jì)算的活性成分的平均波動(dòng)指數(shù)是TIR片(基于n=28)為2.40(95％CI1.95-2.63)，TOD膠囊為0.68(95％CI0.59-0.78)。唾液(口干)將牙棉卷用于口腔3×2分鐘，測(cè)量唾液量。測(cè)量于每一治療期第7天的早飯前和每次采集血液樣本之后進(jìn)行。基于給藥后的所有測(cè)量，計(jì)算12小時(shí)期間平均唾液量。在用(ⅰ)4mg TOD膠囊，(ⅱ)2mg TIR片，和(ⅲ)安慰劑治療后，測(cè)定在鎮(zhèn)靜狀態(tài)的基礎(chǔ)唾液量。結(jié)果由圖2所示。由圖中可以看出，在所述期間，TOD膠囊給藥的唾液量基本上恒定，而TIR片給藥的唾液量明顯減少(即，口干)。
在圖2表明測(cè)得的總唾液的同時(shí)，對(duì)唾液或口干的程度也進(jìn)行了測(cè)定，其是根據(jù)患者對(duì)癥狀體驗(yàn)的強(qiáng)度進(jìn)行評(píng)價(jià)。圖3用直方圖表示2mg TIR片b.i.d．、4mg TOD膠囊、6mg TOD膠囊和8mg TOD膠囊的結(jié)果。每個(gè)劑量的4個(gè)棒圖代表，圖中由左到右依次分別是沒(méi)有口干、輕度、中度和嚴(yán)重口干。
由圖2明顯看出，TIR2mg b.i.d.片劑的口干程度顯然高于TOD4mg膠囊的口干程度，而要達(dá)到TIR2mg每日2次片劑的口干副作用的話，則需要大約2倍的TOD 4mg劑量，即TOD 8mg。
因此，唾液測(cè)定的結(jié)果表明“活性成分”(即托耳替羅地加5-HM)的平坦的濃度水平導(dǎo)致實(shí)質(zhì)性地減少了不需要的口干效應(yīng)。殘留尿體積殘留體積是剛剛排尿后留在膀胱中的尿液的體積。測(cè)量殘留尿體積提供了評(píng)價(jià)膀胱抗毒蕈堿性治療的效果的方法。事實(shí)上，它既提供效力的測(cè)量(殘留體積的變化)又提供安全性(尿潴留，即不能通過(guò)尿)的測(cè)量。因此，用每時(shí)間單位平均殘留體積來(lái)測(cè)定效力，而在任何情況下以殘留尿超過(guò)一固定水平來(lái)測(cè)定安全性。使用非侵害性方法(超聲)測(cè)量各種治療每次排尿的平均殘留體積安慰劑、2mg TIR片b.i.d、和TOD2mg、4mg、6mg和8mg膠囊。
結(jié)果見下面的表1和表2。表1顯示每次排尿的平均殘留體積，而表2顯示12小時(shí)內(nèi)的最大殘留尿體積。
結(jié)果清楚地證實(shí)TOD膠囊劑量與相應(yīng)TIR b.i.d.劑量同樣有效，而且TOD劑量可增加至高達(dá)每日8mg而對(duì)尿潴留仍是安全的。表1每次排尿的平均殘留體積(ml)
表2在12小時(shí)期間最大殘留體積
上述臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，活性成分(托耳替羅地加上5-HM)的平坦血清濃度不僅不導(dǎo)致效力的喪失或引起不期望的副作用(主要是尿潴留)，重要的是，反而提供降低口干副作用的效果(不影響或很少減少唾液)。
實(shí)施例2托耳替羅地透皮貼片制劑托耳替羅地-釋放貼片如下制備系統(tǒng)1(藥物-在膠粘劑中，丙烯酸酯)5g托耳替羅地堿溶解在11g乙醇中，加入20g Durotak387-2287(National Starch ＆ Chemical，U.S.A.)。使用涂布設(shè)備(PKPrint Coat Instr.Ltd.，KCC202型control coater)將藥物凝膠涂到裱褙膜上(Scotchpak 1012；3M公司，美國(guó))。濕層厚度為400μm。在室溫下干燥薄片20分鐘，然后于40℃干燥30分鐘。將聚酯釋放襯墊(S2016；Rexam Release)層壓到干燥藥物凝膠上。將薄片切割成貼片，2-8℃貯存至使用時(shí)(包裝于Barex小袋)。貼片中托耳替羅地堿的濃度為2.5mg/cm2。系統(tǒng)2(多層薄片，丙烯酸酯)5g托耳替羅地堿溶解在10ml乙醇中。將6.4g Eudragit RL(R_hmGmbH Chemische Fabrik，德國(guó))和6.4g乙醇的混合物與2.6gPolyvidone 90(BASF，德國(guó))和10.2g乙醇的混合物，加入到托耳替羅地堿的乙醇溶液中。最后，加入4g聚乙二醇。使用上述涂布設(shè)備將藥物凝膠涂上裱褙膜(Scotchpak 1109；3M公司，美國(guó))。濕層厚度為400μm。于40℃干燥薄片2小時(shí)。將由Plastoid E35H組成的膠粘層包在聚酯膜(S2016；Rexam Release)上，于80℃干燥10分鐘。然后將兩層進(jìn)行層壓。將薄片切割成貼片，2-8℃貯存至使用(包裝于Barex小袋)。貼片中托耳替羅地堿的濃度為2.0mg/cm2。系統(tǒng)3(多層薄片，水基丙烯酸酯)1g托耳替羅地堿與吐溫80(Meck)加熱到60-70℃進(jìn)行混合。1.8g乙酸三乙酯和1.3g去磁(dem.)水加到混合液中。然后，將得到的混合物加入到25g Eudragit RL 30D(R_hm GmbH Chemische Fabrik，德國(guó))中。最后，加入180mg1 NaOH。使用涂布設(shè)備將藥物凝膠涂到裱褙膜上(Scotchpak 1109；3M公司，美國(guó))。濕層厚度為400μm。于40℃干燥薄片2小時(shí)。將由Plastoid E35H組成的膠粘層包在聚酯膜(S2016；RexamRelease)上，于80℃干燥10分鐘。然后將兩層進(jìn)行層壓。將薄片切割成貼片，2-8℃貯存至使用(包裝于塞滿Barex小袋)。貼片中托耳替羅地堿的濃度為0.5mg/cm2。
權(quán)利要求
1．治療不穩(wěn)定性或過(guò)度活動(dòng)性膀胱的方法，所述方法包括通過(guò)以控制速度給藥托耳替羅地或托耳替羅地-相關(guān)化合物或者它們的藥用鹽至少24小時(shí)的控釋制劑，將托耳替羅地或托耳替羅地-相關(guān)化合物或者它們的可藥用鹽給藥于需要此治療的患者。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中制劑能夠在所述至少24小時(shí)使得活性成分的血清濃度維持基本上恒定。
3．根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中控釋制劑提供所述活性成分血清水平的平均波動(dòng)指數(shù)不高于約2.0，優(yōu)選不高于約1.0，所述波動(dòng)指數(shù)-FI，定義為FI=(Cmax-Cmin)/AUCτ/τ，其中Cmax和Cmin分別是活性成分的最大和最小濃度，AUCτ是血清濃度曲線下面積，而τ是劑量間隔的長(zhǎng)度。
4．根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的方法，其中給藥的是托耳替羅地，其5-羥甲基代謝物或者托耳替羅地的相應(yīng)外消旋體，用未結(jié)合托耳替羅地和5-羥甲基代謝物的AUC表示的24小時(shí)血清曲線是由約5至約150nM*h，優(yōu)選由約10nM*h至約120nM*h。
5．根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的方法，其中給藥的是托耳替羅地，其5-羥甲基代謝物或者托耳替羅地的相應(yīng)外消旋體，未結(jié)合托耳替羅地和5-羥甲基代謝物的血清水平范圍為約0.2～約6.3nM，優(yōu)選范圍為約0.4～約5.0nM。
6．根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的方法，其中控釋制劑是一日1次口服給藥的膠囊或片劑。
7．根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的方法，其中控釋制劑是透皮制劑，優(yōu)選是透皮貼片。
8．根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的方法，其中給藥的是托耳替羅地。
9．含有托耳替羅地或托耳替羅地相關(guān)化合物或它們的藥用鹽的藥物制劑，該制劑在施予患者時(shí)提供托耳替羅地或托耳替羅地相關(guān)化合物或它們的藥用鹽的控制釋放至少24小時(shí)，優(yōu)選地在所述至少24小時(shí)使得活性成分的血清濃度維持基本上恒定。
10．根據(jù)權(quán)利要求9所述的制劑，該制劑提供活性成分的所述血清濃度的平均波動(dòng)指數(shù)不高于約2.0，優(yōu)選不高于約1.0，所述波動(dòng)指數(shù)-FI，定義為FI=(Cmax-Cmin)/AUCτ/τ，其中Cmax和Cmin分別是活性成分的最大和最小濃度，AUCτ是血清濃度曲線下面積，而τ是劑量間隔時(shí)長(zhǎng)。
11．根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的制劑，其中給藥的是托耳替羅地，其5-羥甲基代謝物或托耳替羅地的相應(yīng)外消旋體，用未結(jié)合托耳替羅地和5-羥甲基代謝物的AUC表示的24小時(shí)血清曲線是由約5至約150nM*h，優(yōu)選由約10nM*h至約120nM*h。
12．根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的制劑，其中給藥的是托耳替羅地，其5-羥甲基代謝物或托耳替羅地的相應(yīng)外消旋體，未結(jié)合托耳替羅地和5-羥甲基代謝物的血清濃度范圍為約0.2～約6.3nM，優(yōu)選范圍為約0.4-約5.0nM。
13．根據(jù)權(quán)利要求9-12中任一項(xiàng)所述的制劑，其是每日口服1次的膠囊或片劑。
14．根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的制劑，其是透皮制劑，優(yōu)選是透皮貼片。
15．根據(jù)權(quán)利要求9-14中任一項(xiàng)所述的制劑，提供托耳替羅地的控制釋放。
16．托耳替羅地或托耳替羅地相關(guān)化合物或它們的藥用鹽在制備治療不穩(wěn)定性或過(guò)度活動(dòng)性膀胱的治療制劑中的用途，所述制劑提供托耳替羅地或托耳替羅地相關(guān)化合物或它們的藥用鹽的控制釋放至少24小時(shí)，優(yōu)選在所述至少24小時(shí)使得活性成分的血清濃度維持基本上恒定。
17．根據(jù)權(quán)利要求16所述的用途，其中制備的制劑是權(quán)利要求10-15中任一項(xiàng)的制劑。
18．提供患者中托耳替羅地相關(guān)活性成分的連續(xù)血漿濃度的方法，所述方法包括給藥含有托耳替羅地或托耳替羅地相關(guān)化合物或它們的藥用鹽的劑型制劑，其在至少24小時(shí)內(nèi)以控釋和延時(shí)速度給藥于患者，以提供所需的活性成分血漿濃度。
19．根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中劑型制劑是口服給藥。
全文摘要
治療不穩(wěn)定性或活動(dòng)過(guò)度性膀胱的方法和制劑,其中通過(guò)控釋制劑將藥學(xué)有效量的托耳替羅地或托耳替羅地－相關(guān)的化合物或它們的可藥用鹽給藥于患者,該控釋制劑以控制的速度給藥托耳替羅地或所述的托耳替羅地－相關(guān)化合物或它們的鹽至少24小時(shí)。
文檔編號(hào)A61P13/10GK1287484SQ9980191
公開日2001年3月14日 申請(qǐng)日期1999年8月26日 優(yōu)先權(quán)日1998年8月27日
發(fā)明者L·尼爾維伯蘭特, B·海侖, B·奧爾森, J·斯特隆伯姆, B·克雷爾加德, L·歐盧普杰考博森, U·霍克, H·克里斯坦森, T·格蘭, A·林勃格, M·威克勃格 申請(qǐng)人:法瑪西雅和厄普約翰公司