專利名稱：苯并呋喃－4－甲酰胺和其治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的苯并呋喃化合物和其制劑及其用作藥物的用途。
WO-A-9744337、WO-A-9720883、EP-A-0771794和WO-A-9807715描述了用作選擇性磷酸二酯酶(PDE)Ⅳ抑制劑的苯并呋喃衍生物。磷酸二酯酶及腫瘤壞死因子(TNF)的作用方式以及其抑制劑的治療實用性均在下述文獻中有述，WO-A-9636638和US專利5，821，366，上述文獻引入本文作為參考。
其中，Z為CO或CS；R1為OH、任選地被1個或多個鹵素取代的烷氧基或任選地被1個或多個鹵素取代的烷硫基(thioalkyl)；R3為H，烷基或鹵素；R4為H或烷基；R5為芳基或雜芳基，其可在任意位置上被(一個或多個)取代基R14或烷基-R14取代；R14為烷基(任選地被1個或多個鹵素取代的)、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、CO2R8、CONR9R10、SO2NR9R10、OR11、鹵素、CN、NR8R12、COR13、S(O)pR13或NHSO2CF3；p為0-2；R8為H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基；R9和R10可相同或不同，為H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、雜芳基烷基，雜環(huán)烷基或NR9R10表示雜環(huán)；R11為H、烷基(任選地被1個或多個鹵素取代的)、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基；R12為H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、雜環(huán)基羰基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；螂s環(huán)基磺?；?；R13為烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基；R2為烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基，其可在烷基部分的任意位置上連接A并(通過相同或不同的位置)連接至苯并呋喃環(huán)上，其中，芳基或雜芳基在任意位置上可被(1個或多個)取代基R14或烷基-R14任選地取代，環(huán)烷基或雜環(huán)烷基在任意位置上可被(1個或多個)取代基R7或烷基-R7任選地取代，或者R2不存在；A為-O-、-O-(C(R15)2)n-、-O-(C(R15)2)n-C(=O)-(C(R15)2)m-、-O-(C(R15)2)n-SOq-(C(R15)2)m-、-NR6-、-NR6-(C(R15)2)n、-NR6-(C(R15)2)n-C(=O)-(C(R15)2)m-、-NR6-(C(R15)2)n-SOq-(C(R15)2)m-、-SOq-、-SOq-(C(R15)2)m-或-SOq-NR6-；R6為H或烷基；n為1-4；m為0-4；q為1或2；R15為H或烷基；R7為羰基氧(即與碳原子相連的=O)、CO2R8、CONR9R10、SO2NR9R10、NR8R12、OR11、烷基(任選地被1個或多個鹵素取代的)、鹵素、CN、NHSO2CF3、四唑基或雜環(huán)基；當(dāng)A為-O-、-O-(C(R15)2)n-、-O-(C(R15)2)n-C(=O)-(C(R15)2)m、-NR6-、-NR6-(C(R15)2)n-或-NR6-(C(R15)2)n-C(=O)-(C(R15)2)m時，則B為雜環(huán)環(huán)(被(1個或多個)取代基R7或烷基-R7在任意位置取代)、或烷基、芳基或雜芳基(在任意位置上可被(1個或多個)取代基R14或烷基-R14取代)；當(dāng)A是-O-(C(R15)2)n-SOq-(C(R15)2)m，-NR6-(C(R15)2)n-SOq-(C(R15)2)m-，-SOq-，SOq-C(R15)2)n-，或SOqNR6-；則B是雜環(huán)環(huán)(任選地在任何位置被(一個或多個)取代基R7或烷基-R7取代)，或烷基，芳基或雜芳基(任選地在任何位置被(一個或多個)取代基R14或烷基-R14取代)；當(dāng)R2為環(huán)烷基烷基時，B為對所有A的雜環(huán)基(被1個或多個取代基R7或烷基-R7在任意位置任選地取代)、或烷基、芳基或雜芳基(在任意位置上可被1個或多個取代基R14或烷基-R14任選地取代)；和當(dāng)R2為環(huán)烷基烷基且A為-O-時，B可為H。
本發(fā)明也提供了在需要的哺乳動物中調(diào)節(jié)和抑制PDE Ⅳ酶活性或催化活性和用于在需要的哺乳動物中抑制產(chǎn)生TNF的方法，該方法包括向所述哺乳動物給藥有效量的式(ⅰ)化合物或其可藥用鹽。發(fā)明詳述適宜的可藥用鹽為可藥用堿鹽和可藥用酸加成鹽。包含酸性基團的式(ⅰ)化合物可形成堿鹽。適宜的可藥用堿鹽包括金屬鹽，如堿金屬鹽，例如鈉鹽，或有機胺鹽如與乙二胺形成的鹽。
包含堿性基團的式(ⅰ)化合物可形成酸加成鹽。適宜的酸加成鹽包括可藥用無機鹽如硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、鹽酸鹽和氫溴酸鹽，以及可藥用有機酸加成鹽，如乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、甲磺酸鹽、α-酮基戊二酸鹽、α-甘油磷酸鹽和葡萄糖-1-磷酸鹽。式(Ⅰ)化合物的可藥用鹽可采用常規(guī)方法制備。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解，式(ⅰ)的某些化合物可以多于一多種的互變異構(gòu)的或幾何異構(gòu)形式存在。本發(fā)明延及這所有的互變異構(gòu)體。
可以理解，本發(fā)明的化合物可包含1個或多個不對稱取代的碳原子。在式(ⅰ)化合物中1個或多個此類不對稱中心的存在可造成立體異構(gòu)體，在每種情形下，本發(fā)明可以延及所有的這些立體異構(gòu)體，包括對映體和非對映異構(gòu)體以及包含其外消旋混合物的混合物。
本文中，不論單獨使用或用作另一個基團的一部分，術(shù)語烷基包括含至多6個原子的直鏈和支鏈的烷基。烷氧基是指烷基-O-基團，烷基為如前所述的烷基，烷硫基(thioalkyl)是指烷基-S-基團。環(huán)烷基包括3-10個碳原子的非芳族環(huán)狀或多環(huán)體系。環(huán)烷基可任選地部分不飽和。芳基是指包含6-10個碳原子的單或多環(huán)碳環(huán)基團。芳烷基是指芳基-烷基-基團，其中，芳基和烷基如前所述。雜芳基是指5-10元芳族單環(huán)或多環(huán)的烴環(huán)體系，其中，在環(huán)系統(tǒng)中的一個或多個原子為除碳之外的元素，選自氮、氧或硫。雜環(huán)基指4-10元飽和的或部分飽和的單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)系統(tǒng)，其中在環(huán)系統(tǒng)中的一個或多個原子是為非碳元素，選自氮，氧或硫。雜芳烷基是指雜芳基-烷基-基團，雜環(huán)烷基是指雜環(huán)基-烷基-基團。烷基羰基是指烷基-CO-基團，其中，烷基如前所述。芳基羰基是指芳基-CO-基團，其中，芳基如前所述。雜芳基羰基是指雜芳基-CO-基團，雜環(huán)羰基是指雜環(huán)基-CO-基團。芳基磺?；侵阜蓟?SO2-基團，其中，芳基如前所述。雜芳基磺?；侵鸽s芳基-SO2-基團，雜環(huán)基磺?；侵鸽s環(huán)基-SO2-基團。烷氧羰基是指烷氧基-CO-基團，其中，烷氧基如前所述。烷基磺?；侵竿榛?SO2-基團，其中，烷基如前所述。羰基氧基是指-CO-基團。可以理解，羰基氧不能為芳環(huán)上的取代基。雜環(huán)是指4-10元的單環(huán)或多環(huán)體系(其可為飽和或部分不飽和的)，其中，在環(huán)體系上的1個或多個原子為除碳原子之外的元素，選自氮、氧或硫。鹵素是指氟、氯、溴或碘。
本發(fā)明進一步提供了一種式(Ⅰ)化合物的制備方法，其中，R1-R15、m、n、p、q、A和B如前定義?？梢岳斫猓嬖谟谌缦滤龅母鞣N化合物中并且希望保留的官能基團如氨基、羥基或羧基需要在開始任何反應(yīng)前為被保護形式。此時，脫除保護基可為具體反應(yīng)的最后一步。適用于此類官能度的保護基是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。更詳細的描述參見有機合成中的保護基，Wiley Interscience，TW Greene。
因此，其中B包含-OH基團的式(ⅰ)化合物的制備方法包括式(ⅰ)化合物的脫保護(例如氫解或水解)，所述化合物中B包含適宜的-OP，其中，P表示適宜的保護基(如芐基或乙?；?。
式(ⅰ)化合物的制備方法包括使式(ⅱ)的適宜的羧酸與式(ⅲ)的適宜的胺反應(yīng) 其中，R1a表示如式(i)定義的R1或可轉(zhuǎn)化成R1的基團，R2a分別類似地表示R2-R5或可轉(zhuǎn)化成R2-R5的基團，Aa示A或可轉(zhuǎn)化成A的基團，Ba表示B或可轉(zhuǎn)化成B的基團；并且，如果需要的話，轉(zhuǎn)化基團R1a至R1和／或R2a至R2和／或R3a至R3，和／或R4a至R4和／或R5a至R5，和／或Aa至A和／或Ba至B。式(ⅱ)的羧酸與式(ⅲ)的胺的反應(yīng)可在本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任何適宜的條件下進行。有益地將羧酸轉(zhuǎn)化成酰氯、混合酸酐、對硝基苯基酯或其它活性中間體，此后再與式(ⅲ)的胺反應(yīng)。有益地與式(ⅲ)的胺的反應(yīng)在適宜的堿存在下進行，例如，胺，如三乙胺，優(yōu)選在適宜的溶劑中進行，如二氯甲烷。在某些情形下，將需要較強堿如氫化鈉和極性溶劑如二甲基甲酰胺。
式(ⅱ)的羧酸可為商購的前述化合物或采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)過程制備。例如，式(ⅱ)的羧酸可便利地由適宜的式(ⅴ)的苯并呋喃制備。式(ⅴ)的苯并呋喃轉(zhuǎn)化成式(ⅱ)的羧酸的過程可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)過程制備。例如，式(ⅴ)的苯并呋喃可甲?；蕴峁┦?ⅳ)的醛，然后其可被氧化得到式(ⅱ)的相應(yīng)的酸。或者，式(ⅴ)的苯并呋喃可被溴化得到式(ⅵ)的溴化物，然后其可被轉(zhuǎn)化成式(ⅱ)的羧酸，例如通過有機金屬催化的羧化反應(yīng)或通過生成格利雅試劑再用二氧化碳驟冷。 式(ⅴ)的苯并呋喃可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)過程制備，例如，WO-A-9720833所述方法，或者，用強堿(如丁基鋰)處理式(ⅶ)化合物，再與試劑BaAaR2aW反應(yīng)，其中，W為適宜的離去基團，如鹵素，或試劑G1，其中，G1包含例如活性羰基部分、腈部分或磺?；糠郑诜磻?yīng)后構(gòu)成基團BaAaR2a?；蛘?，式(ⅴ)的苯并呋喃可由式(ⅷ)的化合物經(jīng)對基團Aa進行修飾制得，例如，通過采用N-氯琥珀酰亞胺由亞磺酸鹽形成磺酰氯，隨后用活性部分Ba如二甲胺處理。式(ⅷ)的化合物可用強堿(如丁基鋰)處理式(ⅶ)化合物，再與試劑AaR2aW反應(yīng)，其中，W為適宜的離去基團，如鹵素，或試劑G2，其中，G2包含例如活性羰基部分、腈部分或磺酰基部分，在反應(yīng)后構(gòu)成基團AaR2a。式(ⅶ)的化合物可由本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)過程制備，例如類似于下述文獻所述過程有機合成， 式(ⅲ)的胺為可商購的如前所述的化合物，或者可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。
式(ⅰa)的化合物也可這樣制備使式(ⅱ)的羧酸與式(ⅸ)的胺反應(yīng)得到其中R4a為H的式(ⅰa)的化合物，再與適宜的式(ⅹ)的烷基化劑反應(yīng) 其中，R1a-R5a、Aa和Ba如前定義，X表示適宜的離去基團，如鹵素。式(ⅱ)的羧酸與式(ⅸ)的胺的反應(yīng)可在任何一種本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的適宜的條件下進行。有益地在與式(ⅸ)的胺反應(yīng)之前，將羧酸轉(zhuǎn)化成酰氯、混合酸酐、對硝基苯基酯或其活性中間體。有益地與式(ⅸ)的胺的反應(yīng)在適宜的堿存在下進行，例如，一種胺如三乙胺，優(yōu)選在一種適宜的溶劑中進行，如二氯甲烷。在某些情形下，也可采用更強的堿如氫化鈉和極性溶劑如二甲基甲酰胺。
式(ⅰa)的化合物(其中R4為H)與式(ⅹ)的烷基化劑的反應(yīng)可在本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任何適宜的條件下進行。有益地，反應(yīng)在適宜的堿存在下進行，例如，氫化鈉，優(yōu)選在一種適宜的溶劑存在下進行，如二甲基甲酰胺。式(ⅸ)的胺和式(ⅹ)的烷基化劑可商購或采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)過程制備。
式(ⅰ)的某些化合物可由式(ⅰ)的另一些化合物制備。例如，其中A-B包含烷氧基的化合物可由其中A-B包含羥基的化合物采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任何適宜的條件進行烷基化反應(yīng)制得。適宜的條件包括使用適宜的堿如氫化鈉，在適宜的溶劑如DMF中進行，隨后加成適宜的烷基鹵如碘代甲烷。
其中A-B包含氨基的化合物可通過將含適宜的含有羰基的化合物進行還原胺化制得。
式(ⅰ)的化合物(其中，R5包含吡啶-N-氧化物)可由式(ⅰ)的化合物(其中R5包含吡啶基)采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任何標(biāo)準(zhǔn)條件制得。適宜的條件包括使用氧化劑如過乙酸，適宜的溶劑如氯仿。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解，在某些情形下，可能更適宜針對式(ⅱ)、(ⅵ)或(ⅴ)的化合物而非式(ⅰ)的化合物進行上述的轉(zhuǎn)化反應(yīng)。
可以理解，當(dāng)需要式(ⅰ)的具體的立體異構(gòu)體時，可采用常規(guī)的解析技術(shù)如高性能液相色譜，或者使用適宜的同手性原料采用本發(fā)明的合成方法得到。
本發(fā)明包括治療和預(yù)防TNF介導(dǎo)的疾病或病癥，所述疾病是指任一種和所有疾病狀態(tài)，其中TNF起作用，或通過產(chǎn)生TNF自身或通過TNF引起的另一種待釋放的細胞因子，例如但不限于IL-1或IL-6。其中IL-1例如是主要成分并且其產(chǎn)生或作用會反應(yīng)于TNF而惡化或分泌的疾病，因而所述疾病可被認為是一種由TNF介導(dǎo)的疾病。由于TNF-β(也被稱之為淋巴毒素)與TNF-α(也被稱之為惡液質(zhì)素)具有很接近的結(jié)構(gòu)同源性，并且每一種也會誘導(dǎo)類似的生物學(xué)反應(yīng)，并與相同的細胞受體結(jié)合，所以TNF-α和TNF-β均被認為會被本發(fā)明的化合物抑制，因此，除另有說明，在本發(fā)明中將它們統(tǒng)稱為“TNF”。
PDE Ⅳ抑制劑用于治療各種變應(yīng)性和炎性疾病，包括哮喘、慢性支氣管炎、慢性肺炎性疾病、慢性阻塞性肺病、特應(yīng)性皮炎、特應(yīng)性濕疹、蕁麻疹、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、春季性結(jié)膜炎、眼發(fā)炎、過敏性眼反應(yīng)、嗜曙紅肉芽瘤、牛皮癬、Bechet’s病、紅斑(erythematosis)、過敏樣紫癜性腎炎、關(guān)節(jié)炎癥、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)疾病如類風(fēng)濕性脊椎炎和骨關(guān)節(jié)炎、膿毒性休克、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、心肌和腦再灌注損傷、慢性腎小球性腎炎、內(nèi)毒素休克和成人呼吸窘迫綜合征。此外，PDE Ⅳ抑制劑還可用于治療尿崩癥與腦代謝抑制有關(guān)的疾病，如腦衰老、老年性癡呆(早老性癡呆)、與帕金森氏病相關(guān)的記憶損傷、抑郁癥和多發(fā)性梗塞癡呆。PDE Ⅳ抑制劑也可用于由神經(jīng)保護劑活性改善的疾病，例如心臟停跳、中風(fēng)和間歇性跛行。PDE Ⅳ抑制劑可用于治療遲發(fā)性運動障礙、局部缺血(ischaemia)和杭廷頓氏舞蹈病。此外，PDE Ⅳ抑制劑作為胃保護劑也具有實用性。本發(fā)明的治療方法的具體實施方案是治療哮喘。
TNF釋放抑制劑可用于治療各種病毒感染。本發(fā)明可進行治療的病毒為那些由于感染而產(chǎn)生TNF的病毒，或那些對抑制敏感的病毒，如直接或間接地通過式(ⅰ)的TNF釋放抑制劑降低復(fù)制產(chǎn)生的。這些病毒包括但不限于HIV-1、HIV-2和HIV-3、巨細胞病毒(CMV)、流行性感冒病毒、腺病毒和皰疹病毒，例如但不限于，帶狀皰疹和單純皰疹病毒。
更具體地說，本發(fā)明涉及一種治療患有人類免疫缺陷性病毒(HIV)的哺乳動物的方法，該方法包括向所述哺乳動物給藥有效TNF釋放抑制量的式(ⅰ)的化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明的化合物也可用于除人類外需要抑制TNF生產(chǎn)的動物的獸醫(yī)治療。用于治療或預(yù)防動物TNF介導(dǎo)的疾病如前所述，特別是病毒感染。此類病毒的實例包括但不限于貓科動物免疫缺陷性病毒(FIV)或其它逆轉(zhuǎn)錄病毒感染，如馬傳染性貧血病毒、山羊關(guān)節(jié)炎病毒、綿羊髓鞘脫落病毒、呼吸困難病毒和其它慢病毒屬病毒。
本發(fā)明的化合物也可用于治療寄生生物、酵母菌和真菌感染，這些酵母和真菌對TNF的正調(diào)是敏感的，或者將會引起體內(nèi)產(chǎn)生TNF。優(yōu)選的治療疾病是真菌性腦膜炎。
式(ⅰ)的化合物優(yōu)選為可藥用形式。所謂可藥用形式具體是指除常規(guī)藥物添加劑如稀釋劑和載體外其純度水平是藥學(xué)上可接受的，在通常劑量水平下不包括被認為是有毒的物質(zhì)。純度的可藥用水平通常為除常規(guī)藥物添加劑外至少50％，優(yōu)選75％，更優(yōu)選90％，首選95％。本文中術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”包括適用于人類和獸類使用的物質(zhì)。
式(ⅰ)的化合物或其可藥用鹽和／或可藥用溶劑化物可以藥物自身給藥，或者，優(yōu)選以一種藥物組合物給藥，所述藥物組合物也包含一種可藥用的載體。
因此，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含式(ⅰ)的化合物或其可藥用鹽和／或可藥用溶劑化物和一種可藥用的載體。
活性化合物可配制用于通過任何適宜的途徑給藥，優(yōu)選的給藥途徑取決于需要治療的疾病，給藥優(yōu)選以單位劑量形式給藥或以人類患者可在單次劑量中向其自身給藥的形式給藥。優(yōu)選地，組合物適用于口服給藥、直腸給藥、局部給藥、腸胃外給藥或經(jīng)呼吸道給藥。制劑可設(shè)計成使活性成分緩慢釋放。
本文中術(shù)語腸胃外包括皮下注射，靜脈、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)注射或輸注技術(shù)。除了治療溫血動物如小鼠、大鼠、馬、牛、羊、狗、貓等，本發(fā)明的化合物在治療人類方面是有效的。
本發(fā)明的組合物可為片劑、膠囊、小藥囊、小瓶、散劑、顆粒劑、錠劑、栓劑、可復(fù)配的粉末或液體制劑如口服或無菌非腸道溶液或懸浮液。局部制劑也在適當(dāng)?shù)臅r候需要考慮。
為了獲得給藥的均勻一致性，優(yōu)選本發(fā)明的組合物為單位劑量形式?？诜o藥的單位劑量形式可為片劑或膠囊劑，其可包含常規(guī)賦形劑如粘合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、西黃蓍膠或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑，如微晶纖維素、乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸鉬、山梨醇或甘油；制片潤滑劑如硬脂酸鎂；崩解劑，如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羥乙酸淀粉鈉或微晶纖維素；或可藥用潤濕劑如月桂基硫酸鈉。
固體口服組合物可通常常規(guī)混合、填充、壓片等過程制備?？刹捎弥貜?fù)性滲混操作以使活性試劑充分分布于采用大量填充劑的組合物中。
這種操作當(dāng)然是本領(lǐng)域中常規(guī)的技術(shù)。藥片可按照本領(lǐng)域中公知的方法進行包衣，特別是用腸溶衣進行包衣。
口服液體制劑可以例如為乳液、糖漿或酏劑，或者可為用水或其它適宜的載體在使用前復(fù)配的干品。這種液體制劑可包含常規(guī)添加劑，如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧乙基纖維素、硬脂酸鋁膠、氫化食用脂；乳化劑，如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或阿拉伯膠、非水載體(其可包含食用油)，例如杏仁油、分餾的椰油、油酯如甘油的酯、丙二醇或乙醇；防腐劑，如對羥基苯甲酸甲酯或乙酯或山梨酸；以及必要時加入的所需常規(guī)矯味劑或著色劑。
組合物也可適用于通過呼吸道給藥，為一種鼻吸藥或氣霧劑或適用于噴霧的溶液，或為一種用于吹入法的微細粉末，其單獨使用或與惰性載體如乳糖組合使用。在這樣一種情形下，活性化合物的顆粒適宜地粒徑低于50μm，如0．1-50μm，優(yōu)選低于10μm，例如1-10μm，1-5μm，或2-5μm。適宜時，可包含少量的其它抗哮喘藥和支氣管擴張藥，例如擬交感胺，如異丙腎上腺素、異他林、沙丁胺醇、脫羥腎上腺素和麻黃素；皮質(zhì)類固醇如潑尼松龍和腎上腺興奮劑如ACTH。
對于非腸道給藥而言，采用化合物和無菌賦形劑制備流體單位劑量形式，所述形式取決于所使用的濃度，化合物可懸浮或溶解于所述賦形劑中。在制備溶液時，化合物可溶解于注射用水中，并在填充入適宜的小瓶或安瓿中之前進行過濾殺菌，密封。
有利的是，助劑如局部麻醉劑或防腐劑和緩沖劑可溶解于賦形劑中。為了增強穩(wěn)定性，組合物可在填充進小瓶中之前進行冷凍并在真空下除去水。非腸道懸浮劑在基本相同的方式制備，只是將化合物懸浮于賦形劑而而非溶解，殺菌不能通過過濾來進行。在懸浮于殺菌的賦形劑中之前，化合物可通過暴露于環(huán)氧乙烷中進行殺菌。有利的是，可在組合物中包含表面活性劑或潤濕劑以促進化合物的均勻分布。
根據(jù)給藥方式的不同，組合物可包含0．1-99wt％，優(yōu)選10-60wt％的活性成分。
式(ⅰ)的化合物或適宜地其可藥用鹽和／或可藥用溶劑化物也可與常規(guī)局部賦形劑一起組合以局部制劑的形式給藥。
局部制劑例如可以是軟膏、霜劑或洗劑、浸滲敷料、凝膠、膠條、噴霧劑和氣霧劑，并可包含適宜的常規(guī)添加劑如防腐劑、溶劑以幫助藥物滲透及在軟膏劑和霜劑中加入潤膚劑。所述制劑可包含相容性的常規(guī)載體，如霜劑或軟膏劑基料以及在洗劑中加入乙醇或油醇。
用于式(ⅰ)的化合物或適宜地其可藥用鹽的適宜的霜劑、洗劑、凝膠、膠條、軟膏、噴霧劑或氣溶膠均是本領(lǐng)域公知的常規(guī)制劑，例如，在下述標(biāo)準(zhǔn)教科書中有述Hany’s Cosmeticology，由Leonard Hill Books出版，Remington’s Pharmaceutical Sciences，英國和美國藥典。
適宜地，式(ⅰ)化合物，或必要時的其可藥用鹽，折中為約制劑量的0．5至20wt％，優(yōu)選約1至10wt％，例如2至5％。
用于本發(fā)明治療中的化合物的劑量以常規(guī)方式隨疾病的嚴(yán)重程度、患者的體重以及化合物的相對功效變化。但是，作為一般指導(dǎo)，適宜的單元劑量可為0．1至1000mg，如0．5至200，0．5至100或0．5至10mg，例如0．5、1、2、3、4或5mg；這種單位劑量可在一天內(nèi)多次給藥，例如一天給藥2、3、4、5或6次，但優(yōu)選一天給藥1次或2次，從而對于體重70kg的患者來說，總的每日劑量范圍為約0．1至1000mg，即約0．001至20mg／kg／天，如，0．007至3、0．007至1．4、0．007至0．14或0．01至0．5mg／kg／天，例如，0．01、0．02、0．04、0．05、0．06、0．08、0．1或0．2mg／kg／天，這樣治療幾個星期或幾個月。
下述實施例用于說明本發(fā)明。中間體1 環(huán)丙基-(7-甲氧基苯并呋喃-2-基)-甲酮向在氮氣氛下冷卻至-78℃的攪拌中的7-甲氧基苯并呋喃(3．0g)的四氫呋喃(60ml)溶液中滴加入正丁基鋰(1．6M的己烷溶液，15．2ml)。在-78℃下攪拌30分鐘后，一次性加入溴化鎂乙醚合物(6．3g)，將反應(yīng)混合物升溫至0℃，再攪拌30分鐘。然后，滴加入環(huán)丙基氰化物(1．8ml)，再將混合物緩慢地升溫至室溫，再攪拌18小時。向反應(yīng)混合物中加入鹽酸(2M，50ml)，繼續(xù)攪拌1小時。混合物用乙酸乙酯萃取(250ml)，再依次用水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌。分離出有機層，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。通過硅膠快速色譜純化，用5-20％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(1．96g)。
TLC Rf0．41(20％乙酸乙酯的己烷溶液)中間體2 環(huán)丙基-(7-甲氧基苯并呋喃-2-基)-甲醇向在氮氣氛下冷卻至-60℃的攪拌中的7-甲氧基苯并呋喃(2．0g)的四氫呋喃(30ml)溶液中滴加正丁基鋰(1．6M的己烷溶液，8．9ml)。在-60℃下攪拌10分鐘后，一次性加入溴化鎂乙醚合物(3．8g)，將反應(yīng)混合物在-50℃下攪拌10分鐘。在冷卻至-78℃后，一次性加入環(huán)丙烷甲醛(1．0ml)，再將混合物緩慢地升溫至室溫，再攪拌1小時。加入水(2ml)，真空蒸出四氫呋喃。將在在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)間進行分配；水層用乙酸乙酯(50ml)萃?。缓喜⒂袡C層，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。通過硅膠快速色譜純化，用0-5％的甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到黃色膠狀的標(biāo)題化合物(1．88g)。
TLC Rf0．14(二氯甲烷)中間體3 2-(環(huán)丙基-甲氧基-甲基)-7-甲氧基苯并呋喃向在氮氣氛下攪拌中的氫化鈉(60％礦物油分散液，0．52g)的四氫呋喃(60ml)懸浮液中緩慢加入環(huán)丙基-(7-甲氧基苯并呋喃-2-基)-甲醇(1．88g)的四氫呋喃(15ml)溶液中。在攪拌5分鐘后，加入碘代甲烷(1．6ml)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。加入水水(5ml)，將混合物進行真空濃縮。使殘余物在乙酸乙酯(100ml)與水(100ml)之間分配，有機層用水(100ml)洗滌，分離，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。通過硅膠快速色譜純化，用二氯甲烷洗脫，得到黃色膠狀的標(biāo)題化合物(1．62g)。
TLC Rf0．78(二氯甲烷)中間體4 7-甲氧基苯并呋喃-2-亞磺酸，鋰鹽將正丁基鋰(1．6M的己烷溶液，4．6ml)滴加至在惰性氣氛下冷卻至-78℃的攪拌中的7-甲氧基苯并呋喃(1g)的四氫呋喃(10ml)溶液中。在攪拌15分鐘后，鼓泡通過二氧化硫10分鐘，直至在濕的指示紙上顯示出反應(yīng)呈酸性pH。加入己烷(40ml)，將反應(yīng)混合物升溫至室溫。濾出沉淀，用己烷(50ml)洗滌，得到褐色固體狀的標(biāo)題化合物(1．2g)。
質(zhì)譜211[M-1]游離酸中間體5 7-甲氧基-2-甲基硫基苯并呋喃將正丁基鋰(1．6M的己烷溶液，10．2ml)滴加至在惰性氣氛下冷卻至-78℃的攪拌中的7-甲氧基苯并呋喃(2．0g)的四氫呋喃(40ml)溶液中。另入二甲基化二硫(1．46ml)，將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌1小時。加入水，真空除去四氫呋喃。將水相的殘余物用乙醚萃取(3×100ml)，合并后的有機相用水(100ml)洗滌，用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(2．73g)。
TLC Rf0．75(20％乙酸乙酯的己烷溶液)中間體6 2-甲磺?；?7-甲氧基苯并呋喃將Oxone(7．37g)的水(40ml)溶液另至7-甲氧基-2-甲基硫烷基苯并呋喃(2．24g)的溶液中，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。真空除去甲醇，將形成的漿液用乙酸乙酯萃取(2×200ml)。合并后的有機相用鹽水(200ml)洗滌，用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，得到黃色固體狀的標(biāo)題化合物(2．24g)。
TLC Rf0．26(20％乙酸乙酯的己烷溶液)中間體7 7-甲氧基苯并呋喃-2-磺酸二甲基酰胺將N-氯琥珀酰亞胺(1g)分批加至在惰性氣氛下0-5℃的7-甲氧基苯并呋喃-2-亞磺酸，鋰鹽(1．47g)的二氯甲烷(15ml)中。將反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌15分鐘，然后升溫至室溫并攪拌15分鐘。然后，將混合物通過硅藻土墊沖洗，用二氯甲烷洗滌。真空除去溶劑，得到褐色固體粗中間體。將這種中間體加至在惰性氣氛下0-5℃的攪拌中的二甲胺鹽酸鹽(0．67g)和三乙胺(2．2ml)的四氫呋喃(20ml)溶液中。將反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌1小時，然后升溫至室溫，再攪拌48小時。真空除去溶劑，將殘余物在乙酸乙酯(2×40ml)和水(50ml)間分配。合并后的有機相用1M鹽酸洗滌(2×20ml)，用硫酸鎂干燥，真空濃縮。將殘余物用己烷(40ml)洗滌，得到褐色固體狀標(biāo)題化合物(0．88g)。
TLC Rf0．52(50％乙酸乙酯的己烷溶液)中間體8 (4-溴-7-甲氧基苯并呋喃-2-基)-環(huán)丙基-甲酮將N-溴琥珀酰亞胺(0．21g)一次性加入氮氣氛下攪拌中的環(huán)丙基-(7-甲氧基苯并呋喃-2-基)-甲酮(0．25g)的乙腈(20ml)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時。加入水(20ml)，混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取，分離出有機層，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。通過硅膠快速色譜純化，用5-10％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到灰白色固體狀的標(biāo)題化合物(0．24g)。
TLC Rf0．48(20％乙酸乙酯的己烷溶液)下述中間體采用上述方法制備。中間體9 4-溴-2-(環(huán)丙基-甲氧基-甲基)-7-甲氧基苯并呋喃標(biāo)題化合物由在乙腈(45ml)中的2-(環(huán)丙基-甲氧基-甲基)-7-甲氧基苯并呋喃(3．12g)和N-溴琥珀酰亞胺(2．4g)制備，標(biāo)題化合物為橙色膠狀物(3．49g)。
TLC Rf0．31(50％二氯甲烷的己烷溶液)中間體10 4-溴-7-甲氧基苯并呋喃-2-磺酸二甲基酰胺標(biāo)題化合物由在乙腈(50ml)中的7-甲氧基苯并呋喃-2-磺酸二甲基酰胺(0．82g)和N-溴琥珀酰亞胺(0．57g)制備，用柱色譜純化，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到淺黃色固體狀的目的產(chǎn)物(1．0g)。
TLC Rf0．34(50％乙酸乙酯的己烷溶液)中間體11 4-溴-2-甲磺?；?7-甲氧基苯并呋喃標(biāo)題化合物由在乙腈(30ml)中的2-甲磺?；?7-甲氧基苯并呋喃(0．50g)和N-溴琥珀酰亞胺(0．39g)制備。用快速硅膠色譜純化，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(0．73g)。
TLC Rf0．27(20％乙酸乙酯的己烷溶液)中間體12 2-環(huán)丙烷羰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸(4-carboxylicacid)向(4-溴-7-甲氧基苯并呋喃-2-基)-環(huán)丙基-甲酮(1．0g)的四氫呋喃／水(40ml／20ml)溶液中加入乙酸鈀(76mg)、1，3-二(二苯基膦基)丙烷(280mg)和三乙胺(4．7ml)。將反應(yīng)混合物在90℃下于150psi的一氧化碳壓力下加熱3天。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，釋放一氧化碳壓力。真空除去四氫呋喃，水相殘余物用乙酸乙酯(2×75ml)洗滌，再用2M的鹽酸酸化至pH為3。后者再用乙酸乙酯萃取(2×200ml)，分離出有機層，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮，得到淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物(0．76g)。
TLC Rf0．35(50％乙酸乙酯的己烷溶液)下述中間體采用上述方法制備。中間體13 2-(環(huán)丙基-甲氧基-甲基)-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸標(biāo)題化合物由在四氫呋喃／水(20ml／10ml)中的4-溴-2-(環(huán)丙基-甲氧基-甲基)-7-甲氧基-苯并呋喃(350mg)、乙酸鈀(25mg)、1，3-二(二苯基膦基)丙烷(93mg)和三乙胺(1．6ml)制備，標(biāo)題化合物為一種奶油狀固體(250mg)。
TLC Rf0．10(20％乙酸乙酯的己烷溶液)中間體14 2-二甲基氨磺酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸標(biāo)題化合物由在四氫呋喃／水(40ml／20ml)中的4-溴-7-甲氧基-苯并呋喃-2-磺酸二甲基甲酰胺(1．0g)、三苯膦(0．28g)、二(三苯膦)氯化鈀(Ⅱ)(0．15g)和三乙胺(4．2ml)制得，標(biāo)題化合物為白色固體(0．79g)。
TLC Rf0．57(10％甲醇的二氯甲烷溶液)中間體15 2-甲磺酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸標(biāo)題化合物在四氫呋喃／水(68ml／35ml)中的4-溴-2-甲磺?；?7-甲氧基-苯并呋喃(1．64g)、三苯膦(0．49g)、二(三苯膦)氯化鈀(Ⅱ)(0．25g)和三乙胺(7．2ml)制得，標(biāo)題化合物為白色固體(1．23g)。
TLC Rf0．21(乙酸乙酯)中間體16 2-環(huán)丙烷羰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸4-硝基苯酯向氮氣氛下攪拌中的2-環(huán)丙烷羰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸(0．50g)的二氯甲烷(30ml)懸浮液中加入4-硝基苯(0．29g)、4-二甲基氨基吡啶(20mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0．41g)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時。加入水(30ml)，將混合物用二氯甲烷萃取(150ml)。分離出有機層，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。用快速硅膠色譜進行純化，用40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物(0．59g)。
TLC Rf0．31(40％乙酸乙酯的己烷溶液)下述中間體采用上述方法制備。中間體17 2-環(huán)丙基-甲氧基-甲基-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸4-硝基苯基酯標(biāo)題化合物由二氯甲烷(20ml)中的2-(環(huán)丙基-甲氧基-甲基)-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸(250mg)、4-硝基苯酚(140mg)、4-二甲基氨基吡啶(11mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(190mg)制得，標(biāo)題化合物為淺黃色油狀物(230mg)。
TLC Rf0．24(20％乙酸乙酯的己烷溶液)中間體18 2-二甲基氨磺?；?7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸4-硝基苯基酯標(biāo)題化合物由二氯甲烷(30ml)中的2-二甲基氨磺?；?7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸(0．5g)、4-硝基苯酚(270mg)、4-二甲基氨基吡啶(11mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(370mg)制備，并用乙酸乙酯和己烷進行研制，標(biāo)題化合物為奶油狀固體(0．61g)。
TLC Rf0．79(乙酸乙酯)中間體19 7-甲氧基-2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基甲基)-苯并呋喃-4-甲酸4-硝基苯基酯酯標(biāo)題化合物由二氯甲烷(40ml)中的7-甲氧基-2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基甲基)-苯并呋喃-4-甲酸(1．9g)、4-硝基苯酚(835mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1．15g)和4-二甲基氨基吡啶(催化量)制備。用柱色譜純化，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到淺黃色固體狀的目的產(chǎn)物(720mg)。
TLC Rf0．30(10％甲醇的二氯甲烷溶液)。中間體20 2-環(huán)丙烷羰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸(3-甲基吡啶-4-基)酰胺向氮氣氛下攪拌中的4-氨基-3-甲基吡啶(160mg)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入六甲基二硅氮化鈉(1．0M的四氫呋喃溶液，1．5ml)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘。然后加入2-環(huán)丙烷羰基-7-甲氧基-苯并呋喃-4-甲酸4-硝基苯基酯(280mg)，繼續(xù)攪拌18小時。加入水(10ml)，將溶液通過真空除去。將殘余物溶解于乙酸乙酯(150ml)中，用水(3×50ml)和鹽水(50ml)洗滌。合并后的水層用二氯甲烷(2×50ml)萃取，合并有機層，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。用快速硅膠色譜純化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，再用乙醚研制，得到灰白色固體的標(biāo)題化合物(130mg)。
TLC Rf0．21(5％甲醇的二氯甲烷溶液)中間體21 2-環(huán)丙烷羰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸(3-甲基-1-氧基-吡啶-4-基)酰胺向攪拌中的環(huán)丙烷羰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸(3-甲基吡啶-4-基)酰胺(120mg)的氯仿(10ml)溶液中加入過乙酸(36-40％的乙酸溶液，0．13ml)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌72小時。真空除去溶劑，將有用水(5ml)和乙醚(5ml)洗滌，得到淺黃色固化狀的標(biāo)題化合物(106mg)。
TLC Rf0．24(10％甲醇的二氯甲烷溶液)中間體22 2-(2-甲?；?6-甲氧基苯氧基)乙醛，縮二甲醇在室溫下于N，N-二甲基甲酰胺(80ml)中攪拌鄰香草醛(20g)和碳酸鉀(18g)30分鐘。滴加入溴代乙醛縮二甲醇確保溫度不升至高于50℃。將混合物在回流下加熱4小時，再冷卻至室溫。加入乙醚(30ml)，將混合物進行過濾。固體用乙醚(2×30ml)洗滌，合并后的有機相進行真空濃縮，得到綠色油狀的標(biāo)題化合物(33g)。
TLC Rf0．66(50％乙酸乙酯的己烷溶液)中間體23 2-甲?；?7-甲氧基苯并呋喃將2-(2-甲?；?6-甲氧基苯氧基)乙醛，縮二甲醇(31g)在冰醋酸(120ml)中加熱回流過夜。然后，將混合物冷卻，真空除去溶劑得到一種紅色油。通過Kugelrohr蒸餾進行純化，淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(17g)，其在放置后固化。
TLC Rf0．71(二氯甲烷)中間體24 2-甲?；?4-溴-7-甲氧基苯并呋喃在氮氣氛及0℃下，將2-甲?；?7-甲氧基苯并呋喃(1．0g)在二氯甲烷(10ml)中攪拌。加入乙酸鈉(1．4g)，再滴加入溴(0．29ml)。再向混合物中加入二氯甲烷(20ml)以便利攪拌，將混合物攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(40ml)稀釋，再用水(30ml)洗滌。在用硫酸鎂干燥后，真空除去溶劑，得到一種淺橙色固體。用快速硅膠色譜進行純化，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到米色固體狀的標(biāo)題化合物(0．50g)。
TLC Rf0．30(10％乙酸乙酯的己烷溶液)中間體25 (4-溴-7-甲氧基苯并呋喃-2-基)-甲醇在室溫下，將氫硼化鈉(1．12g)滴加至攪拌中的2-甲?；?4-溴-7-甲氧基苯并呋喃(30g)的1-丁醇(150ml)溶液中。在攪拌1小時后，通過加入2M的鹽酸(100ml)使反應(yīng)停止并攪拌過夜。分離混合物，有機相用水(200ml)洗滌。合并后的水相用叔丁基甲基醚(100ml)萃取。全并有機相，真空濃縮，再在60℃下進行干燥，得到棕色固體狀的標(biāo)題化合物(26g)。
TLC Rf0．15(25％乙酸乙酯的己烷溶液)中間體26 4-溴-2-溴甲基-7-甲氧基-苯并呋喃在0℃及惰性氣氛下，將四溴化碳(1．52g)加至攪拌中的(4-溴-7-甲氧基苯并呋喃-2-基)-甲醇(1g)的二氯甲烷(10ml)溶液中。再加入三苯膦(1．53g)，將反應(yīng)混合物攪拌1小時。將反應(yīng)混合物預(yù)吸附至硅膠上，用柱色譜進行純化，用25％乙酸乙酯的己烷溶液洗滌，得到黃色固體狀的標(biāo)題化合物(0．78g)。
TLC Rf0．45(25％乙酸乙酯的己烷溶液)中間體27 4-(4-溴-7-甲氧基苯并呋喃-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯在惰性氣氛下及室溫下，將氫化鈉(72mg，60％油分散液)加至攪拌中的4-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(363mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中。在攪拌30分鐘后，加入4-溴-2-溴甲基-7-甲氧基苯并呋喃(526mg)，將反應(yīng)混合物攪拌過夜。將反應(yīng)混合物預(yù)吸附至硅膠上，用柱色譜進行純化，用25％乙酸乙酯的己烷溶液洗滌，得到所需產(chǎn)物，為黃色油狀固體(269mg)。
TLC Rf0．33(25％乙酸乙酯的己烷溶液)中間體28 4-(4-溴-7-甲氧基苯并呋喃-2-基甲氧基)-哌啶將三氟乙酸(5ml)加至攪拌中的4-(4-溴-7-甲氧基苯并呋喃-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1．3g)的二氯甲烷(50ml)溶液中。在室溫下攪拌過夜后，將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(150ml)稀釋，用1M氫氧化鈉(100ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。有機相進行真空濃縮，得到淺黃色膠狀的標(biāo)題化合物(0．98g)。
質(zhì)譜340[M+H]+。中間體29 4-(4-溴-7-甲氧基苯并呋喃-2-基甲氧基)-1-甲基-哌啶將4-(4-溴-7-甲氧基苯并呋喃-2-基甲氧基)-哌啶(0．98g)、甲酸(0．65ml)和甲醛(0．56g，37％w／w水溶液)合并，并在95℃下加熱過夜。在冷卻至室溫后，將混合物用水(70ml)稀釋，加入濃氫氧化鈉水溶液直至溶液呈堿性(pH=14)。將其用乙酸乙酯(2×100ml)。合并后的有機相用硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(1．03g)。
質(zhì)譜355[M+H]+。中間體30 7-甲氧基-2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基甲基)-苯并呋喃-4-甲酸將4-(4-溴-7-甲氧基-苯并呋喃-2-基甲氧基)-1-甲基-哌啶(1g)、二(三苯膦)氯化鈀(142mg)、三苯膦(300mg)、三乙胺(5ml)、四氫呋喃(12ml)和水(4ml)在Parr壓力反應(yīng)器中合并，在90℃及140psi的一氧化碳壓力下加熱3天。在冷卻至室溫后，放壓，將混合物用水(100ml)稀釋，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。水層用濃鹽酸酸化至pH5。真空中蒸出水，得到一種黃色固體(1．91g)，其包含標(biāo)題化合物和三乙胺鹽酸鹽。
質(zhì)譜320[M+H]+。實施例1 2-二甲基氨磺?；?7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸(3-甲基-吡啶-4-基)酰胺在氮氣氛及0℃下，向攪拌中的4-氨基-3-甲基吡啶(200mg)的二甲基甲酰胺(8ml)溶液中加入六甲基二硅氮化鈉(1．0M的四氫呋喃溶液，1．9ml)。將反應(yīng)混合物在此溫度下攪拌5分鐘。再加入2-二甲基氨磺酰基-7-甲氧基-苯并呋喃-4-甲酸4-硝基苯基酯(400mg)，繼續(xù)攪拌30分鐘。加入水(10ml)，真空除去溶劑。將殘余物溶解于乙酸乙酯(150ml)中，用水(3×50ml)和鹽水(50ml)洗滌。合并后的有機層用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。通過柱色譜進行純化，用10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脫，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(0．3g)。
TLC Rf0．47(10％甲醇的乙酸乙酯)mp 216-217℃實施例2 2-(環(huán)丙基-甲氧基-甲基)-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸(3，5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)酰胺在氮氣氛下，向攪拌中的4-氨基-3，5-二氯-1-氧基-吡啶(960mg)的二甲基甲酰胺(40ml)溶液中加入氫化鈉(60％礦物油分散液，236mg)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘。然后加入2-(環(huán)丙基-甲氧基-甲基)-7-甲氧基-苯并呋喃-4-甲酸4-硝基苯基酯(710mg)，繼續(xù)攪拌90分鐘。加入水(5ml)，真空除去溶劑。將形成的殘余物用快速硅膠色譜純化，用乙酸乙酯進行洗脫，得到橙色固體狀的標(biāo)題化合物(47mg)。
TLC Rf0．18(乙酸乙酯)mp 162-164℃(分解)下述化合物采用類似的方法制備。實施例3 7-甲氧基-2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基甲基)-苯并呋喃-4-甲酸(3，5-二氯-1-羥基-吡啶-4-基)-酰胺標(biāo)題化合物由N，N-二甲基甲酰胺中的氫化鈉(115mg，60％油分散液)、4-氨基-3，5-二氯吡啶-N-氧化物(474mg)、7-甲氧基-2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基甲基)-苯并呋喃-4-甲酸4-硝基苯基酯(389mg)制備。用柱色譜進行純化，用20％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到淺棕色固體狀的目的產(chǎn)物(106mg)。
TLC Rf0．23(20％甲醇的二氯甲烷)。
質(zhì)譜481[M+H]+。實施例4 2-甲磺?；?7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸(3-甲基吡啶-4-基)酰胺在惰性氣氛下，將草酰氯(0．27ml)加至于二氯甲烷(15ml)中的2-甲磺?；?7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸(0．40g)中。加入二甲基甲酰胺(催化量)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。真空除去溶劑，得到黃色固體狀的相應(yīng)的酰氯。向二氯甲烷(30ml)中的酰氯中加入4-氨基-3-甲基吡啶(0．32g)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后真空除去溶劑。粗產(chǎn)物用快速硅膠色譜進行純化，用10％甲醇的乙酸乙酯溶液進行洗脫，得到灰白色固體狀的標(biāo)題化合物(0．38g)。
TLC Rf0．2(10％甲醇的乙酸乙酯溶液)mp 191-193℃實施例5 2-二甲基氨磺?；?7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸(3-甲基-1-氧基-吡啶-4-基)酰胺向攪拌中的2-二甲基氨磺酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸(3-甲基-吡啶-4-基)酰胺(0．16g)的氯仿(15ml)溶液中加入過乙酸(36-40％的乙酸溶液，0．08ml)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。真空除去溶劑，將殘余物用柱色譜進行純化，用10％甲醇的二氯甲烷溶液進行洗脫，得到白色固體目的產(chǎn)物(0．14g)。
TLC Rf0．36(10％甲醇的二氯甲烷溶液)mp 186-187℃下述實施例采用類似的過程制備。實施例6 2-甲磺?；?7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸(3-甲基-1-氧基-吡啶-4-基)酰胺由2-甲磺?；?7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸(3-甲基吡啶-4-基)酰胺(0．20g)制備標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物為白色固體(0．17g)。
TLC Rf0．4(50％甲醇的乙酸乙酯溶液)mp 171-173℃實施例7 2-(環(huán)丙基-羥基-甲基)-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸(3-甲基-1-氧基-吡啶-4-基)酰胺向冷卻至0℃的2-環(huán)丙烷羰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸(3-甲基-1-氧基-吡啶-4-基)酰胺(50mg)的甲醇(10ml)懸浮液中分批加入氫硼化鈉(20mg)。將反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌10分鐘。加入水(5ml)，真空除去甲醇。水相殘余物用二氯甲烷(2×100ml)萃取，分離出有機層，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。用乙醚研制，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(28mg)。
TLC Rf0．32(15％甲醇的二氯甲烷溶液)mp 207-209℃(分解)檢測方法用于確認式(Ⅰ)化合物的磷酸二酯酶Ⅳ抑制活性的實驗為如下述文獻所述的標(biāo)準(zhǔn)實驗Schilling等，Anal．Biochem．216154(1994)，Thompson和Strada，Adv．Cycl．Nucl．Res．8119(1979)及Gristwood和Owen，Br．J．Pharmacol．8791P(1986)。
式(ⅰ)的化合物顯示出的活性水平與那些據(jù)信在那些實驗中用于治療磷酸二酯酶Ⅳ相關(guān)疾病的化合物相同。
式(ⅰ)化合物抑制人外周血單核細胞(pMBC′s)中產(chǎn)生TNF的能力通過下述過程測量。PMBC′s由新鮮的血液或“血沉棕黃層”通過標(biāo)準(zhǔn)過程制備。在抑制劑存在或不存在下，將細胞置于RPMI 1640+1％的胎牛血清中。加入LPS(100ng／ml)，將培養(yǎng)基在37℃下于95％空氣／5％CO2的氣氛下培養(yǎng)22小時。采用商購的試劑盒通過ELISA對上清液進行TNFα檢測。
采用下述文獻所述過程測量在豚鼠肺模型中的活性Mauser等，Am．Rev．Respir．Dis．148 1623(1993)和Am．J．Respir．Crit．Care Med．152 467(1995)。
本發(fā)明化合物的藥動學(xué)曲線在大鼠中測量，在大鼠右頸動脈插套管收集血液。對于靜脈內(nèi)給藥，化合物被制成適宜的制劑，例如，10％v／vDMSO，50％v／v PEG 400(在水中)，給藥可通過對左頸靜脈插入套管進行。在給藥后5分鐘，0．5、1、2、4、6和8小時收集樣品。對于口服給藥，化合物被制成適宜的制劑，例如，0．4％w／v的甲基纖維素(在水中)。在給藥后0．5、1、2、4、6和8小時收集樣品。在某些情形下，也在給藥12小時后收集樣品。通過對每一種血樣離心獲得血漿，然后，采用標(biāo)準(zhǔn)方法測量藥物濃度，如蛋白沉淀后的液相色譜-質(zhì)譜法。
縮寫LPS 脂多糖(內(nèi)毒素)ELISA 酶聯(lián)免疫吸附檢測
權(quán)利要求
1．一種式(Ⅰ)的化合物或其N-氧化物或其可藥用鹽 其中，Z為CO或CS；R1為OH、任選地被1個或多個鹵素取代的烷氧基或任選地被1個或多個鹵素取代的烷硫基；R3為H，烷基或鹵素；R4為H或烷基；R5為芳基或雜芳基，其可在任意位置上被(一個或多個)取代基R14或烷基-R14取代；R14為烷基(任選地被1個或多個鹵素取代的)、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、CO2R8、CONR9R10、SO2NR9R10、OR11、鹵素、CN、NR8R12、COR13、S(O)pR13或NHSO2CF3；p為0-2；R8為H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基；R9和R10可相同或不同，為H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基或NR9R10表示雜環(huán)；R11為H、烷基(任選地被1個或多個鹵素取代的)、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基；R12為H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、雜環(huán)基羰基、烷基磺酰基、芳基磺?；㈦s芳基磺?；螂s環(huán)基磺?；?；R13為烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基；R2為烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基，其可在烷基部分的任意位置上連接A并(通過相同或不同的位置)連接至苯并呋喃環(huán)上，其中，芳基或雜芳基在任意位置上可被(1個或多個)取代基R14或烷基-R14任選地取代，環(huán)烷基或雜環(huán)烷基在任意位置上可被(1個或多個)取代基R7或烷基-R7任選地取代，或者R2不存在；R7為羰基氧、CO2R8、CONR9R10、SO2NR9R10、NR8R12、OR11、烷基(任選地被1個或多個鹵素取代的)、鹵素、CN、NHSO2CF3、四唑基或雜環(huán)基；A為-O-、-O-(C(R15)2)n-、-O-(C(R15)2)n-C(=O)-(C(R15)2)m-、-O-(C(R15)2)n-SOq-(C(R15)2)m-、-NR6-、-NR6-(C(R15)2)n-、-NR6-(C(R15)2)n-C(=O)-(C(R15)2)m-、-NR6-(C(R15)2)n-SOq-(C(R15)2)m-、-SOq-、-SOq-(C(R15)2)m-或-SOq-NR6-；R6為H或烷基；n為1-4；m為0-4；q為1或2；R15為H或烷基；和B為H、雜環(huán)環(huán)(被1個或多個取代基R7或烷基-R7任選地取代)、或烷基、芳基或雜芳基，在任意位置上可被1個或多個取代基R14或烷基-R14任選地取代；條件是，僅當(dāng)R2為環(huán)烷基烷基且A為-O-時，B為H；以及當(dāng)R2不為環(huán)烷基烷基且A為-O-、-O-(C(R15)2)n-、-O-(C(R15)2)n-C(=O)-(C(R15)2)m、-NR6-、-NR6-(C(R15)2)n-或-NR6-(C(R15)2)n-C(=O)-(C(R15)2)m-時，B是被取代的。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，Z為CO。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中，R1為任選地被1個或多個鹵素取代的烷氧基。
4．根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的化合物，其中，R3為H。
5．根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的化合物，其中，R4為H。
6．根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的化合物，其中，R5為苯基、嘧啶基、吡啶基或吡啶基-N-氧化物，其任一個基團均可在任意位置被(1個或多個)取代基R14取代(其中，R14為任選地被1個或多個鹵素取代的烷基、鹵素、OR11或CN)。
7．根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的化合物，其中，R2不為環(huán)烷基烷基。
8．根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的化合物，其中，A為-NR6-、-NR6-(C(R15)2)n-、-O-或-O-(C(R15)2)n。
9．根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的化合物，其中，R14為烷基(任選地被1個或多個鹵素取代的)、鹵素或CN。
10．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自2-二甲基氨磺?；?7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸(3-甲基吡啶-4-基)酰胺，2-(環(huán)丙基-甲氧基-甲基)-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸(3，5-二氯-1-氧基吡啶-4-基)酰胺，7-甲氧基-2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基甲基)-苯并呋喃-4-甲酸(3，5-二氯-1-羥基-吡啶-4-基)-酰胺，2-甲磺?；?7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸(3-甲基吡啶-4-基)酰胺，2-二甲基氨磺酰基-7-甲氧基苯并呋喃4-甲酸(3-甲基-1-氧基-吡啶-4-基)酰胺，2-甲磺?；?7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸(3-甲基-1-氧基-吡啶-4-基)酰胺，和2-(環(huán)丙基-羥基-甲基)-7-甲氧基苯并呋喃-4-甲酸(3-甲基-1-氧基-吡啶-4-基)酰胺。
11．根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的化合物，其為單一對映體形式。
12．一種用于治療用途的藥物組合物，其包含前述任一項權(quán)利要求的化合物和可藥用載體或賦形劑。
13．權(quán)利要求1-11中任一項的化合物用于生產(chǎn)用來治療下述疾病狀態(tài)藥物的用途，該疾病狀態(tài)是能夠通過抑制磷酸二酯酶Ⅳ或腫瘤壞死因子而調(diào)節(jié)的疾病，或者是與磷酸二酯酶Ⅳ的功能、嗜曙紅細胞積聚或嗜曙紅細胞功能有關(guān)的病理學(xué)疾病。
14．根據(jù)權(quán)利要求13的用途，其中所述疾病狀態(tài)為炎性疾病或自身免疫性疾病。
15．根據(jù)權(quán)利要求13的用途，其中，所述疾病選自哮喘、慢性支氣管炎、慢性肺炎性疾病、慢性阻塞性肺病、特應(yīng)性皮炎、變應(yīng)性鼻炎、牛皮癬、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)炎癥、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、特應(yīng)性濕疹、中風(fēng)、骨吸收疾病、多發(fā)性硬化和炎性腸疾病。
16．根據(jù)權(quán)利要求13的用途，其中，所述疾病選自蕁麻疹、變應(yīng)性結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、眼發(fā)炎、眼變應(yīng)性反應(yīng)、嗜酸性肉芽腫、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)炎性疾病、成人呼吸窘迫綜合征、尿崩癥、角化病、腦衰老、多梗死性癡呆、老年癡呆、與帕金森氏病有關(guān)的記憶損傷、抑郁癥、心臟停跳、間歇性跛行、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、膿毒病、膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒病、中毒性休克綜合征、急性呼吸窘迫綜合征、腦型瘧、矽肺、肺肉樣瘤病、再灌注損傷、移植物對宿主反應(yīng)、同種移植物排斥反應(yīng)、與感染相關(guān)的發(fā)熱或肌痛、瘧疾、HIV、AIDS、ARC、惡病質(zhì)、疤痕疙瘩形成、疤痕組織形成、pyresis、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、1型糖尿病、Bechet’s病、過敏樣紫癜性腎炎、慢性腎小球性腎炎、白血病、遲發(fā)性運動障礙、酵母菌或真菌感染、需胃保護的疾病和與刺激和疼痛有關(guān)的神經(jīng)原性炎性疾病。
17．根據(jù)權(quán)利要求14的用途，其中，所述疾病為哮喘。
18．根據(jù)權(quán)利要求14的用途，其中，所述疾病為慢性阻塞性肺疾病或慢性支氣管炎。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(Ⅰ)的化合物,其具有抑制磷酸二酯酶或TNF釋放的治療作用。
文檔編號A61P11/00GK1290266SQ99802710
公開日2001年4月4日 申請日期1999年2月8日 優(yōu)先權(quán)日1998年2月9日
發(fā)明者H·J·戴克, J·G·蒙塔納, C·洛維, K·A·倫希, A·F·豪甘, V·M·薩賓, D·漢納, L·皮肯, A·夏普 申請人:達爾文發(fā)現(xiàn)有限公司