專(zhuān)利名稱(chēng)：E－2－[4－(4－氯－1,2－二苯基－丁－1－烯基)苯氧基]乙醇及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有降低血清膽固醇的特性的E-2-[4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙醇(I)并涉及其藥物組合物?；衔?I)適用于降低血清膽固醇含量和治療動(dòng)脈粥樣硬化。它還可能適用于激素替代療法(HRT)。
已證實(shí)，與低密度脂蛋白(LDL)相關(guān)的血清膽固醇含量升高是動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展中的一個(gè)主要作用因素。因而，希望提供一種方法以降低患有高膽固醇血癥或者處于發(fā)作高膽固醇血癥的危險(xiǎn)之中的患者血清膽固醇含量。
國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO97／32574描述了Z-2-[4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙醇在降低血清膽固醇方面的應(yīng)用。該化合物在子宮組織中沒(méi)有顯著的雌激素副作用，但能封阻雌激素對(duì)子宮的反效果。所以，該化合物特別適用于降低血清膽固醇。在該專(zhuān)利申請(qǐng)中未描述相應(yīng)的E異構(gòu)體。
Z-2-[4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙醇是已知的抗雌激素藥物托瑞米芬的代謝物。托瑞米芬(Z-4-氯-1，2-二苯基-1-[4-[2-(N，N-二甲氨基)乙氧基]苯基]-1-丁烯)目前在臨床上被用于治療雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，與相應(yīng)的Z異構(gòu)體相比，E-2-[4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙醇(I)在降低血清總膽固醇方面明顯更有效，但在子宮組織中的作用效果大致相等。這出乎意外，因?yàn)橥腥鹈追业腅異構(gòu)體是子宮組織中純粹雌激素活性的。此外，已發(fā)現(xiàn)了本發(fā)明的該E異構(gòu)體能直接抑制膽固醇生物合成，而相應(yīng)的Z異構(gòu)體沒(méi)有這種效果。
于是，E-2-[4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙醇(I)特別適用于降低血清膽固醇和預(yù)防或治療動(dòng)脈粥樣硬化?；衔?I)還可能適用于激素替代療法(HRT)。
因此，本發(fā)明提供了一種適用于降低血清膽固醇含量的新型化合物，所述化合物是E-2-[4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙醇且具有結(jié)構(gòu)(I) 或其藥物上可接受的酯。
藥物上可接受的酯包括用下列酸制備的酯脂族羧酸，優(yōu)選為C1-6酸，例如乙酸；芳族羧酸，例如C7-12酸，諸如苯甲酸。所述脂族和芳族酸可任選被例如一個(gè)或多個(gè)C1～4烷基取代。
本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，它包含作為活性組分的E-2-[4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙醇或其藥物上可接受的酯與藥物上可接受的載體。
本發(fā)明還提供了一種降低血清膽固醇含量的方法，該方法包括給需要這種治療的患者施用有效量的E-2-[4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙醇或其藥物上可接受的酯。
本發(fā)明還提供了一種預(yù)防或治療動(dòng)脈粥樣硬化的方法，該方法包括給需要這種治療的患者施用有效量的E-2-[4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙醇或其藥物上可接受的酯。
本發(fā)明還提供了一種激素替代治療(HRT)方法，該方法包括給需要這種療法的患者施用有效量的E-2-[4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙醇或其藥物上可接受的酯。
本發(fā)明的化合物可以各種方式施用，包括經(jīng)口、腸胃外或經(jīng)皮，應(yīng)用常規(guī)制劑形式，例如膠囊、片劑、粒劑、散劑、栓劑、注射劑、膜片、懸浮劑和糖漿劑。術(shù)語(yǔ)“有效量”表示一定量本發(fā)明的化合物，它能降低血清總膽固醇含量或者能封阻雌激素尤其對(duì)子宮的反效果或抑制絕經(jīng)癥狀?？砂幢景l(fā)明的方法施用本發(fā)明的化合物，即根據(jù)患者的需要每月、每周或每天或一天數(shù)次施用。典型的日口服劑量是在約0．5mg～約1000mg、優(yōu)選約10mg～約800mg活性化合物的范圍內(nèi)。不過(guò)，該劑量可根據(jù)患者的年齡、體重和健康狀況以及根據(jù)施藥方法適當(dāng)改變。本發(fā)明的化合物可被單獨(dú)施用或與其它活性化合物一起施用。
本發(fā)明的組合物可通過(guò)本技術(shù)中常用的方法制備。除了所述活性化合物之外，該組合物還可包含本技術(shù)中常用的藥物上可接受的添加劑，例如載體、粘合劑、賦形劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑和稀釋劑。本發(fā)明的組合物中活性化合物的量應(yīng)足以產(chǎn)生所要求的療效，例如就經(jīng)口施藥和腸胃外施藥來(lái)說(shuō)，以單元?jiǎng)┝繛榧s0．5～1000mg、優(yōu)選約10mg～800mg。
如下實(shí)施例闡明了本發(fā)明化合物的合成。
實(shí)施例實(shí)施例1．E-2-[4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙醇的制備a)E-4-[4-(2-芐氧基乙氧基)苯基]-3，4-二苯基-丁-3-烯-1-醇按國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO96／07402的實(shí)施例1中描述的那樣進(jìn)行起始酚與芐基-(2-溴乙基)醚的烷基化，不同的是現(xiàn)在的起始化合物是另一種幾何異構(gòu)體，即E-4-(4-羥基-1，2-二苯基-丁-1-烯基)酚，它是通過(guò)美國(guó)專(zhuān)利4，996，225中描述的方法制備的。將該產(chǎn)物萃取到甲苯中。合并甲苯相，用水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。將殘余物從少量甲苯中重結(jié)晶，未進(jìn)一步純化就將沉淀的產(chǎn)物用于下一步中。
1H NMR(300MHz，CDCl3)2．8(2H，t，CH2-C=)，3．6(2H，dt，CH2OH)，3．8(2H，t，CH2OBn)，4．2(2H，t，CH2OPh)，4．6(2H，s，OCH2Ph)，6．8-7．4(19H，m)。
b)E-1-[4-(2-芐氧基乙氧基)苯基]-4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯按國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO96／07402的實(shí)施例2中描述的方法進(jìn)行了E-4-[4-(2-芐氧基乙氧基)苯基]-3，4-二苯基-丁-3-烯-1-醇的鹵化，但應(yīng)用E-4-[4-(2-芐氧基乙氧基)苯基]-3，4-二苯基-丁-3-烯-1-醇作為起始化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)3．0(2H，t)，3．4(2H，t)，3．8(2H，t)，4．2(2H，t)，4．6(2H，s)，6．9-7．4(19H，m)。
c)E-2-[4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙醇將6．9g E-1-[4-(2-芐氧基乙氧基)苯基]-4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯溶于乙酸乙酯(60ml)和乙醇(60ml)的混合物中。添加披鈀碳(5％，0．7g)，在氫氣氛中和室溫下劇烈攪拌該溶液直至未余下任何起始化合物(薄層色譜法)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾出披鈀碳，將濾液蒸發(fā)至干。將殘余物從乙醇和水的混合物中結(jié)晶數(shù)次。
1H NMR(300MHz，CDCl3)3．0(2H，t)，3．4(2H，t)，4．0(2H，m)，4．1(2H，t)，6．8-7．3(14H，m)。
MS-譜(+EI，70eV，直接入口)378(100％)，342(8％)，329(43％)，285(23％)，284(28％)，207(32％)，191(30％)。
實(shí)驗(yàn)方法通過(guò)測(cè)定研究藥物對(duì)未成熟(18日齡)雌性Sprague-Dawley大鼠子宮重量的影響而測(cè)試了該藥物的雌激素活性／抗雌激素活性。經(jīng)口以PEG溶液給予所述化合物達(dá)3天(n=5／組)。同時(shí)對(duì)皮下施給雌二醇(50μg／kg)的大鼠研究了研究藥物抑制雌激素引起的子宮重量增加的能力。與相應(yīng)的Z異構(gòu)體作了比較。
應(yīng)用14C-乙酸酯作為膽固醇前體在Hep G2細(xì)胞培養(yǎng)物中體外研究了對(duì)膽固醇生物合成的影響。以0．01～10微摩爾的濃度將試驗(yàn)化合物加到培養(yǎng)基中。2小時(shí)后停止培養(yǎng)，通過(guò)薄層色譜法測(cè)定新合成的膽固醇的量。與Z異構(gòu)體作了比較。
對(duì)完整的和卵巢切除的成熟雌性Sprague-Dawley大鼠研究了對(duì)子宮重量和對(duì)血清膽固醇含量的影響。在完整的大鼠中，經(jīng)口以3．17mg／kg的日劑量給予研究藥物達(dá)兩周并與等摩爾劑量的Z異構(gòu)體、托瑞米芬E異構(gòu)體、雷洛昔芬或雌二醇作比較。在卵巢切除術(shù)研究中，經(jīng)口以0．1、1或10mg／kg的日劑量給予研究藥物達(dá)4周并與相應(yīng)的Z異構(gòu)體和雌二醇(100μg／kg)作比較。通過(guò)酶法測(cè)定血清膽固醇含量。在卵巢切除術(shù)研究中，血清膽固醇含量和膽固醇前體分子含量是通過(guò)氣液色譜法測(cè)定的。
結(jié)果在未成熟大鼠子宮重量試驗(yàn)中，與相應(yīng)的Z異構(gòu)體比較，本發(fā)明的E異構(gòu)體顯示大致相等的雌激素效果和抗雌激素效果。結(jié)果示于表1中，其中，1271b(E)表示本發(fā)明的E異構(gòu)體，1271a(Z)表示相應(yīng)的Z異構(gòu)體，E2表示雌二醇。表1．藥物劑量平均子宮重量(僅用E2處理后(mg／kg)的重量被看作1．00)1271a(Z) 1271a(Z)+E2 1271b(E) 1271b(E)+E200．251．00 0．331．000．1 0．271．18 0．370．810．5 0．431．11 0．450．8210．530．91 0．440．5710 0．750．91 0．750．83在應(yīng)用的體外細(xì)胞培養(yǎng)體系中，本發(fā)明的E異構(gòu)體稍微抑制了膽固醇生物合成，但Z異構(gòu)體卻具有相反效果，如表2中所示。表2．藥物濃度 膽固醇生物合成水平(μM) (對(duì)比物的％)1271a(Z) 1271b(E)0．01 143 890．1 127 901 129 8910132 84在成熟雌性大鼠中，1271b(E)、1271a(Z)和雷洛昔芬在大致相同的程度上降低了相對(duì)子宮重量。反之，雌二醇和托瑞米芬E異構(gòu)體卻使重量增大了。在所述藥物中，1271b(E)，托瑞米芬E異構(gòu)體、雷洛昔芬和雌二醇以大致相等的效能降低了血清膽固醇含量(降低50～60％)。1271a(Z)分子效果更小。結(jié)果示于表3中。表3．藥物分子相對(duì)子宮重量和血清膽固醇含量(對(duì)比水平被看作1．00；平均值±SD，n=3)子宮 膽固醇1271b(E) 0．85±0．070．43±0．051271a(Z) 0．75±0．060．65±0．10托瑞米芬(E)1．09±0．100．40±0．18雷洛昔芬 0．77±0．210．48±0．09雌二醇 1．29±0．060．48±0．09
在卵巢切除術(shù)研究中，1271b(E)稍微增大了(1．5倍)相對(duì)子宮重量，不多于相應(yīng)的Z異構(gòu)體。雌二醇使重量增大了3．3倍。1271b(E)很有效地降低了血清膽固醇含量(降低最多77％)，1271a(Z)的效果明顯更小(降低最多34％)。結(jié)果示于表4中。表4．藥物劑量相對(duì)子宮重量和血清膽固醇含量(mg／kg) (對(duì)比水平被看作1．00)1271b(E) 1271a(Z)子宮 膽固醇子宮 膽固醇0．1 1．54 0．921．22-0．5- -- 0．901 1．50 0．621．78 0．965 - -- 0．89101．53 0．232．04 0．66此外，在卵巢切除術(shù)研究中，注意到是1271b(E)而不是1271a(Z)稍微增大了血清膽固醇前體分子水平，它啟示1271b(E)直接的膽固醇生物合成抑制作用。
討論上述數(shù)據(jù)表明，1271a(Z)和1271b(E)在大鼠子宮中抗雌激素性相當(dāng)。這不同于托瑞米芬，因?yàn)橥腥鹈追业腅異構(gòu)體在大鼠子宮中顯然是雌激素活性的，Z異構(gòu)體則是抗雌激素的。1271b(E)作為促血清脂質(zhì)降低劑比相應(yīng)的Z異構(gòu)體更有效。這至少部分地可由1271b(E)直接抑制膽固醇生物合成的能力解釋?？傊囼?yàn)化合物1271b(E)是一種抗雌激素藥，它還具有有益的和有效的促血清脂質(zhì)降低特性。
權(quán)利要求
1． E-2-[4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙醇或其藥物上可接受的酯。
2．一種藥物組合物，它包含作為活性組分的E-2-[4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙醇或其藥物上可接受的酯與藥物上可接受的載體。
3．一種降低血清膽固醇含量的方法，該方法包括給需要這種治療的患者施用有效量的E-2-[4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙醇或其藥物上可接受的酯。
4．一種預(yù)防或治療動(dòng)脈粥樣硬化的方法，該方法包括給需要這種治療的患者施用有效量的E-2-[4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙醇或其藥物上可接受的酯。
5．一種激素替代療法(HRT)，該方法包括給需要這種療法的患者施用有效量的E-2-[4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙醇或其藥物上可接受的酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及適用于降低血清膽固醇的E－2－[4－(4－氯－1,2－二苯基－?。?－烯基)苯氧基]乙醇并涉及其藥物組合物。還公開(kāi)了一種降低血清膽固醇的方法和一種預(yù)防或治療動(dòng)脈粥樣硬化的方法。
文檔編號(hào)A61P9/10GK1291178SQ99803013
公開(kāi)日2001年4月11日 申請(qǐng)日期1999年2月19日 優(yōu)先權(quán)日1998年2月19日
發(fā)明者M－L·索德沃爾, A·卡拉普達(dá)斯, A·維塔南, E·曼逖拉 申請(qǐng)人:歐里恩公司