專利名稱：作為α－1A受體拮抗劑的用于治療良性前列腺增生phtalmido芳基哌嗪的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一系列鄰苯二甲酰亞氨基芳基哌嗪衍生物、包含它們的藥用組合物以及在它們的制備中采用的方法和中間體。本發(fā)明的化合物選擇性地抑制鍵合到α1a腎上腺素能的受體，這是一種與良性前列腺增生相關的受體。因而，這些化合物可能用于治療這種疾病。
背景技術：
良性前列腺增生(BPH)，即前列腺的非惡性增生，是男人中最普通的良性腫瘤。在65歲以上的所有男人中，差不多有50％的人患有某種程度0的BPH，這些人中的三分之一伴隨與膀胱出口梗阻相一致的臨床癥狀(Hieble and Caine，1986)。在美國，在超過50歲年齡的男人中，前列腺良性和惡性疾病的外科治療高于任何其他器官的疾病。
BPH有兩種病理狀況，靜態(tài)的和動態(tài)的。靜態(tài)的是由于前列腺腺體增大，從而導致尿道的壓縮和膀胱尿流的梗阻。動態(tài)的是使膀胱頸和前列腺本身平滑肌緊張度增加(干擾膀胱排空)，和受到α1a腎上腺素能受體(α1-ARs)的調(diào)節(jié)。醫(yī)學上對BPH有效的治療是著手于使這些病理狀況得到不同程度的改變，治療的選擇性在不斷擴大。
外科治療致力于BPH的靜態(tài)狀況，包括前列腺的經(jīng)尿道切除(TURP)、前列腺的經(jīng)尿道切割(TUIP)、開式前列腺切開術、氣囊擴張術、熱療、斯滕特氏印模和激光部分切除術。TURP是BPH病人優(yōu)選的治療方案，在美國1990年實施了大約320，000TURPs，估計的費用是22億美元(Weis et al．，1993)。雖然對大多數(shù)具有BPH癥狀的男人可有效的治療，但大約有20-25％的病人不能獲得滿意的長期療效(Lepor and Rigaud，1990)。并發(fā)癥包括低質(zhì)射精(70-75％的病人)、陽萎(5-10％)、術后尿道感染(5-10％)、不同程度的尿失禁(2-4％)(Mebust et al．，1989)。而且，重復手術的比率在對10年以上調(diào)查的男人中大約占15-20％(Wennberg et al．，1987)。
除外科手術治療外，還有一些藥物治療來對付這種病情的靜態(tài)狀況。非那司提(Finasteride)(Proscar，Merck)就是一種這樣的療法，可治療有癥狀的BPH。該藥是5α還原酶的競爭性抑制劑，這種酶可將前列腺腺體中的睪酮轉(zhuǎn)化成二羥基睪酮(Gormley等人，1992)。二羥基睪酮可認為是前列腺增生的主要促分裂原，抑制5α還原酶的試劑可減少前列腺的尺寸，改善通過前列腺尿道的尿流狀況。雖然非那司提是一種有效的5α還原酶的抑制劑，能顯著降低血清和組織中二羥基睪酮的濃度，但是，它在治療有癥狀的BPH時，僅有中等療效(Oesterling，1995)。非那司提的療效要服用6-12月才變得明顯，對多數(shù)病人的臨床癥狀改善很小(Barry，1997)。
BPH的動態(tài)狀況通過利用腎上腺素能受體的阻斷劑(α1-AR阻斷劑)來對付，其作用是降低前列腺體本身內(nèi)平滑肌的緊張度。已對用于治療由BPH引起的膀胱出口梗塞的各種α1-AR阻斷劑(特拉唑嗪、哌唑嗪和多沙唑嗪)進行了研究，對特拉唑嗪(Hytrin，Abbott)的研究更為廣泛。雖然α1-AR阻斷劑已得到很好認同，但大約有10-15％的病人在臨床上顯示相反的作用(Lepor，1995)。這部分人表現(xiàn)出的不希望的作用是相同的，血壓過低是最普遍的副作用(Lepor et al．，1992)。同5α還原酶抑制劑相比較，α1-AR阻斷劑具有更快速的療效起動(Steers，1995)。但是，由癥狀改善和最高尿流速率判斷它們的療效是中等水平(Oesterling，1995)。
α1-AR拮抗劑在治療BPH中的應用與它們能夠降低前列腺平滑肌的緊張度，減少梗塞癥狀有關。有人發(fā)現(xiàn)，腎上腺素能受體遍及人體，在控制血壓、鼻充血、功能衰竭和其他過程方面起著重要的作用(Harrison et al．，1991)。但是，有一些克隆化α1-AR受體亞類α1a-AR、α1b-AR和α1d-AR(Bruno et al．，1991；Forray et al．，1994；Hirasawa et al．，1993；Ramarao etal．，1992；Schwinn et al．，1995；Weinberg et al．，1994)。通過功能、放射性配體的結合和分子生物學技術表征了人體前列腺中的α1-ARs(Forray et al．，1994；Hatano et al．，1994；Marshall et al．，1992；Marshall et al．，1995；Yamada et al．，1994)。這些研究提供了支持下述概念的證椐，即α1a-AR亞類構成人體前列腺平滑肌中的大部分α1-AR，調(diào)控著這個組織的收縮。這些發(fā)現(xiàn)說明，選擇性亞類α1a-AR拮抗劑的開發(fā)，導致在BPH治療上副作用小的有效藥劑的產(chǎn)生。
發(fā)明綜述本發(fā)明的化合物選擇性地結合到α1a-AR受體上，拮抗所說受體的活性，對前列腺組織的選擇生超過對主動脈組織的選擇性。因而，它們對BPH能提供有效的治療，而沒有與已知α1-AR拮抗劑相關的副作用。
本發(fā)明包括式Ⅰ化合物、它們的藥用鹽和它們的立體異構體、外消旋混合物及對映體。 其中R1是氫、鹵素、C1-5烷氧基、羥基或C1-5烷基；R2是C1-6烷基，取代的C1-6烷基，其烷基取代基是獨立地選自一個或多個鹵素，苯基，取代的苯基，其苯基取代基獨立地選自C1-5烷基、C1-5烷氧基和三鹵代C1-5烷基中的一個或多個基團，苯基C1-5烷基，或取代的苯基C1-5烷基，其苯基取代基獨立地選自C1-5烷基、鹵素、C1-5烷氧基和三鹵代C1-5烷基中的一個或多個基團，R3為虛線不存在時是氫、羥基或C1-5烷氧基，或虛線存在時是氧；R4是氫、C1-5烷基、苯基C1-5烷基或取代的苯基C1-5烷基，其苯基取代基獨立地選自C1-5烷基、C1-5烷氧基和三鹵C1-5烷基中的一個或多個基團；R5是氫、鹵素、羥基、C1-8烷基，取代的C1-8烷基，其烷基取代基獨立地選自一個或多個鹵素，C1-5烷氧基、氨基、C1-5烷氨基、二C1-5烷基氨基、C1-5烷基羰基、C1-5烷氧羰基、腈基或硝基；R6是氫、鹵素、羥基、C1-8烷基、取代的C1-8烷基，其烷基取代基獨立地選自一個或多個鹵素，C1-5烷氧基、氨基、C1-5烷氨基、二C1-5烷氨基、C1-5烷羰基、C1-5烷氧羰基、或硝基；R7是氫、鹵素、羥基、C1-8烷基、取代的C1-8烷基，其烷基取代基獨立地選自一個或多個鹵素、C1-5烷氧基、氨基、C1-5烷氨基、二C1-5烷氨基、C1-5烷羰基、C1-5烷氧羰基、或硝基；A是氮或碳；B是氮或碳；E是氮或碳；條件是A、B、E中僅有一個是氮。
此外，本發(fā)明涉及包含式Ⅰ化合物有效劑量的藥用組合物。本發(fā)明進一步涉及治療與α1a-AR腎上腺素能受體相關的疾病的方法，包括給哺乳動物服用有效劑量的式Ⅰ化合物。本發(fā)明還涉及治療良性前列腺增生的方法，包括給哺乳動物服用有效劑量的式Ⅰ化合物。
除式Ⅰ化合物外，本發(fā)明還涉及式Ⅱ和式Ⅲ的中間體化合物。這些中間體用于制備式Ⅰ化合物，結構如下 其中R8是氫、鹵素、C1-5烷氧基、羥基或C1-5烷基；R9是C1-6烷基、取代的C1-6烷基，其烷基取代基獨立地選自一個或多個鹵素，苯基，取代的苯基，其苯基取代基獨立地選自C1-5烷基、C1-5烷氧基和三鹵代C1-5烷基中的一個或多個基團，苯基C1-5烷基，或取代的苯基C1-5烷基，其苯基取代基是獨立地選自C1-5烷基、鹵素、C1-5烷氧基和三鹵代C1-5烷基中的一個或多個基團；R10是氫、C1-5烷氧羰基、苯基C1-5烷氧羰基或烯丙氧基羰基；R11是氫、苯基C1-5烷基或取代的苯基C1-5烷基，其苯基取代基獨立地選自C1-5烷基、鹵素、C1-5烷氧基和硝基中的一個或多個基團； 其中R10是C1-5烷氧羰基、苯基C1-5烷氧羰基或烯丙氧基羰基；R11是苯基C1-5烷基或取代的苯基C1-5烷基，其苯基取代基是獨立地選自C1-5烷基、鹵素、C1-5烷氧基和硝基中的一個或多個基團；R12是鹵素、甲磺?；?、甲苯磺?；蛄u基。
本發(fā)明進一步涉及制備式Ⅱ化合物的方法。這些方法如下使式Ⅲ化合物 其中R10是C1-5烷氧羰基、苯基C1-5烷氧羰基或烯丙氧基羰基；R11是苯基C1-5烷基或取代的苯基C1-5烷基，其苯基取代基是獨立地選自C1-5烷基、鹵素、C1-5烷氧基和硝基中的一個或多個基團；R12是鹵素、甲磺酰基、甲苯磺?；蛄u基。與式Ⅳ的哌嗪衍生物在堿性試劑存在下反應， 其中R8是氫、鹵素、C1-5烷氧基、羥基或C1-5烷基；R9是C1-6烷基、取代的C1-6烷基，其烷基取代基是獨立地選自一個或多個鹵素，苯基，取代的苯基，其苯基取代基是獨立地選自C1-5烷基、C1-5烷氧基和三鹵代C1-5烷基中的一個或多個基團，苯基C1-5烷基，或取代的苯基C1-5烷基，其苯基取代基獨立地選自C1-5烷基、鹵素、C1-5烷氧基和三鹵代C1-5烷基中的一個或多個基團，得到式Ⅱ化合物 其中R8是氫、鹵素、C1-5烷氧基、羥基或C1-5烷基；R9是C1-6烷基，取代的C1-6烷基，其烷基取代基獨立地選自一個或多個鹵素，苯基，取代的苯基，其苯基取代基是獨立地選自C1-5烷基、C1-5烷氧基和三鹵代C1-5烷基中的一個或多個基團，苯基C1-5烷基，或取代的苯基C1-5烷基，其苯基取代基獨立地選自C1-5烷基、鹵素、C1-5烷氧基和三鹵代C1-5烷基中的一個或多個基團；R10是C1-5烷氧羰基、苯基C1-5烷氧羰基或烯丙氧基羰基；R11是苯基C1-5烷基或取代的苯基C1-5烷基，其苯基取代基是獨立地選自C1-5烷基、鹵素、C1-5烷氧基和硝基中的一個或多個基團；使式Ⅱ化合物 其中R8是氫、鹵素、C1-5烷氧基、羥基或C1-5烷基；R9是C1-6烷基、取代的C1-6烷基，其烷基取代基是獨立地選自一個或多個鹵素、苯基，取代的苯基，其苯基取代基是獨立地選自C1-5烷基、C1-5烷氧基和三鹵C1-5烷基中的一個或多個基團，苯基C1-5烷基，或取代的苯基C1-5烷基，其苯基取代基是獨立地選自C1-5烷基、鹵素、C1-5烷氧基和三鹵代C1-5烷基中的一個或多個基團；R10是C1-5烷氧羰基、苯基C1-5烷氧羰基或烯丙氧基羰基；R11是苯基C1-5烷基或取代的苯基C1-5烷基，其苯基取代基是獨立地選自C1-5烷基、鹵素、C1-5烷氧基和硝基中的一個或多個基團；與酸性試劑反應得到式Ⅱ化合物 其中R8是氫、鹵素、C1-5烷氧基、羥基或C1-5烷基；R9是C1-6烷基、取代的C1-6烷基，其烷基取代基獨立地選自一個或多個鹵素、苯基，取代的苯基，其苯基取代基是獨立地選自C1-5烷基、C1-5烷氧基和三鹵代C1-5烷基中的一個或多個基團，苯基C1-5烷基或取代的苯基C1-5烷基，其苯基取代基是獨立地選自C1-5烷基、鹵素、C1-5烷氧基和三鹵C1-5烷基中的一個或多個基團；R10是氫；R11是苯基C1-5烷基或取代的苯基C1-5烷基，其苯基取代基是獨立地選自C1-5烷基、鹵素、C1-5烷氧基和硝基中的一個或多個基團；使下式Ⅱ化合物 其中R8是氫、鹵素、C1-5烷氧基、羥基或C1-5烷基；R9是C1-6烷基、取代的C1-6烷基，其烷基取代基是獨立地選自一個或多個鹵素、苯基，取代的苯基，其苯基取代基獨立地選自C1-5烷基、C1-5烷氧基和三鹵C1-5烷基中的一個或多個基團，
苯基C1-5烷基或取代的苯基C1-5烷基，其苯基取代基是獨立地選自C1-5烷基、鹵素、C1-5烷氧基和三鹵C1-5烷基中的一個或多個基團；R10是氫；R11是苯基C1-5烷基或取代的苯基C1-5烷基，其苯基取代基是獨立地選自C1-5烷基、鹵素、C1-5烷氧基和硝基中的一個或多個基團；同還原劑反應得到式Ⅱ化合物 其中R8是氫、鹵素、C1-5烷氧基、羥基或C1-5烷基；R9是C1-6烷基、取代的C1-6烷基，其烷基取代基獨立地選自一個或多個鹵素、苯基、取代的苯基，其苯基取代基獨立地選自C1-5烷基、C1-5烷氧基和三鹵C1-5烷基中的一個或多個基團，苯基C1-5烷基或取代的苯基C1-5烷基，其苯基取代基是獨立地選自C1-5烷基、鹵素、C1-5烷氧基和三鹵C1-5烷基中的一個或多個基團；R10是氫；R11是氫。
發(fā)明的詳細描述描述本發(fā)明所使用的術語是通用的，為本領域內(nèi)的專業(yè)技術人員所知曉。但是，我們定義了可能有其他意思的術語?！癏BSS”指亨克平衡鹽溶液?！蔼毩⒌亍敝府敶嬗卸嘤谝粋€取代基時，取代基可以是不同的。“烷基”指直鏈的、環(huán)狀的和支鏈的烷基，“烷氧基”指O-烷基，烷基定義同上?！癉MAP”指二甲氨基吡啶，“TFA”指三氟乙酸，“HOBT”指羥基苯并三唑水合物，“HATU”指O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯，“EDCI”指1-(-3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。符號“Ph”指苯基，“aryl”包括單的與稠的芳環(huán)，如苯基和萘基。符號“CPDA”指1，1-環(huán)戊二乙酰亞氨-1-基，“ⅡD”指1H-異吲哚1，3-(2H)二酮-1-基。符號“ES”指電霧化，符號“MS”指質(zhì)譜。某些式Ⅰ化合物包括手性碳原子。因而這些化合物可制備立體異構體、外消旋混合物或純對映體。所有的立體異構體、純對映體和外消旋混合物都認為是本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明的化合物可按照下述流程制備，其中某些流程產(chǎn)生多于一個的本發(fā)明的具有化合物。在這種情況下，流程的選擇可在合成化學家能力的范圍內(nèi)酌情處理。
A、B和E是碳，R1是氫，R2是苯基，R3是羥基，R4是氫，R5是3-三氟甲基的式Ⅰ化合物可用流程1制備。該流程包含有所希望分子的兩個一半，利用肽偶合試劑將它們偶合在一起。一半的制備是用取代的苯胺衍生物1b，在大約130℃，在酸性溶劑中如冰醋酸，處理1，2，4-苯三甲酸酐1a大約16-24小時，得到羧基取代的鄰苯二甲酰亞氨基衍生物1c。另一半分兩步制備。首先，在大約100℃，將1-疊氮基-3-(對甲苯磺酰氧基)丙-2-醇1d同適當取代的哌嗪衍生物1e一起加熱大約2-5天，就得到疊氮化物1f。在惰性溶劑中，用Pd／C和H2(50psi)處理該疊氮化物16小時以上，得到游離胺1g。這個胺用1c、HOBT、DMAP、EDCI和N，N-二異丙基乙胺，在二氯甲烷中，在大約室溫下，處理2-6小時，就得到所希望的式Ⅰ化合物。另外，1c和1g可用其他肽偶合試劑，如HATU和DMAP，進行偶合。這個流程可用來制備式Ⅰ的許多化合物。例如，如果需要A、B或E是氮的化合物，用氨基吡啶衍生物如2-氨基吡啶代替1b，再遵循該流程的其他步驟。為了制備R1和R2不同的化合物，只需簡單地用任意已知的取代的哌嗪代替圖示的1e即可。雖然所示的產(chǎn)品是由外消旋疊氮化物1d制備的，但該氮化物的純對映體是已有的，可用于本流程。
R3是羰基的化合物，可通過用氧化劑如Swern試劑(用草酰氯和DMSO制備的)，在-78℃到室溫的范圍，處理流程1的產(chǎn)品超過30分鐘到一小時來制備。
流程1 流程2可用來制備A是氮，R1是氟，R2是乙基，R3是氫，R4是氫，R5是氫的式Ⅰ化合物。用苯胺衍生物2b處理1，2，4-苯三甲酸酐2a，得到苯二酰亞胺2c。適當取代的哌嗪衍生物2d用N-BOC保護的3-溴丙胺和碳酸銫在乙腈中回流處理16小時，得到取代的哌嗪衍生物2f。這個衍生物，通過用TFA和二氯甲烷中，在室溫下處理2-6小時，轉(zhuǎn)化成游離胺2g。衍生物2g和2c用HOBT、DMAP、EDCI和N，N-二異丙基乙胺，在二氯甲烷中在大約室溫下處理2-6小時，就得到所希望的式Ⅰ化合物。像流程1中描述的那樣，流程2可被修正，以得到所有的式Ⅰ化合物。
流程2 為制備R4不是氫的本發(fā)明的化合物，可采用流程3。中間體2g的氨基可用醛3a如苯甲醛處理，得到亞胺3b。這個中間體可用NaBH4在室溫下還原，得到單胺3c。用HATU、DMAP和二異丙基乙胺，在二氯甲烷中，在大約室溫下，使這個胺同取代的鄰苯二甲酰亞胺衍生物2c偶合處理2-6小時，就得到所希望的式Ⅰ化合物。像上述流程描述的那樣，流程3可被修正，以制備許多的式Ⅰ化合物。例如，為制備R3是羥基的化合物，用中間體1g代替2g，并遵循流程3的其他步驟。
流程3 為制備R3是C1-5烷氧基的本發(fā)明的化合物，可采用流程4。用適當取代的哌嗪如4a，在大約100℃，處理疊氮基衍生物1d大約2-5天，得到中間體4b。這個中間體用兩個當量的強有機堿如氫化鈉，在惰性溶劑中如THF，在大約0℃，處理大約1-5小時；隨后用另外一個當量的堿和烷基化試劑如乙基碘，在大約0℃，處理大約1-5小時，得到醚4c。這個醚用Pd／C和H2(ca 50psi)在惰性溶劑中，處理16小時以上，得到游離胺4d。這個胺同鄰苯二甲酰亞氨基衍生物如4e，用HATU和DMAP偶合，就得到所希望的本發(fā)明的化合物。像流程1-3討論的那樣，流程4可按同樣的方式被修正，以制備所有的式Ⅰ化合物。
流程4
為制備R3是羥基的式Ⅰ化合物的純對映體，可采用流程5。(S)(+)表氯醇(97％ee)由芐基胺在適宜的有機溶劑如己烷，在大約室溫下，處理大約48-72小時，得到羥基化合物5a。這個中間體可用BOC試劑如二-叔丁基二碳酸酯和有機堿如三乙胺，在惰性溶劑如THF，在大約0℃到大約室溫的范圍內(nèi)，處理10-24小時，得到N-保護的衍生物5b。這個中間體可用哌嗪衍生物5c、堿性試劑如氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰，在醇溶劑中如甲醇，在大約0℃到大約室溫的范圍內(nèi)，處理大約1-3天以上，得到偶合的衍生物5d。這個化合物可用酸性試劑如TFA和1-6N HCl，在大約室溫下，處理18-24小時以上，脫去保護得到游離胺5e。這個胺可用還原劑如鈀催化劑和甲酸銨、液態(tài)氨中的鈉或鈀和氫，在醇溶劑中如EtOH，在大約45-60℃，進行脫芐基化20小時以上，得到一級胺5f。這個胺可用肽偶合試劑如HATU偶合到5g型的酸上，得到式Ⅰ化合物。像流程1描述的那樣，流程5可被修正以制備許多的式Ⅰ化合物。
流程5 雖然要求保護的化合物都用作α1a-AR的拮抗劑，但某些化合物比其他化合物具有更高的活性，因而是優(yōu)選的或特別優(yōu)選的。優(yōu)選的式Ⅰ化合物包括R1是鹵素或羥基，R2是苯基C1-5烷基或氫，R3是C1-5烷氧基，R4是C1-5烷基，R5、R6、和R7獨立選自氫、腈基或氨基，A是氮或碳，B是碳和C是碳。
特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物包括下述化合物，其中R1是氫，R2是C1-6烷基、苯基或取代的苯基，R3是氫、羥基，R4是氫，R5、R6、和R7是獨立選自鹵素、氫、羥基、C1-8烷基、C1-5烷氧基和二C1-5烷基氨基，A是碳，B是碳，
E是碳。
優(yōu)選的式Ⅱ化合物包括下述化合物，其中R8是氫，R9是C1-6烷基，R10是氫、C1-5烷氧羰基、苯基C1-5烷氧羰基和R11是氫、苯基C1-5烷基或C1-5烷氧基取代的苯基。
特別優(yōu)選的式Ⅱ化合物包括下述化合物，其中R8是氫，R9是異丙基，R10是氫、叔丁氧基羰基、芐氧羰基，R11是氫、芐基。
優(yōu)選的式Ⅲ化合物包括下述化合物，其中R10是C1-5烷氧羰基，R11是苯基C1-5烷基或C1-5烷氧基取代的苯基，R12是氫或鹵素。
特別優(yōu)選的式Ⅲ化合物包括下述化合物，其中R10是叔丁氧基羰基，R11是芐基，R12是氯。
制備式Ⅱ化合物優(yōu)選的堿性試劑是氫氧化鉀。處理式Ⅲ化合物優(yōu)選的酸性試劑是三氟乙酸。處理式Ⅱ化合物優(yōu)選的還原劑是甲酸銨和Pd／C。
正如由生物活性指出的那樣，式Ⅰ化合物可用于藥用組合物，能治療表現(xiàn)有與抑制α1a腎上腺素能受體活性相關的疾病的病體(人類和靈長類)。優(yōu)選的服用方式是口服，但是，也可通過靜脈注入施用這些化合物。口服劑量范圍從大約0．01到大約100mg／kg／每天，最佳劑量范圍是大約0．1到大約25mg／kg／每天。注入的劑量范圍可以是從大約0．001-1mg／kg／分鐘的抑制劑，與藥用載體混合的時間范圍從幾分鐘到幾天。
藥用組合物可采用普通的藥用賦形劑和配方技術制備?？诜┝啃问娇梢允囚齽?、糖漿、膠囊、片劑等。這里使用的典型固體載體是惰性物質(zhì)，如乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、甘露糖醇等；典型的液體口服賦形劑包括乙醇、甘油、水等。所有賦形劑可以依需要利用劑型制備領域內(nèi)專業(yè)技術人員熟悉的常規(guī)技術，同分散劑、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑等混合。不經(jīng)腸藥劑型可用水或另外的無菌載體制備。
典型的式Ⅰ化合物是游離的，作為游離堿使用，但是，這些化合物可以以其藥用鹽的形式分離和使用。這些鹽的實例包括氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、鹽酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、羥基乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、草酸鹽、pamoic、2-萘磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、環(huán)己基氨基磺酸鹽和糖酸鹽。
為了說明本發(fā)明，附上下述實施例。這些實施例并不限制本發(fā)明。它們僅是旨在說明實施本發(fā)明的方法。在本領域內(nèi)的專業(yè)技術人員可以發(fā)現(xiàn)實施本發(fā)明的其他一些方法，這對他們來說是顯而易見的。但是，這些方法被認為是處在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
制備實施例實施例1 化合物11-(2-異丙氧基苯基)-哌嗪的富馬酸鹽(3．91g，12mmol)由20％NaOH水溶液(100mL)堿化，用二氯甲烷萃取?；旌系挠袡C層被干燥(Na2SO4)、濃縮，得到一種油(2．74g)。將該油同1-疊氮-3-(對甲苯磺酰氧基)-丙-2-醇(3．25g，12mmol，Antonin Holy，Collet．Czech．Chem．Comm．1989，54(2)，446)在100℃攪拌36小時。冷卻后的混合物用水稀釋，并用乙醚萃取，干燥(Na2SO4)、濃縮。產(chǎn)品用柱色譜法(SiO2)純化，就得到淺褐色固體的化合物1(2．92g，76％)MS(ES)m／z320(MH+)；元素分析C16H25N5O2C，60．17；H，7．89；N，21．93。實測值C，60．45；H，7．83；N，22．01。
實施例2 化合物2將10％HCl(6mL)加入到化合物1(2．43g，7．6mmol)和10％Pd／C(1．22g)的MeOH(60ml)溶液的混合物中。將該混合物在帕爾搖動器中，于20℃，在H2(50psi)中氫化16小時。通過塞里塑料過濾該混合物，濾液濃縮。殘留物用20％NaOH堿化，用二氯甲烷萃取?；旌系挠袡C層被干燥(Na2SO4)、濃縮，得到淡黃色油狀的化合物2(2．2g，95％)MS(ES)m／z294(MH+)。
實施例3 化合物3將1，2，4-苯三甲酸酐(10g，52mmol)和3-氟苯胺(5．77g，52mmol)在冰醋酸中(200mL)的混合物在130℃攪拌16小時。淺褐色溶液冷卻到20℃，得到黃色固體沉淀。通過過濾收集黃色固體，并用水徹底洗滌以除去殘留量的醋酸。在真空下于60℃將該產(chǎn)品干燥36小時，就得到黃色固體的化合物3(11．41g，77％)MS(ES)m／z284(MH+)。
實施例4 化合物4將化合物2(226mg，0．77mmol)、化合物3(220mg，0．77mmol)、EDCI(151mg，0．78mmol)、HOBT(105mg，0．78mmol)、DMAP(催化劑)和N，N-二異丙基乙胺(0．52mL)在二氯甲烷(6ML)中的混合物，在20℃攪拌3小時。濃縮該混合物，并用水稀釋，用EtOAc萃取，混合的有機層被干燥(Na2SO4)、濃縮。產(chǎn)品用柱色譜法(SiO2)純化，并由EtOAc／己烷進一步重結晶，就得到黃色固體的化合物4(101mg，23％)1H NMR (300 MHz，CDCl3)δ8．34 (s，1H)，8．30(d，J=7．8Hz，1H)，8．04(d，J=7．8Hz，1H)，7．48(m，1H)，7．26(m，1H)，7．14(m，1H)，6．1(m，6H)，4．59(m，1H)，4．02(m，1H)，3．79(m，1H)，3．45(m，1H)，3．13(m，4H)，2．87(m，2H)，2．62(m，2H)，2．50(m，2H)，1．34(d，J=6.0Hz，6H)；MS(ES)m／z561(MH+)實施例5 化合物5將3-溴丙胺溴化氫(5g，22．8mmol)溶解在10％MaOH(50mL)中，用二氯甲烷萃取并濃縮。把(Boc)2O(5．23g，23．9mmol)加入到二氯甲烷中的游離堿中，使該混合物在20℃攪拌4小時。二氯甲烷層用H2O、稀釋的檸檬酸(6％)、NaHCO3和飽和NaCl溶液洗滌，干燥、濃縮。產(chǎn)品用柱色譜法(SiO2)純化，得到被保護的胺(4．84g，89％)。1-(2-異丙氧基苯基)-哌嗪的富馬酸鹽(5．1g，15mmol)由20％NaOH水溶液(100mL)堿化，用二氯甲烷萃取，干燥(Na2SO4)、濃縮，得到一種黃色油(3．15g)。將這種油、被保護的胺(3．42g，14．3mmol)和Cs2CO3(4．66g，14．3mmol)在CH3CN(50mL)的混合物回流加熱過夜。濾除固體，蒸發(fā)濾液。產(chǎn)品用柱色譜法(SiO2)純化，就得到化合物5(4．4g，81％)MS(ES)m／z378(MH+)。
實施例6 化合物6將化合物5(3．97g，11．4mmol)溶解在25％TFA／二氯甲烷(50mL)中。該反應在室溫下攪拌進行5小時，蒸發(fā)溶劑并得到固體殘留物。將該固體溶解在20％NaOH水溶液中(100mL)，攪拌40分鐘。而后將游離的堿萃取到二氯甲烷中(3x)。得到淺黃色油(3．0g，95％)。將這種游離堿(3．0g，10．8mmol)和二異丙基乙胺(5．6g，43．3mmol)在二氯甲烷中(80mL)溶液加入到包含EDCI(2．08g，10．8mmol)、HOBT(1．46g，10．8mmol)、催化劑量的DMAF和化合物3(3．09g，10．8mmol)的混合物中。反應在20℃，在氮氣下，攪拌進行過夜。反應混合物用水洗滌(3x)。產(chǎn)品用柱色譜法(SiO2)純化，就得到化合物6(1．34g，23％)
1H NMR (300MHz，CDCl3)δ8．34(m，2H)，7．99(d，J=8．1Hz，1H)，7．46(q，J=8．0，6．4Hz，1H)，7．16(m，2H)，6．89(m，4H)，4．57(q，J=12．0，6．0Hz，1H)，3．67(m，2H)，3．09(brs，4H)，2．71(m，6H)，1．87(m，2H)，1．33(d，J=6．1Hz，6H)；MS(ES)m/z545(MH+)。元素分析C31H33FN4O4C，68．37；H，6．11；N，10．29．測定值C，68．13；H，6．10；N，10．17實施例7 化合物71-(2-異丙氧基苯基)-哌嗪的富馬酸鹽(112．5g，345mmol)由20％NaOH水溶液(500mL)堿化，用二氯甲烷萃取(3x)。混合的有機層被干燥(Na2SO4)、濃縮，得到大約70g油。將該油同(2S)-3-疊氮-2-羥基丙基對甲苯磺酸鹽(91g，335mmol，Kristina Juricova，Collet．Czech．Chem．Comm．1995，60，237)的混合物，在100℃，在三乙胺(70g，690mmol)存在下，在NMP中，攪拌30小時。冷卻后的混合物用水稀釋，并用乙醚(3×500ml)萃取，用NaCl(飽和)(100Ml)返洗一次，干燥(Na2SO4)、濃縮。產(chǎn)品用柱色譜法(SiO2)純化，在用二氯甲烷／己烷重結晶后，就得到純白色固體的化合物7(70．6g，66％)(98．8％ee，由chiralcel AD柱測定)[α]D25-3．6 °(c=1，CH3OH)；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ6．91(m，4H)，4．59(m，1H)，3．93(m，1H)，3．67(brs，1H)，3．42(dd，J=12．6，3．8Hz，1H)，3．23(dd，J=12．6，5．4Hz，1H)，3．12(m，4H)，2．83(m，2H)，2．53(m，3H)，2．42(dd，J=12．2，3．8Hz，1H)，1．34(d，J=6．0Hz，6H)；MS(ES)m／z 320(MH+)
實施例8 化合物8將10％HCl(6mL)加入到化合物7(15g，47mmol)和10％Pd／C(4g)的MeOH(100ml)溶液的混合物中。將該混合物在帕爾搖動器中，于20℃，在H2(50psi)中氫化21小時。通過塞里塑料過濾所得到的混合物，濾液濃縮。殘留物用20％NaOH(75mL)堿化，用二氯甲烷萃取(3x)。干燥(Na2SO4)、濃縮，得到黃棕色油狀的化合物8(14g，～100％)[α]D25+23．6°(c=1，CHCl3)；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ6．91(m，4H)，4．59(m，1H)，3．76(m，1H)，3．12(m，4H)，2．83(dd，J=12．7，3．7Hz，2H)，2．82(m，1H)，2．25-2．68(m，8H)，1．34(d，J=6．1Hz，6H)；MS(ES)m/z:294(MH+)實施例9 化合物9將化合物8(1g，3．4mmol)溶解在二異丙基乙胺(2．3mL，13．6mmol)和二氯甲烷(10mL)的混合物中。將化合物3(970mg，3．4mmol)和HATU(1．296g，3．41mmol)加入到上述淺黃色溶液中，在20℃攪拌18小時，濃縮。加入10％K2CO3(aq)，用乙醚萃取該混合物(3x)，干燥(Na2SO4)、濃縮。產(chǎn)品用柱色譜法純化(SiO2，EtOAc／己烷，二氯甲烷／丙酮)，得到一種油狀固體。該產(chǎn)品進一步由EtOAc／己烷重結晶，就得到黃色固體的化合物9(830mg，43％)[α]D25+8．3°(c=1，CHCl3)；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8．34(s，1H)，8．30(d，J=7．8Hz，1H)，8．04(d，J=7．8Hz，1H)，7．48(m，1H)，7．26(m，1H)，7．14(m，1H)，6．91(m，6H)，4．59(m，1H)，4．02(m，1H)，3．79(m，1H)，3．45(m，1H)，3．13(m，4H)，2．87(m，2H)，2．62(m，2H)，2．50(m，2H)，1．34(d，J=6．0Hz，6H)；MS(ES)m／z561(MH+)。
實施例10 化合物10將1，2，4-苯三甲酸酐(2g，10．4mmol)和3-氨基吡啶(0．89g，10．4mmol)在冰醋酸中(40mL)的混合物在130℃攪拌16小時。將該混合物冷卻，濾除白色固體，用水洗滌。該產(chǎn)品在真空下干燥24小時，就得到白色固體的化合物10(2．55g，91％)MS(ES)m／z267(MH+)。
實施例11 化合物11
將化合物2(0．2g，0．68mmol)、EDCI(132mg，0．68mmol)、HOBT(94mg，0．68mmol)、DMAP(催化劑)、化合物10(0．18g，0．68mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0．46mL，2．72mmol)在二氯甲烷(6mL)中的混合物，在20℃攪拌過夜。濃縮該混合物，產(chǎn)品用柱色譜法純化(SiO2，二氯甲烷／丙酮=10∶1到1∶1)，就得到固體的化合物11(67mg，18％)MS(ES)m／z544(MH+)。
實施例12 化合物12將化合物1(0．8g，2．5mmol)溶解在無水THF(50mL)中。該溶液被冷卻到0℃，加入60％NaH(0．2g，5．0mmol)。該溶液被攪拌10分鐘，加入CH3l(0．53g，3．8mmol)該反應混合物在0℃攪拌2小時，加入NaH(0．1g，2．5mmol)和CH3l(0．15mL)，再將該混合物攪拌2小時。該反應用飽和的NH4Cl驟停，蒸發(fā)溶劑，水溶液層用二氯甲烷洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮。產(chǎn)品用柱色譜法(硅膠)純化，就得到化合物12(0．69g，83％)MS(ES)m／z334(MH+)。
實施例13 化合物13將10％HCl(0．3mL)加入到化合物12(0．64g，1．9mmol)和10％Pd／C(0．13g)的MeOH(5ml)溶液的混合物中。將該混合物在帕爾搖動器中，在H2(50psi)中氫化過夜。通過塞里塑料過濾，濾液濃縮。殘留物用20％NaOH堿化，用二氯甲烷萃取(3x)。干燥(Na2SO4)、濃縮，得到一定量的黃色油狀化合物13MS(ES)m／z308(MH+)。
實施例14 化合物14將化合物13(0．15g，0．49mmol)溶在二氯甲烷(4mL)中，加入4個當量的二異丙基乙胺(0．25g，1．95mmol)。將HATU(O．185g，0．49mmol)和化合物3(0．14g，0．49mmol)的混合物加入到這個溶液中，該反應在N2中在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)品用快速色譜法純化(SiO2，二氯甲烷／丙酮=10∶1，8∶1，6∶1，4∶1，2∶1)，并由EtOAc／己烷進一步重結晶，就得到淺黃色固體0．08g(29％)1H NMR (300 MHz， CDCl3)δ8．36(m，2H)，8．18(brs，1H)，8．02(d，J=7．69Hz，1H)，7．47(m，1H)，7．22(m，3H)，7．00(m，1H)，6．87(m，3H)，4．57(m，1H)，3．76(m，3H)，3．50(s，3H)，3．22(m，10H)，1．35(d，J=6．0Hz，6H)；MS(ES)m／z575(MH+)實施例15 化合物15(S)-(+)-表氯醇(10g，108．1mmol，Aldrich，97％ee)和芐胺(11．57g，108．1mmol)在己烷(40mL)中的混合物在20℃攪拌62小時。白色固體沉淀下來。加入更多的己烷(約350mL)，攪拌20分鐘，聲波破碎白色固體的大塊。由過濾收集白色固體，用己烷洗滌，真空干燥，得到19．8g(92％)白色固體。該白色固體由EtOAc／己烷重結晶，就得到17．76g(82％)白色結晶固體的化合物151H NMR(300 MHz， CDCl3)δ7．31(m，5H)，3．88(m，1H)，3．79(m，2H)，3．53(d，J=5．3Hz，2H)，2．89(m，2H)，2．81(dd，J=12．4，4．1Hz，1H)，2．69(dd，J=12．2，7．9Hz，1H)；MS(ES)200(MH+)；元素分析C10H14NOCl C，60．15；H，7．07；N，7．01，測定值C，60．10；H，7．02；N，6．92．實施例16 化合物16將Boc2O(11g，50．1mmol)和三乙胺(10．12g，100mmol)溶解在THF(25mL)中，并冷卻到0℃。分幾部分加入胺15(10g，50．1mmol)，攪拌20小時，同時將溫度提高到20℃過夜。真空濃縮溶劑，用水洗滌。用乙醚(3x)萃取該混合物，干燥(Na2SO4)、濃縮。粗殘留物由EtOAc／己烷重結晶，得到9．9g(66％)白色結晶固體。濃縮濾液(成3．1g油)，產(chǎn)品由柱色譜純化(短柱，SiO2柱8cm，EtOAc／己烷作為溶劑)。油由EtOAc／己烷重結晶，得到另外的2．78g(18％)白色結晶固體的化合物16[α]D25=-10．2°(c=1，CHCl3)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7．22-7．36(m，5H)，4．52(m，2H)，4．30(brs，0．5H)，3．96(m，1H)，3．36-3．97(m，4H)，1．47(s，9H)；MS(ES)322(M+Na)；元素分析C15H22NO3ClC，60．10；H，7．40；N，4．67．測定值C，60．26，H，7．42；N，4．63實施例17 化合物17將KOH(11．23g，200．5mmol)溶解在甲醇(280mL)中，加入1-(2-異丙氧基苯基)-哌嗪的富馬酸鹽(10．9g，33．4mmol)，在20℃攪拌20分鐘，而后冷卻到0℃。將受保護的胺16(10g，33．4mmol)在0℃加入到甲醇溶液中，攪拌20小時，同時把溫度提高到20℃過夜。去除溶劑，加入水，用乙醚(3x)萃取該混合物，干燥(Na2SO4)、濃縮。產(chǎn)品由柱色譜純化(短柱，SiO2柱8cm，EtOAc／己烷作為溶劑)，得到10．22g(63％)黃色油狀的化合物17(～10O％ee，Chiralpak OD4．6×250mm．1mL／min，254nm流動相己烷／IPA／0．1％二乙胺=90／10／0．1)1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7．26-7．35(m，5H)，6．91(m，4H)，4．68(d，J=15．6Hz，1H)，4．59(m，3H)，3．95(m，1H)，3．35(m，2H)，3．11(m，4H)，2．75(m，2H)，2．54(m，2H)，2．38(m，2H)，1．45(m，9H)，1．34(d，J=6．1Hz，6H)；MS(ES)484(MH+)實施例18 化合物18將化合物17(233mg，0．48mmol)和25％TFA／二氯甲烷(3mL)的混合物在20℃攪拌18小時。真空濃縮溶劑，殘留物用20％NaOH(aq)堿化，用二氯甲烷(3x)萃取，干燥(Na2SO4)、濃縮，得到174mg(～95％)化合物18的油，無需進一步純化而直接使用MS(ES)m／z384(MH+)。
實施例19化合物8的另一制備例 化合物19將甲酸銨(151mg，2．4mmol)加入到化合物18(～154mg，0．4mmol)和10％Pd／C(154mg)的EtOH(3mL)溶液的混合物中，在55-60℃攪拌20小時。該混合物用塞里塑料過濾，用甲醇洗滌。濃縮濾液。產(chǎn)品由短柱(SiO2柱長5cm)純化，得到63mg(54％)化合物19的油[α]D25+23．6°(c=1，CHCl3)；1H NMR (300 MHz，CDCl3)δ6．91(m，4H)，4．59(m，1H)，3．76(m，1H)，3．12(m，4H)，2．83(dd，J=12．7，3．7Hz，2H)，2．82(m，1H)，2．25-2．68(m，8H)，1．34(d，J=6．1Hz，6H)；MS(ES)294(MH+)．實施例20 化合物20
將1，2，4-苯三甲酸酐(7g，36．4mmol)和N，N-二甲基-1，4-苯二胺(4．96g，36．4mmol)在冰醋酸中(120mL)的混合物在130℃攪拌16小時。將反應溶液冷卻到20℃，淺褐色固體沉淀下來。通過過濾收集固體，并用水徹底洗滌以除去殘留量的醋酸。在真空下于40℃將該產(chǎn)品干燥36小時，就得到淺褐色固體的化合物20(8．0g，71％)1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．40(d，J=8．5Hz，1H)，8．28(s，1H)，8．05(d，J=7．8Hz，1H)，7．22(d，J=8．9Hz，2H)，6．82(d，J=8．9Hz，2H)，2．96(s，6H)；MS(ES)309(MH+)實施例21 (S)-2-[4-(二甲基氨基)苯基]-2，3-二氫N-[2-羥基-3-[4-[2-(1-甲基乙氧基)苯基]-1-哌嗪基]丙基]-1，3-二氧-1H-異吲哚-5-甲酰胺化合物21將哌嗪19(0．4g，1．36mmol)溶解在二異丙基乙胺(0．7g，5．46mmol)和二氯甲烷(10mL)的混合物中。將化合物20(420mg，1．36mmol)和HATU(0．52g，1．36mmol)加入到上述溶液中，在20℃攪拌18小時。該反應混合物用3％K2CO3(aq)洗滌，有機層干燥(Na2SO4)，濃縮。產(chǎn)品由柱色譜法純化((SiO2，二氯甲烷／丙酮=10∶1，8∶1，6∶1，4∶1，2∶1)，就得到0．33g(41％)淺褐色固體的化合物21
1H NMR (300 MHz，CDCl3)δ8．27(m，2H)，8．00(d，J=7．7Hz，1H)，7．23(s，1H)，6．90(m，5H)，6．79(d，J=8．9Hz，2H)，4．59(m，1H)，4．00(m，1H)，3．83(m，1H)，3．44(m，1H)，3．12(brs，4H)，3．00(s，6H)，2．85(m，2H)，2．52(m，4H)1．34(d，J=6．1Hz，6H)；MS(ES)586(MH+)[α]D25=9．6°(C=0．2，CHCl3)生物實施例本發(fā)明化合物的生物活性和選擇性由以下的試驗得以證明。第一個試驗檢驗式Ⅰ化合物結合到結合有受體α1a-AR、α1b-AR和α1d-AR的膜上的能力。
實施例22有三個克隆化的人α1-AR亞類的DNA序列已經(jīng)發(fā)表。而且，克隆化的cDNAs在COS細胞中瞬時表達，在各種哺乳動物細胞系(HeLa LM(tk-)，CHO，大鼠-1成纖維細胞)中穩(wěn)定地表達，并顯示有保留放射性配體結合的活性和偶合到磷酸肌醇水解產(chǎn)物上的能力。我們利用己發(fā)表的DNA序列信息設計用于每一個亞類的RTPCR放大的引物，以得到克隆化的cDNAs。從市場現(xiàn)有來源獲得人的聚A+RNA，包括海馬和前列腺樣品，這些來源已在文獻中引證。對利用由表達各個克隆化的受體cDNAs的細胞制備的膜作為初級屏蔽，進行放射性配體結合試驗。在所有三種亞類上都具有結合活性的(非選擇性)放射性標記的配體市場上都是可得到的( -HEAT，[3H]-哌唑嗪)。各α1受體亞類是通過可逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(RTPCR)的標準方法由聚A+RNA克隆化的。下述聚A+RNA源被用來克隆α1受體亞類α1a-AR，人的海馬和前列腺、α1b-AR，人的海馬、α1d-AR，人的海馬。所得到的cDNAs被克隆為pcDNA3哺乳動物表達載體上(InvitrogenCorp．，San Diego CA)。每個DNA都排序校準，并檢查在放大過程中產(chǎn)生的任何可能的突變。對每一個受體亞類，不同于發(fā)表意見的任何序列偏移都由定向位點誘變進行了校正。
利用標準的DEAE-葡聚糖方法和氯奎休克，三種α1-AR亞類(a，b，d)都被轉(zhuǎn)染到COS細胞上。在這個方法中，每個組織的培養(yǎng)皿(100mm)用3．5×106細胞接種，并用10μg的DNA轉(zhuǎn)染。差不多轉(zhuǎn)染后72小時，采收細胞，制備COS膜。轉(zhuǎn)染的COS細胞從25個平板(100mm)上刮取下來，懸浮在15mL的TE緩沖液中(50mMTris-HCl，5mM EDTA，pH7．4)。用勻漿器破碎該懸浮液，而后在4℃，在1000×g離心10分鐘。上清液在4℃，在34，500×g離心20分鐘。沉淀再次懸浮在5mL的TNE緩沖液中(50mMTris-HCl，5mM EDTA，150mM NaCl，pH7．4)。等分所得到的膜制劑，在-70℃保存。測定蛋白質(zhì)濃度，隨后用TritonX-100使膜溶解。
在受體結合試驗中評價每個化合物結合到每個α1-AR上的能力。
是一種非選擇性α1-AR配體，被用作放射性標記配體。96個孔板的每個孔中都放入140μL TNE，25mL在TNE中稀釋的 -HEAT(50，000cpm，最終濃度50mM)，10μL在DMSO中稀釋的試驗化合物(最終濃度1pM-10μM)，25mL表達三個α1-AR亞類之一的COS細胞膜制劑(0．05-0．2mg膜蛋白)。使該板在室溫下孵化1小時，通過Packard GF／C Unifilter濾板過濾該反應混合物。該濾板在真空中干燥1小時。將閃爍液(25mL)加入到每一個孔中，用Packard Topcount閃爍計數(shù)器對濾板記數(shù)。用GraphPad Prism軟件分析數(shù)椐。
表A-D列出了對選定的本發(fā)明的化合物對所有受體亞類用毫克分子濃度表示的IC50值。

實施例23本發(fā)明的化合物對前列腺組織的選擇性超過對主動脈組織證明如下。我們考察了在拮抗劑化合物存在和不存在的條件下，大鼠前列腺組織和主動脈組織的收縮反應。正如拮抗作用的選擇性指出的那樣，試驗化合物對血管平滑肌(α1b-AR、α1d-AR)收縮性的影響與對前列腺平滑肌(α1a-AR)的影響可相比擬。由斷頸而亡重量為275克的雄性大鼠衍生出的Long Evans得到了前列腺組織和主動脈環(huán)的條帶。在1克的張力下將前列腺組織放置在含有磷酸鹽緩沖鹽水，pH7．4，32℃的10mL浴器中。在2克的張力下將主動脈組織放置在含有磷酸鹽緩沖鹽水，pH7．4，37℃的10mL浴器中。測定試驗化合物減少去甲腎上腺素誘導收縮反應50％的能力(lC50)?；衔?抑制的收縮反應，在主動脈組織，lC50是63．2μM，在前列腺組織，lC50是0．64μM?；衔?抑制的收縮反應，在主動脈組織，lC50是2．8μM，在前列腺組織，lC50是0．13μM?；衔?抑制的收縮反應，在主動脈組織，lC50是6．5μM，在前列腺組織，lC50是0．23μM?；衔?5抑制的收縮反應，在主動脈組織，lC50是3．3μM，在前列腺組織，lC50是0．04μM?；衔?4抑制的收縮反應，在主動脈組織，lC50是42．5μM，在前列腺組織，lC50是0．75μM。化合物21抑制的收縮反應，在主動脈組織，lC50是22．4μM，在前列腺組織，lC50是0．81μM。
實施例24精選一些本發(fā)明的化合物試驗它們對脫氫腎上腺素(PE)誘導狗輸尿管壓力增加拮抗的能力。這些化合物的選擇性通過比較它們對PE誘導狗的平均動脈血壓(MAP)增加的影響得以證明。
給雄性警犬施以麻醉劑，并插入導管，以測定前列腺輸尿管中的壓力(IUP)。在股動脈中放置一個導管，來測定平均動脈血壓(MAP)。初始靜脈注射給與狗六倍大丸劑量(1到≤32mg／kg)的脫氫腎上腺素(PE)，以建立拮抗劑劑量-反應對照曲線，記錄每個劑量的IUP和MAP，直到IUP回到基線。而后再經(jīng)靜脈注射給與狗一倍大丸劑量的拮抗化合物，接著以上升劑量靜脈注射PE，如拮抗劑劑量-反應對照曲線那樣。每注射一次PE，都要記錄下IUP和MAP的測定值。在3-300μg／kg的劑量范圍內(nèi)，以半對數(shù)量增加，來試驗拮抗劑化合物。各次拮抗劑注射的間隔至少是45分鐘，三種實驗對每個試劑化合物都要進行。下面兩個圖說明的是使用化合物21和46，IUP和MAP平均減少的百分數(shù)。 劑量(μg／kg，i．v．)用狗在10μg／kg PE劑量下化合物21對IUP和MAP的影響■IUP▲MAP 劑量(μg／kg，i．v．)用狗在10μg／kg PE劑量下化合物46對IUP和MAP的影響■IUP▲MAP
實施例25本發(fā)明的精選化合物的持續(xù)時間，通過給有意識的狗超長時間重復PE激發(fā)并測定IUP和MAP反應來確定。為連續(xù)測定動脈血壓，經(jīng)由股動脈給雄性警犬的腹主動脈裝備插入含壓力轉(zhuǎn)導器的導管。遙測術遞質(zhì)放置在動物腹部皮下。IUP由放置在前列腺尿道中的導管監(jiān)測。在給與拮抗劑試驗化合物以前，測定靜脈注射劑量為20μg／kg PE的IUP和MAP反應，并重復幾次，以確定基線(100％最大)。先經(jīng)口服給與大丸劑量的拮抗劑，接著在給藥后的0．5，1，2，4，6，12，和24小時靜脈注射20μg／kg PE激發(fā)。在每次PE激發(fā)后都記錄IUP和MAP反應?；衔?3在0．1，0．3和1mg／kg的劑量試驗。在下圖中指明了每次PE激發(fā)的IUP和MAP反應，表示為最大反應的百分數(shù)。
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權利要求
1．式Ⅰ化合物，它們的藥用鹽和它們的立體異構體、外消旋混合物及對映體， 其中R1是氫、鹵素、C1-5烷氧基、羥基或C1-5烷基；R2是C1-6烷基，取代的C1-6烷基，其烷基取代基是獨立地選自一個或多個鹵素，苯基，取代的苯基，其苯基取代基獨立地選自C1-5烷基、C1-5烷氧基和三鹵代C1-5烷基中的一個或多個基團，苯基C1-5烷基，或取代的苯基C1-5烷基，其苯基取代基獨立地選自C1-5烷基、鹵素、C1-5烷氧基和三鹵代C1-5烷基中的一個或多個基團，R3為虛線不存在時是氫、羥基或C1-5烷氧基，或有虛線存在時是氧；R4是氫、C1-5烷基、苯基C1-5烷基或取代的苯基C1-5烷基，其苯基取代基獨立地選自C1-5烷基、C1-5烷氧基和三鹵代C1-5烷基中的一個或多個基團；R5是氫、鹵素、羥基、C1-8烷基、取代的C1-8烷基，其烷基取代基獨立地選自一個或多個鹵素，C1-5烷氧基、氨基、C1-5烷氨基、二C1-5烷基氨基、C1-5烷基羰基、C1-5烷氧羰基、腈基或硝基；R6是氫、鹵素、羥基、C1-8烷基、取代的C1-8烷基，其烷基取代基獨立地選自一個或多個鹵素，C1-5烷氧基、氨基、C1-5烷氨基、二C1-5烷氨基、C1-5烷羰基、C1-5烷氧羰基、或硝基；R7是氫、鹵素、羥基、C1-8烷基、取代的C1-8烷基，其烷基取代基獨立地選自一個或多個鹵素、C1-5烷氧基、氨基、C1-5烷氨基、二C1-5烷氨基、C1-5烷羰基、C1-5烷氧羰基、或硝基；A是氮或碳；B是氮或碳；E是氮或碳；條件是A、B、E中僅有一個是氮。
2．權利要求1的化合物，其中R1是氫、鹵素或羥基，R2是C1-6烷基、苯基、取代的苯基、苯基C1-6烷基或氫，R3是羥基或氫，R4是氫或C1-5烷基，R5是氫、鹵素、羥基、C1-8烷基、C1-5烷氧基、氨基、二C1-5烷基氨基、C1-5烷基羰基或腈基，R6是氫、鹵素、羥基、C1-8烷基、C1-5烷氧基、氨基、二C1-5烷基氨基、C1-5烷基羰基或腈基，R7是氫、鹵素、羥基、C1-8烷基、C1-5烷氧基、氨基、二C1-5烷基氨基、C1-5烷基羰基或腈基，A、B和E是碳。
3．權利要求1的化合物，其中R1是氫，R2是C1-6烷基、苯基、取代的苯基，R3是羥基或氫，R4是氫，R5是氫、鹵素、羥基、C1-8烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷基羰基或二C1-5烷基氨基，R6是氫、鹵素、羥基、C1-8烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷基羰基或二C1-5烷基氨基，R7是氫、鹵素、羥基、C1-8烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷基羰基或二C1-5烷基氨基，A、B和E是碳。
4．權利要求1的化合物，其中R1是氫，R2是C1-6烷基、取代的苯基，R3是羥基，R4是氫，R5是氫、鹵素、羥基、C1-8烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷基羰基或二C1-5烷基氨基，R6是氫、鹵素、羥基、C1-8烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷基羰基或二C1-5烷基氨基，R7是氫、鹵素、羥基、C1-8烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷基羰基或二C1-5烷基氨基，A、B和E是碳。
5．權利要求1的化合物，其中R1是氫，R2是異丙基，R3是羥基，R4是氫，R5是4-二甲基氨基，R6和R7是氫。
6．權利要求1的化合物，其中R1是氫，R2是異丙基，R3是氫，R4是氫，R5是4-甲基，R6和R7是氫。
7．權利要求1的化合物，其中R3是羥基，R5是氨基、C1-5烷基氨基或二C1-5烷基氨基。
8．權利要求1的化合物，選自下述化合物2-[4-(氟)苯基]-2，3-二氫-N-[2-羥基-3-[4-[2-(1-甲基乙氧基)苯基]-1-哌嗪基]丙基]-1，3-二氧-1H-異吲哚-5-羰基酰胺；2-[3-氟苯基]-2，3-二氫-N-[2-羥基-3-[4-[2-(1-甲基乙氧基)苯基]-1-哌嗪基]丙基]-1，3-二氧-1H-異吲哚-5-羰基酰胺；2-[4-(二甲基氨基)苯基]-2，3-二氫-N-[2-羥基-3-[4-[2-(1-甲基乙氧基)苯基]-1-哌嗪基]丙基]-1，3-二氧-1H-異吲哚-5-羰基酰胺；2-[4-甲基苯基]-2，3-二氫-N-[2-羥基-3-[4-[2-(1-甲基乙氧基)苯基]-1-哌嗪基]丙基]-1，3-二氧-1H-異吲哚-5-羰基酰胺；2-[3，4，5-三甲氧基苯基]-2，3-二氫-N-[2-羥基-3-[4-[2-(1-甲基乙氧基)苯基]-1-哌嗪基]丙基]-1，3-二氧-1H-異吲哚-5-羰基酰胺；2-[4-氯代苯基]-2，3-二氫-N-[2-羥基-3-[4-[2-(1-甲基乙氧基)苯基]-1-哌嗪基]丙基]-1，3-二氧-1H-異吲哚-5-羰基酰胺；2-[4-羥基苯基]-2，3-二氫-N-[2-羥基-3-[4-[2-(1-甲基乙氧基)苯基]-1-哌嗪基]丙基]-1，3-二氧-1H-異吲哚-5-羰基酰胺；2-[5-甲氧基苯基]-2，3-二氫-N-[2-羥基-3-[4-[2-(1-甲基乙氧基)苯基]-1-哌嗪基]丙基]-1，3-二氧-1H-異吲哚-5-羰基酰胺和2-[4-乙基苯基]-2，3-二氫-N-[2-羥基-3-[4-[2-(1-甲基乙氧基)苯基]-1-哌嗪基]丙基]-1，3-二氧-1H-異吲哚-5-羰基酰胺。
9．權利要求8的化合物，其中手性碳的立體化學是’S’。
10．權利要求4的化合物，其中R3手性碳的立體化學是’S’。
11．權利要求1的化合物，該化合物是(S)-2-[4-(二甲基氨基)苯基]-2，3-二氫-N-[2-羥基-3-[4-[2-(1-甲基乙氧基)苯基]-1-哌嗪基]丙基]-1，3-二氧-1H-異吲哚-5-羰基酰胺。
12．權利要求1的化合物，選自下述化合物2-[4-(氟)苯基]-2，3-二氫-N-[3[4-[2-(1-甲基乙氧基)苯基]-1-哌嗪基]丙基]-1，3-二氧-1H-異吲哚-5-羰基酰胺；2-[3-氟苯基]-2，3-二氫-N-[3-[4-[2-(1-甲基乙氧基)苯基]-1-哌嗪基]丙基]-1，3-二氧-1H-異吲哚-5-羰基酰胺；2-[4-(二甲基氨基)苯基]-2，3-二氫-N-[3-[4-[2-(1-甲基乙氧基)苯基]-1-哌嗪基]丙基]-1，3-二氧-1H-異吲哚-5-羰基酰胺；2-[4-甲基苯基]-2，3-二氫-N-[3-[4-[2-(1-甲基乙氧基)苯基]-1-哌嗪基]丙基]-1，3-二氧-1H-異吲哚-5-羰基酰胺；2-[3，4，5-三甲氧基苯基]-2，3-二氫-N-[3-[4-[2-(1-甲基乙氧基)苯基]-1-哌嗪基]丙基]-1，3-二氧-1H-異吲哚-5-羰基酰胺；2-[4-氯代苯基]-2，3-二氫-N-[3-[4-[2-(1-甲基乙氧基)苯基]-1-哌嗪基]丙基]-1，3-二氧-1H-異吲哚-5-羰基酰胺；2-[4-羥基苯基]-2，3-二氫-N-[3-[4-[2-(1-甲基乙氧基)苯基]-1-哌嗪基]丙基]-1，3-二氧-1H-異吲哚-5-羰基酰胺；2-[5-甲氧基苯基]-2，3-二氫-N-[3-[4-[2-(1-甲基乙氧基)苯基]-1-哌嗪基]丙基]-1，3-二氧-1H-異吲哚-5-羰基酰胺和2-[4-乙基苯基]-2，3-二氫-N-[3-[4-[2-(1-甲基乙氧基)苯基]-1-哌嗪基]丙基]-1，3-二氧-1H-異吲哚-5-羰基酰胺。
13．治療良性前列腺增生的方法，該方法包括給哺乳動物施用有效劑量的式Ⅰ化合物。
14．權利要求13的方法，其中有效劑量是大約0．1到大約25．0mg／kg。
15．治療與α1a腎上腺素能受體相關的疾病的方法，包括給與哺乳動物有效劑量的式Ⅰ化合物。
16．權利要求15的方法，其中有效劑量是大約0．1到大約25．0mg／kg。
17．包含有效劑量的式Ⅰ化合物的藥用組合物。
18．權利要求17的藥用組合物，其中式Ⅰ化合物的有效劑量是大約0．01到大約25．0mg／kg。
19．權利要求17的藥用組合物，其中式Ⅰ化合物的有效劑量是大約0．01到大約1．0mg／kg。
20．式Ⅱ化合物， 其中R8是氫、鹵素、C1-5烷氧基、羥基或C1-5烷基；R9是C1-6烷基、取代的C1-6烷基，其烷基取代基是獨立地選自一個或多個鹵素、苯基，取代的苯基，其苯基取代基獨立地選自C1-5烷基、C1-5烷氧基和三鹵C1-5烷基中的一個或多個基團，苯基C1-5烷基，或取代的苯基C1-5烷基，其苯基取代基是獨立地選自C1-5烷基、鹵素、C1-5烷氧基和三鹵C1-5烷基中的一個或多個基團；R10是氫、C1-5烷氧羰基、苯基C1-5烷氧羰基或烯丙氧基羰基；R11是氫、苯基C1-5烷基或取代的苯基C1-5烷基，其苯基取代基是獨立地選自C1-5烷基、鹵素、C1-5烷氧基和硝基中的一個或多個基團。
21．權利要求20的化合物，其中R8是氫或鹵素，R9是C1-6烷基、苯基或取代的苯基，R10是氫或C1-5烷氧羰基，R11是氫、苯基C1-5烷基或C1-5烷氧基取代的苯基C1-5烷基。
22．權利要求20的化合物，其中R8是氫，R9是異丙基，R10是C1-5烷氧羰基，R11是苯基C1-5烷基。
23．權利要求20的化合物，其中R8是氫，R9是異丙基，R10是叔丁烷氧羰基，R11是芐基。
24．權利要求20的化合物，其中R8是氫，R9是異丙基，R10是氫，R11是芐基。
25．權利要求20的化合物，其中R8是氫，R9是異丙基，R10是氫，R11是氫。
26．式Ⅲ化合物， 其中R10是C1-5烷氧羰基、苯基C1-5烷氧羰基或烯丙氧基羰基；R11是苯基C1-5烷基或取代的苯基C1-5烷基，其苯基取代基是獨立地選自C1-5烷基、鹵素、C1-5烷氧基和硝基中的一個或多個基團；R12是鹵素、羥基、甲磺?；蚣妆交酋；?。
27．權利要求26的化合物，其中R10是叔丁氧羰基，R11是芐基。
28．權利要求26的化合物，其中R12是氯。
29．使式Ⅲ化合物 其中R10是C1-5烷氧羰基、苯基C1-5烷氧羰基或烯丙氧基羰基；R11是苯基C1-5烷基或取代的苯基C1-5烷基，其苯基取代基是獨立地選自C1-5烷基、鹵素、C1-5烷氧基和硝基中的一個或多個基團；R12是鹵素、甲磺酰基或甲苯磺?；?，與式Ⅳ哌嗪衍生物在堿性試劑存在下反應， 其中R8是氫、鹵素、C1-5烷氧基、羥基或C1-5烷基；R9是C1-6烷基、取代的C1-6烷基，其烷基取代基獨立地選自一個或多個鹵素、苯基，取代的苯基，其苯基取代基獨立地選自C1-5烷基、C1-5烷氧基和三鹵C1-5烷基中的一個或多個基團，苯基C1-5烷基或取代的苯基C1-5烷基，其苯基取代基是獨立地選自C1-5烷基、鹵素、C1-5烷氧基和三鹵C1-5烷基中的一個或多個基團，得到式Ⅱ化合物 其中R8是氫、鹵素、C1-5烷氧基、羥基或C1-5烷基；R9是C1-6烷基、取代的C1-6烷基，其烷基取代基是獨立地選自一個或多個鹵素、苯基，取代的苯基，其苯基取代基獨立地選自C1-5烷基、C1-5烷氧基和三鹵C1-5烷基中的一個或多個基團，苯基C1-5烷基，或取代的苯基C1-5烷基，其苯基取代基是獨立地選自C1-5烷基、鹵素、C1-5烷氧基和三鹵C1-5烷基中的一個或多個基團；R10是C1-5烷氧羰基、苯基C1-5烷氧羰基或烯丙氧基羰基；R11是苯基C1-5烷基或取代的苯基C1-5烷基，其苯基取代基是獨立地選自C1-5烷基、鹵素、C1-5烷氧基和硝基中的一個或多個基團。
30．權利要求29的方法，其中R8是氫，R9是異丙基，R10是叔丁氧基羰基，R11是芐基。
31．使式Ⅱ化合物 其中R8是氫、鹵素、C1-5烷氧基、羥基或C1-5烷基；R9是C1-6烷基、取代的C1-6烷基，其烷基取代基是獨立地選自一個或多個鹵素、苯基，取代的苯基，其苯基取代基獨立地選自C1-5烷基、C1-5烷氧基和三鹵C1-5烷基中的一個或多個基團，苯基C1-5烷基，或取代的苯基C1-5烷基，其苯基取代基是獨立地選自C1-5烷基、鹵素、C1-5烷氧基和三鹵C1-5烷基中的一個或多個基團；R10是C1-5烷氧羰基、苯基C1-5烷氧羰基或烯丙氧基羰基；R11是苯基C1-5烷基或取代的苯基C1-5烷基，其苯基取代基是獨立地選自C1-5烷基、鹵素、C1-5烷氧基和硝基中的一個或多個基團；與酸性試劑反應得到式Ⅱ化合物 其中R8是氫、鹵素、C1-5烷氧基、羥基或C1-5烷基；R9是C1-6烷基、取代的C1-6烷基，其烷基取代基是獨立地選自一個或多個鹵素、苯基，取代的苯基，其苯基取代基獨立地選自C1-5烷基、C1-5烷氧基和三鹵C1-5烷基中的一個或多個基團，苯基C1-5烷基，或取代的苯基C1-5烷基，其苯基取代基是獨立地選自C1-5烷基、鹵素、C1-5烷氧基和三鹵C1-5烷基中的一個或多個基團；R10是氫；R11是苯基C1-5烷基或取代的苯基C1-5烷基，其苯基取代基是獨立地選自C1-5烷基、鹵素、C1-5烷氧基和硝基中的一個或多個基團。
32．權利要求31的方法，其中R8是氫，R9是異丙基，R11是芐基。
33．使式Ⅱ化合物 其中R8是氫、鹵素、C1-5烷氧基、羥基或C1-5烷基；R9是C1-6烷基、取代的C1-6烷基，其烷基取代基是獨立地選自一個或多個鹵素、苯基，取代的苯基，其苯基取代基獨立地選自C1-5烷基、C1-5烷氧基和三鹵C1-5烷基中的一個或多個基團，苯基C1-5烷基，或取代的苯基C1-5烷基，其苯基取代基是獨立地選自C1-5烷基、鹵素、C1-5烷氧基和三鹵C1-5烷基中的一個或多個基團；R10是氫；R11是苯基C1-5烷基或取代的苯基C1-5烷基，其苯基取代基是獨立地選自C1-5烷基、鹵素、C1-5烷氧基和硝基中的一個或多個基團；同還原劑反應得到式Ⅱ化合物 其中R8是氫、鹵素、C1-5烷氧基、羥基或C1-5烷基；R9是C1-6烷基、取代的C1-6烷基，其烷基取代基是獨立地選自一個或多個鹵素，苯基，取代的苯基，其苯基取代基獨立地選自C1-5烷基、C1-5烷氧基和三鹵C1-5烷基中的一個或多個基團，苯基C1-5烷基，或取代的苯基C1-5烷基，其苯基取代基是獨立地選自C1-5烷基、鹵素、C1-5烷氧基和三鹵C1-5烷基中的一個或多個基團；R10是氫；R11是氫。
34．權利要求33的方法，其中R8是氫，R9是異丙基。
35．權利要求33的方法，其中還原劑是甲酸銨和Pd／C。
36．權利要求31的方法，其中酸性試劑是三氟乙酸。
37．權利要求29的方法，其中堿性試劑是氫氧化鉀。
全文摘要
本發(fā)明涉及一系列式Ⅰ表示的雜環(huán)取代的哌嗪化合物、包含它們的藥用組合物和它們的制造中所使用的中間體。本發(fā)明的化合物選擇性地抑制結合到α－1a腎上腺素能受體上,這是一種與良性前列腺增生相關的受體。因而這些化合物有可能用于治療這種疾病。
文檔編號A61P35/00GK1291185SQ99803026
公開日2001年4月11日 申請日期1999年2月19日 優(yōu)先權日1998年2月20日
發(fā)明者G·-H·郭, W·V·默累, C·P·普羅蒂 申請人:奧索-麥克尼爾藥品公司