專利名稱：用于良性前列腺增生治療的新的取代吡啶基芳基哌嗪化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列吡啶基芳基哌嗪衍生物，含有它們的藥物組合物以及使用它們的方法。本發(fā)明化合物選擇性地抑制α1。腎上腺素能受體的結(jié)合，該受體與良性前列腺增生有關(guān)。此外，本發(fā)明化合物在活體模型中可降低尿道壓力。因此該化合物可用于該疾病的治療。
背景技術(shù)：
良性前列腺增生(BPH)，前列腺非惡性增大是最常見的男性良性腫瘤。65歲以上男性病人中大約50％有不同程度的BPH，而且其中有三分之一的患者具有膀胱出口障礙的臨床癥狀(Hieble andCaine，1986)。在美國，50歲以上男性患者由于前列腺的良性和惡性疾病而進行的外科手術(shù)多于任何其他器官疾病。
BPH由兩個因素構(gòu)成，靜態(tài)和動態(tài)因素。靜態(tài)因素是由于前列腺的增大，將導(dǎo)致尿道的壓迫和阻礙小便從膀胱的流出。動態(tài)因素是由于膀胱頸和前列腺本身平滑肌緊張性的增加引起的(干擾膀胱的放空)并且受α1腎上腺素能受體(α1-ARs)的調(diào)節(jié)。針對BPH的藥物治療不同程度地克服了這些因素，并且治療的選擇范圍在日益增大。
外科治療選擇針對BPH的靜態(tài)因素并包括經(jīng)尿道的前列腺切除術(shù)(TURP)、經(jīng)尿道的前列腺切入(TUIP)、開放的前列腺切除術(shù)、激增的擴張術(shù)、高溫、斯藤特氏印模(stents)和激光消融。TURP是BPH患者優(yōu)選的治療方法且1990年在美國實施了約320，000例TURPs，估計費用約22億美元(Weis等，1993)。雖然針對大多數(shù)具有BPH癥狀的男性患者進行了有效的治療，但約有20-25％的患者仍沒有令人滿意的長期結(jié)果(Lepor和Rigaud，1990)。并發(fā)癥包括射精退化(70-75％的患者)、陽痿(5-10％)、術(shù)后尿道感染(5-10％)、不同程度的尿失禁(2-4％)(Mebust等，1989)。而且10年或更長后約15-20％的男性患者需要再手術(shù)(Wennberg等，1987)。
除了外科方法外，還可用藥物對這些病癥的靜態(tài)因素進行治療。芬甾酮(Proscar_，Merck)，是這種用于治療BPH癥狀的治療劑。該藥是5α-還原酶的競爭性抑制劑，該酶負責在前列腺中從睪酮到二氫睪酮的轉(zhuǎn)化(Gormley等，1992)。二氫睪酮是似乎是前列腺生長的主要促細胞分裂劑，也是抑制可減少前列腺的大小并改進通過前列腺尿道的尿流的5α-還原酶的藥物。雖然芬甾酮是強效5α-還原酶抑制劑并可導(dǎo)致血清和組織中二氫睪酮濃度的顯著降低，但它在治療BPH癥狀時只有中等效率(Oesterling，1995)。需要6-12月芬甾酮的作用才變得明顯并且對很多男性患者，其臨床效果是很小的(Barry，1997)。
針對BPH的動態(tài)因素，可以用腎上腺素能受體阻斷劑(α1-AR阻斷劑)來治療，該阻斷劑可以降低前列腺腺體本身平滑肌的緊張度。已經(jīng)研究了多種α1-AR阻斷劑(特拉唑嗪，哌唑嗪和多沙唑嗪)在治療由BPH引起的膀胱出口障礙綜合癥中的作用，其中對特拉唑嗪(Hytrin，Abbott)研究得最多。雖然α1-AR阻斷劑有很好的耐受性，但仍有約10-15％的患者發(fā)生了臨床副反應(yīng)(Lepor，1995)。所有的副反應(yīng)都是相似的，體位性低血壓是最常見的副反應(yīng)(Lepor等，1992)。與5α-還原酶抑制劑相比，α1-AR阻斷劑起效更快(Steers，1995)。而且，通過對其癥狀范圍的改善和最高尿流的速率的測定而得到的治療效果是中等的(Oesterling，1995)。
用α1-AR拮抗劑對BPH進行的治療與其降低前列腺平滑肌的緊張度從而消除障礙癥狀的能力有關(guān)。發(fā)現(xiàn)腎上腺素能受體通過全身作用對血壓，鼻充血，前列腺功能和其他過程的控制起著支配作用(Harrison等，1991)。然而存在很多克隆的α1-AR受體亞型α1a-AR，α1b-AR和α1d-AR(Bruno等，1991；Forray等，1994；Hirasawa等，1993；Ramarao等，1992；Schwinn等，1995；Weinberge等，1994)。很多實驗室通過機能的，放射性配體結(jié)合，和分子生物學(xué)技術(shù)研究表征了人前列腺中的α1-ARs(Forray等，1994；Hatano等，1994；Marshall等，1992；Marshall等，1992；Marshall等1995；Yamada等，1994)。這些研究發(fā)現(xiàn)很多證據(jù)支持α1a-AR亞型包括人前列腺平滑肌中的大多數(shù)α1-ARs，并在該組織中介導(dǎo)收縮的設(shè)想。這些發(fā)現(xiàn)說明開發(fā)亞型選擇性的α1-AR拮抗劑可得到副作用少的治療BPH的有效藥物。
發(fā)明概述本發(fā)明的化合物選擇性地結(jié)合α1a-AR受體，對所述受體有拮抗作用并選擇性地作用于前列腺組織而不作用于主動脈組織。這樣，說明它們對BHP治療有效卻沒有與已知的α1-AR拮抗劑有關(guān)的副作用。
本發(fā)明包括式Ⅰ化合物及其藥用鹽；和其立體異構(gòu)體、外消旋體混合物及對映異構(gòu)體 其中R1是氫原子、鹵素、C1-5烷氧基、羥基或C1-5烷基；R2是C1-6烷基；取代C1-6烷基，其中烷基的取代基獨立地選自一個或多個鹵素；苯基；取代苯基，其中苯基的取代基獨立地選自C1-5烷基、C1-5烷氧基和三鹵代C1-5烷基中的一個或多個基團；苯基C1-5烷基；或取代苯基C1-5烷基，其中苯基取代基獨立地選自C1-5烷基、鹵素、C1-5烷氧基和三鹵代C1-5烷基中的一個或多個基團；R3在虛線沒有時為氫原子、羥基或C1-5烷氧基，或在虛線存在時為氧原子；R4是氫原子、C1-5烷基、苯基C1-5烷基或取代的苯基C1-5烷基，其中苯基取代基獨立地選自C1-5烷基、C1-5烷氧基和三鹵代C1-5烷基中的一個或多個基團；R5是C1-6烷基；取代的C1-6烷基，其中烷基取代基獨立地選自一個或多個鹵素；苯基；取代的苯基，其中苯基取代基獨立地選自C1-8烷基、氫原子、鹵素、羥基、C1-8烷基、取代的C1-8烷基，其中烷基取代基獨立地選自一個或多個鹵素，C1-5烷氧基、氨基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基、C1-5烷基羰基、C1-5烷氧基羰基、芳基羰基、腈基、氨基磺?；1-5烷基磺?；?、苯磺?；腿〈谋交酋；械囊粋€或多個基團，其中苯基取代基獨立地選自C1-8烷基、氫、鹵素、羥基和硝基中的一個或多個基團；苯基C1-5烷基；取代的苯基C1-5烷基，其中苯基取代基獨立地選自C1-8烷基、氫、鹵素、羥基、C1-8烷基、取代的C1-8烷基，其中烷基取代基獨立地選自一個或多個鹵素，C1-5烷氧基、氨基、C1-5烷基氨基、二C1 -5烷基氨基、C1-5烷基羰基、C1-5烷氧基羰基和硝基中的一個或多個基團；X是氧、硫或NH。
本發(fā)明還涉及含有有效量式Ⅰ化合物的藥物組合物。本發(fā)明還進一步涉及治療與α-1a腎上腺素能受體有關(guān)的疾病的方法，包括給哺乳動物服用有效量的式Ⅰ化合物。本發(fā)明也涉及治療良性前列腺增生的方法，包括給哺乳動物服用有效量的式Ⅰ化合物。
本發(fā)明詳細描述用于描述本發(fā)明的術(shù)語是本領(lǐng)域技術(shù)人員常用和已知的。但是，可以有其他含義的術(shù)語還需要定義?！癏BSS”是指Hank平衡鹽溶液?！蔼毩⒌亍笔侵府斎〈嘤谝粋€時，取代基可以是不同的。術(shù)語“烷基”是指直鏈，環(huán)狀和支鏈烷基和“烷氧基”是指氧-烷基，其中烷基定義如上?！癉MAP”是指二甲基氨基吡啶，“HOBT”是指羥基苯并三唑水合物，和“EDCI”是指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽。術(shù)語“HATU”是指O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基尿嗡(uronium)六氟磷酸鹽，而符號“Ph”是指苯基，以及“芳基”包括單和稠合的芳環(huán)如苯基和萘基。符號“ES”是指電霧化，“MS”是指質(zhì)譜。某些式Ⅰ化合物包含手性碳原子。因此可以制備這些化合物的立體異構(gòu)體，外消旋體混合物或純的對映異構(gòu)體。所有的立體異構(gòu)體，純對映異構(gòu)體和外消旋體混合物均被認為包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物可以按照下列方案制備，其中某些方案可以產(chǎn)生多個本發(fā)明實例。在此情況下，慎重選擇這些方案也在化學(xué)家的能力范圍之內(nèi)。
其中X是NH，R1是氫原子，R2是苯基，R3是羥基，R4是氫原子，和R5是3-三氟甲基苯基的式Ⅰ化合物可以按流程1制備。在約100℃下，把1-疊氮基-3-(對-甲苯磺酰氧基)丙-2-醇1a與適宜的取代哌嗪衍生物1b加熱約2-5天，得到疊氮化物1c。用Pd／C和H2(50psi)在惰性溶劑中處理該疊氮化物16小時，得到游離胺1d。用3-?；?2-取代吡啶衍生物如2-[(3-三氟甲基苯基)氨基]-3-吡啶碳酰氯1e、DMAP和N，N-二異丙基乙基胺在二氯甲烷中在室溫下處理該胺2-16小時，得到所述的式Ⅰ化合物。該方案可以用于制備很多式Ⅰ的化合物。例如，為了制備其中R1和R2變化的式Ⅰ化合物，可用已知的取代哌嗪對流程中的1b進行簡單的替換。雖然舉例說明的產(chǎn)品是從外消旋的疊氮化物1a制備的，但是該疊氮化物的純對映異構(gòu)體是已知的并且可以用該流程方法制備。為了制備R5不是取代苯基的化合物，可以用其他?；拎ぬ鎿Q?；拎ぱ苌?e。例如為了制備R5是苯基甲基的化合物，可將流程中的1e用2-[(苯基甲基)氨基]-3-吡啶碳酰氯替換。為了制備其中X不是NH的化合物，可以將氨基取代的?；拎び昧蚧蜓跞〈倪拎ぬ鎿Q。例如為了制備X是硫，R1是氫原子，R2是苯基，R3是羥基，R4是氫原子和R5是苯基的化合物，可以用2-(苯硫基)吡啶-3-羧酸氯替換流程中的1e。
為了制備其中R3是C1-5烷氧基的化合物，可用1-[1-疊氮基-2-甲氧基丙-1-基]-4-[2-異丙氧基苯基]哌嗪替換起始原料1c并進行反應(yīng)方案中的其余步驟。
其中R3是羰基的化合物可以通過將方案1中的產(chǎn)品用氧化劑如Swern’s試劑(用草酰氯和DMSO制備)在-78℃至室溫處理30分鐘至1小時而制備。
反應(yīng)方案1
反應(yīng)方案2可以用于制備其中X是硫，R1是氟，R2是乙基，R3是氫原子，R4是氫原子，而R5是4-氯苯基的式Ⅰ化合物?？蓪⑦m宜的取代哌嗪衍生物2a用N-BOC保護的3-溴-丙胺和碳酸銫的乙腈溶液回流處理16小時，得到取代哌嗪衍生物2b。通過用TFA和二氯甲烷在室溫處理該衍生物2-6小時，將其轉(zhuǎn)化為游離胺2c。用DMAP，N，N-二異丙基乙基胺使衍生物2c與取代酰基吡啶衍生物2d在二氯甲烷中在室溫下偶合2-6小時，得到所需的式Ⅰ化合物?？梢愿倪M所述的反應(yīng)方案1和2，使其用于制備更多的式Ⅰ化合物。
反應(yīng)方案2 本發(fā)明化合物的另-個制備方法用反應(yīng)方案3說明。用HOBT，DMAP，EDCI和N，N-二異丙基乙基胺在二氯甲烷中在室溫下處理衍生物2c和2-氯煙酸2-6小時，得到氯代吡啶3a。將該衍生物用芳香醇如3b處理，得到其中X是氧原子，R1是氟，R2是乙基，R3是氫原子，R4是氫原子，而R5是4-甲基苯基的本發(fā)明化合物。
反應(yīng)方案3 為了制備其中R4不是氫原子的本發(fā)明化合物，可以用反應(yīng)方案4。用醛4a如苯甲醛處理中間體2c的氨基，可以得到亞胺4b?？梢詫⒃撝虚g體用NaBH4在室溫下還原得到單胺4c。用DMAP和N，N-二異丙基乙基胺使該胺與取代?；拎ぱ苌镌诙燃淄橹性谑覝叵屡己?-6小時，得到所需的式Ⅰ化合物。如反應(yīng)方案所示，可以改進反應(yīng)方案4以制備很多的式Ⅰ化合物。例如，為了制備其中R3是羥基的化合物，可用中間體1d替換2c并進行反應(yīng)方案4中的其余步驟。
反應(yīng)方案4 為了制備其中R3是羥基的式Ⅰ化合物的純對映異構(gòu)體，可以用反應(yīng)方案5?？蓪?S)(+)表氯醇(97％ee)用芐胺在適宜的有機溶劑如己烷中在約室溫下處理48-72小時得到羥基化合物5a。該中間體可以用BOC試劑如碳酸二叔丁酯和有機堿如三乙胺在惰性溶劑如THF中在0℃至約室溫下處理10至24小時，得到N-保護的衍生物5b。將該中間體用哌嗪衍生物，5c，堿如氫氧化鉀，在醇溶劑如甲醇中在0℃至約室溫處理約1至3天，得到偶合的衍生物5d?？梢杂靡环N酸如TFA在約室溫下處理該化合物18-24小時，使其脫保護而得到游離胺5e。用鈀催化劑和甲酸銨在醇溶劑如EtOH在約45-60℃下處理該胺20小時，使其脫芐基而得到一級胺5f。將該胺與5g型的酸用多肽偶合劑如HATU偶合，得到式Ⅰ化合物。如反應(yīng)方案1所示，反應(yīng)方案5可以改進后用于制備更多的式Ⅰ化合物。
反應(yīng)方案5 雖然要求保護的化合物可用作α1a-AR的拮抗劑，然而其中一部分化合物有更高的活性并且它們是優(yōu)選的或特別優(yōu)選的。本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括下列化合物，其中R1是鹵素或羥基，R2是苯基或氫原子，R3是C1-5烷氧基，R4是C1-5烷基R5是C1-5烷基，和X是硫特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物包括下列化合物，其中R1是氫原子，R2是C1-6烷基，
R3是羥基或氫原子，R4是氫原子，R5是苯基和C1-5烷基取代的苯基X是氧原子通過生物活性證明，式Ⅰ化合物可以用于治療患有與α1a腎上腺素能受體抑制活性有關(guān)的疾病的患者(人和其他哺乳動物)的藥物組合物中。優(yōu)選的給藥途徑是口服，而且化合物的口服日劑量從0．01至約100mg／kg；最佳劑量范圍為約0．1至25mg／kg每天。輸液的劑量范圍從約0．001-1mg抑制劑／kg／min，與藥用載體混合幾分鐘至幾天，然后通過靜脈輸注給藥。
藥物組合物可以用常規(guī)的藥用載體和復(fù)合技術(shù)制備?？诜苿┬问娇梢允囚齽?elixers)，糖漿，膠囊片劑等等。其中典型的固體載體是惰性物質(zhì)如乳糖，淀粉，葡萄糖，甲基纖維素，硬脂酸鎂，磷酸二鈣，甘露糖醇等等；典型的液體口服載體包括乙醇，甘油，水等等。根據(jù)需要，可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)制備制劑的技術(shù)，使所有的載體與崩解劑、稀釋劑、顆粒劑、潤滑劑、粘合劑等等混合。非腸道制劑形式可以用水或其它無菌載體制備。
典型地，式Ⅰ化合物可以以自由堿形式分離并使用，但是也可以以其藥用鹽形式分離出化合物并使用。該鹽的實例包括氫溴酸，氫碘酸，鹽酸，高氯酸，硫酸，馬來酸，富馬酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸(hydroethanesulfonic)，苯磺酸，草酸，雙羥萘酸，2-萘磺酸，對-甲苯磺酸，環(huán)己烷氨基磺酸和葡糖二酸的鹽。
為了說明本發(fā)明，使用下列實施例。這些實施例并不限制本發(fā)明。它們僅僅建議一個實施本發(fā)明的方法。根據(jù)這些良性前列腺增生的治療，化學(xué)合成，藥物復(fù)合和其它專業(yè)知識，可以發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的其它實施方法。但是這些方法包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
制備實施例實施例1 化合物1將1-(2-異丙基氧基苯基)-哌嗪(3．91g，12mmol)的富馬酸鹽用20％NaOH(aq)(100ml)堿化，并用二氯甲烷萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)并濃縮，得到油狀物(2．74g)。將油狀物和1-疊氮基-3-(對-甲苯磺酰氧基)丙-2-醇(3．25g，12mmol，Antonin Holy，Collect．Czech．Chem．Comm．1989，54(2)，446)的混合物在100℃攪拌36小時。將冷卻的混合物用水稀釋并用乙醚萃取，干燥(Na2SO4)并濃縮。將產(chǎn)物通過柱色譜(硅膠)純化得到化合物1(2．92g，76％)為淺棕色固體MS(ES)m／z320(MH+)；元素分析理論值C16H25N5O2C，60．17；H，7．89；N，21．93。實測值C，60．45；H，7．83；N，22．01。
實施例2 化合物2將10％HCl(6mL)加入化合物1(2．43g，7．6mmol)和10％Pd／C(1．22g)在MeOH(60mL)中的混合物中，并將混合物在H2(50psi)下在帕爾振動器中在20℃下氫化16小時。將混合物通過硅藻土過濾并將濾液濃縮。將殘余物用20％NaOH堿化并用二氯甲烷萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)并濃縮得到化合物2的黃色油狀物(2．2g，95％)MS(ES)m／z294(MH+)實施例3 化合物3將化合物2(100mg，0．341mmol)，2-苯氧基吡啶-3-碳酰氯(81mg，O．34mmol)，DMAP(催化量)和N，N-二異丙基乙基胺(0．23mL)在二氯甲烷(2ml)中的混合物中在20℃攪拌16小時。將混合物濃縮并用EtOAc萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)并濃縮。將產(chǎn)物通過柱層析(硅膠)純化得到116mg(69％)泡沫狀的化合物31H NMR (300 MHz，CDCl3)δ8．59 (d，J=6．3Hz，1H)，8．32(brs，1H)，8．20(d，J=3．1Hz，1H)，7．44(m，2H)，7．21(m，4H)，6．87(m，4H)，4．57(m，1H)，3．98(m，1H)，3．75(m，1H)，3．5(m，1H)，3．06(m，4H)，2．79(m，2H)，2．48(m，4H)，1．33(d，J=5．9Hz，6H)；MS(ES)m／z491(MH+)．實施例4 化合物4將3-溴丙胺氫溴酸鹽(5g，22．8mmol)溶解在10％NaOH(50mL)中，用二氯甲烷萃取并濃縮。在游離堿的二氯甲烷溶液中加入(Boc)2O(5．23g，23．9mmol)并將該混合物在20℃攪拌4小時。將二氯甲烷層用H2O、用檸檬酸(6％)、NaHCO3和NaCl水溶液洗滌，干燥并濃縮。將產(chǎn)物通過柱層析(硅膠)純化得到保護的胺(4．84g，89％)。將1-(2-異丙氧基苯基)-哌嗪(5．1g，15mmol)用20％NaOH(aq)(100mL)堿化，用二氯甲烷萃取，干燥(Na2SO4)并濃縮得到黃色油狀物(3．15g)。將該油狀物、受保護的胺(3．42g，14．3mmol)和Cs2CO3(4．66g，14．3mmol)在CH3CN(50mL)中的混合物加熱回流過夜。將固體過濾并蒸發(fā)濾液。將產(chǎn)物通過柱層析(硅膠)純化得到化合物4(4．4g，81％)MS(ES)m／z378(MH+)。
實施例5 化合物5將化合物4(0．185g，0．53mmol)溶解在25％THF／二氯甲烷(5mL)中并攪拌1．5小時。除去溶劑并將TFA鹽用甲苯(3X)洗滌然后用20％NaOH(aq)堿化接著用二氯甲烷(3X)萃取，干燥(Na2SO4)并濃縮得到油狀物。將該油狀物溶解在二氯甲烷(4mL)、二異丙基乙基胺(0．34g，2．64mmol)、催化量的DMAP和2-苯氧基吡啶-3-碳酰氯(0．12g，0．53mmol)中。將反應(yīng)混合物在N2下在20℃攪拌2小時并濃縮。將產(chǎn)物通過柱層析純化(硅膠)得到化合物5(0．2g，80％)
1H NMR (300 MHz， CDCl3)δ8．61(dd，J=7．5，2．0 Hz，1H)， 8．20(dd，J=4．9，2．0Hz，1H)， 8．05 (m，1H)，7．46(m，2H)，7．29(d，J=7．4Hz，1H)，7．15(m，3H)，6．88(m，4H)，4．56(m，1H)，3．59(q，J=6．3Hz，2H)，3．03(m，4H)，2．56(m，4H)，2．49(t，J=7．0Hz，2H)，1．87( m，2H)，1．32 (d，J=6．1Hz，6H)；MS(ES)m／z475(MH+)．實施例6 化合物6將1-(2-異丙氧基苯基)-哌嗪(112．5g，345mmol)用20％NaOH(aq)(500mL)堿化，用二氯甲烷(3X)萃取，干燥(Na2SO4)并濃縮得到約70g油狀物。將油狀物和(2S)-3-疊氮基-2-羥基丙基對甲苯磺酸鹽(91g，335mmolKristinaJuricova，Collect．Czech．Chem．Comm．1995，60，237)在NMP中的混合物與三乙胺(70g，690mmol)在100℃攪拌30小時。將混合物冷卻，用水稀釋并用乙醚萃取(3X500mL)。將合并的萃取液再用NaCl(飽和)(100mL)反洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。將產(chǎn)物通過柱層析(硅膠)純化并重結(jié)晶(二氯甲烷／己烷)得到70．6g(66％)淺白色的化合物6(通過手性柱測定為98．8％對映異構(gòu)體純) 25D-3．6°(C=1，CH3OH)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6．91(m，4H)，4．59(m，1H)，3．93(m，1H)，3．67(brs，1H)， 3．42(dd，J=12．6，3．8Hz，1H)，3．23(dd，J=12．6，5．4Hz，1H)，3．12(m，4H)，2．83(m，2H)，2．53(m，3H)，2．42(dd，J=12．2，3．8Hz，1H)，1．34(d，J=6．0Hz，6H)；MS(ES)m／z320(MH+)實施例7 化合物7將10％HCl(6mL)加入化合物6(15g，47mmol)和1O％Pd／C(4g)的MeOH(100mL)的混合物中。將混合物在H2(50psi)下在帕爾振動器中在20℃氫化21小時。將混合物通過硅藻土過濾并將濾液濃縮。將殘余物用20％NaOH(aq)(75mL)堿化，用二氯甲烷(3X)萃取，干燥(Na2SO4)并濃縮得到化合物7(14g，-100％)的黃色油狀物[α]25D+23．6°(c=1，CHCl3)；1H NMR (300MHz，CDCl3)δ6．91(m，4H)，4．59(m，1H)，3．76(m，1H)，3．12(m，4H)，2．83(dd，J=12．7，3．7Hz，2H)，2．82(m，1H)，2．25-2．68(m，8H)，1．34(d，J=6．1Hz，6H)；MS(ES)m／z294(MH+)實施例8 化合物8將哌嗪7(8g，27．3mmol)溶解在二異丙基乙基胺(14．1g，109．2mmol)和二氯甲烷(100mL)的混合物中。將所得淺黃色溶液緩慢加入20℃的二氯甲烷(50ml)、2-苯氧基煙酸(5．87g，27．3mmol)、EDCI(5．24g，27．3mmol)、HOBT(3．69g，27．3mmol)和DMAP(50mg，催化量)的溶液中并攪拌18小時。加入水并將所得混合物用乙醚(3X)萃取。將合并的有機萃取液用NaCl(飽和)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。將產(chǎn)物通過柱層析(SiO2，二氯甲烷／丙酮)純化得到白色泡沫狀的化合物8(8．4g，62％)[α]25D+14．8°(c=1，CHCl3)；1H NMR (300 MHz，CDCl3)δ8．60(dd，J=7．5，2Hz，1H)，8．31(brs，1H)，8．22(dd，J=4．7，2Hz，1H)，7．43(brt，J=7．7Hz，2H)，7．14-7．30(m，4H)，6．87(m，4H)，4．58(m，1H)，3．97(m，1H)，3．75(m，1H)，3．51(m，1H)，3．06(m，4H)，2．80(m，2H)，2．49(m，4H)，1．33(d，J=6．0Hz，6H)；MS(ES)m／z491(MH+)．實施例9 化合物9將化合物2(900mg，3．07mmol)，2-氯煙酸(485mg，3．07mmol)，EDCI(589mg，3．07mmol)，HOBT(414mg，3．07mmol)，DMAP(催化量)和N，N-二異丙基乙基胺(2mL)在二氯甲烷(20mL)中的混合物在20℃攪拌20小時。將混合物濃縮，用水稀釋并用乙醚萃取。將有機層干燥(Na2SO4)并濃縮。將產(chǎn)物通過柱層析純化(硅膠)得到580mg(44％)白色泡沫狀的化合物9MS(ES)m／z433(MH+)。
實施例10 化合物10將化合物9(43mg，0．1mmol)，4-甲氧基苯酚(124mg，1mmol)和碳酸銫(65mg，0．2mmol)在NMP(1mL)中的混合物在110℃攪拌20小時。將所得混合物冷卻，加入水并將該混合物用乙醚萃取。將萃取液干燥(Na2SO4)并濃縮。將產(chǎn)物通過柱層析純化(硅膠)得到白色泡沫狀的化合物10(36mg，69％)MS(ES)m／z521(MH+)。
實施例11 化合物11將化合物2(100mg，0．341mmol)、氮氟滅酸(96mg，0．341mmol)、EDCI(65mg，0．341mmol)、HOBT(46mg，0．341mmol)、DMAP(催化量)和N，N-二異丙基乙胺(0．23mL)在二氯甲烷(2mL)中的混合物在20℃攪拌20小時。將混合物濃縮。將產(chǎn)物通過柱層析(硅膠)純化得到泡沫狀的化合物11(101mg，53％)MS(ES)m／z558(MH+)。
實施例12 化合物12將化合物12(100mg，0．341mmol)，2-(4-氯苯硫基)吡啶-3-羧酸(91mg，0．341mmol)、EDCI(65mg，0．341mmol)、HOBT(46mg，0．341mmol)、DMAP(催化量)和N，N-二異丙基乙基胺(0．23mL)在二氯甲烷(2mL)中的混合物在20℃攪拌20小時。將混合物濃縮。將產(chǎn)物通過柱層析(硅膠)純化得到為泡沫的化合物12(128mg，70％)MS(ES)m／z541(MH+)。
實施例13 化合物13將化合物2(100mg，0．341mmol)、2-甲氧基煙酸(52mg，0．341mmol)、EDCI(65mg，0．341mmol)、HOBT(46mg，0．34mmol)、DMAP(催化量)和N，N-二異丙基乙基胺(0．23mL)在二氯甲烷(2mL)中的混合物在20℃攪拌20小時。將混合物濃縮。加入3％K2CO3(aq)并用乙醚萃取，干燥(Na2SO4)并濃縮。將產(chǎn)物通過柱層析(硅膠)純化得到泡沫狀的化合物13(32mg，22％)MS(ES)m／z429(MH+)。
實施例14
實施例14 化合物14將化合物1(O．8g，2．5mmol)溶解在50mL無水THF中。將溶液冷卻至0℃并加入2當量60％NaH(0．2g，5．0mmol)。將溶液攪拌10分鐘并加入1．5當量CH3I(0．53g，3．8mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時。加入NaH(0．1g，2．5mmol)和1當量CH3I(0．15mL)并將混合物再攪拌2小時。將反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl淬滅。蒸發(fā)溶劑。將水層用二氯甲烷(3X)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。將產(chǎn)物通過柱層析(硅膠)純化得到化合物A(0．69g，83％)MS(ES)m／z334(MH+)。
實施例15 化合物15將10％HCl(0．3mL)加入化合物14(0．64g，1．9mmol)和10％Pd／C(0．13g)的MeOH(5mL)的混合物中并將混合物在H2(50psi)下在帕爾振動器中氫化過夜。將混合物通過硅藻土過濾并將濾液濃縮。將殘余物用20％NaOH堿化并二氯甲烷萃取(3X)。將合并的有機萃取液干燥(Na2SO4)并濃縮，定量地得到黃色油狀物。MS(ES)m／z308(MH+)。
實施例16 化合物16將化合物15(0．15g，0．49mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，加入二異丙基乙胺(0．25g，1．95mmol)。在該溶液中加入HATU(0．185g，O．49mmol)和2-苯氧基煙酸(0．11g，0．49mmol)的混合物。將反應(yīng)混合物在N2中在室溫下攪拌過夜，蒸發(fā)溶劑，并將殘余物溶解在EtOAc中。將溶液用3％K2CO3洗滌，將有機層干燥(Na2SO4)并濃縮。將產(chǎn)物通過閃蒸色譜(SiO2，二氯甲烷／丙酮=10∶1，8∶1，6∶1，4∶1)純化，得到油狀的化合物16(O．16g，64％)1H NMR (300 MHz，CDCl3)δ8．61(dd，J=7．4Hz，1H)，8．27(brs，1H)，8．23(m，1H)，7．44(m，2H)，7．26(m，1H)，7．17(m，3H)，6．87(m，4H)，4．58(m，1H)，3．92(m，1H)，3．55(m，2H)，3．42(s，3H)，3．03(brs，4H)，2．54(m，6H)，1．33(d，J=6．0Hz，6H)；MS(ES)m／z308(MH+)．實施例17 化合物17
將草酰氯(O．03g，0．22mmol)溶解在0．3mL的二氯甲烷中。在-78℃下將DMSO(0．035mL，0．49mmol)在二氯甲烷(3．0mL)中的混合物滴加至該溶液中。將混合物在-78℃攪拌1小時。緩慢加入化合物3(68414，0．1g，0．2mmol)的二氯甲烷(0．4mL)溶液。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘并緩慢加入TEA(O．14mL，1．02mmol)。將混合物溫熱至室溫，加入水并將所得混合物用二氯甲烷萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)并濃縮得到化合物17(13．2mg，13％)1H NMR (300 MHz，CDCl3)δ8．69(brs，1H)，8．61(dd，J=7．6Hz，1H)，8．23(dd，J=4．6Hz，1H)，7．46(m，2H)，7．28(m，3H)，7．15(m，1H)，6．89(m，4H)，4．57(m，3H)，3．35(s，2H)，3．15(brs，4H)，2．70(brs，4H)，1．33(d，J=5．97Hz，6H)；MS(ES)m／z489(MH+)．實施例18 化合物18將哌嗪7(150mg，0．51mmol)溶解在二異丙基乙胺(0．35mL)和二氯甲烷(2mL)的混合物中。將2-(4-甲基苯氧基)吡啶-3-碳酰氯(126mg，0．51mmol)和DMAP(催化量)加入上述二氯甲烷溶液中。將混合物在20℃攪拌16小時并濃縮。將產(chǎn)物通過柱層析(硅膠)純化得到泡沫狀的化合物18(146mg，57％)MS(ES)m／z505(MH+)。
實施例19 化合物19將(S)-(+)-表氯醇(10g，108．1mmol，Aldrich，97％對映異構(gòu)體純)和芐胺(11．57g，108．1mmol)在己烷(40mL)中的混合物在20℃攪拌62小時。析出白色固體沉淀。再加入己烷(-350mL)，攪拌20分鐘。將大塊的白色固體用超聲波打碎。過濾收集白色固體并用己烷洗滌，真空干燥得到19．8g(92％)白色固體。將白色固體用EtOAc／己烷重結(jié)晶得到17．76g(82％)的白色結(jié)晶固體；1H NMR (300MHz，CDCl3)δ7．31(m，5H)，3．88 (m，1H)，3．79(m，2H)，3．53(d，J=5．3Hz，2H)，2．89(m，2H)，2．81(dd，J=12．4，4．1Hz，1H)，2．69(dd，J=12．2，7．9Hz，1H)；MS(ES)200(MH+)；計算C10H14NOClC，60．15；H，7．07；N，7．01．實測C，60．10；H，7．02；N． 6．92．實施例20 化合物20將Boc2O(11g，50．1mmol)和三乙胺(10．12g，100mmol)溶解在THF(25mL)中并冷卻至0℃。分批加入胺19(10g，50．1mmol)并攪拌20小時同時將溫度升至20℃過夜。真空濃縮溶液并加入水。將混合物用乙醚萃取(3X)，干燥(Na2SO4)并濃縮。將粗殘余物用EtOAc／己烷重結(jié)晶得到9．9g(66％)為白色結(jié)晶固體的化合物20。將濾液濃縮(3．1g油狀物)并將更多的產(chǎn)物通過柱層析(短柱，SiO2為8cm高，EtOAc／己烷為溶劑)純化。將油狀物用EtOAc／己烷重結(jié)晶又得到2．78g(18％)為白色結(jié)晶固體的化合物20；[α]D25=-10．20(c=1，CHCl3)；1HNMR(300MHz， CDCl3)δ7．22-7．36(m，5H)，4．52(m，2H)，4．30(brs， 0．5H)，3．96(m，1H)，3．36-3．97(m，4H)，1．47(s，9H)；MS(ES)322(M+Na)；計算C15H22NO3Cl C，60．10；H，7．40；N，4．67． 實測C，60．26，H，7．42；N，4．63實施例21 化合物21將KOH(11．23g，200．5mmol)溶解在甲醇(280mL)中，加入1-(2-異丙氧基苯基)-哌嗪(10．9g，33．4mmol)的富馬酸鹽并在20℃攪拌20分鐘然后冷卻至0℃。在0℃將Boc-保護的胺20(10g，33．4mmol)加入甲醇溶液中并攪拌20小時同時將溫度溫熱至20℃過夜。除去溶劑，加入水并將混合物用乙醚(3X)萃取，干燥(Na2SO4)并濃縮。將產(chǎn)物通過柱層析(短柱，SiO2為8cm高，EtOAc／己烷為溶劑)得到10．22g(63％)為黃色油狀物的3(～100％對映異構(gòu)體純，ChiralpakOD4．6X250mm，1mL／min，254nm，流動相90／10／1己烷／IPA／0．1％二乙胺)；
1H NMR (300 MHz，CDCl3)δ57．26-7．35(m，5H)，6，91(m，4H)，4．68(d，J=15．6Hz，1H)，4．59(m，3H)，3．95(m，1H)，3．35(m，2H)，3．11(m，4H)，2．75(m，2H)，2．54(m，2H)，2．38(m，2H)，1．45(m，9H)，1．34(d，J=6．1Hz，6H)；MS(ES)484(MH+)．實施例22 化合物22將化合物21(233mg，0．48mmol)和25％TFA／二氯甲烷(3mL)的混合物在20℃攪拌18小時。將溶液真空濃縮并將殘余物用20％NaOH(aq)堿化，用二氯甲烷萃取(3X)，干燥(Na2SO4)并濃縮得到174mg(～95％)油狀的22。無需純化直接使用；MS(ES)384(MH+)。
實施例23 化合物23在22(-154mg，0．4mmol)和10％Pd／C(154mg)在EtOH(3mL)中的混合物中加入甲酸銨(151mg，2．4mmol)并在55-60℃攪拌20小時。將混合物通過硅藻土過濾并用甲醇洗滌。將濾液濃縮。將產(chǎn)物通過短柱(SiO2為5cm高)純化，得到63mg(54％)油狀的23；[α]D25+23．6°(c=1，CHCl3)；1H NMR (300 MHz， CDCl3)，δ6．91(m，4H)，4．59(m，1H)，3．76(m，1H)，3．12(m，4H)，2．83(dd，J=12．7，3．7Hz，2H)，2．82(m，1H)，2．25-2．68(m，8H)，1．34(d，J=6．1Hz，6H)；MS(ES)294(MH+)．生物活性實施例本發(fā)明化合物的生物活性和選擇性可以通過下列試驗證明。第一個試驗是測定式Ⅰ化合物與膜附著受體α1a-AR，α1b-Arh和α1d-AR的結(jié)合力。
實施例24已經(jīng)公開了三種克隆的人α1-AR亞型的DNA序列。而且，克隆的cDNAs已經(jīng)可以在COS細胞中瞬時表達或在各種哺乳動物細胞系(HeLa，LM(tk-)、CHO、大鼠-1纖維胚細胞)中穩(wěn)定表達并顯示有保留放射性配體結(jié)合活性和與磷酸肌醇水解物偶合的能力。我們使用公開的DNA序列信息來設(shè)計用于擴增每個亞型的RT-PCR以得到克隆cDNAs的引物。人類聚A+RNA可以商購，包括海馬和前列腺樣品，其商業(yè)來源已經(jīng)引用在文獻中。對于初步篩選，可以使用放射性配體結(jié)合試驗，該試驗可以使用從表達單克隆受體cDNAs的細胞得到的膜制劑。對所有三種亞型(非選擇性)均有結(jié)合活性的放射性配體可以商購([125I]-HEAT，[3H]-哌唑嗪)。
各α1受體亞型可以通過標準的逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)從聚A+RNA克隆。下列來源的聚A+RNA可以用于α1受體亞型的克隆α1a-AR的人海馬和前列腺、α1b-AR的人海馬、α1d-AR人海馬?？梢詫⑺胏DNAs克隆到pcDNA3哺乳動物表達載體(InvitrogenCorp．，San Diego CA)中。對每個DNA測序以證實和檢測在擴增過程中產(chǎn)生的任何變異。每個受體亞型序列與公開的序列的任何偏差可以通過定位誘變而更正。
可以用標準DEAE-葡聚糖方法與氯喹一起振蕩，將三種α1-AR亞型(a，b，d)轉(zhuǎn)染至COS細胞中。在該方法中，給各組織培養(yǎng)盤(100mm)接種3．5x106個細胞并用10μgDNA轉(zhuǎn)染。轉(zhuǎn)染約72小時后，收集細胞并制備COS膜。從25板(100mm)上刮下轉(zhuǎn)染的COS細胞并懸浮在15mLTE緩沖液(50mM Tris-HCl EDTA，PH7．4)中。將懸浮液用勻漿器破碎。然后在40℃在1000xg下離心10分鐘。將上清液在4℃在34，500xg離心20分鐘。將顆粒再懸浮在5mLTNE緩沖液(50mMTris-HCl，5mMEDTA，150mMNaCl，PH7．4)中。將所得膜制劑等分并在-70℃儲存。測定蛋白質(zhì)濃度然后將膜用TritonX-100溶解。
通過受體結(jié)合試驗測定各化合物對每個α1-AR亞型的結(jié)合力。將[125I]-HEAT，非選擇性α1-AR配體用作放射性配體。向96-孔盤的每孔中加入140μLTNE，25μL稀釋在TNE(50，000cpm；最終濃度50pM)中的[125I]-HEAT，10μL稀釋在DMSO(最終濃度1pM-10μM)中的試驗化合物、25mL表達了三種α1-AR亞型的一種COS細胞膜制劑(0．05-0．2mg膜蛋白)。在室溫下溫育盤1小時，并將反應(yīng)混合物通過Packard GF／Cunidilter過濾盤過濾。將過濾盤在真空爐中干燥1小時。向每個孔中加入閃爍液(25mL)，過濾盤在Packard Topcount閃爍計數(shù)器上計數(shù)。用GraphPad Prism軟件分析數(shù)據(jù)。
表A列出本發(fā)明的選擇化合物在所有受體亞型中的IC50值，用納摩爾濃度下表示。 實施例25以下證明了本發(fā)明化合物相對于對動脈組織而言，對前列腺組織的拮抗活性和選擇性以及它們的拮抗劑?？梢栽诖嬖诤筒淮嬖谵卓够衔飼r測定大鼠前列腺組織和大鼠主動脈組織的收縮反應(yīng)。作為拮抗選擇性的指標，把試驗化合物對血管平滑肌收縮(α1b-AR和α1d-AR)的作用與對前列腺平滑肌(α1a-AR)的作用進行比較。剝離的前列腺組織和動脈環(huán)是從通過引頸處死重275克的雄性大鼠的Long Evans而得到的。在32℃在1克的張力下，將前列腺組織置于10mlPH7．4的含有磷酸緩沖的鹽水中，并用力轉(zhuǎn)換器測定等滲張力。在37℃在2克張力下將動脈組織置于10ml PH7．4的含有磷酸緩沖的鹽水中。測定試驗化合物降低50％的去甲腎上腺素-誘導(dǎo)的收縮反應(yīng)的能力?；衔?抑制動脈組織中收縮反應(yīng)的IC50為4．74μM，而抑制前列腺組織中收縮反應(yīng)的的IC50為0．143μM?；衔?5抑制動脈組織中收縮反應(yīng)的IC50為8．5μM，而抑制在前列腺組織中收縮反應(yīng)的IC50為0．18μM。
實施例26試驗了本發(fā)明的選擇化合物拮抗苯福林(PE)在狗體內(nèi)誘導(dǎo)的尿管壓力的增加。通過比較它們對PE誘導(dǎo)的狗體內(nèi)平均動脈壓(MAP)增加的影響來證明這些化合物的選擇性。
將雄性長耳短腿小獵犬麻醉并插入導(dǎo)管測定前列腺尿道的尿管壓(IUP)。使用置于大腿動脈中的導(dǎo)管來測定平均動脈壓(MAP)。最初通過靜脈給狗六次大劑量注射苯福林(PE)以建立對照的拮抗-反應(yīng)曲線。記錄下每個劑量下的IUP和MAP直至IUP返回基線。然后給狗大劑量地靜脈注射拮抗化合物，然后通過靜脈注射劑量遞增的PE激發(fā)，如在對照拮抗劑劑量-反應(yīng)曲線一樣，記錄在每個PE應(yīng)答之后的IPU和MAP測定值。試驗拮抗化合物在3-300μg／kg的劑量范圍內(nèi)的半對數(shù)增加值。拮抗劑的劑量間隔至少為45分鐘并且對每個試驗化合物進行三次試驗。下列的圖說明化合物8對IUP和MAP的平均降低百分數(shù)。

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權(quán)利要求
1．式Ⅰ化合物，其藥用鹽；和立體異構(gòu)體，外消旋混合物及其對映異構(gòu)體 R1是氫原子、鹵素、C1-5烷氧基、羥基或C1-5烷基；R2是C1-6烷基；取代C1-6烷基，其中烷基的取代基獨立地選自一個或多個鹵素；苯基；取代苯基，其中苯基的取代基獨立地選自C1-5烷基、C1-5烷氧基和三鹵代C1-5烷基中的一個或多個基團；苯基C1-5烷基；或取代苯基C1-5烷基，其中苯基取代基獨立地選自C1-5烷基、鹵素、C1-5烷氧基和三鹵代C1-5烷基中的一個或多個基團；R3在虛線沒有時為氫原子、羥基或C1-5烷氧基，或在虛線存在時為氧原子；R4是氫原子、C1-5烷基、苯基C1-5烷基或取代的苯基C1-5烷基，其中苯基取代基獨立地選自C1-5烷基、C1-5烷氧基和三鹵代C1-5烷基中的一個或多個基團；R5是C1-6烷基；取代的C1-6烷基，其中烷基取代基獨立地選自一個或多個鹵素；苯基；取代的苯基，其中苯基取代基獨立地選自C1-8烷基、氫原子、鹵素、羥基、C1-8烷基、取代的C1-8烷基，其中烷基取代基獨立地選自一個或多個鹵素，C1-5烷氧基、氨基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基、C1-5烷基羰基、C1-5烷氧基羰基、芳基羰基、腈基、氨基磺?；1-5烷基磺?；⒈交酋；腿〈谋交酋；械囊粋€或多個基團，其中苯基取代基獨立地選自C1-8烷基、氫、鹵素、羥基和硝基中的一個或多個基團；苯基C1-5烷基；取代的苯基C1-5烷基，其中苯基取代基獨立地選自C1-8烷基、氫、鹵素、羥基、C1-8烷基、取代的C1-8烷基，其中烷基取代基獨立地選自一個或多個鹵素，C1-5烷氧基、氨基、C1-5烷基氨基、二C1 -5烷基氨基、C1-5烷基羰基、C1-5烷氧基羰基和硝基中的一個或多個基團；X是氧、硫或NH。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中R3是氧。
3．權(quán)利要求1的化合物，其中R3是氫原子或羥基。
4．權(quán)利要求3的化合物，其中R1是氫原子、鹵素或羥基，R2是苯基、氫原子或C1-6烷基，R4是C1-5烷基或氫原子，而R5是C1-5烷基、苯基或取代苯基，而X是硫或氧。
5．權(quán)利要求4的化合物，其中R1是氫原子，R2是C1-5烷基，R3是羥基，R4是氫原子，而R5是取代苯基以及X是氧。
6．權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫原子，R2是異丙基，R3是羥基或氫原子，R4是氫原子，而R5是苯基或取代苯基，其中苯基取代基獨立地選自C1-5烷氧基、鹵素、二C1-5烷基氨基、C1-5烷基和鹵素取代的C1-5烷基中的一個或多個基團，以及X是氧。
7．權(quán)利要求1的化合物其中R1是氫原子，R2是異丙基，R3是羥基，R4是氫原子，R5是苯基和X是氧并且手性碳的立體化學(xué)是S型。
8．治療良性前列腺增生的方法，包括給哺乳動物服用有效量的式Ⅰ化合物。
9．權(quán)利要求8的方法，其中有效劑量是約0．1至約25．0mg／kg。
10．治療與α-1a腎上腺素能受體有關(guān)的疾病的方法，包括給哺乳動物服用有效劑量的式Ⅰ化合物。
11．權(quán)利要求10的方法，其中有效劑量是約0．1至約25．0mg／kg。
12．含有有效劑量式Ⅰ化合物的藥物組合物。
13．權(quán)利要求12的藥物組合物，其中式Ⅰ化合物的有效劑量是約0．1至約25．0mg／kg。
14．權(quán)利要求12的藥物組合物，其中式Ⅰ化合物的有效劑量是約0．01至約1．0mg／kg。
全文摘要
本發(fā)明涉及一系列式(Ⅰ)雜環(huán)取代的哌嗪類化合物,含有它們的治療方法和藥物組合物,以及制備它們的中間體。本發(fā)明化合物可選擇性地抑制結(jié)合α－1a腎上腺素能受體,該受體與良性前列腺增生有關(guān)。因此這類化合物可有效地用于該疾病的治療。
文檔編號A61K31/497GK1291188SQ9980302
公開日2001年4月11日 申請日期1999年2月19日 優(yōu)先權(quán)日1998年2月20日
發(fā)明者G·-H·郭, W·V·默累, C·P·普羅蒂 申請人:奧索-麥克尼爾藥品公司