專利名稱：雜環(huán)化合物,其生產(chǎn)和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有速激肽受體拮抗作用的雜環(huán)化合物的新用途，和具有這類作用的新雜環(huán)化合物，它們的生產(chǎn)方法，以及包括前述雜環(huán)化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
EP-A-0733632描述了下式表示的雜環(huán)化合物 其中M環(huán)是雜環(huán)，其中是-N=C＜，-CO-N＜或-CS-N＜之一；Ra和Rb彼此鍵連形成A環(huán)，或者它們相同或不同，并且獨(dú)立地表示氫原子或在M環(huán)上的取代基；A環(huán)和B環(huán)獨(dú)立地表示非強(qiáng)制性取代的碳環(huán)或雜環(huán)，條件是它們中的至少一個(gè)是非強(qiáng)制性取代的雜環(huán)；C環(huán)是非強(qiáng)制性取代的碳環(huán)或雜環(huán)；Z環(huán)是非強(qiáng)制性取代的含氮雜環(huán)；n是1至6的整數(shù)；并描述了生產(chǎn)該化合物的方法，而且該化合物具有速激肽受體拮抗作用、P物質(zhì)受體拮抗作用和神經(jīng)激肽A受體拮抗作用。
本發(fā)明的目標(biāo)是提供雜環(huán)化合物(Ⅰ)或其鹽的新用途。
發(fā)明公開本發(fā)明人對(duì)上述問題進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雜環(huán)化合物(Ⅰ)對(duì)抑郁，焦慮，燥狂抑郁病或精神變態(tài)顯示有治療作用。在這些發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，本發(fā)明人完成了本發(fā)明。
具體地，本發(fā)明涉及(Ⅰ)預(yù)防或治療抑郁，焦慮，燥狂抑郁病或精神變態(tài)的藥物組合物，該組合物包括下式表示的化合物或其鹽 其中M環(huán)是雜環(huán)，其中是-N=C＜，-CO-N＜或-CS-N＜之一；Ra和Rb彼此鍵連形成A環(huán)，或者它們相同或不同，并且獨(dú)立地表示氫原子或在M環(huán)上的取代基；A環(huán)和B環(huán)獨(dú)立地表示非強(qiáng)制性取代的碳環(huán)或雜環(huán)，條件是它們中的至少一個(gè)是非強(qiáng)制性取代的雜環(huán)；C環(huán)是非強(qiáng)制性取代的碳環(huán)或雜環(huán)；Z環(huán)是非強(qiáng)制性取代的含氮雜環(huán)；和n是1至6的整數(shù)，(Ⅱ)如(Ⅰ)中定義的藥物組合物，其中Ra和Rb相同或不同，并且獨(dú)立地表示氫原子或選自如下的取代基(1)鹵原子，(2)非強(qiáng)制性地具有1至5個(gè)選自如下組成的一組取代基的C1-6烷基(a)羥基，(b)C1-6烷氧基，(c)C1-6烷硫基，(d)氨基，(e)C1-7?；被?，(f)羧基，(g)硝基，
(h)一-或二-C1-6烷基氨基，(i)一-或二-C3-8環(huán)烷基氨基，(j)C6-10芳基氨基，(k)除氨基上的氮原子外具有1至3個(gè)選自由氮，氧和硫原子組成的一組雜原子并被C1-6烷基取代的5-員至9-員環(huán)狀氨基，(l)除碳原子外具有1至3個(gè)選自由氮，氧和硫原子組成的一組雜原子的5-員或6-員芳香雜環(huán)基，(m)除碳原子外具有1至3個(gè)選自由氮，氧和硫原子組成的一組雜原子的5-員至9-員非芳香雜環(huán)，(n)C1-4烷基磺酰氨基，(o)C1-6烷基-羰氧基和(p)鹵原子，(3)非強(qiáng)制性鹵代的C1-6烷氧基，(4)非強(qiáng)制性鹵代的C1-6烷硫基，(5)C3-10環(huán)烷基，(6)C6-10芳基，(7)C1-7?；被?8)C1-3?；趸?，(9)羥基，(10)硝基，(11)氰基，(12)氨基，(13)一-或二-C1-6烷基氨基，(14)除氨基上的氮原子外具有1至3個(gè)選自由氮，氧和硫原子組成的一組雜原子并被C1-6烷基取代的5-員至9-員環(huán)狀氨基，(15)C1-6烷基羰基氨基，(16)C1-6烷基磺酰氨基，(17)C1-6烷氧羰基，(18)羧基，(19)C1-6烷基羰基，(20)氨基甲酰基，
(21)一-或二-C1-6烷基氨基甲?；?22)C1-6烷基磺?；騌a和Rb彼此鍵連形成A環(huán)，而A環(huán)是(ⅰ)除碳原子外具有1至3個(gè)選自由氮，氧和硫原子組成的一組雜原子的5-員或9-員芳香雜環(huán)基，(ⅱ)除碳原子外具有1至3個(gè)選自由氮，氧和硫原子組成的一組雜原子的5-員至9-員非芳香雜環(huán)，或(ⅲ)具有1至4個(gè)選自如下取代基的3-員至10-員環(huán)狀烴基，(1)鹵原子，(2)非強(qiáng)制性地具有1至5個(gè)選自如下組成的一組取代基的C1-6烷基(a)羥基，(b)氨基，(c)羧基，(d)硝基，(e)一-或二-C1-6烷基氨基，(f)C1-6烷基羰氧基，和(g)鹵原子，(3)非強(qiáng)制性鹵代的C1-6烷氧基，(4)非強(qiáng)制性鹵代的C1-6烷硫基，(5)C6-10芳基，(6)C1-7?；被?，(7)C1-3?；趸?，(8)羥基，(9)硝基，(10)氰基，(11)氨基，(12)一-或二-C1-6烷基氨基，(13)除氨基上的氮原子外具有1至3個(gè)選自由氮，氧和硫原子組成的一組雜原子的5-員至9-員環(huán)狀氨基，(14)C1-6烷基羰基氨基，(15)C1-6烷基磺酰氨基，
(16)C1-6烷氧羰基，(17)羧基，(18)C1-6烷基羰基，(19)氨基甲酰基，(20)一-或二-C1-6烷基氨基甲酰基，(21)C1-6烷基磺?；?22)氧代基；B環(huán)是(ⅰ)除碳原子外具有1至3個(gè)選自由氮，氧和硫原子組成的一組雜原子的5-員或9-員芳香雜環(huán)基，(ⅱ)除碳原子外具有1至3個(gè)選自由氮，氧和硫原子組成的一組雜原子的5-員至9-員非芳香雜環(huán)，或(ⅲ)具有1至4個(gè)選自如下取代基的3-員至10-員環(huán)狀烴基，(1)鹵原子，(2)非強(qiáng)制性地具有1至5個(gè)選自如下組成的一組取代基的C1-6烷基(a)羥基，(b)氨基，(c)羧基，(d)硝基，(e)一-或二-C1-6烷基氨基，(f)C1-6烷基羰氧基，和(g)鹵原子，(3)非強(qiáng)制性鹵代的C1-6烷氧基，(4)非強(qiáng)制性鹵代的C1-6烷硫基，(5)C6-10芳基，(6)C1-7?；被?7)C1-3?；趸?，(8)羥基，(9)硝基，(10)氰基，(11)氨基，
(12)一-或二-C1-6烷基氨基，(13)除氨基上的氮原子外具有1至3個(gè)選自由氮，氧和硫原子組成的一組雜原子并被C1-6烷基取代的5-員至9-員環(huán)狀氨基，(14)C1-6烷基羰基氨基，(15)C1-6烷基磺酰氨基，(16)C1-6烷氧羰基，(17)羧基，(18)C1-6烷基羰基，(19)氨基甲?；?20)一-或二-C1-6烷基氨基甲?；?，(21)C1-6烷基磺?；?22)氧代基；C環(huán)是(ⅰ)具有1至3個(gè)選自由氮，氧和硫原子組成的一組雜原子并且非強(qiáng)制性地具有1至5個(gè)選自如下取代基的5-員至9-員雜環(huán)，(1)鹵原子，(2)非強(qiáng)制性鹵代的C1-10烷基，(3)氨基-取代的C1-4烷基，(4)一-或二-C1-4烷基氨基取代的C1-4烷基，(5)羧基-取代的C1-4烷基，(6)C1-4烷氧羰基-取代的C1-4烷基，(7)羥基-取代的C1-4烷基，(8)C3-10環(huán)烷基，(9)硝基，(10)氰基，(11)羥基，(12)非強(qiáng)制性鹵代的C1-10烷氧基，(13)非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷硫基，(14)氨基，(15)一-或二-C1-4烷基氨基，(16)除氨基上的氮原子外具有1至3個(gè)選自由氮，氧和硫原子組成的一組雜原子的5-員至9-員環(huán)狀氨基，(17)C1-4烷基羰基氨基，(18)氨基羰氧基，(19)一-或二-C1-4烷基氨基羰氧基，(20)C1-4烷基磺酰氨基，(21)C1-4烷氧羰基，(22)芳烷氧羰基，(23)羧基，(24)C1-6烷基羰基，(25)C3-6環(huán)烷基羰基，(26)氨基甲?；?，(27)一-或二-C1-4烷基氨基甲?；?，(28)C1-6烷基磺?；?29)除碳原子外具有1至4個(gè)選自由氮，氧和硫原子組成的一組雜原子，并且非強(qiáng)制性地被1至3個(gè)非強(qiáng)制性鹵代的的C1-4烷基的5-員或6-員芳香單環(huán)雜環(huán)基；或(ⅱ)具有1至5個(gè)選自如下取代基的3-員至10-員環(huán)狀烴基，(1)鹵原子，(2)非強(qiáng)制性鹵代的C1-10烷基，(3)氨基-取代的C1-4烷基，(4)一-或二-C1-4烷基氨基取代的C1-4烷基，(5)羧基-取代的C1-4烷基，(6)羥基-取代的C1-4烷基，(7)C1-4烷氧羰基取代的C1-4烷基，(8)C3-10環(huán)烷基，(9)硝基，(10)氰基，(11)羥基，(12)非強(qiáng)制性鹵代的C1-10烷氧基，(13)非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷硫基，(14)氨基，
(15)一-或二-C1-4烷基氨基，(16)除氨基上的氮原子外非強(qiáng)制性地具有1至3個(gè)選自由氮，氧和硫原子組成的一組雜原子的5-員至9-員環(huán)狀氨基，(17)C1-4烷基羰基氨基，(18)氨基羰氧基，(19)一-或二-C1-4烷基氨基羰氧基，(20)C1-4烷基磺酰氨基，(21)C1-4烷氧羰基，(22)芳烷氧羰基，(23)羧基，(24)C1-6烷基羰基，(25)C3-6環(huán)烷基羰基，(26)氨基甲?；?，(27)一-或二-C1-4烷基氨基甲?；?，(28)C1-6烷基磺酰基和(29)除碳原子外具有1至4個(gè)選自由氮，氧和硫原子組成的一組雜原子，并且可以被1至3個(gè)非強(qiáng)制性鹵代的的C1-4烷基取代的5-員或6-員芳香單環(huán)雜環(huán)基；Z環(huán)是除Y和氮原子外非強(qiáng)制性地具有至少一個(gè)選自由氮，氧和硫原子組成的一組雜原子并且非強(qiáng)制性地具有1至5個(gè)選自如下取代基的5-員至12-員雜環(huán)，(1)C1-6烷基，(2)C2-6烯基，(3)C2-6炔基，(4)C3-8環(huán)烷基，(5)C3-8環(huán)烷基-C1-4烷基，(6)C6-14芳基，(7)硝基，(8)氰基，(9)羥基，(10)C1-4烷氧基，
(11)C1-4烷硫基，(12)氨基，(13)一-或二-C1-4烷基氨基，(14)除氨基上的氮原子外非強(qiáng)制性地具有1至3個(gè)選自由氮，氧和硫原子組成的一組雜原子的5-員至9-員環(huán)狀氨基，(15)C1-4烷基羰基氨基，(16)C1-4烷基磺酰氨基(17)C1-4烷氧羰基，(18)羧基，(19)C1-6烷基羰基，(20)氨基甲?；?21)一-或二-C1-4烷基氨基甲?；?，(22)C1-6烷基磺酰基，(23)氧代基，和(24)硫代基，(Ⅲ)如(Ⅰ)中定義的藥物組合物，其中Ra和Rb相同或不同并且獨(dú)立地表示氫原子或選自如下的取代基(1)鹵原子，(2)非強(qiáng)制性地具有1至5個(gè)選自如下組成的一組取代基的C1-6烷基(a)羥基，(b)C1-6烷氧基，(c)C1-6烷硫基，(d)氨基，(e)C1-7?；被?，(f)一-或二-C1-6烷基氨基，(g)一-或二-C3-8環(huán)烷基氨基，(h)除氨基上的氮原子外可以具有1至3個(gè)選自由氮，氧和硫原子組成的一組雜原子的5-員至9-員環(huán)狀氨基，(i)C1-4烷基磺酰氨基，(j)C1-6烷基-羰氧基和(k)鹵原子，
(3)除氨基上的氮原子外可以具有1至3個(gè)(優(yōu)選1或2個(gè))選自由氮，氧和硫原子組成的一組雜原子并可以被C1-6烷基取代的5-員至9-員(優(yōu)選6-員)環(huán)狀氨基，(4)羧基，(5)氨基甲酰基，(6)一-或二-C1-6烷基氨基甲酰基；或Ra和Rb彼此鍵連形成A環(huán)，而A環(huán)是除碳原子外具有1至3個(gè)選自由氮，氧和硫原子組成的一組雜原子的5-員至9-員芳香雜環(huán)基(優(yōu)選吡啶環(huán))，它可以被C1-6烷基取代；B環(huán)是可以被選自(ⅰ)被羥基非強(qiáng)制性取代的C1-6烷基，(ⅱ)C1-6烷基羰基(包括甲?；?和(ⅲ)羧基組成的一組取代基取代的C6-14芳基(優(yōu)選苯環(huán))；C環(huán)是可以被1至3個(gè)選自(ⅰ)鹵原子，(ⅱ)非強(qiáng)制性鹵代的C1-10烷基和(ⅲ)C1-10烷氧基組成的一組取代基取代的C6-14芳基(優(yōu)選苯環(huán))；Z環(huán)是除Y和氮原子外非強(qiáng)制性地具有至少一個(gè)選自由氮，氧和硫原子組成的一組雜原子并且可以被1至3個(gè)選自(ⅰ)C1-6烷基，(ⅱ)羥基和(ⅲ)氧代基組成的一組取代基取代的5-員至12-員雜環(huán)；(Ⅳ)如(Ⅰ)中定義的藥物組合物，包括下式表示的化合物或其鹽 其中R1是C1-6烷基，R2是C1-6烷氧基，非強(qiáng)制性鹵代的C1-6烷基，鹵原子，羥基或C7-15芳烷氧基，X是選自由氫原子，C1-6烷基和鹵原子組成的一組的1至5個(gè)基團(tuán)，條件是(1)當(dāng)R1是甲基，而R2是三氟甲基時(shí)，X是鹵原子，和(2)當(dāng)R1是甲基，而R2是甲氧基時(shí)，X是氫原子或鹵原子，(Ⅴ)如(Ⅰ)中定義的藥物組合物，它包括(9R)-7-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘或其鹽，(Ⅵ)如(Ⅰ)中定義的藥物組合物，它包括(9R)-7-(3，5-二甲氧基芐基)-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘或其鹽，(Ⅶ)如(Ⅰ)中定義的藥物組合物，它包括(9R)-7-(3，5-二甲氧基芐基)-5-(4-氟苯基)-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘或其鹽，(Ⅷ)(9S)-7-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，12-六氫-9-甲基-5-(4-甲基)苯基-6，13-二氧代-[1，4]二吖庚因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘，(Ⅸ)下式表示的化合物或其鹽 其中R1是C1-6烷基，R2是C1-6烷氧基，非強(qiáng)制性鹵代的C1-6烷基，鹵原子，羥基或C7-15芳烷氧基，X是選自由氫原子，C1-6烷基和鹵原子組成的一組的1至5個(gè)基團(tuán)，條件是(1)當(dāng)R1是甲基，而R2是三氟甲基時(shí)，X是鹵原子，和(2)當(dāng)R1是甲基，而R2是甲氧基時(shí)，X是氫原子或鹵原子，(Ⅹ)如(Ⅸ)中定義的化合物，其中R1是C1-3烷基，R2是C1-3烷氧基，非強(qiáng)制性鹵代的C1-3烷基，鹵原子，羥基或芐氧基，X是鹵原子，或1或2個(gè)選自由C1-3烷基和鹵原子組成的一組基團(tuán)，(Ⅺ)如(Ⅸ)中定義的化合物，其中R1是甲基，而R2是甲氧基，乙氧基，異丙氧基，甲基，三氟甲基，氯原子，羥基或芐氧基，X是氫原子，甲基，或1或2個(gè)氯或氟原子，(Ⅻ)如(Ⅸ)中定義的化合物是(9R)-7-(3，5-二甲氧基芐基)-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘，(Ⅷ)如(Ⅸ)中定義的化合物的前藥，(ⅪⅤ)生產(chǎn)如(Ⅸ)中定義的化合物的方法，其特征在于環(huán)化下式化合物或其鹽 其中D和E表示能與相鄰于E的氮原子一起形成下式基團(tuán)的基團(tuán) L是離去基，其它符號(hào)與(Ⅸ)中的意義相同，(ⅩⅤ)包含如(Ⅸ)定義化合物的藥物組合物，(ⅩⅥ)包含如(Ⅸ)定義化合物的用于拮抗速激肽受體的組合物，(ⅩⅤⅢ)包含如(Ⅸ)定義化合物的用于拮抗P物質(zhì)受體的組合物，(ⅩⅤⅢ)包含如(Ⅸ)定義化合物的用于拮抗神經(jīng)激肽A受體的組合物，(ⅪⅩ)包含如(Ⅸ)定義化合物的用于預(yù)防或治療排尿疾病的藥物組合物，(ⅩⅩ)包含如(Ⅸ)定義化合物的用于預(yù)防或治療氣喘，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，疼痛，咳嗽，過敏性腸綜合征或嘔吐疾病的藥物組合物，(ⅩⅪ)下式化合物或其鹽在生產(chǎn)用于預(yù)防或治療抑郁，焦慮，燥狂抑郁病或精神變態(tài)的組合物的用途， 其中M環(huán)是雜環(huán)，其中是-N=C＜，-CO-N＜或-CS-N＜之一；Ra和Rb彼此鍵連形成A環(huán)，或者它們相同或不同，并且獨(dú)立地表示氫原子，或在M環(huán)上的取代基；
A環(huán)和B環(huán)獨(dú)立地表示非強(qiáng)制性取代的碳環(huán)或雜環(huán)，條件是它們中的至少一個(gè)是非強(qiáng)制性取代的雜環(huán)；C環(huán)是非強(qiáng)制性取代的碳環(huán)或雜環(huán)；Z環(huán)是非強(qiáng)制性取代的含氮雜環(huán)；和n是1至6的整數(shù)，(ⅩⅩⅡ)預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物排尿疾病的方法，該方法包括對(duì)需要的主體施用有效量的下式化合物或其鹽 其中M環(huán)是雜環(huán)，其中是-N=-C＜，-CO-N＜或-CS-N＜之一；Ra和Rb彼此鍵連形成A環(huán)，或者它們相同或不同，并且獨(dú)立地表示氫原子，或在M環(huán)上的取代基；A環(huán)和B環(huán)獨(dú)立地表示非強(qiáng)制性取代的碳環(huán)或雜環(huán)，條件是它們中的至少一個(gè)是非強(qiáng)制性取代的雜環(huán)；C環(huán)是非強(qiáng)制性取代的碳環(huán)或雜環(huán)；Z環(huán)是非強(qiáng)制性取代的含氮雜環(huán)；和n是1至6的整數(shù)，(ⅩⅪⅡ)如(Ⅸ)定義化合物用于生產(chǎn)拮抗速激肽受體的組合物的用途，(ⅩⅪⅤ)如(Ⅸ)定義化合物用于生產(chǎn)拮抗P物質(zhì)受體的藥物組合物的用途，(ⅩⅩⅤ)如(Ⅸ)定義化合物用于生產(chǎn)拮抗神經(jīng)激肽A受體的藥物組合物的用途，(ⅩⅥ)如(Ⅸ)定義化合物用于生產(chǎn)治療排尿疾病的藥物組合物的用途，(ⅩⅩⅤⅡ)如(Ⅸ)定義化合物用于生產(chǎn)治療氣喘，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，疼痛，咳嗽，過敏性腸綜合征或嘔吐疾病的藥物組合物的用途，包括如(Ⅸ)定義化合物，(ⅩⅩⅩⅤⅢ)拮抗哺乳動(dòng)物速激肽受體的方法，包括對(duì)需要的主體施用有效量的如(Ⅸ)定義化合物，(ⅩⅪⅩ)拮抗哺乳動(dòng)物P物質(zhì)受體的方法，包括對(duì)需要的主體施用有效量的如(Ⅸ)定義化合物，(ⅩⅩⅩ)拮抗哺乳動(dòng)物神經(jīng)激肽受體A的方法，包括對(duì)需要的主體施用有效量的如(Ⅸ)定義化合物，(ⅩⅩⅪ)預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物排尿疾病的方法，包括對(duì)需要的主體施用有效量的如(Ⅸ)定義化合物，和(ⅩⅩⅫ)預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物氣喘，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，疼痛，咳嗽，過敏性腸綜合征或嘔吐疾病的方法，包括對(duì)需要的主體施用有效量的如(Ⅸ)定義化合物。
如上述(Ⅰ)中定義的化合物包括式(Ⅰa)化合物或其鹽 其中A環(huán)由Ra和Rb彼此鍵連形成，其它符號(hào)與前述相同。
用于本發(fā)明組合物中的雜環(huán)化合物(Ⅰ)是在EP-A-0733632中公開的化合物。
在上述式(Ⅰ)和(Ⅰa)中，M環(huán)是具有-N=C＜，-CO-N＜或-CS-N＜作為如下面這部分結(jié)構(gòu)的雜環(huán)優(yōu)選地，M環(huán)具有-CO-N＜或-N=C＜作為如下部分結(jié)構(gòu)在上述(Ⅰ)和(Ⅰa)中，Ra和Rb彼此鍵連形成A環(huán)，或者這些是相同或不同的，并獨(dú)立地表示氫原子或在M環(huán)上的取代基。
在M環(huán)上的取代基Ra和Rb包括，例如，鹵原子，非強(qiáng)制性取代的烷基，非強(qiáng)制性鹵代的烷氧基，非強(qiáng)制性鹵代的烷硫基，環(huán)烷基，芳基，?；被?，酰氧基，羥基，硝基，氰基，氨基，一-或二-烷基氨基，環(huán)狀氨基(例如，除氮原子外非強(qiáng)制性地含有氧原子，硫原子等雜原子的環(huán)狀氨基)，烷基羰基氨基，烷基磺酰氨基，烷氧羰基，羧基，烷基羰基，氨基甲酰基，一-或二-烷基氨基甲酰基，烷基磺?；醮?，等等。
上述“鹵原子”包括，例如，氟，氯，溴和碘原子。優(yōu)選地，鹵原子包括，例如，氟，氯和溴原子。
“非強(qiáng)制性取代的烷基”包括，例如，C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基，等等)，它們非強(qiáng)制性地具有1至5個(gè)選自羥基，C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，等等)，C1-6烷硫基(例如，甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基，異丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，等等)，氨基，C1-7?；被?例如甲?；被?，乙?；被?，丙?；被?，丁?；被?，苯甲酰氨基，等等)，N-烷基氨基，羧基，硝基，一-或二-C1- 6烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基和二乙基氨基，等等)，非強(qiáng)制性取代的被一或二個(gè)碳環(huán)基團(tuán)N-取代的氨基(例如，一-或二-C3 -8環(huán)烷基氨基，例如，環(huán)丙基氨基，環(huán)丁基氨基，環(huán)己基氨基；C6-10芳基氨基，例如，苯基氨基，等等)，非強(qiáng)制性取代的雜環(huán)基[例如，可以具有1至3個(gè)選自氮，氧和硫原子的5-員至9-員環(huán)氨基(例如，5-員或6-員非芳香環(huán)氨基，例如，哌啶子基，4-甲基哌啶子基，嗎啉代，硫代嗎啉代，哌啶基，4-甲基哌啶基，4-乙基哌啶基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基；5-員或6-員芳香環(huán)氨基，例如，吡啶基，pyradyl，嘧啶基，噠嗪基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，等等)，芳香雜環(huán)(例如，噻吩基，呋喃基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，等等)，非芳香雜環(huán)(例如，四氫吡啶基，二氫吡啶基，tetrahydropyradyl，四氫嘧啶基，四氫噠嗪基，二氫吡喃基，二氫吡咯基，二氫咪唑基，二氫吡唑基，二氫噻吩基，二氫呋喃基，二氫噁唑基，二氫異噁唑基，六氫嘧啶基，六氫噠嗪基，四氫吡喃基，吡唑烷基，四氫噻吩基，四氫呋喃基，四氫噻唑基，四氫異噻唑基，四氫噁唑基，四氫異噁唑基等等)]，烷基磺酰氨基(例如C1-4烷基磺酰氨基，例如甲磺酰氨基，乙磺酰氨基，等等)，C1-6烷基羰氧基(例如，乙酰氧基和乙基羰氧基，等等)和鹵原子(例如，氟，氯和溴原子，等等)，等等。
優(yōu)選地，“非強(qiáng)制性取代的烷基”包括非強(qiáng)制性地被1至4個(gè)鹵原子取代的的C1-6烷基，尤其是非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷基(例如，C1-4烷基和被1至3個(gè)鹵原子取代的C1-4烷基等，如甲基，氯甲基，氟甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基，2-溴乙基，2，2，2-三氯乙基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，丙基，3，3，3-三氟丙基，異丙基，1-(三氟甲基)乙基，丁基，4，4，4-三氟丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基，等等)，C1-6烷氧基-C1-6烷基(例如C1-4烷氧基-C1-4烷基，例如，甲氧基甲基，乙氧基甲基，異丙氧基甲基，丁氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，等等)，C1-6烷硫基-C1-6烷基(例如C1-4烷硫基-C1-4烷基，例如，甲硫基甲基，乙硫基甲基，異丙硫基甲基，丁硫基甲基，甲硫基乙基，乙硫基乙基，等等)，氨基-C1-6烷基(優(yōu)選氨基-C1-4烷基)，例如，氨基乙基，2-氨基乙基，2-氨基丙基，3-氨基丙基，2-氨基丁基，3-氨基丁基和4-氨基丁基，C1-7?；被?C1-6烷基(例如甲酰基氨基甲基，乙酰基氨基甲基，丙?；被谆□；被谆郊柞；被谆?，等等)，一-C1-4烷基氨基-C1-6烷基(例如，一-C1-4烷基氨基-C1-4烷基，例如，甲基氨基甲基，乙基氨基甲基，丁基氨基甲基，二甲基氨基甲基，二乙基氨基甲基，2-(N-甲基氨基)乙基，2-(N-乙基氨基)乙基，2-(N-甲基氨基)丙基，3-(N-甲基氨基)丙基，3-(N-甲基氨基)丁基，4-(N-甲基氨基)丁基，2-(N-二甲基氨基)乙基，2-(N-二甲基氨基)乙基，C3-10環(huán)烷基氨基-C1-6烷基(例如C3-10環(huán)烷基氨基-C1-4烷基，例如，環(huán)丙基氨基甲基，環(huán)丁基氨基甲基，環(huán)己基氨基甲基，苯基氨基甲基，等等)，除碳原子外非強(qiáng)制性地具有1至3個(gè)選自氮，氧和硫原子的5-員或6-員非芳香環(huán)氨基-C1-6烷基(例如5-員或6-員非芳香環(huán)氨基-C1-4烷基，例如，哌啶子基甲基，4-甲基哌啶子基甲基，嗎啉代甲基，硫代嗎啉代甲基，哌啶基甲基，4-甲基哌啶基甲基，哌啶子基乙基，嗎啉代乙基，哌啶基乙基；5-員或6-員芳香環(huán)氨基-C1-4烷基，例如，吡啶基甲基，嘧啶基甲基，咪唑基甲基，吡啶基乙基，等等)，C1-6烷基磺酰基氨基-C1-6烷基(例如C1-6烷基磺?；被?C1-4烷基，例如，甲基磺酰基氨基甲基，乙基磺酰基氨基甲基，甲基磺酰基氨基丁基，乙基磺?；被一?，等等)，C1-6烷基-羰氧基-C1-6烷基(例如C1-4烷基-羰氧基-C1-4烷基，例如甲基羰氧基甲基，乙基羰氧基甲基，丁基羰氧基甲基，甲基羰氧基乙基，乙基羰氧基乙基，等等)，等等。
“非強(qiáng)制性鹵代的烷氧基”包括，例如，C1-6烷氧基或被1至5個(gè)鹵原子等取代的C1-6烷氧基。這類烷氧基或鹵代的烷氧基包括，例如，甲氧基，氟代甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氯甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，2，2，2-三氯乙氧基，五氟乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，4，4，4-三氟丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，戊氧基和己氧基，等等。優(yōu)選地，“非強(qiáng)制性鹵代的烷氧基”包括C1-4烷氧基或被1至3個(gè)鹵原子取代的C1-4烷氧基，例如，甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，4，4，4-三氟丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，等等。
“非強(qiáng)制性鹵代的烷硫基”包括，例如，C1-6烷硫基或被1至5個(gè)鹵原子等取代的C1-6烷硫基。這類烷硫基或鹵代的烷硫基包括，例如，甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，4，4，4-三氟丁硫基，戊硫基和己硫基，等等。優(yōu)選地，“非強(qiáng)制性鹵代的烷硫基”包括C1-4烷硫基或被1至3個(gè)鹵原子取代的C1-4烷硫基，例如，甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，4，4，4-三氟丁硫基，等等。
而且，“環(huán)烷基”包括C3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)辛基，等等)；“芳基”包括C6-10芳基(例如，苯基，等等)；“酰基氨基”包括，例如，C1-7酰基氨基(例如，甲?；被?，乙?；被；被?，丁?；被捅郊柞；被鹊?，等等?！磅Ｑ趸卑ǎ?，C1-3酰氧基(例如，甲酰氧基，乙酰氧基和丙酰氧基，等等)，等等。“一-或二-烷基氨基”包括，例如，一-或二-C1-4烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，二甲基氨基，和二乙基氨基，等等)，等等?！碍h(huán)狀氨基”包括，例如，除氮原子之外非強(qiáng)制性地具有1至3個(gè)雜原子，如氧原子，硫原子等的5-員至9-員環(huán)狀氨基(例如，吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉代和硫代嗎啉代基，等等)，等等?！巴榛驶被卑?，例如，C1 -4烷基-羰基氨基(例如，乙?；被；被投□；被鹊?；“烷基磺?；被卑?，例如，C1-4烷基磺?；被?例如，甲基磺?；被鸵一酋；被?，等等)；“烷氧羰基”包括，例如，C1-4烷氧羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基和丁氧羰基，等等)；“烷基羰基”包括，例如，C1-6烷基羰基(例如，甲?；?，甲基羰基，乙基羰基和丙基羰基，等等)；“一-或二-烷基氨基甲酰基”包括，例如，一-或二-C1-4烷基氨基甲?；?例如，甲基氨基甲?；一被柞；?，二甲基氨基甲?；投一被柞；?，等等)；“烷基磺?；卑?，例如，C1-6烷基磺?；?例如，甲基磺?；?，乙基磺?；捅酋；?，等等)，等等。
在上述式(Ⅰ)和(Ⅰa)中，A環(huán)和B環(huán)獨(dú)立地表示非強(qiáng)制性取代的碳環(huán)或雜環(huán)，這些的至少一個(gè)是非強(qiáng)制性取代的雜環(huán)。
“碳環(huán)或雜環(huán)”包括，例如，(ⅰ)除碳原子外具有相同或不同的選自氮，硫和氧原子，優(yōu)選1至3個(gè)這類雜原子的芳香雜環(huán)或非芳香雜環(huán)，或(ⅱ)由碳原子組成的環(huán)狀烴環(huán)(碳環(huán))，等等。
“芳香雜環(huán)”包括，例如，除碳原子外具有1至3個(gè)選自氮，氧和硫原子的5-員或6-員芳香雜環(huán)(例如，吡啶，吡嗪，嘧啶，噠嗪，吡咯，咪唑，吡唑，三唑，噻吩，呋喃，噻唑，異噻唑，噁唑和異噁唑環(huán)，等等)，等等。優(yōu)選地，芳香雜環(huán)包括，例如，吡啶，吡嗪，和噻吩環(huán)，等等，以及吡咯和噻唑環(huán)，等等。特別優(yōu)選的是(ⅰ)除碳原子外具有一個(gè)或兩個(gè)氮原子的6-員含氮雜環(huán)(例如，吡啶和吡嗪環(huán)，等等)或(ⅱ)除碳原子外具有一個(gè)硫原子的5-員芳香雜環(huán)(例如，噻吩環(huán)，等等)，等等。
“非芳香雜環(huán)”包括，例如，除碳原子外具有1至3個(gè)選自氮，氧和硫原子的5-員至9-員，非芳香雜環(huán)，優(yōu)選5-員或6-員非芳香雜環(huán)，等等。
例如，A環(huán)包括四氫吡啶，二氫吡啶，四氫吡嗪，四氫嘧啶，四氫噠嗪，二氫吡喃，二氫吡咯，二氫咪唑，二氫吡唑，二氫噻吩，二氫呋喃，二氫噻唑，二氫異噻唑，二氫噁唑和二氫異噁唑環(huán)，等等；B環(huán)除上述的環(huán)之外，還包括哌啶，哌嗪，六氫嘧啶，六氫噠嗪，四氫吡喃，嗎啉，吡咯烷，咪唑烷，吡唑烷，四氫噻吩，四氫呋喃，四氫噻唑，四氫異噻唑，四氫噁唑和四氫異噁唑環(huán)，等等。優(yōu)選地，A環(huán)包括，例如，除碳原子外具有一個(gè)或兩個(gè)氮原子的6-員非芳香雜環(huán)(例如，四氫吡啶，四氫嘧啶和四氫噠嗪環(huán)，等等)，等等，并且特別優(yōu)選地是四氫吡啶環(huán)，等等。優(yōu)選地，B環(huán)包括，例如，除碳原子外具有一個(gè)或2個(gè)氮原子的6-員非芳香雜環(huán)(例如，哌啶和哌嗪環(huán)，等等)，等等，并且特別優(yōu)選地是哌嗪環(huán)，等等。
“環(huán)狀烴環(huán)(碳環(huán))”包括，例如，3-員至10-員(例如，5-員至9-員)環(huán)狀烴環(huán)，優(yōu)選5-員或6-員環(huán)狀烴環(huán)，等等。例如，A環(huán)包括苯，C3-10環(huán)烯(例如，環(huán)丁烯，環(huán)戊烯，環(huán)己烯，環(huán)庚烯，環(huán)辛烯，等等)，等等。環(huán)烯優(yōu)選地是C5-6環(huán)烯(例如，環(huán)戊烯，環(huán)己烯，等等)，等等。B環(huán)包括，除上述環(huán)之外，C3-10環(huán)烷(例如，環(huán)丁烷，環(huán)戊烷，環(huán)己烷，環(huán)庚烷，環(huán)辛烷，等等)，等等。環(huán)烷優(yōu)選地是C5-6環(huán)烷(例如，環(huán)己烷，環(huán)戊烷，等等)，等等。優(yōu)選地，A環(huán)包括，例如，諸如苯和環(huán)己烷的6-員碳環(huán)，特別優(yōu)選的是苯環(huán)，等等。B環(huán)優(yōu)選地包括，例如，6-員碳環(huán)例如苯和環(huán)己烷，等等。特別優(yōu)選的是苯環(huán)。
A環(huán)和B環(huán)的至少一個(gè)是非強(qiáng)制性取代的雜環(huán)。A環(huán)和B環(huán)都可以是非強(qiáng)制性取代的雜環(huán)。優(yōu)選地，A環(huán)和B環(huán)之一是1)非強(qiáng)制性取代的芳香環(huán)，另一個(gè)是2)非強(qiáng)制性取代的芳香雜環(huán)(優(yōu)選地，芳香雜環(huán))。
上述1)“芳香環(huán)”包括，例如，(ⅰ)上述“芳香雜環(huán)”，即，非強(qiáng)制性取代的，除碳原子外具有相同或不同的選自氮，硫和氧原子，優(yōu)選1至3個(gè)這類雜原子的5-員或6-員芳香雜環(huán)(例如，吡啶，吡嗪，嘧啶，噠嗪，吡咯，咪唑，吡唑，三唑，噻吩，呋喃，噻唑，異噻唑，噁唑和異噁唑環(huán)，等等)，或(ⅱ)非強(qiáng)制性取代的苯環(huán)。
對(duì)于上述1)“非強(qiáng)制性取代的芳香環(huán)”的取代基，例如，涉及到與本文下面提到的A環(huán)和B環(huán)相同的取代基。上述2)“非強(qiáng)制性取代的芳香雜環(huán)”包括，例如，與上述“5-員或6-員芳香雜環(huán)”相同的芳香雜環(huán)。對(duì)于上述2)“非強(qiáng)制性取代的芳香雜環(huán)”的取代基，例如，涉及到與本文下面提到的A環(huán)和B環(huán)相同的取代基?！?-員或6-員芳香雜環(huán)”優(yōu)選地包括與本文前述“芳香雜環(huán)”相同的雜環(huán)。
更優(yōu)選地，A環(huán)和B環(huán)之一是非強(qiáng)制性取代的芳香雜環(huán)(例如，5-員或6-員芳香雜環(huán))，而另一個(gè)是非強(qiáng)制性取代的苯環(huán)。
對(duì)于由A環(huán)和B環(huán)表示的非強(qiáng)制性取代的“碳環(huán)或雜環(huán)”，“芳香雜環(huán)”，“非芳香雜環(huán)”，“環(huán)狀烴環(huán)”，“芳香環(huán)”和“苯環(huán)”，包括，例如，鹵原子，非強(qiáng)制性取代的烷基，非強(qiáng)制性鹵代的烷氧基，非強(qiáng)制性鹵代的烷硫基，芳基，酰基氨基，酰氧基，羥基，硝基，氰基，氨基，一-或二-烷基氨基，環(huán)狀氨基(例如，除氮原子外，非強(qiáng)制性地具有選自氧原子，硫原子，等等雜原子的環(huán)狀氨基)，烷基羰基氨基，烷基磺酰基氨基，烷氧羰基，羧基，烷基羰基，氨基甲?；?，一-或二-烷基氨基甲?；?，烷基磺?；?，氧代基，等等。
A環(huán)和B環(huán)可以帶有的“鹵原子”包括，例如，氟，氯，溴和碘原子。優(yōu)選地，鹵原子包括，例如，氟，氯和溴原子(尤其是氟和氯原子，等等)。
A環(huán)和B環(huán)可以帶有的“非強(qiáng)制性取代的烷基”包括，例如，非強(qiáng)制性地具有1至5個(gè)選自羥基，氨基，羧基，硝基，一-或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基和二乙基氨基，等等)，C1-6烷基羰基(例如，乙酰氧基和乙基羰氧基，等等)和鹵原子(例如，氟，氯和溴原子，等等)的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基，等等)，等等。特別優(yōu)選的是非強(qiáng)制性鹵代的烷基，例如，C1-6烷基，和被1至4個(gè)鹵原子取代的C1-6烷基。這類烷基和鹵代的烷基包括，例如，甲基，氯甲基，氟甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基，2-溴乙基，2，2，2-三氯乙基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，丙基，3，3，3-三氟丙基，異丙基，1-(三氟甲基)乙基，丁基，4，4，4-三氟丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，5，5，5-三氟戊基，4-三氟甲基丁基，己基，6，6，6-三氟己基和5-三氟甲基戊基，等等。
更優(yōu)選地，“非強(qiáng)制性取代的烷基”包括非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷基，例如，C1-4烷基和被1至3個(gè)鹵原子取代的C1-4烷基，如甲基，氯甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基，2-溴乙基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，丙基，3，3，3-三氟丙基，異丙基，2-三氟甲基乙基，丁基，4，4，4-三氟丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，等等。
A環(huán)和B環(huán)可以帶有的“非強(qiáng)制性鹵代的烷氧基”包括，例如，C1-6烷氧基和被1至5個(gè)如上所述的鹵原子取代的C1-6烷氧基，等等。這類烷氧基或鹵代的烷氧基包括，例如，甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氯甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，2，2，2-三氯乙氧基，五氟乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，4，4，4-三氟丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，戊氧基和己氧基，等等。優(yōu)選地，“非強(qiáng)制性鹵代的烷氧基”包括C1-4烷氧基或被1至3個(gè)鹵原子取代的C1-4烷氧基，例如，甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，4，4，4-三氟丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，等等。
A環(huán)和B環(huán)可以帶有的“非強(qiáng)制性鹵代的烷硫基”包括，例如，C1-6烷硫基和被1至5個(gè)如上所述的鹵原子取代的C1-6烷硫基，等等。這類烷硫基或鹵代的烷硫基包括，例如，甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，4，4，4-三氟丁硫基，戊硫基和己硫基，等等。優(yōu)選地，“非強(qiáng)制性鹵代的烷硫基”包括C1-4烷硫基或被1至3個(gè)鹵原子取代的C1-4烷硫基，例如，甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，4，4，4-三氟丁硫基，等等。
作為取代基的芳基包括C6-10芳基(例如，苯基，等等)；?；被ǎ?，C1-7?；被?例如，甲酰基氨基，乙?；被?，丙酰基氨基，丁酰基氨基和苯甲?；被?，等等)，等等。酰氧基包括，例如，C1-3酰氧基(例如，甲酰氧基，乙酰氧基和丙酰氧基，等等)，等等。一-或二-烷基氨基包括，例如，一-或二-C1-4烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，二甲基氨基和二乙基氨基，等等)，等等。環(huán)狀氨基包括，例如，除氮原子外非強(qiáng)制性地具有1至3個(gè)雜原子，如氧原子，硫原子等等的5-員至9-員環(huán)狀氨基(例如，吡咯烷基，哌啶子基和嗎啉代基，等等)，等等。烷基羰基氨基包括，例如，C1-4烷基羰基氨基(例如，乙?；被；被投□；被?，等等)；烷基磺酰基氨基包括，例如，C1-4烷基烷基磺?；被?例如，甲基磺?；被鸵一酋；被?，等等)；烷氧羰基包括，例如，C1-4烷氧羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基和丁氧羰基，等等)；烷基羰基包括，例如，C1-6烷基羰基(例如，甲酰基，甲基羰基，乙基羰基和丙基羰基，等等)；一-或二-烷基氨基甲?；?，例如，一-或二-C1-4烷基氨基甲?；?例如，甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲?；?，二甲基氨基甲?；投一被柞；鹊?；烷基磺?；ǎ?，C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基，乙基磺?；捅酋；?，等等)，等等。
本文的“非強(qiáng)制性鹵代的”意指如果是取代的，則鹵原子數(shù)為1至5，優(yōu)選1至3。
對(duì)于非強(qiáng)制性取代的A環(huán)和B環(huán)優(yōu)選的取代基包括鹵原子，非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷基，非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷氧基，非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷硫基，C1-3酰氧基，羥基，氨基，一-或二-C1-4烷基氨基，羧基，C1-4烷氧羰基，氧代基，等等。
對(duì)于非強(qiáng)制性取代的A環(huán)和B環(huán)更優(yōu)選的取代基包括鹵原子，非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷基，非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷氧基，羥基，氨基，一-或二-C1-4烷基氨基，C1-3酰氧基，氧代基，等等。尤其優(yōu)選的是鹵原子，非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷基，非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷氧基，等等。
如果有的話，A環(huán)和B環(huán)的取代基可以在任何可取代的位置。如果該環(huán)被兩個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基可以相同或不同。取代基的數(shù)量可以是1至4個(gè)，優(yōu)選1至3個(gè)。
如果A環(huán)和／或B環(huán)具有氮原子，該環(huán)可以形成季鹽。例如，它可以與鹵素離子(例如，Cl-，Br-，I-，等等)或其他陰離子如硫酸根離子，羥基離子等等形成鹽。
關(guān)于“A環(huán)”對(duì)于A環(huán)優(yōu)選的碳環(huán)是由碳原子組成的非強(qiáng)制性取代的碳環(huán)，例如，包括式(A-1)的環(huán) 其中……指單鍵或雙鍵，下文也同樣如此；A1表示鹵原子(例如，氟和氯原子，等等)，非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷基(例如，甲基，異丙基，三氟甲基，三氯乙基，乙基，2，2，2-三氟乙基和五氟乙基，等等)，非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基，三氟甲氧基，三氯甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，和五氟乙氧基，等等)；或式(A-2)的環(huán) 其中A2和A3相同或不同，并且獨(dú)立地表示鹵原子(例如，氟和氯原子，等等)，非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷基(例如，甲基，異丙基，三氟甲基，三氯甲基，乙基，2，2，2-三氟乙基，和五氟乙基，等等)，或非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基，三氟甲氧基，三氯甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，和五氟乙氧基，等等)；更優(yōu)選的碳環(huán)包括，例如，式(A-3)的苯環(huán) 其中A4和A5相同或不同，并且獨(dú)立地表示鹵原子(例如，氟和氯原子，等等)，非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷基(例如，甲基，三氟甲基，三氯甲基，乙基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基和異丙基，等等)。
也優(yōu)選的是式(A-4)的非強(qiáng)制性取代的苯環(huán) 特別是 其中的符號(hào)具有如上所述的意義。
對(duì)于上述式子的碳環(huán)，特別優(yōu)選的是被下式取代基取代的(1)其中A1是鹵原子(例如，氟和氯原子，等等)，或非強(qiáng)制性取代的C1-4烷基(例如，甲基，三氟甲基，乙基和異丙基，等等)的碳環(huán)。
(2)其中A2和A3相同或不同并且獨(dú)立地表示非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷基(例如，甲基，三氟甲基，乙基，和異丙基，等等)，或非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基，三氟甲氧基，和乙氧基，等等)的碳環(huán)。
(3)其中A4和A5相同或不同并且獨(dú)立地表示C1-4烷基(例如，甲基，乙基和異丙基，等等)的碳環(huán)。
(4)其中A1是鹵原子(例如，氟和氯原子，等等)的碳環(huán)。
(5)其中A2和A3相同或不同并且獨(dú)立地表示C1-4烷氧基(例如，甲氧基和乙氧基，等等)的碳環(huán)。
A環(huán)優(yōu)選的芳香雜環(huán)或非芳香雜環(huán)是5-員或6-員芳香雜環(huán)或非芳香雜環(huán)，包括，例如，吡啶，吡嗪，噻吩，四氫吡啶，吡咯和噻唑環(huán)，等等。具體地，例如，優(yōu)選的是式(A-5)的雜環(huán)
作為A環(huán)的非強(qiáng)制性取代的芳香或非芳香雜環(huán)的優(yōu)選的例子，提到的有非強(qiáng)制性地具有一個(gè)或兩個(gè)選自氧代基，非強(qiáng)制性取代的烷基(與非強(qiáng)制性取代的A環(huán)和B環(huán)的取代基具有相同意義)，C6-10芳基(例如，苯基，等等)和鹵原子(例如，氟，氯和溴原子，等等)的取代基的吡啶，吡嗪，噻吩，四氫吡啶，吡咯和噻唑環(huán)，等等。具體地，例如，優(yōu)選的是式(A-6)的芳香或非芳香雜環(huán) 其中D1表示氫原子，鹵原子(例如，氟，氯和溴原子，等等)；E1表示C1-4烷基(例如，甲基，乙基，丙基和異丙基，等等)；具有(ii)的部分結(jié)構(gòu)的化合物與鹵素離子(例如，Cl-，Br-，I-，等等)，硫酸根離子，羥基離子等等形成季氨鹽；G表示氫原子或C1-4烷基(例如，甲基，乙基，丙基和異丙基，等等)；J表示氫原子，C1-4烷基(例如，甲基，乙基，丙基和異丙基，等等)或C6-10芳基(例如，苯基，等等)。
A環(huán)優(yōu)選地是5-員或6-員含氮雜環(huán)，例如，(i)除碳原子外具有一個(gè)或兩個(gè)氮原子的6-員芳香含氮雜環(huán)(例如吡啶和吡嗪環(huán)，等等)，(ii)除碳原子外具有一個(gè)或兩個(gè)氮原子的6-員非芳香雜環(huán)(例如，四氫吡啶，四氫嘧啶和四氫噠嗪環(huán)，等等)，等等。尤其優(yōu)選地是，A環(huán)是芳香含氮雜環(huán)，特別是吡啶環(huán)等等。
更優(yōu)選地，A環(huán)是可以被1至3個(gè)選自鹵原子或C1-4烷基的取代基取代的吡啶環(huán)。
對(duì)于B環(huán)，優(yōu)選的碳環(huán)是由碳原子組成的非強(qiáng)制性取代的碳環(huán)，例如，包括式(B-1)的環(huán) 其中B1表示鹵原子，非強(qiáng)制性地被羥基取代或非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷基，非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷氧基，C1-6烷基羰基或羧基；式(B-2)的環(huán) 其中B2和B3相同或不同，并且獨(dú)立地表示鹵原子，非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷基或非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷氧基；和式(B-3)的環(huán) 其中B4，B5和B6相同或不同，并且獨(dú)立地表示鹵原子，非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷基或非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷氧基。
更優(yōu)選的是式(B-4)的碳環(huán) 其中B7，B8和B9相同或不同，并且獨(dú)立地表示鹵原子，非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷基或非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷氧基。
還更優(yōu)選的是式(B-5)的碳環(huán) 其中B10表示鹵原子，非強(qiáng)制性地被羥基取代或被非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷基，非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷氧基，C1-6烷基羰基或羧基。
在上述式子中，對(duì)于B1至B10任意一個(gè)的鹵原子包括，例如，氟，氯和溴原子，等等；非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷基包括，例如，甲基，三氟甲基，三氯甲基，乙基，2，2，2-三氟乙基，2，2，2-三氯乙基，1，1，2，2-四氟乙基，五氟乙基，丙基，2，2，3，3-四氟丙基和異丙基，等等；非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷氧基包括，例如，甲氧基，三氟甲氧基，三氯甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，2，2，2-三氯乙氧基，1，1，2，2-四氟乙氧基，五氟乙氧基，丙氧基，2，2，3，3-四氟丙氧基和異丙氧基，等等。
在上述式子中，C1-6烷基羰基包括，例如，甲酰基，乙酰基。
B環(huán)也優(yōu)選地是非強(qiáng)制性取代的苯環(huán)，包括，例如，式(B-6)的苯環(huán) 更優(yōu)選的是式(B-7)的苯環(huán) 尤其優(yōu)選的是式(B-8)的苯環(huán) 在這些式子中，各符號(hào)具有與上述相同的意義。
對(duì)于上述式子中的取代基，例如，尤其優(yōu)選的如下(1)B1，B2，B3，B4，B5和B6相同或不同，并且獨(dú)立地表示，鹵原子(例如氟和氯原子，等等)或非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷基(例如，甲基，三氟甲基，乙基和異丙基，等等)。
(2)B1，B2，B3，B4，B5和B6相同或不同，并且獨(dú)立地表示非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基，三氟甲氧基和乙氧基，等等)。
(3)B7，B8和B9表示鹵原子(例如氟和氯原子，等等)。
(4)B10表示氟原子。
(5)B10表示C1-4烷基(例如，甲基，等等)。
(6)B1或B10表示可以被羥基取代的C1-6烷基(例如，羥甲基，等等)，C1-6烷基羰基(例如，甲酰基，乙?；?，等等)，羧基。
更優(yōu)選的非強(qiáng)制性取代的苯環(huán)是式(B-9)的苯基
作為B環(huán)的芳香雜環(huán)或非芳香雜環(huán)的優(yōu)選的例子，提到的有5-員或6-員芳香雜環(huán)或非芳香雜環(huán)，如吡啶，噻吩和哌啶環(huán)，等等。這些環(huán)可以非強(qiáng)制性地被對(duì)于A環(huán)為優(yōu)選的取代基的前述取代基取代。
當(dāng)B環(huán)是芳香雜環(huán)或非芳香雜環(huán)時(shí)，特別優(yōu)選地包括，例如，式(B-10)的雜環(huán) 當(dāng)A環(huán)和B環(huán)的一個(gè)或兩個(gè)是雜環(huán)時(shí)，該環(huán)也優(yōu)選地是未取代的。
A環(huán)和B環(huán)優(yōu)選的組合(1)如下(1)A環(huán)和B環(huán)之一是除碳原子外具有一個(gè)或兩個(gè)選自氮和硫原子的雜原子的5-員或6-員雜環(huán)(例如，吡啶，吡嗪，噻吩，四氫吡啶，哌啶和哌嗪環(huán)，等等)，它可以非強(qiáng)制性地被C1-4烷基(例如，甲基，乙基和異丙基，等等)取代。
A環(huán)和B環(huán)的另一個(gè)是非強(qiáng)制性地被1至3個(gè)選自鹵原子(例如，氟，氯和溴原子，等等)，非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷基(例如，甲基，三氟甲基，三氯甲基，乙基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，2，2，2-三氯乙基，丙基和異丙基，等等)，和非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基，三氟甲氧基，三氯甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，五氟乙氧基，2，2，2-三氯乙氧基，丙氧基和異丙氧基，等等)取代的苯環(huán)。
A環(huán)和B環(huán)更優(yōu)選的組合(2)如下(2)A環(huán)和B環(huán)之一是除碳原子外具有一個(gè)或兩個(gè)選自氮和硫原子的雜原子的5-員或6-員芳香雜環(huán)(例如，吡啶，吡嗪和噻吩環(huán)，等等)。
A環(huán)和B環(huán)的另一個(gè)是非強(qiáng)制性地被1至3個(gè)選自鹵原子(例如，氟，氯和溴原子，等等)，非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷基(例如，甲基，三氟甲基，三氯甲基，乙基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，2，2，2-三氯乙基，丙基和異丙基，等等)，和非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基，三氟甲氧基，三氯甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，五氟乙氧基，2，2，2-三氯乙氧基，丙氧基和異丙氧基，等等)取代的苯環(huán)。
特別優(yōu)選地，A環(huán)是非強(qiáng)制性取代的如上所述的芳香雜環(huán)(例如，非強(qiáng)制性取代的5-員或6-員芳香雜環(huán)，尤其是吡啶環(huán))，而B環(huán)是非強(qiáng)制性取代的苯環(huán)。
在上述式(Ⅰ)和(Ⅰa)中，C環(huán)表示非強(qiáng)制性取代的碳環(huán)或非強(qiáng)制性取代的雜環(huán)。碳環(huán)或雜環(huán)可以具有1至5個(gè)，優(yōu)選地1至3個(gè)相同或不同的取代基。該取代基可以在碳環(huán)或雜環(huán)的任何位置。
碳環(huán)包括上面對(duì)“A環(huán)和B環(huán)”所指的“環(huán)狀烴(碳環(huán))環(huán)”，例如，3-員至10-員環(huán)狀烴環(huán)如苯，C3-10環(huán)烯(例如，環(huán)丁烯，環(huán)戊烯，環(huán)己烯，環(huán)庚烯，環(huán)辛烯，等等)，C3-10環(huán)烷(例如，環(huán)丁烷，環(huán)戊烷，環(huán)己烷，環(huán)庚烷，環(huán)辛烷，等等)，等等，優(yōu)選5-員或6-員環(huán)狀烴環(huán)。其中，優(yōu)選的是諸如苯，環(huán)己烯和環(huán)己烷等的6-員碳環(huán)，等等。特別優(yōu)選的是苯環(huán)。
諸如上述苯環(huán)的碳環(huán)的取代基包括，例如，鹵原子(例如，氟，氯，溴和碘原子)，非強(qiáng)制性鹵代的C1-10烷基(例如，甲基，氯甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基，2-溴乙基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，丙基，異丙基，3，3，3-三氟丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，全氟丁基，戊基，己基，辛基和癸基，等等)，氨基取代的C1-4烷基(例如氨基甲基和2-氨基乙基，等等)，一-或二-C1-4烷基氨基取代的C1-4烷基(例如，甲基氨基甲基，二甲基氨基甲基，2-氨基乙基和2-二甲基氨基乙基，等等)，等等，羧基取代的C1-4烷基(例如，羧甲基和羧乙基，等等)，C1-4烷氧羰基取代的C1-4烷基(例如，甲氧羰基乙基和乙氧羰基乙基，等等)，羥基取代的C1-4烷基(例如，羥基甲基和羥基乙基，等等)，C1-4烷氧基羰基取代的C1-4烷基(例如，甲氧基乙基和乙氧基乙基，等等)，C3-10環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基和環(huán)辛基，等等)，硝基，氰基，羥基，非強(qiáng)制性鹵代的C1-10烷氧基(例如，甲氧基，二氟甲氧基，三氯甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，五氟乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔丁氧基，全氟丁氧基，戊氧基，己氧基，辛氧基和癸氧基，等等)，非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷硫基(例如，甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基和丁硫基，等等)，氨基，一-或二-C1-4烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，二甲基氨基和二乙基氨基，等等)，環(huán)狀氨基(例如，除氮原子外非強(qiáng)制性地含有1至3個(gè)諸如氧原子，硫原子等雜原子的環(huán)狀氨基，具體的例子有，吡咯烷基，哌啶子基和嗎啉代基，等等)，C1-4烷基羰基氨基(例如乙?；被?，丙酰基氨基和丁?；被?，等等)，氨基羰氧基，一-或二-C1-4烷基氨基羰氧基(例如，甲基氨基羰氧基，乙基氨基羰氧基，二甲基氨基羰氧基和二乙基氨基羰氧基，等等)，C1-4烷基磺酰氨基(例如，甲基磺酰基氨基，乙基磺?；被捅酋；被?，等等)，C1-4烷氧羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，丁氧羰基和異丁氧羰基，等等)，芳烷氧羰基(例如，芐氧羰基，等等)，羧基，C1-6烷基羰基(例如，甲基羰基，乙基羰基和丁基羰基，等等)，C3-6環(huán)烷基羰基(例如，環(huán)己基羰基，等等)，氨基甲酰基，一-或二-C1-4烷基氨基甲酰基(例如甲基氨基甲?；一被柞；被柞；?，丁基氨基甲?；一被柞；投』被柞；?，等等)，C1-6烷基磺?；?例如，甲基磺?；?，乙基磺酰基和丙基磺?；?，等等)，等等。
碳C環(huán)可以被非強(qiáng)制性地取代，例如，被一個(gè)5-員或6-員芳香單雜環(huán)(例如，呋喃基，噻吩基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，咪唑基，吡唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，呋咱基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基和三嗪基，等等)，等等取代，而該芳香單雜環(huán)可以非強(qiáng)制性地被1至3個(gè)非強(qiáng)制性鹵代的C1- 4烷基(例如，甲基，氯甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基和異丙基，等等)取代，等等。
作為碳C環(huán)(例如苯環(huán))優(yōu)選的取代基，例如，提到的有鹵原子(例如，氟，氯和溴原子，等等)，非強(qiáng)制性鹵代的C1-6烷基(例如，甲基，氯甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基，2-溴乙基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，丙基，異丙基，3，3，3-三氟丙基，丁基，仲丁基，叔丁基和全氟丁基，等等)，硝基，羥基，非強(qiáng)制性鹵代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，全氟乙氧基，丙氧基，異丙氧基，3，3，3-三氟丙基和丁氧基，等等)，氨基，一-或二-C1-4烷基氨基取代的C1-4烷基(例如，甲基氨基甲基，二甲基氨基甲基，2-甲基氨基乙基和二甲基氨基乙基，等等)，一-或二-C1-4烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基和二乙基氨基，等等)，C1-4烷氧羰基(例如，甲氧羰基和乙氧羰基，等等)，羧基，氨基甲酰基，等等。
更優(yōu)選的是鹵原子(例如，氟，氯和溴原子，等等)，非強(qiáng)制性鹵代的C1 -4烷基(例如，甲基，氯甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基，2-溴乙基，2，2，2-三氯乙基，2，2，2-三氟乙基，全氟乙基，丙基，異丙基和叔丁基，等等)，非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氯乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，全氟乙氧基和丙氧基，等等)，二-C1-4烷基氨基(例如，二甲基氨基和二乙基氨基，等等)，C1-3酰氧基(例如，乙酰氧基，等等)，羥基，等等。優(yōu)選地，取代基的數(shù)量為，例如，1至3個(gè)。
特別優(yōu)選的是鹵原子(例如，氟，氯和溴原子，等等)，非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷基(例如，甲基，氯甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基，2-溴乙基，2，2，2-三氯乙基，2，2，2-三氟乙基，全氟乙基，丙基，異丙基和叔丁基，等等)，非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷氧基(例如，甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氯乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，全氟乙氧基和丙氧基，等等)。
“非強(qiáng)制性取代的雜環(huán)”中的“雜環(huán)”包括，例如，除碳原子外具有1至4個(gè)相同或不同類型雜原子，如氮，氧，硫原子等的5-員至10-員雜環(huán)。具體地，該雜環(huán)包括，例如(1)5-員或6-員芳香單雜環(huán)，如呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，咪唑基，吡唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，呋咱基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基和三嗪基，等等；(2)9-員或10-員芳香稠雜環(huán)，如苯并呋喃基，異苯并呋喃基，苯并[b]噻吩基，吲哚基，異吲哚基，1H-吲唑基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，1，2-苯并異噁唑基，苯并噻唑基，1，2-苯并異噻唑基，1H-苯并三唑基，喹啉基，異喹啉基，噌啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，2，3-二氮雜萘基，1，5-二氮雜萘基，嘌呤基，喋啶基，咔唑基，α-咔啉基，β-咔啉基，γ-咔啉基，丫啶基，吩噁嗪基，吩噻嗪基，吩嗪基，phenoxathinyl，噻蒽基，菲啶基，菲咯啉基，中氮茚基，吡咯并[1，2-b]噠嗪基，吡唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-b]噠嗪基，咪唑并[1，2-a]嘧啶基，1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基，1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪基，等等；(3)5-員至10-員非芳香雜環(huán)，如環(huán)氧丙烷基，氮雜環(huán)丁烷基，oxetanyl，thietanyl，吡咯烷基，四氫呋喃基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，吡嗪基，等等。
上述雜環(huán)(1)至(3)中，例如，除碳原子外具有1至3個(gè)雜原子如氮，氧和硫原子的5-員或6-員雜環(huán)被廣泛應(yīng)用。這類雜環(huán)包括，例如，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，異噁唑基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，噠嗪基，喹啉基，異喹啉基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，等等。
作為非強(qiáng)制性取代的雜環(huán)的取代基，提到的有對(duì)于前述“非強(qiáng)制性取代的碳環(huán)”的那些取代基。
更優(yōu)選地，C環(huán)包括非強(qiáng)制性取代的苯環(huán)(特別是取代的苯環(huán))，例如，非強(qiáng)制性地被1至3個(gè)選自鹵原子，非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷基，非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷氧基，二-C1-4烷基氨基，C1-3酰氧基和羥基(尤其是被這類取代基取代的苯環(huán))的苯環(huán)。具體地，優(yōu)選的C環(huán)包括，例如，式(C-1)的非強(qiáng)制性取代的苯環(huán) 其中C1，C2和C3相同或不同，并且獨(dú)立地表示氫原子，鹵原子，非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷基，非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷氧基，一-或二-C1-4烷基氨基，C1-3酰氧基和羥基；和式(C-2)的非強(qiáng)制性取代的苯環(huán) 其中C4和C5相同或不同，并且獨(dú)立地表示氫原子，鹵原子，非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷基，非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷氧基。
由C1，C2，C3，C4和C5的任意一個(gè)表示的鹵原子，非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷基，非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷氧基，一-或二-C1-4烷基氨基可以分別與上面提到的鹵原子，非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷基，非強(qiáng)制性鹵代的C1- 4烷氧基，一-或二-C1-4烷基氨基相同。
還更優(yōu)選地，C環(huán)包括，例如，其中C1至C5如下的式(C-1)和(C-2)的苯環(huán)(1)C1，C2和C3相同或不同，并且獨(dú)立地表示鹵原子，非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷基或非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷氧基；(2)C1，C2和C3相同或不同，并且獨(dú)立地表示鹵原子或非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷基；(3)C1，C2和C3相同或不同，并且獨(dú)立地表示鹵原子；(4)C1，C2和C3相同或不同，并且獨(dú)立地表示非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷基；(5)C1，C2和C3相同或不同，并且獨(dú)立地表示非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷氧基；(6)C4和C5相同或不同，并且獨(dú)立地表示鹵原子；(7)C4和C5相同或不同，并且獨(dú)立地表示非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷基；(8)C4和C5相同或不同，并且獨(dú)立地表示非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷氧基。
作為在上述方案(1)至(8)中“非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷基”，“非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷氧基”和“鹵原子”的例子與前面提到的相同。
還更優(yōu)選地，C環(huán)包括，例如，其中C4和C5如下的上式(C-2)的苯環(huán)(a)C4和C5之一是氫原子，而另一個(gè)是甲氧基；(b)C4和C5都是氯原子；(c)C4和C5之一是甲氧基，另一個(gè)是異丙氧基；(d)C4和C5之一是甲氧基，另一個(gè)是1-甲氧基-1-甲基乙基；或(e)C4和C5都是三氟甲基。
在上述式子中，Z環(huán)表示非強(qiáng)制性取代的含氮雜環(huán)。對(duì)于Z環(huán)的各種取代基，包括，例如，烷基(例如，具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基，等等)，烯基(例如，具有2至6個(gè)碳原子的烯基，優(yōu)選具有2至4個(gè)碳原子的烯基，如乙烯基，丙烯基，異丙烯基，丁烯基，異丁烯基，仲丁烯基，等等)，炔基(例如，具有2至6個(gè)碳原子的炔基，優(yōu)選具有2至4個(gè)碳原子的炔基，如乙炔基，丙炔基，異丙炔基，丁炔基，異丁炔基和仲丁炔基，等等)，環(huán)烷基(例如，C3-8環(huán)烷基，優(yōu)選C3-6環(huán)烷基，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基，等等)，環(huán)烷基-烷基(例如，C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基，如環(huán)丙基甲基，環(huán)丙基乙基和環(huán)己基甲基，等等)，芳基(例如，具有6至14個(gè)碳原子的芳基，優(yōu)選具有6至10個(gè)碳原子的芳基，如苯基，1-萘基，2-萘基，蒽基和菲基，等等，尤其是苯基)，硝基，氰基，羥基，C1-4烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基和丁氧基，等等)，C1-4烷硫基(例如，甲硫基，乙硫基和丙硫基，異丙硫基，等等)，氨基，一-或二-C1-4烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，二甲基氨基和二乙基氨基，等等)，環(huán)狀氨基(例如，除氮原子外非強(qiáng)制性地具有1至3個(gè)雜原子，如氧和硫原子的5-員至9-員環(huán)狀氨基，具體地，例如，吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉代基和硫代嗎啉代基，等等)，C1-4烷基羰基氨基(例如，乙?；被?，丙?；被投□；被?，等等)，C1-4烷基磺?；被?例如，甲基磺酰基氨基和乙基磺?；被?，等等)，C1-4烷氧羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基和丙氧羰基，等等)，羧基，C1-6烷基羰基(例如，甲基羰基，乙基羰基和丙基羰基，等等)，氨基甲酰基，一-或二-C1-4烷基氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲?；一被柞；鹊?，C1-6烷基磺?；?例如，甲基磺?；?，乙基磺?；捅酋；?，等等)，氧代基，硫代基，等等。取代基的數(shù)量根據(jù)Z環(huán)的大小為，例如，1至5，優(yōu)選1，2個(gè)。
Z環(huán)可以是除Y和氮原子N之外非強(qiáng)制性地具有至少一個(gè)選自氮，氧和硫原子的雜原子的雜環(huán)，并且優(yōu)選地是非強(qiáng)制性氧代的環(huán)。
Z環(huán)包括式(Z-1)的環(huán) 其中D和E表示與E相鄰的氮原子形成上述Z環(huán)的基團(tuán)。
優(yōu)選地，形成Z環(huán)的D和E獨(dú)立地表示非強(qiáng)制性地具有氧代基的亞烷基，氧基亞烷基，或亞氨基亞烷基。非強(qiáng)制性地具有氧代基，由D和E表示的亞烷基優(yōu)選地具有能夠使Z環(huán)形成5-員至12-員環(huán)，優(yōu)選5-員至9-員環(huán)的碳原子。構(gòu)成D和E的亞烷基的碳原子數(shù)可以相同或不同。
優(yōu)選地，D包括，例如，非強(qiáng)制性地具有氧代基的C1-7亞烷基，尤其是非強(qiáng)制性地具有氧代基的C1-5亞烷基，C1-7氧基亞烷基，尤其是C1-5氧基亞烷基，C1-7亞氨基亞烷基，尤其是C1-5亞氨基亞烷基。更優(yōu)選地，D包括式-(CH2)m-(其中m是1至7)的亞烷基，式-O-(CH2)p-(其中p是1至7)的氧基亞烷基，式-NH-(CH2)q-(其中q是1至7)的亞氨基亞烷基。在這些式子中，m優(yōu)選地是1至5，更優(yōu)選地是2至5。
優(yōu)選地，E包括，例如，非強(qiáng)制性地具有氧代基的C1-3亞烷基，更優(yōu)選地是具有氧代基并具有一個(gè)或兩個(gè)碳原子的亞烷基，還更優(yōu)選地是非強(qiáng)制性地具有氧代基的亞甲基。
在Z環(huán)上可取代的氧代基的數(shù)量沒有特別限制，但可以根據(jù)Z環(huán)的大小選自1至3個(gè)。其中Z環(huán)是5-員至10-員環(huán)，氧代基的數(shù)量是1，2。氧代基可以在至少一個(gè)D和／或E上取代。優(yōu)選地，氧代基在Z環(huán)的E上取代。
優(yōu)選地，在Z環(huán)上，D是具有1至5個(gè)碳原子，更優(yōu)選地具有2至5個(gè)碳原子的亞烷基或氧基亞烷基，尤其是具有2至5個(gè)碳原子的亞烷基，而E是具有氧代基并具有1或2個(gè)碳原子的亞烷基，尤其是＞C=O。特別優(yōu)選地，Z環(huán)包括，例如，式(Z-2)的5-員至9-員環(huán) 其中各個(gè)m和p獨(dú)立地表示1至5的整數(shù)。
在上述式子中，n表示1至6，優(yōu)選1至3，特別優(yōu)選1或2的整數(shù)。更優(yōu)選地，n是1。
在上述通式(Ⅰ)和(Ⅰa)表示的化合物中，“M環(huán)”，“Ra”，“Rb”，“A環(huán)”，“B環(huán)”，“C環(huán)”，“Z環(huán)”和“n”的組合沒有特別限制。這些可以適當(dāng)?shù)亟M合以構(gòu)建化合物(Ⅰ)和(Ⅰa)。優(yōu)選的化合物(Ⅰ)和(Ⅰa)通過結(jié)合“M環(huán)”，“Ra”，“Rb”，“A環(huán)”，“B環(huán)”，“C環(huán)”，“Z環(huán)”和“n”的優(yōu)選方案而構(gòu)建。
上述通式(Ⅰ)的化合物中，尤其是上述通式(Ⅰa)的化合物，優(yōu)選的是(1)下列化合物或其藥用鹽。
式(Ⅰ)和(Ⅰa)的化合物，其中A環(huán)和B環(huán)之一是除碳原子外具有一個(gè)或兩個(gè)選自氮和氧原子的5-員或6-員雜環(huán)，而另一個(gè)是苯環(huán)，A環(huán)和B環(huán)可以非強(qiáng)制性地具有一個(gè)或兩個(gè)選自鹵原子和非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷基的取代基；C環(huán)是非強(qiáng)制性地具有1至3個(gè)選自鹵原子，非強(qiáng)制性鹵代的C1-6烷基(優(yōu)選C1-4烷基)和非強(qiáng)制性鹵代的C1-6烷氧基(優(yōu)選C1-4烷氧基)的取代基的苯環(huán)；
構(gòu)成Z環(huán)的D是-(CH2)m-(其中m是1至7)或-O-(CH2)p-(其中p是1至7)；構(gòu)成Z環(huán)的E是＞C=O；-X…Y＜是-CO-N＜或-N=C＜；n是1，或其藥用鹽。
上述“5-員或6-員雜環(huán)”包括，例如，吡啶，吡嗪，吡咯，噻吩，噻唑，四氫吡嗪，哌啶，等等。具體地，A環(huán)包括上述式(A-5)的雜環(huán)，等等，B環(huán)包括上述式(B-7)和(B-8)，尤其是式(B-10)的苯環(huán)，等等。
上述“鹵原子”包括，例如，氟，氯和溴原子，等等；“非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷基”包括，例如，甲基，氯甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基，2-溴乙基，2，2，2-三氟乙基，全氟乙基，丙基，3，3，3-三氟丙基，異丙基，2-三氟甲基乙基，丁基，4，4，4-三氟丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基，等等；“非強(qiáng)制性鹵代的C1-6烷基”除上述烷基和鹵代的烷基外，包括戊基和己基，等等。
“非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷氧基”包括，例如，甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，全氟乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，4，4，4-三氟丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，等等；“非強(qiáng)制性鹵代的C1-6烷氧基”除上述烷氧基和鹵代的烷氧基外，包括戊氧基和己氧基，等等。
上述通式(Ⅰ)化合物中，尤其是上述通式(Ⅰa)化合物，也優(yōu)選的是(2)下列化合物或其藥用鹽。
式(Ⅰ)或(Ⅰa)化合物，其中A環(huán)是除碳原子外具有一個(gè)氮原子或一個(gè)硫原子的5-員或6-員雜環(huán)，例如，式(A-7)的雜環(huán) B環(huán)是非強(qiáng)制性地具有1至3個(gè)選自鹵原子和非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷基的取代基的苯環(huán)；C環(huán)是非強(qiáng)制性地具有1至3個(gè)選自鹵原子，非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷基和非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷氧基的取代基的苯環(huán)；
構(gòu)成Z環(huán)的D是-(CH2)m-(其中m是1至7)或-O-(CH2)p-(其中p是1至7)；構(gòu)成Z環(huán)的E是＞C=O；-X…Y＜是-CO-N＜；n是1，或其藥用鹽。
作為“鹵原子”，“非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷基”和“非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷氧基”，提到的有前述化合物(1)的那些基團(tuán)。
更優(yōu)選地，式(Ⅰ)或(Ⅰa)化合物，其中Ra和Rb相同或不同，并且獨(dú)立地表示鹵原子，非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷基，非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，C1-6烷硫基-C1-6烷基，氨基-C1-6烷基，C1-7?；被?C1-6烷基，一-或二-C1-6烷基氨基-C1-4烷基，C3-10環(huán)烷基氨基-C1-6烷基，具有被C1-6烷基非強(qiáng)制性地取代的5-員或6-員環(huán)狀氨基的C1-6烷基，C1-6烷基磺酰氨基或C1-6烷基羰氧基-C1- 6烷基；或者Ra和Rb相互連接形成被1至3個(gè)選自鹵原子和C1-4烷基的取代基取代的吡啶環(huán)；B環(huán)是非強(qiáng)制性地具有1至3個(gè)選自鹵原子，非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷基和非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷氧基的苯環(huán)；C環(huán)是非強(qiáng)制性地具有1至3個(gè)選自鹵原子，非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷基和非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷氧基，非強(qiáng)制性地被C1-4烷基取代的氨基，C1-3酰氧基和羥基的苯環(huán)；Z環(huán)是非強(qiáng)制性地具有氧代基和非強(qiáng)制性取代的C1-4烷基或羥基的5-員至10-員含氮雜環(huán)；-X…Y＜是-CO-N＜或-N=C＜，n整數(shù)是1，或其藥用鹽。
優(yōu)選的式(Ⅰ)和(Ⅰa)化合物包括，例如，下列通式的化合物 其中D和E表示非強(qiáng)制性地具有氧代基的亞烷基，其它符號(hào)具有與前面相同的意義，和其鹽。
優(yōu)選地，D和E獨(dú)立地表示非強(qiáng)制性地被氧代基取代的C1-3亞烷基。
優(yōu)選的式(Ⅰ)和(Ⅰa)化合物包括，例如，下列通式的化合物 其中m表示1至7的整數(shù)，其它符號(hào)具有與前面相同的意義，和其鹽。
m優(yōu)選地是2至5的整數(shù)。
在上述式子中，優(yōu)選地Ra和Rb相同或不同，并且獨(dú)立地表示鹵原子或選自如下組成的一組取代基(1)鹵原子，(2)非強(qiáng)制性地具有1至5個(gè)選自如下組成的一組取代基的C1-6烷基(a)羥基，(b)C1-6烷氧基，(c)C1-6烷硫基，(d)氨基，(e)C1-7?；被?，(f)一-或二-C1-6烷基氨基，(g)一-或二-C3-8環(huán)烷基氨基，(h)除氨基上的氮原子外可以具有1至3個(gè)選自由氮，氧和硫原子組成的一組雜原子的5-員至9-員環(huán)狀氨基，(i)C1-4烷基磺酰氨基，(j)C1-6烷基-羰氧基和(k)鹵原子，(3)除氨基上的氮原子外，具有1至3個(gè)選自由氮，氧和硫原子組成的一組雜原子，并被C1-6烷基取代的5-員至9-員環(huán)狀氨基，(4)羧基，(5)一-或二-C1-6烷基氨基甲?；换騌a和Rb彼此鍵連形成A環(huán)，而A環(huán)是除碳原子外，具有1至3個(gè)選自由氮，氧和硫原子組成的一組雜原子的5-員至9-員芳香雜環(huán)(優(yōu)選吡啶環(huán))，它可以被C1-6烷基取代；B環(huán)是可以被選自由(ⅰ)非強(qiáng)制性地被羥基取代的C1-6烷基，(ⅱ)羧基和(ⅲ)C1-6烷基羰基(包括甲?；?的取代基取代的C6-14芳基(優(yōu)選苯基)；C環(huán)是可以被1至3個(gè)選自由(ⅰ)鹵原子(ⅱ)非強(qiáng)制性鹵代的C1-10烷基和(ⅲ)C1-10烷氧羰基的取代基取代的C6-14芳基(優(yōu)選苯基)；Z環(huán)是除已經(jīng)在Z環(huán)上的Y和氮原子外，非強(qiáng)制性地具有至少一個(gè)選自由氮，氧和硫原子組成的一組雜原子，并且非強(qiáng)制性地具有1至3個(gè)選自(ⅰ)C1-6烷基，(ⅱ)羥基和(ⅲ)氧代基的取代基的5-員至12-員雜環(huán)。
特別是(ⅰ)(9R)-7-(3，5-三氟甲基)芐基)-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘，(ⅱ)(9R)-7-(3，5-二甲氧基芐基)-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘，(ⅲ)(9R)-7-(3，5-二甲氧基芐基)-5-(4-氟苯基)-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘，(ⅳ)(9S)-7-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，12-六氫-9-甲基-5-(4-甲基)苯基-6，12-二氧代-[1，4]二吖庚因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘，等等是優(yōu)選的。
而且，在上式表示的化合物中，下式表示的化合物是新化合物 其中R1是C1-6烷基，R2是C1-6烷氧基，非強(qiáng)制性鹵代的C1-6烷基，鹵原子，羥基或C7-15芳烷氧基，X是1至5個(gè)選自由氫原子，C1-6烷基和鹵原子組成的一組基團(tuán)，條件是(1)當(dāng)R1是甲基，而R2是三氟甲基時(shí)，X是鹵原子，和(2)當(dāng)R1是甲基，而R2是甲氧基時(shí)，X是氫原子或鹵原子。
由R1，R2和X表示的“C1-6烷基”包括，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基，等等，優(yōu)選地為C1-3烷基如甲基，乙基，等等，更優(yōu)選地是甲基。
作為由R2表示的C1-6烷基取代基的“鹵原子”包括，例如，氟，氯，溴和碘原子。優(yōu)選地，鹵原子包括，例如，氯原子。
“非強(qiáng)制性鹵代的C1-6烷基”包括，例如，三氯甲基，三氟甲基等等，而優(yōu)選地“非強(qiáng)制性鹵代的C1-6烷基”包括，例如，三氟甲基。
由R2表示的“C7-15芳烷氧基”包括，例如，芐氧基，苯基乙氧基等等，優(yōu)選地“C7-15芳烷氧基”包括，例如，苯基乙氧基。
由R2表示的“鹵原子”或X包括，例如，氟，氯，溴和碘原子。優(yōu)選地，鹵原子包括，例如，氯原子。
由R2表示的“C1-6烷氧基”包括，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，等等，優(yōu)選地“C1-6烷氧基”包括，例如甲氧基，乙氧基，異丙氧基，等等，更優(yōu)選地“C1-6烷氧基”包括，例如甲氧基。
取代苯基的X的數(shù)量為1至5。當(dāng)X是C1-6烷基或鹵原子時(shí)，它們的數(shù)量通常為1至3個(gè)，優(yōu)選1或2個(gè)。雖然X的取代位置不受限制，但當(dāng)X是C1-6烷基或鹵原子時(shí)，例如當(dāng)數(shù)量為1時(shí)，苯基的4-位是優(yōu)選的，當(dāng)數(shù)量為2時(shí)，苯基的3-或4-位是優(yōu)選的。優(yōu)選地，當(dāng)數(shù)量為2時(shí)，X優(yōu)選的例子是鹵原子(特別是氯原子)等等。
在上面，R1優(yōu)選的例子是C1-3烷基如甲基，乙基，丙基，異丙基，等等，更優(yōu)選地是甲基，等等。R優(yōu)選的例子是C1-3烷氧基如甲氧基，乙氧基，異丙氧基，等等，非強(qiáng)制性鹵代的C1-3烷基如甲基，三氟甲基，等等，鹵原子如2氯原子，等等，羥基或芐氧基。X優(yōu)選的例子是氫原子，C1-3烷基如甲基，等等，或1個(gè)或2個(gè)鹵原子如氧原子，氟原子，等等。特別是(9R)-7-(3，5-二甲氧基芐基)-5-(4-氟代苯基)-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘是優(yōu)選的。
當(dāng)雜環(huán)化合物(Ⅰ)形成鹽并被用于醫(yī)藥時(shí)，優(yōu)選的是該鹽是藥用鹽。
這類藥用鹽的例子包括與無機(jī)酸如鹽酸，硫酸，磷酸，焦磷酸，氫溴酸，硝酸等的鹽，或與有機(jī)酸如乙酸，蘋果酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸，丁二酸，檸檬酸，乳酸，甲磺酸，對(duì)甲苯磺酸，棕櫚酸，水楊酸，硬脂酸等的鹽。
雜環(huán)化合物(Ⅰ)或其鹽包括立體異構(gòu)體如順式-和反式-異構(gòu)體，等等，外消旋體，以及光學(xué)活性形式如R-型，S-型，等等。根據(jù)Z環(huán)的大小，雜環(huán)化合物(Ⅰ)或其鹽可以包括構(gòu)象-依賴異構(gòu)體。所有這些異構(gòu)體都在雜環(huán)化合物(Ⅰ)或其鹽的范圍內(nèi)。而且，水合物和非水合物也在雜環(huán)化合物(Ⅰ)或其鹽的范圍內(nèi)。
化合物(Ⅰ)或其鹽的前藥指在生理?xiàng)l件下或由于酶，胃酸等的反應(yīng)下，在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為雜環(huán)化合物(Ⅰ)或其鹽的雜環(huán)化合物，即，(ⅰ)由于酶的作用通過氧化，還原，雜環(huán)水解等而轉(zhuǎn)化為化合物(Ⅰ)或其鹽的化合物；(ⅱ)由于胃酸而轉(zhuǎn)化為雜環(huán)化合物(Ⅰ)或其鹽的化合物，等等。
雜環(huán)化合物(Ⅰ)或其鹽的前藥的例子包括其中雜環(huán)化合物(Ⅰ)的氨基被?；榛?，磷酸等取代的化合物(例如其中雜環(huán)化合物(Ⅰ)的氨基被二十烷?；?，丙氨?；?，戊基氨基羰基，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧環(huán)戊烯-4-基)甲氧羰基，四氫呋喃基，吡咯烷甲基，新戊酰氧甲基，叔丁基，等等取代的化合物)；其中雜環(huán)化合物(Ⅰ)的羥基被?；榛?，磷酸，硼酸等等取代的化合物(例如其中雜環(huán)化合物(Ⅰ)的羥基被乙酰基，棕櫚?；?，丙?；?，新戊?；?，丁二?；?，富馬?；滨；谆被谆驶热〈幕衔?；其中雜環(huán)化合物(Ⅰ)的羧基被酯，酰胺等修飾的化合物(例如其中雜環(huán)化合物(Ⅰ)的羧基被乙酯，苯基酯，羧甲基酯，二甲基氨基甲基酯，新戊酰氧基甲基酯，乙氧羰氧基乙基酯，2-苯并[c]呋喃酮基酯，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧環(huán)戊烯-4-基)甲基酯，環(huán)己氧羰基乙基酯，甲基酰胺，等等修飾的化合物)；等等。這些前藥可以通過已知的方法從雜環(huán)化合物(Ⅰ)或其鹽生產(chǎn)。
雜環(huán)化合物(Ⅰ)或其鹽的前藥可以是在如由Hirokawa出版公司(日本，東京)于1990年出版的“Pharmaceutical Research and Development”，Vol．7(Drugg Design)，pp．163-198中所述的生理?xiàng)l件下轉(zhuǎn)化為雜環(huán)化合物(Ⅰ)的化合物。
雜環(huán)化合物(Ⅰ)，雜環(huán)化合物(Ⅰ’)或其鹽可以根據(jù)在EP-A-0733632，尤其是其實(shí)施例中所述的方法，或其類似的方法生產(chǎn)。
具體地，雜環(huán)化合物(Ⅰ’)或其鹽可以，例如，通過環(huán)化如下通式(Ⅱ)的化合物或其鹽而生產(chǎn) 其中D和E表示能夠與相鄰于E的氮原子一起形成下式基團(tuán)的基團(tuán) L表示離去基，其它符號(hào)與上述定義的意義相同。
D，E和R1與前面定義的意義相同。在化合物(Ⅱ)中的離去基L包括，例如，鹵原子(例如，氯，溴和碘原子，等等)，取代的磺酰氧基(甲磺酰氧基，乙磺酰氧基，苯磺酰氧基和對(duì)甲苯磺酰氧基，等等)，等等。
化合物(Ⅱ)能夠以游離化合物用于反應(yīng)，但也能夠以其鹽(例如，化合物的堿金屬鹽，如鋰，鈉，鉀等鹽)應(yīng)用。一般說來，反應(yīng)在對(duì)反應(yīng)惰性的溶劑中進(jìn)行。作為溶劑，例如，優(yōu)先使用的是任何鹵代烴如二氯甲烷，氯仿，等等，腈類如乙腈，等等，醚類如二甲氧基乙烷，四氫呋喃，等等，非質(zhì)子性極性溶劑如二甲基甲酰胺，二甲亞砜，六甲基磷酰胺，等等。
往反應(yīng)體系中加入堿利于促進(jìn)反應(yīng)。作為堿，例如，利于應(yīng)用的是任何無機(jī)堿(堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉，氫氧化鉀，等等；堿金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，等等；堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉，碳酸鉀，等等；堿金屬氫化物如氫化鈉，氫化鉀，等等；氨化鈉；醇鹽如甲醇鈉，乙醇鈉，等等)，和有機(jī)堿(胺類如三甲基胺，三乙胺，二異丙基乙基胺，等等；環(huán)狀胺如吡啶，等等)。
在上述環(huán)化中，也可以在反應(yīng)之前用堿將化合物(Ⅱ)轉(zhuǎn)化為其鹽(例如，任何上述堿金屬鹽，堿土金屬鹽，等等)，代替使用堿。如果使用堿，其用量根據(jù)化合物(Ⅱ)的種類和所用的溶劑和其它反應(yīng)條件而變化，并且一般為每摩爾所用化合物(Ⅱ)的1至10摩爾，優(yōu)選1至5摩爾。
反應(yīng)溫度在，例如，約-50℃至約200℃之間，優(yōu)選地在約-20℃至約150℃之間。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)所用的化合物(Ⅱ)的種類和其鹽的種類，以及反應(yīng)溫度等而變化，例如1至72小時(shí)，優(yōu)選1至24小時(shí)。
起始化合物(Ⅱ)可以根據(jù)在EP-A-0733632中所述的方法生產(chǎn)。
雜環(huán)化合物(Ⅰ)或其鹽具有體外的速激肽受體拮抗活性，并且具有抑制由辣椒素誘導(dǎo)的氣管血漿滲出功能(體內(nèi))。辣椒素(紅辣椒的辣味的主要成分)是已知的物質(zhì)，它通過刺激含有內(nèi)源性神經(jīng)激肽的C-纖維第一感覺神經(jīng)而釋放這類神經(jīng)激肽，如SP，NKA和降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)。因此，雜環(huán)化合物(Ⅰ)或其鹽的血漿滲出抑制作用被認(rèn)為是基于速激肽受體的拮抗活性。另外，雜環(huán)化合物(Ⅰ)或其鹽是安全的，因?yàn)槎拘缘汀?br> 因此，具有這類優(yōu)異的速激肽受體拮抗作用的雜環(huán)化合物(Ⅰ)或其鹽作為預(yù)防和治療哺乳動(dòng)物(例如，小鼠，大鼠，倉(cāng)鼠，兔子，貓，狗，牛，羊，猴，人，等等)抑郁，焦慮，燥狂抑郁病或精神變態(tài)的安全醫(yī)藥是有用的。而且，雜環(huán)化合物(Ⅰ)或其鹽作為預(yù)防和治療Down’s綜合征，肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS；Lou Gehring’s病)，糖尿病性神經(jīng)病，末梢神經(jīng)病，支氣管抽搐，慢性梗阻性肺病(COPD)，逆免疫反應(yīng)如移植組織的排斥，在化療中由細(xì)胞因子誘導(dǎo)的血漿滲出，由血管舒張和心絞痛引起的血流障礙，纖維組織炎癥，春季結(jié)膜炎，刺激引起的瞳孔縮小，干眼綜合征，增生性玻璃體視網(wǎng)膜病，濕疹，蕁麻疹，曬斑，特應(yīng)性皮炎，癮癖如酒癮，飲食失調(diào)(攝取食物的抑制)，應(yīng)力相關(guān)的軀體失調(diào)，反射交感性營(yíng)養(yǎng)不良如肩／手綜合征，全身性紅斑狼瘡，纖維變性和膠原疾病如硬皮病和嗜曙紅的小片肝病，小細(xì)胞癌如小細(xì)胞肺癌，Sjogren’s綜合征，血脂蛋白過多癥Ⅳ和Ⅴ，血色素沉著病，結(jié)節(jié)病，淀粉樣變性，膀胱肌反射亢進(jìn)和不能節(jié)制，關(guān)節(jié)硬化，良性前列腺肥大，與癌癥有關(guān)的疼痛，慢性下背痛，偏頭神經(jīng)痛，皰疹神經(jīng)痛，假肢痛，牙痛，神經(jīng)痛，抗類鴉片性痛，內(nèi)臟痛，外科痛，骨傷痛，分娩和生產(chǎn)期間的疼痛，燒傷引起的疼痛，分娩后的疼痛，心絞痛，泌尿生殖道相關(guān)的疼痛包括膀胱炎，脊髓創(chuàng)傷，中風(fēng)，腦中風(fēng)，腎衰竭，Huntinton’s舞蹈病等等的安全醫(yī)藥。
雜環(huán)化合物(Ⅰ’)也可以用作預(yù)防和治療炎癥和過敏性疾病(例如，特異性變態(tài)反應(yīng)，皮炎，濕疹，牛皮癬，氣喘，支氣管炎，多痰，鼻炎，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，骨質(zhì)疏松，多發(fā)性硬化，結(jié)膜炎，膀胱炎，等等)，疼痛，偏頭痛，神經(jīng)痛，搔癢，咳嗽，和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的附加性失調(diào)[例如，精神分裂癥，Parkinson’s病，身心失調(diào)，癡呆(例如，Alzheimer，s病，等等)，等等]，消化疾病(例如，刺激性腸綜合征(例如，排便失調(diào)如腹瀉，便秘和粘液腹瀉；腹痛，腹脹，等等)，潰瘍性結(jié)腸炎，Crohn’s病，由螺旋脲酶-陽性革蘭氏-陰性菌如幽門螺旋菌(Helicobacter pylori)引起的疾病，等等)，嘔吐(例如，惡心，干嘔，急性嘔吐，延緩性嘔吐，惡心干嘔，流行性嘔吐，嘔糞，晨嘔，惡性孕吐，妊娠嘔吐，噴射性嘔吐，精神性嘔吐，停留性嘔吐，等等)，排尿失調(diào)(例如，頻尿，尿失禁，等等)，循環(huán)障礙(例如，心絞痛，高血壓，心機(jī)能不全，血栓形成，等等)和免疫病，等等的安全醫(yī)藥。更具體地，雜環(huán)化合物(Ⅰ’)或其鹽可用作速激肽受體拮抗劑，和作為改善排尿失調(diào)如頻尿，尿失禁等等疾病的制劑，甚至作為治療這類排尿失調(diào)的醫(yī)藥。
包含本發(fā)明雜環(huán)化合物(Ⅰ)或其鹽的藥物制劑可以是粉劑，顆粒劑，片劑，膠囊等等的任何固體形式，和糖漿，乳劑，注射劑等任何液體形式。
本發(fā)明的預(yù)防和治療組合物可以根據(jù)所生產(chǎn)的制劑形式通過任何常規(guī)的方法生產(chǎn)，例如，攙和，捏合，成粒，壓片，包衣，滅菌，乳化，等等。例如，為了生產(chǎn)這類藥物制劑，可參考在日本藥典中對(duì)藥物制劑的一般說明的特定條目。
在本發(fā)明的藥物組合物中，化合物或其鹽的含量雖然隨制劑的形式而變化，但一般相對(duì)于各制劑的總重量為0．01至100％重量，優(yōu)選0．1至50％重量，更優(yōu)選0．5至20％重量。
當(dāng)本發(fā)明的雜環(huán)化合物(Ⅰ)或其鹽被用作上述藥物時(shí)，它們可通過普通方法要么直接配制成固體或液體制劑，要么先與合適的藥用載體，例如，賦形劑(例如，淀粉，乳糖，蔗糖，碳酸鈣，磷酸鈣，等等)，粘合劑(例如，淀粉，阿拉伯膠，羧甲基纖維素，羥丙基纖維素，結(jié)晶纖維素，藻酸，明膠，聚乙烯基吡咯烷酮，等等)，潤(rùn)滑劑(例如，硬脂酸，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，滑石，等等)，崩解劑(例如，羧甲基纖維素鈣，滑石，等等)，稀釋劑(例如，注射用水，生理鹽水，等等)混合，以及非強(qiáng)制性地與添加劑(例如，穩(wěn)定劑，防腐劑，著色劑，調(diào)味劑，增溶劑，乳化劑，緩沖劑，等滲劑，等等)混合后配制成固體或液體制劑，固體制劑如粉劑，細(xì)顆粒劑，顆粒劑，片劑，膠囊，等等，液體制劑如注射劑，等等，它們用于經(jīng)口服或腸胃外給藥。本發(fā)明藥物組合物的劑量隨雜環(huán)化合物(Ⅰ)或其藥用鹽的種類，給藥途徑，患者的狀況和年齡等等變化。例如，本發(fā)明藥物組合物對(duì)于成人抑郁癥患者的口服劑量一般是約0．005至50mg／kg／天，優(yōu)選約0．05至10mg／kg／天，更優(yōu)選約0．2至4mg／kg／天的雜環(huán)化合物(Ⅰ)或其鹽，可以每天給藥一次，或者一天分兩或三部分服用。
其它抗抑郁劑，抗焦慮劑，抗燥狂抑郁病藥，抗精神病劑可以加入本發(fā)明的藥物組合物中，或者可以與雜環(huán)化合物(Ⅰ)或其鹽一起使用。
抗抑郁劑的例子有氟苯氧丙胺，舍曲林，帕羅西汀等等。
抗焦慮劑的例子有安定，丁螺環(huán)酮，氯羥安定，阿普唑侖等等。
抗燥狂抑郁病藥的例子有碳酸鋰，舒托必利，卡馬西平，左美丙嗪等等。
抗精神病劑的例子有利培酮，奧氮平，quetiapine等等。
雜環(huán)化合物(Ⅰ)或其鹽可以非強(qiáng)制性地與任何需要量的任何其它藥物活性成分?jǐn)v和而配制藥物組合物。這類活性成分包括，例如，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物(例如，丙米嗪，等等)，抗膽堿能藥物(例如，奧昔布寧，等等)，α1-受體阻斷藥物(例如，坦洛新，等等)，肌肉松弛劑(例如，巴氯芬，等等)，鉀通道開通藥物(例如，尼可地爾，等等)，鈣通道阻斷藥物(例如，硝苯地平，等等)，等等。
在本發(fā)明的藥物組合物中，雜環(huán)化合物(Ⅰ)或其鹽之外的藥物含量雖然隨劑型而變化，但相對(duì)于各制劑的總量一般為0．01至80％重量，優(yōu)選0．1至50％重量，更優(yōu)選0．5至20％重量。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式本發(fā)明將參照下面的實(shí)施例和參考例更詳細(xì)地描述。但是，本發(fā)明不受這些實(shí)施例的限制，在不偏離本發(fā)明的范圍內(nèi)可以進(jìn)行改變和修飾。
在下面參考例和實(shí)施例中柱層析的洗脫除非特別指出，都在TLC(薄層色譜)觀察下進(jìn)行。在TLC觀察中，由Merk公司生產(chǎn)的60F254被用作TLC板，用于柱層析中的溶劑被用作展開劑。為了監(jiān)測(cè)，使用UV監(jiān)測(cè)器。作為柱層析的硅膠，使用由Merk公司生產(chǎn)的硅膠60(70-230目)。下文所稱的室溫一般指在約10℃至約35℃之間的溫度。為了干燥提取液，使用硫酸鈉或硫酸鎂。
用于下面實(shí)施例和參考例的縮寫的意義如下NMR核磁共振譜EI-MS電子轟擊質(zhì)譜SI-MS二級(jí)離子化質(zhì)譜DMF二甲基甲酰胺THF四氫呋喃DMSO二甲亞砜Hz赫茲
J偶合常數(shù)m多重峰q四重峰t三重峰d二重峰s單峰b寬帶like大約實(shí)施例參考例1N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-7，8-二氫-7-(2-羥乙基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺(步驟1)攪拌下，室溫中，氮?dú)夥罩?，將?催化量)加入鎂(2．4g)的THF(30ml)懸浮液中，然后往其中滴加4-溴甲苯(17．0g)的THF(20ml)溶液，并攪拌1小時(shí)。在攪拌下，于0-5℃，將產(chǎn)生的混合物加入2，3-吡啶二羧酸酐(12．7g)的THF(50ml)溶液中，再攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。從反應(yīng)混合物中蒸出溶劑，往殘余物中加入水(30ml)，將其用鹽酸調(diào)節(jié)至pH1．0。該混合物用二氯甲烷萃取，水洗并干燥。然后蒸出溶劑。往殘余物中加入二氯甲烷(約10ml)，然后往其中加入異丙基醚(約70ml)。在室溫下攪拌16小時(shí)，得到3-(4-甲基苯甲酰基)-2-吡啶羧酸無色晶體(5．0g)。
m．p．168-170℃(用二氯甲烷-乙酸乙酯重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2．41(3H，s)，7．24(2H，d，J=8．4Hz)，7．62(2H，d，J=8．4Hz)，7．70(1H，dd，J=8．0，4．8Hz)，7．85(1H，dd，J=8．0，1．5Hz)，8．77(1H，dd，J=4．8，1．5Hz)。
(步驟2)將在步驟1中所得的化合物(6．0g)，DMF(催化量)，亞硫酰氯(10ml)，THF(50ml)和二氯乙烷(50ml)的混合物回流3小時(shí)。蒸出溶劑后，將殘余物溶于二氯甲烷(100ml)。往產(chǎn)生的溶液中加入亞氨基二乙腈(3．0g)和三乙胺(10ml)并在室溫下攪拌16小時(shí)。然后，反應(yīng)混合物依次用水，稀鹽酸，碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，干燥。蒸出溶劑后，得到N，N-二(氰基甲基)-3-(4-甲基苯甲?；?-2-吡啶甲酰胺淺棕色晶體(4．3g)。m．p．166-168℃(用乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2．44(3H，s)，4．55(2H，s)，4．69(2H，s)，7．31(2H，d，J=8．1Hz)，7．56(1H，dd，J=7．9，4．9Hz)，7．69(2H，d，J=8．1Hz)，7．94(1H，dd，J=7．9，1．6Hz)，8．78(1H，dd，J=4．9，1．6Hz)C18H14N4O2的元素分析計(jì)算(％)C，67．92；H，4．43；N，17．60實(shí)測(cè)(％)C，67．76；H，4．54；N，17．62(步驟3)將在步驟2所得的化合物(0．86g)，1，8-二氮雜雙環(huán)[5．4．0]-7-十一碳烯(DBU)(1ml)和甲苯(40ml)的混合物回流1小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，然后依次用水，稀鹽酸，碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，干燥。蒸出溶劑后，得到7-氰基甲基-7，8-二氫-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶腈淺棕色晶體(765mg)。
m．p．229-231℃(用乙酸乙酯重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2．48(3H，s)，5．28(2H，s)，7．31(2H，d，J=8．2Hz)，7．40(2H，d，J=8．2Hz)，7．64(1H，dd，J=8．2，4．4Hz)，7．80(1H，dd，J=8．2，1．4Hz)，9．06(1H，dd，J=4．4，1．4Hz)C18H12N4O·0．2H2O的元素分析計(jì)算(％)C，71．14；H，4．11；N，18．43實(shí)測(cè)(％)C，71．20；H，4．26；N，18．20(步驟4)將步驟3所得的化合物(2．35g)，鹽酸(25ml)和乙酸(25ml)的混合物回流加熱1．5小時(shí)。蒸出溶劑后，將水加入殘余物中，產(chǎn)生的混合物用乙酸乙酯萃取。所得的萃取液用飽和食鹽水溶液洗滌，然后干燥。蒸出溶劑后，得到7-羧甲基-7，8-二氫-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶腈無色晶體(1．62g)。m．p．253-254℃(用乙酸乙酯重結(jié)晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2．46(3H，s)，5．22(2H，s)，6．64(1H，bs，-CO2H)，7．32(2H，d，J=8．2Hz)，7．37(2H，d，J=8．2Hz)，7．62(1H，dd，J=8．4，4．4Hz)，7．82(1H，d，J=8．4Hz)，9．09(1H，d，J=4．4Hz)C18H13N3O3·0．1H2O的元素分析計(jì)算(％)C，67．33；H，4．14；N，13．09實(shí)測(cè)(％)C，67．28；H，4．19；N，13．00(步驟5)將羥基苯并三唑(770mg)和1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(1．23g)加入步驟4所得的化合物(1．54g)的THF(50ml)溶液中，并在室溫下攪拌3小時(shí)。然后，將硼氫化鈉(550mg)加入反應(yīng)混合物中，并在室溫下攪拌20分鐘。產(chǎn)生的反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，然后水洗并干燥，并蒸出溶劑。往殘余物中加入二氯甲烷，濾出不溶物，并蒸出溶劑。往殘余物中加入鹽酸(50ml)并回流加熱16小時(shí)。蒸出溶劑，往殘余物中加入冰水。然后用碳酸鉀水溶液使其成堿性，再用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗并干燥，蒸出溶劑。得到6，8，9，11-四氫-5-(4-甲基苯基)-6，11-二氧[1，4]嗪并[3，4-g][1，7]二氮雜萘無色晶體(0．86g)。
m．p．247-249℃(用乙酸乙酯重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2．45(3H，s)，4．48-4．72(4H，m)，7．12(2H，d，J=8．0Hz)，7．32(2H，d，J=8．0Hz)，7．55(1H，dd，J=8．4，4．4Hz)，7．68(1H，dd，J=8．4，1．6Hz)，9．01(1H，dd，J=4．4，1．6Hz)C18H14N2O3·0．2H2O的元素分析計(jì)算(％)C，67．76；H，4．68；N，9．04實(shí)測(cè)(％)C，69．64；H，4．86；N，8．95(步驟6)將步驟5所得的化合物(410mg)和3，5-二(三氟甲基)芐基胺(1．2g)的混合物在氬氣氛中于150℃加熱2．5小時(shí)。冷卻至室溫后，往其中加入異丙基醚，得到標(biāo)題化合物無色晶體(441mg)。
m．p．123-125℃(用乙酸乙酯重結(jié)晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2．28(3H，s)，3．71(2H，m)，3．97(2H，m)，4．46(2H，d，J=5．2Hz)，7．00-7．20(4H，m)，7．37(1H，dd，J=8．4，4．2Hz)，7．52(1H，dd，J=8．4，1．6Hz)，7．66(2H，s)，7．76(1H，s)，8．51(1H，bs)，8．61(1H，dd，J=4．2，1．6Hz)C27H21N3O3F6的元素分析計(jì)算(％)C，59．02；H，3．85；N，7．65實(shí)測(cè)(％)C，58．95；H，3．95；N，7．52參考例2N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-7-(3-氯丙基)-7，8-二氫-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺(步驟1)將3-(4-甲基苯甲?；?-2-吡啶羧酸(13．9g)，溴代丙二酸二乙酯(15．4g)，三乙胺(9．1ml)和THF(120ml)的混合物加熱回流6小時(shí)。蒸出溶劑后，將乙酸乙酯加入殘余物將其依次用水，稀鹽酸，飽和食鹽水溶液洗滌然后干燥。蒸出溶劑后，將油狀殘余物(20．5g)溶于THF(120ml)。在-78℃將DBU(4．2ml)加入溶液中?；旌衔镌?℃攪拌15分鐘，然后將溶劑濃縮。產(chǎn)生的濃縮物被倒入2N鹽酸中，然后用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)至pH約為10。然后，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗并干燥，然后蒸出溶劑。得到5，6-二氫-5-羥基-5-(4-甲基芐基)-8-氧代-8H-吡啶并[3，4-b]吡啶6，6-二羧酸二乙酯無色晶體(14．1g)。
m．p．148-149℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1．06(3H，t，J=7．1Hz)，1．21(3H，t，J=7．1Hz)，2．31(3H，s)，3．95-4．30(4H，m)，4．65(1H，s)，7．15(2H，d，J=8．3Hz)，7．55(1H，dd，J=8．0，4．8Hz)，7．65(2H，d，J=8．3Hz)，8．47(1H，dd，J=8．0，1．4Hz)，8．86(1H，dd，J=4．8，1．4Hz)C21H21NO7的元素分析計(jì)算(％)C，63．15；H，5．30；N，3．51實(shí)測(cè)(％)C，63．09；H，5．16；N，3．47用下述方法也可以得到同樣的化合物。
將3-(4-甲基苯甲酰基)-2-吡啶羧酸(3．0g)，DMF(1滴)，亞硫酰氯(4．5ml)和THF(30ml)的混合物加熱回流2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，并將晶狀殘余物溶于THF(50ml)。往溶液中加入羥基丙二酸二乙酯(4．1g)，然后在攪拌并在-10℃冷卻下分批加入氫化鈉(60％油狀物)(646mg)。在-10℃攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物加入乙酸乙酯(100ml)-水(100ml)溶液中。分出有機(jī)層，水層用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層和萃取液合并，用水和氯化鈉水溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)給出上述化合物無色晶體(4．0g)。
(步驟2)將在步驟1中所得的化合物(14．1g)，乙酸(100ml)和鹽酸(100ml)的混合物加熱回流3小時(shí)。蒸出溶劑，往殘余物中加入水。得到5-(4-甲基苯基)-8-氧代-8H-吡啶并[3，4-b]吡啶-6-羧酸無色晶體(8．45g)。
m．p．274-277℃(用THF-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3-DMSO-d6)ppm2．43(3H，s)，6．10(1H，bs，-CO2H)，7．16(2H，d，J=8．0Hz)，7．29(2H，d，J=8．0Hz)，7．50-7．70(2H，m)，8．94(1H，m)C16H11NO4·0．1H2O的元素分析計(jì)算(％)C，67．89；H，3．99；N，4．95實(shí)測(cè)(％)C，67．70；H，4．06；N，4．83(步驟3)將5-(4-甲基苯基)-8-氧代-8H-吡啶并[3，4-b]吡啶-6-羧酸(150mg)的THF(5ml)溶液滴加到3-溴丙基胺氫溴酸鹽(1．5g)，三乙胺(2．0ml)和甲醇(5ml)的混合物中，并在室溫下攪拌2小時(shí)。然后蒸出溶劑。將鹽酸(10ml)加入殘余物中，在室溫下攪拌14小時(shí)并濃縮。產(chǎn)生的濃縮物用1N氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH1。濾出沉淀的晶體并用水洗，得到7-(3-溴丙基)-7，8-二氫-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶羧酸無色晶體(131mg)。
m．p．194-196℃(用THF-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3-DMSO-d6)ppm2．30-2．60(2H，m)，2．42(3H，s)，3．54(2H，t，J=6．8Hz)，4．29(2H，t，J=7．2Hz)，5．42(1H，bs，-CO2H)，7．20-7．40(4H，m)，7．50(1H，m)，7．64(1H，d，J=8．0Hz)，8．88(1H，m)。
(步驟4)將步驟3所得的化合物(110mg)，DMF(催化量)，亞硫酰氯(0．3ml)，1，2-二氯乙烷(3ml)和THF(3ml)的混合物回流加熱40分鐘，然后蒸出溶劑。往殘余物中加入THF(5ml)，3，5-二(三氟甲基)芐基胺(82mg)，三乙胺(0．12ml)和THF(2ml)的混合物，并在室溫下攪拌2小時(shí)。往反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，依次用水，稀鹽酸，碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，然后干燥。蒸出溶劑后，得到標(biāo)題化合物無色晶體(79mg)。
m．p．227-229℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2．10-2．40(2H，m)，2．27(3H，s)，3．4-3．7(4H，m)，4．49(2H，d，J=5．8Hz)，7．07(2H，d，J=7．6Hz)，7．24(2H，d，J=7．6Hz)，7．40(1H，dd，J=8．4，4．2Hz)，7．54(1H，dd，J=8．4，1．4Hz)，7．67(2H，s)，7．78(1H，s)，8．06(1H，bt)，8．70(1H，dd，J=4．2，1．4Hz)C28H22N3O2ClF6·0．2H2O的元素分析計(jì)算(％)C，57．43；H，3．86；N，7．18實(shí)測(cè)(％)C，57．29；H，3．98；N，7．07參考例3N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-8H-吡啶并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺將在參考例2中步驟2所得的化合物與3，5-二(三氟甲基)芐基胺反應(yīng)，并用與參考例2中步驟4相同的方式處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。m．p．182-183℃(用乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2．44(3H，s)，4．63(2H，d，J=6．4Hz)，7．17(2H，d，J=8．1Hz)，7．34(2H，d，J=8．1Hz)，7．50-7．65(3H，m)，7．73(2H，s)，7．80(1H，s)，8．96(1H，m)C25H16N2O3F6的元素分析計(jì)算(％)C，59．30；H，3．18；N，5．53實(shí)測(cè)(％)C，59．42；H，3．30；N，5．45參考例4N-(2-甲氧基芐基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-8H-吡啶并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺將在參考例2中步驟2所得的化合物與2-甲氧基芐基胺反應(yīng)，并用與參考例2中步驟4相同的方式處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。m．p．189-190℃(用乙酸乙酯重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2．44(3H，s)，3．90(3H，s)，4．48(2H，d，J=5．8Hz)，6．85-6．95(2H，m)，7．10-7．35(6H，m)，7．43(1H，bt)，7．50-7．63(2H，m)，8．93(1H，m)。
參考例5N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-7，8-二氫-7-(4-羥基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺將4-氨基-1-丁醇(0．5ml)在0℃加入在參考例3中所得的化合物(200mg)的THF(5ml)-甲醇(10ml)溶液中，并在室溫下攪拌1小時(shí)。從反應(yīng)混合物中蒸出溶劑，往殘余物中加入鹽酸(15ml)，并在室溫下攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入帶有冰的碳酸鉀水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗并干燥，蒸出溶劑。得到標(biāo)題化合物無色晶體(144mg)。m．p．187-188℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1．3-1．5(2H，m)，1．6-1．9(2H，m)，2．29(3H，s)，2．82(1H，bs)，3．55(2H，t，J=5．7Hz)，3．69(2H，m)，4．48(2H，d，J=5．8Hz)，7．08(2H，d，J=8．1Hz)，7．21(2H，d，J=8．1Hz)，7．29(1H，dd，J=8．4，4．2Hz)，7．52(1H，dd，J=8．4，1．4Hz)，7．68(2H，s)，7．78(1H，s)，8．39(1H，bt)，8．61(1H，dd，J=4．2，1．4Hz)。
參考例67，8-二氫-7-(3-羥基丙基)-N-(2-甲氧基芐基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺將在參考例4中所得的化合物與3-氨基-1-丙醇反應(yīng)，并用與參考例5相同的方式處理，得到標(biāo)題化合物。此化合物不經(jīng)純化用于實(shí)施例4。
參考例77，8-二氫-7-(4-羥基丁基)-N-(2-甲氧基芐基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺將在參考例4中所得的化合物與4-氨基-1-丁醇反應(yīng)，并用與參考例5相同的方式處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．205-206℃(用甲醇-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1．57(2H，m)，1．95(2H，m)，2．33(3H，s)，2．71(1H，bs)，3．66(2H，t，J=6．0Hz)，3．75(3H，s)，4．00-4．15(2H，m)，4．29(2H，d，J=6．2Hz)，6．59(1H，bt)，6．71-6．92(3H，m)，7．04-7．30(5H，m)，7．41(1H，dd，J=8．4，4．4Hz)，7．62(1H，dd，J=8．4，1．4Hz)，8．82(1H，dd，J=4．4，1．4Hz)。
參考例8N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-7，8-二氫-7-(5-羥基戊基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺將在參考例3中所得的化合物與5-氨基-1-戊醇以與參考例5相同的方式反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．136-137℃(用乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1．10-1．35(2H，m)，1．35-1．55(2H，m)，1．6-1．9(2H，m)，2．28(3H，s)，3．50-3．70(4H，m)，4．47(2H，d，J=5．8Hz)，7．06(2H，d，J=8．0Hz)，7．19(2H，d，J=8．0Hz)，7．35(1H，dd，J=8．3，4．4Hz)，7．50(1H，d，J=8．3，1．4Hz)，7．69(2H，s)，7．78(1H，s)，8．29(1H，bt)，8．64(1H，dd，J=4．4，1．4Hz)。
參考例9N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-7，8-二氫-7-(3-羥基丙基)-8-氧代-5-苯基-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺(步驟1)用3-苯甲酰基-2-吡啶羧酸在參考例2的步驟1中代替3-(4-甲基苯甲?；?-2-吡啶羧酸，以與參考例2步驟1相同的方式反應(yīng)和處理，得到5，6-二氫-5-羥基-8-氧代-5-苯基-8H-吡喃[3，4-b]吡啶-6，6-二羧酸二乙酯無色晶體。
m．p．146-147℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1．07(3H，t，J=7．2Hz)，1．18(3H，t，J=7．2Hz)，4．00-4．25(4H，m)，4．70(1H，s)，7．30-7．40(3H，m)，7．56(1H，dd，J=8．0，4．8Hz)，7．74-7．85(2H，m)，8．48(1H，dd，J=8．0，1．5Hz)，8．87(1H，dd，J=4．8，1．5Hz)。
(步驟2)將在步驟1中所得的化合物與乙酸和鹽酸反應(yīng)，并用與參考例2步驟2相同的方式處理，得到8-氧代-5-苯基-8H-吡喃[3，4-b]吡啶-6-羧酸無色晶體。
m．p．288-290℃(用THF-甲醇-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，DMSO-d6)ppm7．28-7．60(6H，m)，7．81(1H，dd，J=8．2，4．4Hz)，8．95(1H，dd，J=4．4，1．6Hz)。
(步驟3)將在步驟2所得的化合物與3，5-二(三氟甲基)芐基胺反應(yīng)，并以與參考例3相同的方式處理，得到N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-8-氧代-5-苯基-8H-吡喃[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺無色晶體。
m．p．182-183℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm4．61(2H，t，J=6．2Hz)，7．24-7．34(2H，m)，7．49-7．67(6H，m)，7．72(2H，s)，7．79(1H，s)，8．96(1H，dd，J=4．2，1．6Hz)。
(步驟4)將在步驟3中所得的化合物與3-氨基-1-丙醇反應(yīng)，并以與參考例5相同的方式處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．129-130℃(用乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1．91(2H，m)，3．45(2H，t，J=5．4Hz)，3．70(2H，m)，4．46(2H，d，J=6．0Hz)，7．2-7．4(5H，m)，7．44(1H，dd，J=8．4，4．4Hz)，7．59(1H，dd，J=8．4，1．6Hz)，7．61(2H，s)，7．78(1H，s)，8．25(1H，bt)，8．70(1H，dd，J=4．4，1．6Hz)。
參考例10N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-7，8-二氫-7-(4-羥基丁基)-8-氧代-5-苯基-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺將在參考例9步驟3中所得的化合物與4-氨基-1-丁醇反應(yīng)，并用與參考例5相同的方式處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．155-157℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1．45(2H，m)，1．83(2H，m)，3．58(2H，t，J=5．8Hz)，3．73(2H，m)，4．44(2H，d，J=5．8Hz)，7．2-7．4(6H，m)，7．54(1H，dd，J=8．1，1．1Hz)，7．60(2H，s)，7．77(1H，s)，8．05(1H，bt)，8．66(1H，dd，J=4．1，1．1Hz)。
參考例11N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-1，2-二氫-2-(4-羥基丁基)-4-(4-甲基苯基)-1-氧代-3-吡啶并[3，4-c]吡啶甲酰胺(步驟1)用4-(4-甲基苯甲酰基)-3-吡啶羧酸代替參考例2的步驟1中3-(4-甲基苯甲?；?-2-吡啶羧酸，以與參考例2步驟1相同的方式反應(yīng)和處理，得到3，4-二氫-4-羥基-4-(甲基苯基)-1-氧代-1H-吡喃[3，4-c]吡啶-3，3-二羧酸二乙酯黃色油狀物。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1．08(3H，t，J=7．1Hz)，1．21(3H，t，J=7．2Hz)，2．31(3H，s)，4．00-4．40(4H，m)，4．72(1H，bs)，7．14(2H，d，J=8．4Hz)，7．64(2H，d，J=8．4Hz)，8．05(1H，d，J=5．3Hz)，8．85(1H，d，J=5．3Hz)，9．12(1H，s)。
(步驟2)將在步驟1中所得的化合物與乙酸和鹽酸反應(yīng)，并用與參考例2步驟2相同的方式處理，得到4-(甲基苯基)-1-氧代-1H-吡喃[3，4-c]吡啶-3-羧酸無色晶體。
m．p．254-256℃(用THF-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3+d6-DMSO)ppm2．43(3H，s)，5．31(1H，bs，COOH)，7．04(1H，d，J=5．5Hz)，7．16(2H，d，J=7．8Hz)，7．29(2H，d，J=7．8Hz)，8．81(1H，d，J=5．5Hz)， 9．54(1H，s)。
(步驟3)將在步驟2所得的化合物與3，5-二(三氟甲基)芐基胺反應(yīng)，并以與參考例3相同的方式處理，得到N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-4-(4-甲基苯基)-1-氧代-1H-吡喃[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺無色晶體。
m-p．188-189℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2．44(3H，s)，4．61(2H，d，J=6．2Hz)，7．05(1H，d，J=5．3Hz)，7．15(2H，d，J=8．1Hz)，7．32(2H，d，J=8．1Hz)，7．43(1H，bt)，7．70(2H，s)，7．80(1H，s)，8．85(1H，d，J=5．3Hz)，9．56(1H，s)。
(步驟4)將在步驟3中所得的化合物與4-氨基-1-丁醇反應(yīng)，并以與參考例5相同的方式處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．128-131℃(用乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1．45-1．70(2H，m)，1．75-2．05(2H，m)，2．31(3H，s)，3．65(2H，t，J=5．9Hz)，3．98(2H，m)，4．36(2H，d，J=6．0Hz)，7．00(1H，d，J=5．7Hz)，7．12(2H，d，J=8．1Hz)，7．18(2H，d，J=8．1Hz)，7．56(2H，s)，7．80(1H，s)，8．47(1H，d，J=5．7Hz)，9．41(1H，s)。
參考例12N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2-氯-N-(2-羥基乙基)-4-苯基-3-吡啶甲酰胺(步驟1)在冰冷卻下，將3，5-二(三氟甲基)芐基溴(1．1ml)加入2-氨基乙醇(3．6ml)的THF(30ml)溶液中。產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，往其中加入乙酸乙酯(30ml)，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層干燥，蒸出溶劑。得到N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N-(2-羥基乙基)胺無色晶體(1．38g)。m．p．107-108℃(用乙醇-乙醚重結(jié)晶)，NMR(200MHz，CDCl3)ppm2．83(2H，t，J=5．4Hz)，3．72(2H，t，J=5．4Hz)，3．96(2H，s)，7．78(1H，s)，7．82(2H，s)。
(步驟2)將亞硫酰氯(0．7ml)和DMF(催化量)加入2-氯-4-苯基-3-吡啶羧酸(318mg)的THF(10ml)溶液中，并加熱回流4小時(shí)。蒸出溶劑，殘余物溶于THF(5ml)。產(chǎn)生的溶液在冰冷卻下被加入在步驟1中所得的N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N-(2-羥基乙基)胺(391mg)，三乙胺(0．57ml)和THF(10ml)的混合物中，然后在室溫下攪拌2小時(shí)。蒸出溶劑，將水加入殘余物中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗并干燥，然后蒸出溶劑。分離殘余物并通過用硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)純化，得到標(biāo)題化合物油狀物(551mg)(相當(dāng)于酰胺鍵順式-反式異構(gòu)體的比例=約2∶1)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2．82-3．92(4H，m)，4．16(1H×1／3，d，J=16．0Hz)，4．41(1H×1／3，d，J=16．0Hz)，4．73(1H×2／3，d，J=15．0Hz)，4．87(1H×2／3，d，J=15．0Hz)，7．20-8．85(9H，m)，8．43(1H，m)。
參考例13(S)-N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-7，8-二氫-7-(3-羥基-2-甲基丙基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺將(S)-3-氨基-2-甲基-1-丙醇(307mg)加入?yún)⒖祭?中所得的化合物(1．0g)的THF(10ml)-甲醇(7．5ml)溶液中，并在室溫下攪拌14小時(shí)。將稀鹽酸加入反應(yīng)混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和食鹽水溶液洗滌，然后干燥，蒸出溶劑。將乙腈(3ml)，甲苯(21ml)和DBU(0．42ml)加入殘余物中，并加熱回流1小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，然后依次用水，稀鹽酸和飽和食鹽水溶液洗滌。將有機(jī)層干燥，蒸出溶劑。得到標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．123-125℃(熔化一次后，再次固化)215-216℃(再熔化)(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶) D+11．1°(C=0．350，CHCl3)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．79(3H，d，J=7．0Hz)， 2．13(1H，m)，2．28(3H，s)，3．10-3．70(4H，m)，4．48(2H，d，J=6．2Hz)，7．00-7．25(4H，m)，7．43(1H，dd，J=8．4，4．2Hz)，7．59(1H，dd，J=8．4，1．6Hz)，7．69(2H，s)，7．79(1H，s)，8．38(1H，bt)，8．70(1H，dd，J=4．2，1．6Hz)C29H25N3O3F6·0．5H2O的元素分析計(jì)算(％)C，59．39；H，4．47；N，7．16實(shí)測(cè)(％)C，59．64；H，4．31；N，7．01參考例14(R)-N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-7，8-二氫-7-(3-羥基-2-甲基丙基)-8-氧代-5-苯基-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺將在參考例9步驟3所得的化合物與(R)-3-氨基-1-丙醇反應(yīng)，并以與參考例13相同的方式處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．101-103℃(用乙醚-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．77(3H，d，J=6．6Hz)，2．14(1H，m)，3．10-3．70(4H，m)，4．47(2H，d，J=5．8Hz)，7．1-7．4(5H，m)，7．45(1H，dd，J=8．4，4．2Hz)，7．60(1H，d，J=8．4Hz)，7．65(2H，s)，7．78(1H，s)，8．60(1H，bt)，8．69(1H，d，J=4．2Hz)[a]D-5．4(C=0．512，CHCl3)。
參考例15(R)-N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-7，8-二氫-7-(3-羥基-2-甲基丙基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺將在參考例9步驟3所得的化合物與(R)-3-氨基-1-丙醇反應(yīng)，并以與參考例13相同的方式處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．123-125℃(熔化一次后，再次固化)215-216℃(再熔化)(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm與參考例13化合物的光譜相同[α]D-9．0(c=0．346，CHCl3)參考例16(+／-)-N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-7，8-二氫-7-(4-羥基-3-甲基丙基)-8-氧代-5-苯基-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺將在參考例9步驟3中所得的化合物與4-氨基-2-甲基-1-丁醇反應(yīng)，并以與參考例13相同的方式處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．217-219(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)參考例17(+／-)-N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-7，8-二氫-7-(4-羥基-3-甲基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺將在參考例3中所得的化合物與4-氨基-2-甲基-1-丁醇反應(yīng)，并以與參考例13相同的方式處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．129-130(熔化一次后，再次固化)188-190℃(再熔化)(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．79(3H，d，J=6．6Hz)，1．4-1．8(3H，m)，2．28(3H，s)，3．03(1H，t，J=6．6Hz，-OH)，3．2-3．7(4H，m)，4．49(2H，d，J=5．8Hz)，7．0-7．3(4H，m)，7．30(1H，dd，J=8．4，4．4Hz)，7．53(1H，dd，J=8．4，1．4Hz)，7．68(2H，s)，7．78(1H，s)，8．48(1H，t，J=6．0Hz)，8．61(1H，dd，J=4．4，1．4Hz)。
參考例18(R)-N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-7，8-二氫-7-(4-羥基-3-甲基丁基)-8-氧代-5-苯基-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺將在參考例9步驟3中所得的化合物與(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇四氫吡喃(THP)醚反應(yīng)，并以與參考例13相同的方式處理，得到標(biāo)題化合物THP醚淺橙色油狀物。此化合物與對(duì)甲苯磺酸在甲醇中于室溫反應(yīng)，除去THP基團(tuán)，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．213-215℃(用乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm與參考例16化合物的光譜相同[α]D+1．0°(c=0．519，CHCl3)(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇THP醚根據(jù)如下方法制備。
用(S)-3-羥基-2-甲基丙酸甲酯作原料，根據(jù)參考文獻(xiàn)[Kenji Mori，Tetrahedron，Vol．39，3107-3109(1983)描述的合成對(duì)映體的方法；H．Mattes etal_Journal of Medicinal Chemistry，Vol．30，1948-1951，1987]中所說的方法制備(R)-4-羥基-3-甲基丁腈THP醚。[無色油狀物，NMR(200MHz，CDCl3)ppm1．09(3H×1／2，d，J=6．8Hz)，1．10(3H×1／2，d，j=6．8Hz)，1．5-1．9(6H，m)，2．1-2．6(3H，m)，3．17-3．88(4H，m)，4．60(1H，b)．]在0℃，強(qiáng)烈并逐漸攪拌下，將此化合物(22．7g)的乙醚溶液(100ml)加入氫化鋁鋰(3．7g)的乙醚懸浮液(200ml)中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，在冰水中再次冷卻，在攪拌下往其中加入水(3ml)，15％氫氧化鈉水溶液和水(10ml)。用硅藻土過濾分離產(chǎn)生的沉淀，并用乙酸乙酯洗滌。將濾液和洗滌液脫氣，并用碳酸鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌并干燥。蒸出溶劑，得到(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇THP醚無色油狀物(21．7g)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．94(3H×1／2，d，J=6．8Hz)，0．95(3H×1／2，d，J=6．8Hz)，1．2-1．9(11H，m)，3．13-3．90(6H，m)，4．57(1H， b)。
參考例19(R)-N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-7，8-二氫-7-(4-羥基-3-甲基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺將在參考例3中所得的化合物與(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇THP醚反應(yīng)，并以與參考例13相同的方式處理，得到標(biāo)題化合物THP醚淺橙色油狀物。此化合物與對(duì)甲苯磺酸在甲醇中于室溫反應(yīng)，除去THP基團(tuán)，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．123-125℃(熔化一次后，再次固化)205-206℃(再熔化)(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm與參考例17化合物的光譜相同[α]D+1．2°(c=0．471，CHCl3)參考例20(S)-N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-7，8-二氫-7-(4-羥基-3-甲基丁基)-8-氧代-5-苯基-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺將(S)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇THP醚在參考例l8中代替(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇THP醚，并以與參考例18相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．213-214℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm與參考例16化合物的光譜相同 D-1．5°(c=0．492，CHCl3)參考例21(S)-N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-7，8-二氫-7-(4-羥基-3-甲基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺用(S)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇THP醚代替參考例19中(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇THP醚，并以與參考例19相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．213-215℃(熔化一次后，再次固化)207-208℃(再熔化)(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm與參考例17化合物的光譜相同[α]D-2．7°(c=0．391，CHCl3)參考例22N-(2-氨基乙基)-N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-2-氯-4-苯基-3-吡啶甲酰胺(步驟1)將亞硫酰氯(0．15ml)和DMF(催化量)加入2-氯-4-苯基-3-吡啶羧酸(145mg)的THF(5ml)溶液中，并加熱回流2小時(shí)。蒸出溶劑，殘余物溶于THF(5ml)。產(chǎn)生的溶液在冰冷卻下被加入N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-N’-叔丁氧羰基乙二胺(240mg)，三乙胺(0．26ml)和THF(10ml)中，并在室溫下攪拌3小時(shí)。用于本文的N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-N’-叔丁氧羰基乙二胺是通過乙二胺與甲磺酸3，5-雙(三氟甲基)芐基酯在THF中反應(yīng)，給出N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]乙二胺油狀化合物，接著與重碳酸二叔丁基酯在THF中的三乙胺存在下反應(yīng)而制備的一種油狀化合物。
從反應(yīng)混合物中除去溶劑，將水加入殘余物中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液水洗并干燥，蒸出溶劑。得到N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-N-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙基]-2-氯-4-苯基-3-吡啶甲酰胺淺黃色油狀物。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1．20-1．60(total 9H，m)，2．70-4．90(total 7H，m)，7．20-8．00(total 9H，m)，8．46(1H，d，J=5．2Hz)。
(步驟2)
將4N HCl／乙酸乙酯溶液(10ml)加入步驟1所得的化合物中，并在室溫下攪拌30分鐘。蒸出溶劑，將碳酸氫鈉水溶液加入殘余物中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗并干燥，蒸出溶劑。得到標(biāo)題化合物淺黃色油狀物(349mg)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2．30-3．70(4H，m)，4．15(1H×2／5，d，J=16．2Hz)，4．38(1H×2／5，d，J=16．2Hz)，4．65(1H×3／5，d，J=15．2Hz)，4．84(1H×3／5，d，J=15．2Hz)，7．20-7．60(6H，m)，7．65-7．80(6H，m)，8．47(1H，m)。
參考例23N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2-氯-N-(3-羥基丙基)-4-苯基-3-吡啶甲酰胺(步驟1)用3-氨基-1-丙醇在參考例12的步驟1中代替2-氨基乙醇，并以與參考例12步驟1相同的方式反應(yīng)和處理，得到N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N-(3-羥基丙基)胺無色晶體。m．p．57-58℃(用乙醚-己烷重結(jié)晶)，NMR(200MHz，CDCl3)ppm1．77(2H，quintet，J=5．8Hz)，2．89(2H，t，J=5．8Hz)，3．82(2H，t，J=5．8Hz)，3．93(2H，s)，7．89(3H，s)C12H13NOF6的元素分析計(jì)算(％)C，47．85；H，4．35；N，4．65實(shí)測(cè)(％)C，47．76；H，4．32；N，4．65(步驟2)將步驟1所得的胺代替參考例12的步驟2中N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N-(2-羥基乙基)胺，并以與參考例12步驟相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體(相當(dāng)于酰胺鍵順式-反式異構(gòu)體的比例約3∶1)。
m．p．121-122℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1．00-1．70(2H，m)，2．75-3．20(2H，m)，3．35-3．55(3H，m)，4．06(1H×1／4，d，J=16．2Hz)，4．31(1H×1／4，d，J=16．2Hz)，4．65(1H×3／4，d，J=15．2Hz)，4．76(1H×3／4，d，J=15．2Hz)，7．20-7．55(6H，m)，7．72(2H，s)，7．80(1H，s)，8．47(1H，d，J=5．2Hz)C24H19N2O2F6Cl的元素分析計(jì)算(％)C，55．77；H，3．71；N，5．42實(shí)測(cè)(％)C，55．65；H，3．70；N，5．57
參考例24N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2-氯-N-(2-羥基乙基)-5-甲基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺用2-氯-5-甲基-4-苯基-3-吡啶羧酸代替參考例12的步驟2中2-氯-4-苯基-3-吡啶羧酸，并以與參考例12步驟相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．146-148℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2．09(3H，s)，3．02(1H，dt，J=15．0，5．6Hz)，3．25(1H，dt，J=15．0，5．6Hz)，3．60(2H，m)，4．57(1H，d，J=15．2Hz)，4．79(1H，d，J=15．2Hz)，7．05-7．50(5H，m)，7．62(2H，s)，7．76(1H，s)，8．33(1H，s)。
參考例25N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2-氯-N-(3-羥基丙基)-5-甲基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺用2-氯-5-甲基-4-苯基-3-吡啶羧酸代替參考例12的步驟2中2-氯-4-苯基-3-吡啶羧酸，與參考例23的步驟1中得到的N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N-(3-羥基丙基)胺反應(yīng)而不是與N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N-(2-羥基乙基)胺反應(yīng)，并以與參考例12步驟2相同的方式處理，得到標(biāo)題化合物淺黃色油狀物。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1．10-1．80(2H，m)，2．06(3H×1／2，s)，2．08(3H×1／2，s)，2．80-3．30(3H，m)，3．35-3．70(1H，m)，4．08(1H×1／2，d，J=16．4Hz)，4．39(1H×1／2，d，J=15．0Hz)，4．47(1H×1／2，d，J=16．4Hz)，4．70(1H×1／2，d，J=15．0Hz)，6．90-7．62(7H，m)，7．72(1H×1／2，s)，7．77(1H×1／2，s)，8．28(1H×1／2，s)，8．31(1H×1／2，s)。
參考例26(+／-)-N-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-7，8-二氫-7-(2，3-二羥基丙基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺將參考例3中所得的化合物與(+／-)-3-氨基-1，2-丙二醇反應(yīng)，并以與參考例13相同的方式處理，得到標(biāo)題化合物淺黃色泡沫。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2．20(3H，s)，3．50(2H，m)，4．02-4．30(5H，m)，4．75(1H，b)，5．35(1H，b)，6．92-7．46(6H，m)，7．55(2H，s)，7．70(1H，s)，8．63(1H，m)，8．83(1H，b)。
參考例27N-芐基-8-氧代-5-苯基-8H-吡喃[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺使在參考例9步驟2所得的化合物與芐基胺反應(yīng)，并以與參考例3相同的方式處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．188-189℃(用丙酮-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm4．48(2H，d，J=5．4Hz)，7．2-7．4(8H，m)，7．49-7．65(5H，m)，8．95(1H，dd，J=4．4，2．0Hz)參考例28N-(3，4-二氯芐基)-8-氧代-5-苯基-8H-吡喃[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺使在參考例9步驟2所得的化合物與3，4-二氯芐基胺反應(yīng)，并以與參考例3相同的方式處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．198-200℃(用丙酮-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm4．44(2H，d，J=6．0Hz)，7．10(1H，dd，J=8．2，2．0Hz)，7．25-7．70(10H，m)，8．96(1H，dd，J=4．3，1．7Hz)參考例29N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2-氯-N-[(S)-3-羥基-2-甲基丙基]-5-甲基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺重復(fù)參考例12步驟2的方法，只是用2-氯-5-甲基-4-苯基-3-吡啶羧酸與N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N-[(S)-3-羥基-2-甲基丙基]胺反應(yīng)[后者通過甲磺酸3，5-二(三氟甲基)芐基酯與(S)-3-氨基-2-甲基丙醇在THF中反應(yīng)而制備，此無色油狀物通過如下鑒定NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．86(3H，d，J=6．8Hz)，1．98(1H，m)，2．63(1H，dd，J=9．4，11．8Hz)，2．70-2．90(3H，m)，3．56(1H，dd，J=8．6，10．6Hz)，3．71(1H，ddd，J=1．4，4．0，10．6Hz)，3．87(1H，d，J=13．8Hz)，3．98(1H，d，J=13．8Hz)，7．79(3H，s)]在參考例12的步驟2中代替2-氯-4-苯基-3-吡啶羧酸和N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N-(2-羥基乙基)胺，使2-氯-5-甲基-4-苯基-3-吡啶羧酸與上述N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N-[(S)-3-羥基-2-甲基丙基]胺反應(yīng)，并以與參考例12步驟2相同的方式處理，得到標(biāo)題化合物無色油狀物。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．60-0．82(3H，m)，1．50-2．00(1H，m)，2．00-2．15(3H，m)，2．15-3．92(4H，m)，4．05-4．92(2H，m)，7．00-7．85(8H，m)，8．34(1H，m)參考例30N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2-氯-N-[(R)-3-羥基-2-甲基丙基]-5-甲基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺用N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N-[(R)-3-羥基-2-甲基丙基]胺代替參考例29中N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N-[(S)-3-羥基-2-甲基丙基]胺反應(yīng)，以與參考例29相同的方式處理，得到標(biāo)題化合物無色油狀物。所得的化合物的NMR譜NMR(200MHz，CDCl3)與在參考例29中所得的化合物相同。
參考例31N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2-氯-N-(2-羥基乙基)-6-甲基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺(步驟1)將2-氯-6-甲基-4-苯基-3-吡啶羧酸乙酯(15．43g)，乙醇(70ml)和4N氫氧化鈉水溶液(70ml)的混合物加熱回流2．5小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，通過加入鹽酸使產(chǎn)生的濃縮物成酸性(pH3)，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌并干燥，蒸出溶劑。得到2-氯-6-甲基-4-苯基-3-吡啶羧酸無色晶體(11．2g)。
m．p．191-194℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)，NMR(200MHz，CDCl3)ppm2．59(3H，s)，7．16(1H，s)，7．45(5H，s)，9．53(1H，b)(步驟2)代替參考例12步驟2中的2-氯-4-苯基-3-吡啶羧酸，用2-氯-6-甲基-4-苯基-3-吡啶羧酸(如上步獲得)反應(yīng)和以與參考例12步驟2相同的方式處理，得到標(biāo)題化合物淺黃色油狀物。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1．95-3．80(4H，m)，2．58(3H，s)，4．15(1H×2／5，d，J=16．2Hz)，4．41(1H×2／5，d，J=16．2Hz)，4．75(1H×3／5，d，J=15．0Hz)，4．85(1H×3／5，d，J=15．0Hz)，7．15(1H×3／5，s)，7．17(1H×2／5，d，J=15．0Hz)，7．23-7．58(5H，m)，7．74(2H，s)，7．78(1H，s)
參考例32N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2-氯-N-(3-羥基丙基)-6-甲基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺重復(fù)參考例12的步驟的方法，只是用2-氯-6-甲基-4-苯基-3-吡啶羧酸與N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N-(3-羥基丙基)胺反應(yīng)來代替2-氯-4-苯基-3-吡啶羧酸與N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N-(2-羥基乙基)胺的反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物淺黃色油狀物。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1．15-1．65(2H，m)，2．59(3H，s)，2．75-3．20(2H，m)，4．06(1H×2／5，d，J=15．4Hz)，4．31(1H×2／5，d，J=15．4Hz)，4．65(1H×3／5，d，J=15．2Hz)，4．74(1H×3／5，d，J=15．2Hz)，7．16(1H，s)，7．20-7．60(5H，m)，7．72(2H，s)，7．78(1H，s)參考例33N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N-(2-羥基乙基)-5-甲基-2-甲基氨基羰基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺(步驟1)將5-甲基-4-苯基-2，3-吡啶二羧酸二乙酯(13．0g)[根據(jù)日本公開特許-昭62-106081所述的方法制備，其熔點(diǎn)為73-74℃(用乙醚-異丙基醚重結(jié)晶后)]，氫氧化鉀(20g)和70％-乙醇(200ml)的混合物加熱回流3小時(shí)。蒸出溶劑，殘余物用水稀釋，然后用乙醚洗滌。水層的pH通過加入2N鹽酸調(diào)節(jié)至2-3，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌并干燥，蒸出溶劑。得到5-甲基-4-苯基-2，3-吡啶二羧酸淺黃色晶體(3．06g)。
m．p．187-188(用THF-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，DMSO-d6)ppm2．10(3H，s)，7．20-7．30(2H，m)，7．40-7．55(3H，m)，8．65(1H，s)(步驟2)將在上面步驟1中所得的化合物(2．9g)在乙酸酐(50ml)中加熱回流2小時(shí)。蒸出溶劑，往殘余物中加入乙醇(50ml)，并在室溫下攪拌4小時(shí)。然后，蒸出溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯。產(chǎn)生的溶液用飽和食鹽水洗滌并干燥，蒸出溶劑。得到5-甲基-4-苯基-2，3-吡啶二羧酸2-乙酯和3-乙酯(約3∶2)的混合物，為淺棕色油狀物(3．39g)。
(步驟3)
將DMF(3滴)和草酰氯(2．0ml)加入步驟2所得的油狀物(1．94g)的THF(30ml)溶液中，并在室溫下攪拌30分鐘。蒸出溶劑，將殘余物溶于THF(40ml)。將N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N-(2-羥基乙基)胺(2．2g)和三乙胺(2．0ml)加入產(chǎn)生的溶液中，并在室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，然后用水，稀鹽酸，碳酸鉀水溶液和飽和食鹽水溶液洗滌，干燥。蒸出溶劑，殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=1∶2)純化，給出N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2-乙氧羰基-N-(2-羥基乙基)-5-甲基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺無色晶體(1．31g)。
m．p．138-139℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1．45(3H×1／4，t，J=7．1Hz)，1．46(3H×3／4，t，J=7．1Hz)，2．18(3H×3／4，s)，2．19(3H×1／4，s)，2．82(1H，m)，3．2-3．7(3H，m)．4．15-4．62(4H，m)，7．05-7．80(8H，m)，8．65(1H×3／4，s)，8．68(1H×1／4，s)(步驟4)將40％甲基胺-甲醇溶液(15ml)加入步驟3所得的化合物(377mg)的THF(5ml)溶液中，并在室溫下攪拌16小時(shí)。蒸出溶劑，得到標(biāo)題化合物淺黃色油狀物(370mg)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2．12(3H×2／3，s)，2．14(3H×1／3，s)，2．83(1H，m)，3．03(3H×1／3，d，J=5．2Hz)，3．04(3H×2／3，d，J=4．8Hz)，3．25-3．80(3H，m)，4．30(1H×2／3，d，J=15Hz)，4．36(1H×1／3，d，J=15Hz)，4．59(1H×1／3，d，J=15Hz)，4．86(1H×2／3，d，J=15Hz)，7．0-7．9(8H，m)，8．02(1H，2／3，bd)，8．17(1H×1／3，bd)，8．46(1H，s)參考例34N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N-(2-羥基乙基)-2-甲基氨基羰基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺(步驟1)用4-苯基-2，3-吡啶二羧酸二乙酯(參見日本公開特許-昭62-106081)代替在參考例33步驟1中的5-甲基-4-苯基-2，3-吡啶二羧酸二乙酯，并以與參考例33步驟1相同的方式反應(yīng)和處理。得到4-苯基-2，3-吡啶二羧酸淺黃色晶體。
m．p．146-148(用THF-異丙基醚重結(jié)晶)
NMR(200MHz，CDCl3+DMSO-d6)ppm7．3-7．6(6H，m)，8．69(1H，d，J=5．0Hz)(步驟2)將在上面步驟1中所得的化合物以與參考例33步驟2相同的方式反應(yīng)和處理。得到4-苯基-2，3-吡啶二羧酸的2-乙酯和3-乙酯(約3∶2)的混合物，為淺棕色油狀物。
(步驟3)將步驟2所得的油狀物以與參考例33步驟3相同的方式反應(yīng)和處理。得到N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2-乙氧羰基-N-(2-羥基乙基)-4-苯基-3-吡啶甲酰胺淺黃色油狀物。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1．48(3H，t，J=7．1Hz)，2．71(1H，m)，3．1-3．7(3H，m)，4．1-4．9(4H，m)，7．18-7．52(6H，m)，7．65-7．82(3H，m)，8．78(1H×3．4，d，J=4．8Hz)，8．80(1H×1／4，d，J=4．8Hz)(步驟4)將步驟3所得的化合物以與參考例33步驟4相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物淺黃色油狀物。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2．73(1H，m)，3．05(3H×1／3，d，J=5．0Hz)，3．06(3H×2／3，d，J=5．0Hz)，3．1-3．9(3H，m)，4．29(1H×1／3，d，J=16Hz)，4．52(1H×2／3，d，J=15Hz)，4．54(1H×1／3，d，J=16Hz)，4．93(1H×2／3，d，J=15Hz)，7．0-7．9(9H，m)，7．95(1H×2／3，bd)，8．19(1H×1／3，bd)，8．59(1H，d，J=5．2Hz)參考例35N-芐基-2-乙氧羰基-N-(2-羥基乙基)-5-甲基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺將在參考例33步驟2中所得的油狀物與N-芐基-N-(2-羥基乙基)胺反應(yīng)，并以與參考例33步驟3相同的方式處理，得到標(biāo)題化合物淺黃色油狀物。NMR(200MHz，CDCl3)ppm1．44(3H×1／4，t，J=7．2Hz)，1．46(3H×3／4，t，J=7．1Hz)，2．15(3H×3／4，s)，2．19(3H×1／4，s)，2．6-3．7(4H，m)，3．96(1H×3／4，d，J=15Hz)，4．00(1H×1／4，d，J=15Hz)，4．4-4．6(2H+1H×1／4，m)，5．37(1H×3／4，d，J=15Hz)，6．48(2H×3／4，m)，6．82(2H×1／4，m)，7．0-7．6(8H，m)，8．65(1H×3．4，s)，8．66(1H×1／4，s)
參考例36N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N-(3-羥基丙基)-5-甲基-2-甲基氨基羰基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺(步驟1)將參考例33步驟2所得的化合物以與N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N-(3-羥基丙基)胺反應(yīng)，并以與參考例33步驟2相同的方式處理，得到N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2-乙氧羰基-N-(3-羥基丙基)-4-苯基-3-吡啶甲酰胺淺黃色油狀物。
NMR(200MHz，CDCl3) ppm1．44(3H×1／4，t，J=7．1Hz)，1．45(3H×3／4，t，J=7．1Hz)，1．60(2H，m)，2．17(3H×3／4，s)，2．18(3H×1／4，s)，2．7-3．7(4H，m)，3．96(1H×1／4，d，J=16Hz)，4．35-4．60(3H+1H×3／4，m)，7．10-7．80(8H，m)，8．64(1H×3／4，s)，6．68(1H×1／4，s)(步驟2)將步驟1所得的化合物以與參考例33步驟4相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物淺黃色油狀物。
NMR(200MHz，CDCl3) ppm1．3-1．9(2H，m)，2．11(3H×3／5，s)，2．14(3H×2／5，s), 2．7-3．8(4H，m)，3．02(3H×3／5，d，J=5．2Hz)，3．03(3H×2／5，d，J=5．2Hz)，4．04(1H×2／5，d，J=16Hz)，4．28(1H×3／5，d，J=15Hz)，4．46(1H×2／5，d，J=16Hz)，4．82(1H×3／5，d，J=15Hz)，7．0-7．6(5H，m)，7．63(2H3／5，s)，7．67(2H×2／5，s)，7．73(1H，s)，7．96(1H×3／5，bd)，8．06(1H×2／5，bd)，8．45(1H×3／5，s)，8．48(1H×2／5，s)參考例37-45所述的得到的淺黃色油狀化合物是用2-氯-4-苯基-3-吡啶羧酸和N-取代的-N-(取代的)芐基胺{分別為N-(2-羥基乙基)-N-(3，4，5-三甲氧基芐基)胺，N-(3，4-二氯芐基)-N-(2-羥基乙基)胺，N-(3，4-二甲氧基芐基)-N-(2-羥基乙基)胺，N-芐基-N-[2-羥基乙基]胺，N-(2-羥基丙基)-N-(3，4，5-三甲氧基芐基)胺，N-芐基-N-[(S)-3-羥基-2-甲基丙基]胺，N-芐基-N-[(R)-3-羥基-2-甲基丙基]胺，N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N-[(S)-3-羥基-2-甲基丙基]胺和N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N-[(R)-3-羥基-2-甲基丙基]胺}進(jìn)行與參考例12-步驟2基本相同的反應(yīng)和處理而獲得。其物理化學(xué)數(shù)據(jù)在以下說明。
參考例37
2-氯-N-(2-羥基乙基)-4-苯基-N-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-吡啶甲酰胺NMR(200MHz，CDCl3)ppm2．05-2．50(2H，m)，2．80-4．00(12H，m)，4．00-4．40(1H×3／2，m)，4．93(1H×1／2，d，J=14．2Hz)，6．22(2H×1／2，s)，6．55(2H×1／2，s)，7．25-7．70(6H，m)，8．42(1H×1／2，d，J=6．2Hz)，8．48(1H×1／2，d，J=5．8Hz)(酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的1∶1混合物)參考例382-氯-N-(3，4-二氯芐基)-N-(2-羥基乙基)-4-苯基-3-吡啶甲酰胺NMR(200MHz，CDCl3)ppm1．80-3．85(5H，m)，3．96(1H×4／9，d，J=16．0Hz)，4．24(1H×4／9，d，J=16．0Hz)，4．44(1H×5／9，d，J=15．2Hz)，4．92(1H×5／9，d，J=15．2Hz)， 6．50-6．85(2H，m)，7．10-7．70(7H，m)，8．46(1H，m)(酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的5∶4混合物)參考例392-氯-N-(3，4-二甲氧基芐基)-N-(2-羥基乙基)-4-苯基-3-吡啶甲酰胺NMR(200MHz，CDCl3)ppm2．70-4．30(12H，m)，4．53(1H×1／2，d，J=14．8Hz)，4．74(1H×1／2，d，J=14．8Hz)，6．30-7．00(3H，m)，7．20-7．65(6H，m)，8．39(1H×1／2，d，J=5．0Hz)，8．46(1H×1／2，d，J=5．2Hz)(酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的1∶1混合物)參考例40N-芐基-2-氯-N-(2-羥基乙基)-4-苯基-3-吡啶甲酰胺NMR(200MHz，CDCl3)ppm2．27(1H×1／2，b)，2．60(1H×1／2，b)，2．75-3．15(1H，m)，3．25-3．65(3H，m)，3．90(1H×1／2，d，J=15．4Hz)，4．26(1H×1／2，d，J=15．4Hz)，4．49(1H×1／2，d，J=15．0Hz)，4．95(1H×1／2，d，J=15．0Hz)，6．74(2H×1／2，m)，6．92(2H×1／2，m)，7．10-7．65(9H，m)，8．42(1H，m)(酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的1∶1混合物)參考例412-氯-N-(3-羥基丙基)-4-苯基-N-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-吡啶甲酰胺
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1．10-2．30(3H，m)，2．70-4．30(14H+1H×3／7，m)，4．88(1H×4／7，d，J=14．8Hz)，6．18(2H×4／7，s)，6．52(2H×3／7，s)，7．20-7．60(6H，m)，8．47(1H，m)(酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的4∶3混合物)參考例42N-芐基-2-氯-N-[(S)-3-羥基-2-甲基丙基]-4-苯基-3-吡啶甲酰胺NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．50-0．85(3H，m)，1．40-1．85(1H，m)，2．20-3．75(5H，m)，3．80-5．15(2H，m)，6．60-7．65(11H，m)，8．42(1H，m)(酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的2∶1混合物)參考例43N-芐基-2-氯-N-[(R)-3-羥基-2-甲基丙基]-4-苯基-3-吡啶甲酰胺NMR(200MHz，CDCl3)ppm與參考例42化合物的光譜相同。
參考例44N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2-氯-N-[(S)-3-羥基-2-甲基丙基]-4-苯基-3-吡啶甲酰胺NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．53(3H×1／4，d，J=7．0Hz)，0．63(3H×1／4，d，J=7．0Hz)，0．75(3H×1／4，d，J=6．8Hz)，0．81(3H×1／4，d，J=6．8Hz)，1．50-1．90(1H，m)，2．42-3．80(5H，m)，4．00-4．95(2H，m)，7．10-7．90(9H，m)，8．42(1H，m)(酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的1∶1混合物)參考例45N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2-氯-N-[(R)-3-羥基-2-甲基丙基]-4-苯基-3-吡啶甲酰胺NMR(200MHz，CDCl3)ppm與參考例44化合物的光譜相同。
參考例46N-芐基-7，8-二氫-7-(4-羥基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺(步驟1)用參考例2步驟2所得的化合物和芐基胺，基本上與參考例2步驟4相同地進(jìn)行反應(yīng)和處理，給出N-芐基-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-8H-吡喃[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺無色晶體。
m．p．208-209℃(用丙酮-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2．45(3H，s)，4．48(2H，d，J=5．6Hz)，7．10-7．40(10H，m)，7．58(2H，m)，8．94(1H，dd，J=3．6&2．2Hz)。
(步驟2)用步驟1所得的化合物和4-氨基-1-丁醇，基本上與參考例13相同地進(jìn)行反應(yīng)和處理，給出標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．205-207℃(用丙酮-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1．48(2H，m)，1．83(2H，m)，2．45(3H，s)，2．86(1H，b)，3．57(2H，t，J=5．9Hz)，3．85(2H，m)，4．34(2H，d，J=6．0Hz)，6．8-7．1(2H，m)，7．10-7．35(8H，m)，7．50(1H，m)，7．55(1H，dd，J=8．4&1．4Hz)，8．60(1H，dd，J=4．0&1．4Hz)。
參考例47(R)-N-芐基-7，8-二氫-7-(4-羥基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺從參考例46步驟1所得的化合物和(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇的THP-醚開始，基本上與參考例19相同地進(jìn)行反應(yīng)和處理，給出標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．226-227℃(用丙酮-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．81(3H，d，J=6．6Hz)，1．5-2．0(3H，m)，2．44(3H，s)，3．20-3．55(3H，m)，3．93(2H，m)，4．31(2H，d，J=5．4Hz)，6．75-6．90(2H，m)，7．1-7．3(8H，m)，7．39(1H，dd，J=8．2&4．2Hz)，7．61(1H，d，J=8．2Hz)，8．68(1H，d，J=4．2Hz)。
參考例48(S)-N-芐基-7，8-二氫-7-(4-羥基-3-甲基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺從參考例46步驟1所得的化合物和(S)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇的THP醚開始，基本上與參考例19相同地進(jìn)行反應(yīng)和處理，給出標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．226-227℃(用丙酮-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm與參考例47化合物的光譜相同。
參考例49(R)-7，8-二氫-7-(4-羥基-3-甲基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-N-(3，4，5-三甲氧基芐基)-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺(步驟1)用參考例2步驟2所得的化合物和3，4，5-三甲氧基芐基胺，基本上與參考例2步驟4相同地進(jìn)行反應(yīng)和處理，給出5-(4-甲基苯基)-8-氧代-N-(3，4，5-三甲氧基芐基)-8H-吡喃[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺無色晶體。
m．p．195-196℃(用丙酮-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2．45(3H，s)，3．84(3H，s)，3．85(6H，s)，4．40(2H，d，J=5．8Hz)，6．50(2H，s)，7．17(2H，d，J=8．0Hz)，7．27(1H，b)，7．32(2H，d，J=8．0Hz)，7．58(2H，m)，8．94(1H，dd，J=4．0&2．2Hz)。
(步驟2)從步驟1所得的化合物和(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇的THP-醚開始，基本上與參考例19相同地進(jìn)行反應(yīng)和處理，給出標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．194-195℃(用丙酮-乙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．84(3H，d，J=6．8Hz)，1．5-2．0(3H，m)，2．38(3H，s)，3．2-3．6(3H，m)，3．65-3．95(2H，m)，3．80(6H，s)，3．82(3H，s)，4．23(2H，d，J=6．0Hz)，6．40(2H，s)，7．05-7．40(4H，m)，7．32(1H，dd，J=8．2&4．2Hz)，7．56(1H，dd，J=8．2&1．6Hz)，7．80(1H，m)，8．63(1H，dd，J=4．2&1．6Hz)。
參考例50(S)-7，8-二氫-7-(4-羥基-3-甲基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-N-(3，4，5-三甲氧基芐基)-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺從參考例49步驟1所得的化合物和(S)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇的THP-醚開始，基本上與參考例19相同地進(jìn)行反應(yīng)和處理，給出標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．194-195℃(用丙酮-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm與參考例49化合物的光譜相同。
參考例51(R)-N-(3，5-二甲氧基芐基)-7，8-二氫-7-(4-羥基-3-甲基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺(步驟1)用參考例2步驟2所得的化合物和3，5-二甲氧基芐基胺，基本上與參考例2步驟4相同地進(jìn)行反應(yīng)和處理，給出N-(3，5-二甲氧基芐基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-8H-吡啶并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺無色晶體。
m．p．154-155℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2．45(3H，s)，3．78(6H，s)，4．41(2H，d，J=5．4Hz)，6．41(3H，m)，7．17(2H，d，J=8．0Hz)，7．23(1H，b)，7．33(2H，d，J=8．0Hz)，7．58(2H，m)，8．94(1H，dd，J=4．0&2．2Hz)。
(步驟2)從步驟1所得的化合物和(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇的THP-醚開始，基本上與參考例19相同地進(jìn)行反應(yīng)和處理，給出標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．169-172℃(用丙酮-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．85(3H，d，J=6．8Hz)，1．62(1H，m)，1．79(2H，m)，2．40(3H，s)，3．11(1H，b)，3．25-3．60(2H，m)，3．76(6H，s)，3．86(2H，m)，4．23(2H，d，J=5．6Hz)，6．25(2H，d，J=2．2Hz)，6．35(1H，t，J=2．2Hz)，7．15-7．35(4H，m)，7．30(1H，dd，J=8．4&4．2Hz)，7．44(1H，m)，7．56(1H，dd，J=8．4&1．6Hz)，8．65(1H，dd，J=4．2&1．6Hz)。
參考例52-54和144所述得到的淺黃色油狀化合物用2-氯-4-(4-甲基苯基)-3-吡啶羧酸[從2-氰基-3-氰基-3-(4-甲基苯基)丙酸乙酯通過與N，N-二甲基乙酰胺二甲基縮醛縮合，接著用氟化氫環(huán)化，并堿性水解酯基而制備m．p．205-208℃(分解)]和N-取代的-N-(取代的)芐基胺{即，分別為N-芐基-N-(2-羥基乙基)胺，N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N-(2-羥基乙基)胺，N-芐基-N-[(S)-3-羥基-2-甲基丙基]胺，和N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]3-N-[(S)-3-羥基-2-甲基丙基]胺}進(jìn)行與參考例12-步驟2基本相同的反應(yīng)和處理而獲得。其物理化學(xué)數(shù)據(jù)如下所述。
參考例52N-芐基-2-氯-N-(2-羥基乙基)-4-(4-甲基苯基)-3-吡啶甲酰胺NMR(200MHz，CDCl3)ppm2．43(3H×1／2，s)， 2．46(3H×1／2，s)，2．70-3．80(total 4H，m)，3．90(1H×1／2，d，J=15．4Hz)，4．24(1H×1／2，d，J=15．4Hz)，4．51(1H×1／2，d，J=15．2Hz)，4．94(1H×1／2，d，J=15．2Hz)，6．74(1H，m)，6．97(1H，m)，7．10-7．55(8H，m)，8．40(1H，m)(酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的1∶1混合物)參考例53N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2-氯-N-(2-羥基乙基)-4-(4-甲基苯基)-3-吡啶甲酰胺NMR(200MHz，CDCl3)ppm2．36(3H×7／11，s)，2．44(3H×4／11，s)，2．80-3．80(total 4H，m)，4．16(1H×4／11，d，J=16．2Hz)，4．41(1H×4／11，d，J=16．2Hz)，4．77(1H×7／11，d，J=15．0Hz)，4．90(1H×7／11，d，J=15．0Hz)，7．10-7．50(6H，m)，7．76(2H，m)，8．42(1H，m)(酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的7∶4混合物)參考例54N-芐基-2-氯-N-[(S)-3-羥基-2-甲基丙基]-4-(4-甲基苯基)-3-吡啶甲酰胺NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．59(3H×1／4，d，J=7．0Hz)，0．66(3H×1／4，d，J=7．0Hz)，0．77(3H×1／4，d，J=3．8Hz)，0．80(3H×1／4，d，J=3．8Hz)，1．40-1．90(1H，m)，2．30-2．50(3H，m)，2．50-3．80(total 5H，m)，3．80-4．42(2H×3／4，m)，5．05(2H×1／4，m)，6．60-7．50(total 10H，m)，8．40(1H，m)(酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的1∶1混合物)參考例557-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9-四氫-5-(4-甲基苯基)-6，11-二氧代-11H-吡嗪并[2，1-g][1，7]二氮雜萘將參考例1所得的化合物(200mg)，三乙胺(0．20ml)，甲磺酰氯(0．10ml)和二氯甲烷(10ml)的混合物在0℃攪拌2小時(shí)。將乙酸乙酯加入反應(yīng)混合物中，然后用水洗并干燥。蒸發(fā)溶劑，給出N-[3，5-(三氟甲基)芐基]-7，8-二氫-7-(2-甲磺酰氧基乙基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺。將此化合物溶于DMF(5ml)，往其中加入氫化鈉(60％油狀物)(30mg)，并在室溫?cái)嚢?．5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，依次用水，稀鹽酸和水洗滌，并干燥。蒸出溶劑后，得到標(biāo)題化合物無色晶體(109mg)。
m．p．270-271℃(用乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2．46(3H，s)，3．67(2H，t like，J=5．4Hz)，4．51(2H，t like，J=5．4Hz)，4．81(2H，s)，7．13(2H，d，J=8．1Hz)，7．33(2H，d，J=8．1Hz)，7．52(1H，dd，J=8．4，4．4Hz)，7．64(1H，dd，J=8．4，1．6Hz)，7．70(2H，s)，7．84(1H，s)，8．97(1H，dd，J=4．4，1．6Hz)C27H19N3O2F6的元素分析計(jì)算(％)C，61．02；H，3．60；N，7．91實(shí)測(cè)(％)C，61．07；H，3．50；N，7．85參考例567-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，12-六氫-5-(4-甲基苯基)-6，12-二氧代[1，4]二吖庚因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘將參考例2所得的N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-7-(3-氯丙基)-7，8-二氫-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺(66mg)，氫化鈉(60％油狀物)(84mg)和THF(3ml)的混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。將2N鹽酸加入反應(yīng)混合物中，然后用碳酸鉀水溶液使其成堿性，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌并干燥，蒸出溶劑。得到標(biāo)題化合物無色晶體(35mg)。
m．p．194-195℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2．16(2H，m)，2．42(3H，s)，3．25-3．70(3H，m)，4．12(1H，d，J=15Hz)，5．34(1H，d，J=15Hz)，5．52(1H，m)，6．93(1H，d，J=8．2Hz)，7．20(1H，d，J=8．2Hz)，7．30-7．45(2H，m)，7．51(1H，dd，J=8．4，4．4Hz)，7．62(2H，s)，7．70(1H，dd，J=8．4，1．6Hz)，7．84(1H，s)，8．93(1H，dd，J=4．4，1．6Hz)C28H21N3O2F6的元素分析計(jì)算(％)C，61．65；H，3．88；N，7．70實(shí)測(cè)(％)C，61．29；H，4．06；N，7．61參考例577-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，11-六氫-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘將參考例5所得的化合物以與參考例55相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．192-193℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1．7-2．5(4H，m)，2．37(3H，s)，3．25(1H，m)，3．40-3．72(2H，m)，4．01(1H，d，J=15Hz)，5．13(1H，dd，J=14，5．4Hz)，5．46(1H，d，J=15Hz)，6．85(1H，d，J=7．9Hz)，7．05(1H，d，J=7．9Hz)，7．26(1H，d，J=7．8Hz)，7．34(1H，d，J=7．8Hz)，7．42-7．60(2H，m)，7．47(2H，s)，7．81(1H，s)，8．92(1H，m)參考例586，7，8，9，10，12-六氫-7-(2-甲氧基芐基)-5-(4-甲基苯基)-6，12-二氧代[1，4]二吖庚因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘將參考例6所得的化合物以與參考例55相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．264-266℃(用乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1．7-2．1(2H，m)，2．43(3H，s)，3．25-3．52(3H，m)，3．84(3H，s)，4，67(2H，s)，5．39(1H，dd，J=14，5．8Hz)，6．85-7．00(3H，m)，7．10-7．22(2H，m)，7．22-7．44(3H，m)，7．48(1H，dd，J=8．4，4．4Hz)，7．72(1H，dd，J=8．4，1．4Hz)，8．90(1H，dd，J=4．4，1．4Hz)參考例596，7，8，9，10，11-六氫-7-(2-甲氧基芐基)-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘將參考例7所得的化合物以與參考例55相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．235-235℃(用乙酸乙酯重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1．6-2．3(4H，m)，2．46(3H，s)，3．15-3．30(1H，m)，3．38-3．65(2H，m)，3．80(3H，s)，4．24(1H，d，J=15Hz)，5．04(1H，d，J=15Hz)，5．13(1H，dd，J=15，6．4Hz)，6．25(1H，dd，J=7．6，1．4Hz)，6．63(1H，dt，Jd=0．5Hz，Jt=7．6Hz)，6．82(1H，d，J=7．4Hz)，6．96(1H，dd，J=7．6，2．0Hz)，7．11-7．34(3H，m)，7．38-7．47(1H，m)，7．47(1H，dd，J=8．3，4．3Hz)，7．62(1H，dd，J=8．3，1．7Hz)，8．90(1H，dd，J=4．3，1．7Hz)
參考例607-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，11，12，14-八氫-5-(4-甲基苯基)-6，14-氧代[1，4]二吖壬因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘將參考例8所得的化合物以與參考例55相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．177-179℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1．45-1．95(4H，m)，2．10(2H，m)，2．33(3H，s)，3．06-3．24(1H，m)，3．32-3．56(2H，m)，3．86(1H，d，J=15Hz)，4．95(1H，dt，Jd=15Hz，Jt=4．8Hz)，5．38(1H，d，J=15Hz)，6．86(1H，dd，J=8．0，1．5Hz)，7．00(1H，d，J=8．0Hz)，7．17(1H，d，J=8．2Hz)，7．29(1H，dd，J=8．2，1．5Hz)，7．40-7．54(2H，m)，7．44(2H，s)，7．79(1H，s)，8．89(1H，dd，J=3．8，2．0Hz)參考例617-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，12-六氫-6，12-二氧代-5-苯基[1，4]二吖庚因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘將參考例9所得的化合物以與參考例55相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．244-245℃(用乙酸乙酯-THF-乙基重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2．00-2．25(2H，m)，3．25-3．70(3H，m)，4．15(1H，d，J=15Hz)，5．30(1H，d，J=15Hz)，5．52(1H，m)，7．05(1H，d，J=7．4Hz)，7．3-7．7(6H，m)，7．62(2H，s)，7．84(1H，s)，8．93(1H，dd，J=4．2，1．6Hz)參考例627-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，11-六氫-6，13-二氧代-5-苯基-13H[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘將參考例10所得的化合物以與參考例55相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．205-206℃(用乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1．70-2．35(4H，m)，3．18-3．36(1H，m)，3．4-3．7(2H，m)，3．98(1H，d，J=15Hz)，5．14(1H，dd，J=14，5．8Hz)，5．43(1H，d，J=15Hz)，6．94(1H，d，J=7．3Hz)，7．19(1H，t，J=7．3Hz)，7．3-7．6(5H，m)，7．44(2H，s)，7．79(1H，s)，8．91(1H，dd，J=4．0，1．8Hz)
參考例637-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，11-六氫-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘將參考例11所得的化合物以與參考例55相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．231-233℃(用THF-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1．7-2．3(4H，m)，2．37(3H，s)，3．2-3．7(3H，m)，4．00(1H，d，J=15Hz)，5．05(1H，dd，J=15，6．2Hz)，5．44(1H，d，J=15Hz)，6．83(1H，dd，J=7．8，1．6Hz)，6．98(1H，d，J=5．4Hz)，7．04(1H，d，J=7．8Hz)，7．25(1H，d，J=7．8Hz)，7．33(1H，dd，J=7．8，1．6Hz)，7．46(2H，s7．81(1H，s)，8．64(1H，d，J=5．4Hz)，9．68(1H，s)參考例647-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-1，2，3，4，6，7，8，9，10，11-十氫-2-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘將參考例63所得的化合物(250mg)，碘代甲烷(3ml)和乙酸乙酯(6ml)的混合物加熱回流1．5小時(shí)。蒸出溶劑后，殘余物被溶于甲醇(15ml)。在0℃，攪拌下，將硼氫化鈉(50mg)加入產(chǎn)生的溶液中，然后將混合物再在0℃攪拌1小時(shí)，然后濃縮，將乙酸乙酯加入產(chǎn)生的濃縮物中，然后用水洗并干燥。然后蒸出溶劑。將殘余物溶于甲醇(15ml)，往其中加入10％Pd／C(50％水分)(100mg)，并在室溫下，氫氣氛中攪拌3小時(shí)。濾出催化劑，從濾液中蒸出溶劑。使殘余物進(jìn)行硅膠柱層析(乙酸乙酯_乙酸乙酯∶甲醇=4∶1)，得到標(biāo)題化合物淺黃色晶體。
m．p．233-235℃(用THF-乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1．7-2．6(8H，m)，2．31(3H，s)，2．47(3H，s)，3．1-3．8(5H，m)，3．95(1H，d，J=15Hz)，4．93(1H，dd，J=14，6．2Hz)，5．41(1H，d，J=15Hz)，6．72(1H，d，J=7．8Hz)，6．98(1H，d，J=7．8Hz)，7．19(2H，s)，7．42(2H，s)，7．78(1H，s)參考例654-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧雜吖庚因?qū)浠c(60％油)(60mg)加入N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2-氯-N-(2-羥基乙基)-4-苯基-3-吡啶甲酰胺(參考例12)(348mg)的THF(15ml)溶液中，混合物在加熱回流下攪拌2小時(shí)。往反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，然后用水洗并干燥。蒸出溶劑后，得到標(biāo)題化合物無色晶體(278mg)。
m．p．200-201℃(用乙醇-己烷重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3．70(2H，t，J=5．8Hz)，4．47(2H，t，J=5．8Hz)，4．88(2H，s)，7．24(1H，d，J=5．2Hz)，7．25-7．55(5H，m)，7．80(2H，s)，7．86(1H，s)，8．44(1H，d，J=5．2Hz)EI-MS m／z466(M+)[(C23H16N2O2F6)+]參考例66(9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，12-六氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，12-二氧代[1，4]二吖庚因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘將參考例13所得的化合物(700mg)，三乙胺(0．41ml)，甲磺酰氯(0．224ml)和THF(15ml)的混合物在室溫下攪拌30分鐘，往其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(15ml)，在室溫下再攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用稀鹽酸和飽和氯化鈉水溶液洗滌并干燥，蒸出溶劑。將殘余物溶于THF(15ml)，然后往其中加入氫化鈉(60％油)(76mg)，并在室溫下攪拌1．5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用稀鹽酸，碳酸鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后干燥，蒸出溶劑。殘余物進(jìn)行硅膠柱層析(乙酸乙酯∶甲醇=9∶1)，得到標(biāo)題化合物無色晶體(408mg)。
m．p．179-180℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1．05(2H×2／3，d，J=7．0Hz)，1．22(3H×1／3，d，J=7．0Hz)，2．39(3H×1／3，s)，2．42(3H×2／3，s)，2．52(1H，m)，3．0-3．3(2H，m)，3．48(1H×2／3，dd，J=14，4．6Hz)，3．71(1H×1／3，dd，J=16，5．2Hz)，4．06(1H×1／3，d，J=15Hz)，4．12(1H×2／3，d，J=15Hz)，5．28-5．65(2H，m)，6．83(1H×1／3，d，J=7．4Hz)，6．96(1H×2／3，d，J=7．6Hz)，7．09(1H×1／3，d，J=7．4Hz)，7．20(1H×2／3，d，J=7．6Hz)，7．35(2H，m)，7．42-7．75(4H，m)，7．83(1H，s)，8．92(1H，d，J=3．6Hz)C29H23N3O2F6的元素分析計(jì)算(％)C，62．25；H，4．14；N，7．51實(shí)測(cè)(％)C，62．00；H，4．08；N，7．24[a]D-60．2°(c=0．348，MeOH)參考例67
(9S)-7-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，12-六氫-9-甲基-6，12-二氧代-5-苯基[1，4]二吖庚因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘使參考例14所得的化合物以與參考例66相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．150-152℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1．06(3H×2／3，d，J=7．0Hz)，1．21(3H×1／3，d，J=7．0Hz)，2．50(1H，m)，3．05-3．30(2H，m)，3．49(1H×2／3，dd，J=14，4．6Hz)，3．72(1H×1／3，dd，J=16，5．4Hz)，4．07(1H×1／3，d，J=15Hz)，4．14(1H×2／3，d，J=15Hz)，5．25-5．62(2H，m)，6．94(1H×1／3，d，J=7．6Hz)，7．08(1H×2／3，d，J=7．4Hz)，7．2-7．7(8H，m)，7．83(1H，s)，8．93(1H，dd，J=4．3，1．7Hz)C28H21N3O2F6的元素分析計(jì)算(％)C，61．65；H，3．88；N，7．70實(shí)測(cè)(％)C，61．33；H，3．89；N，7．51[a]D+69．8°(c=0．353，MeOH)參考例68(9S)-7-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，12-六氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，12-二氧代[1，4]二吖庚因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘使參考例15所得的化合物以與參考例66相同的方反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．179-180℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm與參考例66化合物的光譜相同。
C29H23N3O2F6的元素分析計(jì)算(％)C，62．25；H，4．14；N，7．51實(shí)測(cè)(％)C，61．94；H，4．16；N，7．24[a]D+58．2°(c=0．353，MeOH)參考例69(+／-)-7-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-6，13-二氧代-5-苯基-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘在冰冷卻攪拌下，將甲磺酰氯(0．29ml)加入?yún)⒖祭?6所得的化合物(830mg)的THF(15ml)溶液中。產(chǎn)生的混合物被攪拌50分鐘，同時(shí)仍然用冰冷卻，然后往其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(15ml)，并在室溫下再攪拌40分鐘。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用稀鹽酸和飽和氯化鈉水溶液洗滌并干燥，然后蒸出溶劑。將殘余物溶于THF(25ml)，往其中加入氫化鈉(60％油懸浮物)(90mg)，加入回流下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用稀鹽酸，碳酸鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后干燥。蒸出溶劑后，得到標(biāo)題化合物無色晶體(460mg)。
m．p．257-258℃(用乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．92(3H，d，J=6．6Hz)，1．73(1H，m)，1．95-2．40(2H，m)，2．98(1H，d，J=15Hz)，3．30-3．65(2H，m)，3．97(1H，d，J=15Hz)，5．11(1H，dd，J=14，5．9Hz)，5．43(1H，d，J=15Hz)，6．93(1H，d，J=7．6Hz)，7．19(1H，dd，J=7．6，7．0Hz)，7．3-7．6(7H，m)，7．81(1H，s)，8．91(1H，dd，J=4．0，2．0Hz)C29H23N3O2F6的元素分析計(jì)算(％)C，62．25；H，4．14；N，7．51實(shí)測(cè)(％)C，61．93；H，4．05；N，7．57參考例70(+／-)-7-[3，5二(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘使參考例17所得的化合物以與參考例69相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．280-281℃(用乙酸乙酯-THF-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．91(3H，d，J=6．8Hz)，1．73(1H，m)，1．95-2．40(2H，m)，2．37(3H，s)，2．97(1H，d，J=15Hz)，3．35-3．62(2H，m)，3．99(1H，d，J=15Hz)，5．10(1H，dd，J=14，5．3Hz)，5．46(1H，d，J=15Hz)，6．83(1H，dd，J=7．8，1．6Hz)，7．05(1H，d，J=7．8Hz)，7．25(1H，d，J=7．8Hz)，7．34(1H，dd，J=7．8，1．6Hz)，7．46(1H，dd，J=8．4，4．2Hz)，7．47(2H，s)，7．55(1H，dd，J=8．4，1．8Hz)，7．81(1H，s)，8．91(1H，dd，J=4．2，1．8Hz)C30H25N3O2F6的元素分析計(jì)算(％)C，62．83；H，4．39；N，7．33實(shí)測(cè)(％)C，62．61；H，4．21；N，7．12參考例71(9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-6，13-二氧代-5-苯基-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘使參考例18所得的化合物以與參考例69相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．245-247℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm與參考例69化合物的光譜相同。
D+113．8°(c=0．51，MeOH)C29H23N3O2F6的元素分析計(jì)算(％)C，62．25；H，4．14；N，7．51實(shí)測(cè)(％)C，62．13；H，4．13；N，7．40參考例72(9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘使參考例19所得的化合物以與參考例69相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．226-228℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm與參考例70化合物的光譜相同。
D+109．4°(c=0．541，MeOH)C30H25N3O2F6的元素分析計(jì)算(％)C，62．83；H，4．39；N，7．33實(shí)測(cè)(％)C，62．55；H，4．56；N，7．10參考例73(9S)-7-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-6，13-二氧代-5-苯基-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘使參考例20所得的化合物以與參考例69相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．242-244℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm與參考例69化合物的光譜相同。
D-130．4°(c=0．496，MeOH)C29H23N3O2F6的元素分析計(jì)算(％)C，62．25；H，4．14；N，7．51實(shí)測(cè)(％)C，62．07；H，4．15；N，7．36參考例74(9S)-7-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘使參考例21所得的化合物以與參考例69相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．227-228℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm與參考例70化合物的光譜相同。
D-107．1°(c=0．521，MeOH)C30H25N3O2F6的元素分析計(jì)算(％)C，62．83；H，4．39；N，7．33實(shí)測(cè)(％)C，62．55；H，4．40；N，7．13
參考例754-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-5-氧代-6-苯基-1H-吡啶并[2，3-e]二吖庚因?qū)⒖祭?2所得的化合物(370mg)，無水碳酸鉀(200mg)和二甲苯(10ml)的混合物加熱回流攪拌9小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻后，往其中加入水。然后，將混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗并干燥，蒸出溶劑。得到標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．242-243℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3．60-3．80(4H，m)，4．81(2H，s)，4．86(1H，s)，6．87(1H，d，J=5．2Hz)，7．30-7．50(6H，m)，7．79(2H，s)，7．85(1H，s)，8．21(1H，d，J=5．2Hz)C23H17N3OF6的元素分析計(jì)算(％)C，59．36；H，3．68；N，9．03實(shí)測(cè)(％)C，59．24；H，3．66；N，9．06EI-MS m／z465(M+)[(C23H17N3OF6)+]參考例765-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-6-氧代-7-苯基-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧雜吖辛因?qū)⒖祭?3所得的化合物以與參考例65相同的方式反應(yīng)和處理。得到標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．188-189℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1．65-1．88(1H，m)，2．18-2．45(1H，m)，3．36(1H，dd，J=15．2Hz)，3．73(1H，m)，4．17(1H，d，J=15．2Hz)，4．32(1H，dt，J=12．6，3．6Hz)，4．67(1H，ddd，J=12．6，5．6，2．4Hz)，5．50(1H，d，J=15．2Hz)，7．16(1H，d，J=5．2Hz)，7．20-7．45(5H，m)，7．71(2H，s)，7．83(1H，s)，8．41(1H，d，J=5．2Hz)C24H18N2O2F6的元素分析計(jì)算(％)C，60．00；H，3．78；N，5．83實(shí)測(cè)(％)C，59．92；H，3．76；N，5．89參考例774-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-7-甲基-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧雜吖庚因?qū)⒖祭?4所得的化合物以與參考例65相同的方式反應(yīng)和處理。得到標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．178-181℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2．13(3H，s)，3．57(2H，t，J=5．8Hz)，4．42(2H，t，J=5．8Hz)，4．80(2H，s)，7．16(2H，m)，7．47(3H，m)，7．65(2H，s)，7．81(1H，s)，8．32(1H，s)參考例78
5-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-8-甲基-6-氧代-7-苯基-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧雜吖辛因?qū)⒖祭?5所得的化合物以與參考例65相同的方式反應(yīng)和處理。得到標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．180-182℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1．71(1H，m)，2．07(3H，m)，2．28(1H，m)，3．24(1H，dd，J=15．2，3．8Hz)，3．64(1H，dd，J=15．2，12．0Hz)，4．05(1H，d，J=15．6Hz)，4．27(1H，dt，J=12．6，3．8Hz)，4．63(1H，ddd，J=12．6，5．4，2．0Hz)，5．45(1H，d，J=15．6Hz)，7．38(5H，m)，7．54(2H，s)，7．78(1H，s)，8．29(1H，s)參考例79(+／-)-7-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，12-六氫-9-羥基-5-(4-甲基苯基)-6，12-二氧代[1，4]二吖庚因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘使參考例26所得的化合物以與參考例56相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．282-283℃(用丙酮-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2．43(3H，s)，3．35-3．63(3H，m)，4．02(1H×3／8，d，J=3．5Hz，-OH)，4．21(1H×3／8，d，J=15Hz)，4．30(1H×5／8，d，J=3．5Hz，-OH)，4．38(1H×5／8，d，J=15Hz)，4．60(1H，m)，5．24(1H×3／8，d，J=15Hz)，5．61(1H×5／8，d，J=15Hz)，5．68(1H，m)，6．92(1H，t-like，J=3．8Hz)，7．19-7．86(8H，m)，8．95(1H，d，J=4Hz)C28H21N3O3F6·1／4H2O的元素分析計(jì)算(％)C，59．42；H，3．83；N，7．42實(shí)測(cè)(％)C，59．45；H，3．74；N，7．39EI-MS m／z561(M+)[(C28H21N3O3F6)+]參考例807-芐基-6，7，8，9，10，12-六氫-6，12-二氧代-5-苯基[1，4]二吖庚因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘使7-芐基-7，8-二氫-7-(3-羥基丙基)-8-氧代-5-苯基-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺(這是通過參考例27所得的化合物與3-氨基-1-丙醇反應(yīng)，并以與參考例13相同的方式處理而得到)以與參考例12相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．210-212℃(用乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1．7-2．2(2H，m)，3．2-3．6(3H，m)，4．30(1H，d，J=14Hz)，4．89(1H，d，J=14Hz)，5．43(1H，dd，J=14，5．7Hz)，7．0-7．7(11H，m)，7．70(1H，dd，J=8．4，1．6Hz)，8．92(1H，dd，J=4．4，1．6Hz)參考例81
7-芐基-6，7，8，9，10，11-六氫-6，13-二氧代-5-苯基-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘使7-芐基-7，8-二氫-7-(5-羥基丁基)-8-氧代-5-苯基-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺(通過參考例27所得的化合物與4-氨基-1-丁醇反應(yīng)，并以與參考例16相同的方式處理而得到)以與參考例69相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．243-244℃(用丙酮-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1．6-2．3(4H，m)，3．15(1H，m)， 3．35-3．65(2H，m)，3．76(1H，d，J=15Hz)，5．15(1H，dd，J=14，5．7Hz)，5．42(1H，d，J=15Hz)，6．64(2H，d，J=6．2Hz)，7．0-7．3(4H，m)，7．3-7．7(6H，m)， 8．91(1H，dd，J=4．2，1．8Hz)參考例827-芐基-6，7，8，9，10，11，12，14-八氫-6，14-二氧代-5-苯基-[1，4]二吖壬因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘使7-芐基-7，8-二氫-7-(5-羥基戊基)-8-氧代-5-苯基-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺(通過參考例27所得的化合物與5-氨基-1-戊醇反應(yīng)，并以與參考例16相同的方式處理而得到)以與參考例69相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．243-244℃(用乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1．3-1．9(4H，m)，2．09(2H，m)，2．85-3．05(1H，m)，3．15-3．40(1H，m)，3．50(1H，dt，Jd=15Hz，Jt=6．4Hz)，3．64(1H，d，J=15Hz)，4．97(1H，dt，Jd=15Hz，Jt=4．8Hz)，5．48(1H，d，J=15Hz)，6．43(2H，d，J=7．2Hz)，7．05-7．25(4H，m)，7．3-7．7(6H，m)，8．91(1H，dd，J=4．2，1．8Hz)參考例837-(3，4-二氯芐基)-6，7，8，9，10，12-六氫-6，12-二氧代-5-苯基-[1，4]二吖庚因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘使7-(3，4-二氯芐基)-7，8-二氫-7-(3-羥基丙基)-8-氧代-5-苯基-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺(通過參考例28所得的化合物與3-氨基-1-丙醇反應(yīng)，并以與參考例13相同的方式處理而得到)以與參考例66相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．224-226℃(用乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1．9-2．3(2H，m)，3．2-3．6(3H，m)，4．01(1H，d，J=15Hz)，5．05(1H，d，J=15Hz)，5．49(1H，dd，J=13，5．0Hz)，6．9-7．1(2H，m)，7．25(1H，m)，7．38(1H，d，J=8．6Hz)，7．3-7．8(6H，m)，8．93(1H，d，J=4．0Hz)參考例847-(3，4-二氯芐基)-6，7，8，9，10，11-六氫-6，13-二氧代-5-苯基-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘使7-(3，4-二氯芐基)-7，8-二氫-7-(5-羥基丁基)-8-氧代-5-苯基-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺(通過參考例28所得的化合物與4-氨基-1-丁醇反應(yīng)，并以與參考例16相同的方式處理而得到)以與參考例15相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．236-238℃(用丙酮-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1．7-2．3(4H，m)，3．14(1H，m)，3．39-3．60(2H，m)，3．70(1H，d，J=15Hz)，5．14(1H，dd，J=15，5．9Hz)，5．35(1H，d，J=15Hz)，6．35(1H，dd，J=8．4，2．0Hz)，7．02(2H，m)，7．18(1H，d，J=8．4Hz)，7．3-7．6(6H，m)，8．91(1H，dd，J=4．0，1．8Hz)參考例85(S)-5-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-3，8-二甲基-6-氧代-7-苯基-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧雜吖辛因使參考例29所得的化合物以與參考例65相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．147-148℃(用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．83(3H，d，J=7．4Hz)，2．07(3H，s)，2．39(1H，m)，2．97(1H，d，J=15．4Hz)，3．48(1H，m)，3．87(1H，dd，J=10．4，12．4Hz)，4．06(1H，d，J=15．6Hz)，4．59(1H，dd，J=5．2，12．4Hz)，5．44(1H，d，J=15．4Hz)，7．37(2H，s)，7．53(2H，s)，7．78(1H，s)，8．29(1H，s)C26H22N2O2F6的元素分析計(jì)算(％)C，61．42；H，4．36；N，5．51實(shí)測(cè)(％)C，61．30；H，4．52；N，5．70[a]D20-106．8°(c=0．257，CHCl3)參考例86(R)-5-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-3，8-二甲基-6-氧代-7-苯基-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧雜吖辛因使參考例30所得的化合物以與參考例65相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．147-149℃(用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm與參考例85化合物的光譜相同。
C26H22N2O2F6的元素分析計(jì)算(％)C 61．42，H 4．36，N 5．51實(shí)測(cè)(％)C 61．26，H 4．33，N 5．69[a]D20+102．5°(C=0．573，CHCl3)參考例874-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-8-甲基-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧雜吖庚因使參考例31所得的化合物以與參考例65相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．151-153℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2．58(3H，s)，3．69(2H，t，J=5．4Hz)，4．47(2H，d，J=5．4Hz)，4．87(2H，s)，7．11(1H，s)，7．17-7．56(5H，m)，7．80(2H，s)，7．86(1H，s)C24H18N2O2F6·1／4 H2O的元素分析計(jì)算(％)C 59．44，H 3．85，N 5．78實(shí)測(cè)(％)C 59．42，H 3．82，N 5．84參考例885-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-9-甲基-6-氧代-7-苯基-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧雜吖辛因使參考例32所得的化合物以與參考例65相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．164-165℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1．79(1H，m)，2．30(1H，m)，2．56(3H，s)，3．35(1H，m)，3．77(1H，m)，4．14(1H，d，J=15．2Hz)，4．31(1H，m)，4．65(1H，m)，5．49(1H，d，J=15．2Hz)，7．02(1H，s)，7．20-7．50(5H，m)，7．72(2H，s)，7．83(1H，s)。
C25H20N2O2F6的元素分析計(jì)算(％)C 60．73，H 4．08，N 5．68實(shí)測(cè)(％)C 60．43，H 4．04，N 5．74
參考例894-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-8-甲基-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧雜吖庚因9-氧化物將間氯過氧苯甲酸(870mg)加入?yún)⒖祭?7所得的化合物(1．20g)的氯仿(30ml)溶液中，并在室溫下攪拌20小時(shí)。蒸出溶劑，往殘余物中加入碳酸鉀水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用碳酸鉀水溶液洗滌并干燥，蒸出溶劑。得到標(biāo)題化合物無色晶體(1．10g)。
m．p．181-183℃(用THF-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2．62(3H，s)，3．72(2H，m)，4．65(2H，m)，4．89(2H，s)，7．18(1H，s)，7．20-7．50(5H，m)，7．79(2H，s)，7．87(1H，s)C24H18N2O3F6·1／2 H2O的元素分析計(jì)算(％)C 57．03，H 3．79，N 5．54實(shí)測(cè)(％)C 57．15，H 3．77，N 5．16參考例905-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-9-甲基-6-氧代-7-苯基-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧雜吖辛因10-氧化物使參考例88所得的化合物以與參考例89相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體(727mg)。
m．p．116-118℃(用乙醇-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1．60-1．82(1H，m)，2．42(1H，m)，2．61(3H，s)，3．43(1H，dd，J=6．0，17．0Hz)，3．81(1H，m)，4．18(1H，d，J=15．4Hz)，4．25(1H，m)，4．78(1H，dd，J=5．2，12．6Hz)，5．52(1H，d，J=15．4Hz)，7．16(1H，s)，7．18-7．50(5H，m)，7．72(2H，s)，7．84(1H，s)C25H20N2O3F6·1／2 H2O的元素分析計(jì)算(％)C 58．31，H 4．01，N 5．44實(shí)測(cè)(％)C 58．17，H 4．38，N 5．31參考例918-乙酰氧基甲基-4-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-8-甲基-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧雜吖庚因?qū)⒖祭?9所得的化合物(939mg)和乙酸酐(25ml)的混合物加熱回流20分鐘。蒸出溶劑，往殘余物中加入碳酸鉀水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌并干燥，蒸出溶劑。得到標(biāo)題化合物無色晶體(740mg)。
m．p．122-124℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2．18(3H，s)，3．71(2H，t，J=5．6Hz)，4．50(2H，t，J=5．6Hz)，4．88(2H，s)，5．21(2H，s)，7．18-7．50(6H，m)，7．79(2H，s)，7．87(1H，s)C26H20N2O4F6的元素分析計(jì)算(％)C 58．00，H 3．74，N 5．20實(shí)測(cè)(％)C 57．60，H 4．02，N 5．09參考例929-乙酰氧基甲基-5-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-9-甲基-6-氧代-7-苯基-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧雜吖辛因使參考例90所得的化合物以與參考例91相同的方式和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體(479mg)。
m．p．156-157℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1．60-1．95(1H，m)，2．00-2．20(1H，m)，2．17(3H，s)，336(1H，m)，3，75(1H，m)，4．14(1H，d，J=15．2Hz)，4．31(1H，m)，4．61(1H，m)，5．20(2H，s)，5．48(1H，d，J=15．2Hz)，7．18(1H，s)，7．20-7．50(5H，m)，7．70(2H，s)，7．83(1H，s)C27H22N2O4F6的元素分析計(jì)算(％)C 58．70，H 4．01，N 5．07實(shí)測(cè)(％)C 58．81，H 4．11，N 5．17參考例934-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-8-氯甲基-2，3，4，5-四氫-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧雜吖庚因室溫?cái)嚢柘?，將氯化氧?1．24ml)和三乙胺(1．85ml)同時(shí)滴加到參考例89所得的化合物(4．40g)的二氯甲烷(100ml)溶液中。將產(chǎn)生的混合物加熱回流1小時(shí)，然后蒸出溶劑。往殘余物中加入碳酸鉀水溶液，然后用乙酸乙酯-THF萃取。萃取液用水洗并干燥，蒸出溶劑。得到標(biāo)題化合物無色晶體(1．44g)。
m．p．183-184℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3．73(2H，t，J=5．4Hz)，4．51(2H，t，J=5．4Hz)，4．66(2H，s)，4．89(2H，s)，7．27(1H，s)，7．30-7．55(5H，m)，7．81(2H，s)，7．88(1H，s)C24H17N2O2F6CL的元素分析計(jì)算(％)C 55．99，H 3．33，N 5．44實(shí)測(cè)(％)C 55．75，H 3．53，N 5．27
參考例944-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-8-甲氧基甲基-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧雜吖庚因?qū)⒖祭?3所得的化合物(151mg)，THF(2ml)，甲醇(1ml)和28％甲醇鈉甲醇溶液(1ml)的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。蒸出溶劑，往殘余物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗并干燥，蒸出溶劑。得到標(biāo)題化合物無色晶體(118mg)。
m．p．139-140℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3．51(3H，s)，3．71(2H，t，J=5．6Hz)，4．49(2H，t，J=5．6Hz)，4．58(2H，s)，4．89(2H，s)，7．27(1H，s)，7．30-7．52(5H，m)，7．81(2H，s)，7．87(1H，s)C25H20N2O3F6的元素分析計(jì)算(％)C 58．83，H 3．95，N 5．49實(shí)測(cè)(％)C 58．73，H 3．95，N 5．57參考例954-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-8-(1-甲基乙基)-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧雜吖庚因?qū)⒖祭?3所得的化合物(150mg)，THF(1ml)，異丙醇(10ml)和氫化鈉(60％油狀物)(120ml)的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。蒸出溶劑，往殘余物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗并干燥，蒸出溶劑。殘余物通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)純化，得到標(biāo)題化合物無色晶體(74mg)。
m．p．134-136℃(用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1．26(6H，d，J=6．0Hz)，3．60-3．90(3H，m)，4．48(2H，t，J=5．4Hz)，4．63(2H，s)，4．89(2H，s)，7．27(1H，s)，7．30-7．55(5H，m)，7．81(2H，s)，7．87(1H，s)C27H24N2O3F6的元素分析計(jì)算(％)C 60．22，H 4．49，N 5．20實(shí)測(cè)(％)C 60．00，H 4．61，N 5．07參考例964-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-8-甲硫基甲基-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧雜吖庚因?qū)⒖祭?3所得的化合物(125mg)，甲醇(5ml)和15％甲硫醇鈉水溶液(1ml)的混合物在室溫下攪拌10分鐘。蒸出溶劑，往殘余物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗并干燥，蒸出溶劑。得到標(biāo)題化合物無色晶體(103mg)。
m．p．165-166℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2．14(3H，s)，3．72(2H，t，J=5．4Hz)，3．79(2H，s)，4．49(2H，t，J=5．4Hz)，4．89(2H，s)，7．30-7．50(5H，m)，7．34(1H，s)，7．81(2H，s)，7．87(1H，s)C25H20N2O2SF6·1／6 H2O的元素分析計(jì)算(％)C56．71，H 3．87，N 5．29實(shí)測(cè)(％)C 56．67，H 3．87，N 5．23參考例978-氨基甲基-4-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧雜吖庚因?qū)⒖祭?3所得的化合物(500mg)，THF(10ml)和25％氨水(10ml)的混合物在封管內(nèi)于120℃加熱1小時(shí)。冷卻后，蒸出溶劑，往殘余物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗并干燥，蒸出溶劑。得到標(biāo)題化合物無色晶體(443mg)。
m．p．188-190℃(用THF-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3．71(2H，t，J=5．6Hz)，4．00(2H，s)，4．50(2H，t，J=5．6Hz)，4．89(2H，s)，7．20-7．60(6H，m)，7．81(2H，s)， 7．87(1H，s)C24H19N3O2F6的元素分析計(jì)算(％)C 58．19，H 3．87，N 8．48實(shí)測(cè)(％)C 58．36，H 3．81，N 8．00參考例984-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-8-甲基氨基甲基-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧雜吖庚因?qū)⒖祭?3所得的化合物(150mg)和40％甲胺-甲醇溶液的混合物在室溫下攪拌30分鐘。蒸出溶劑，往殘余物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗并干燥，蒸出溶劑。得到標(biāo)題化合物無色晶體(115mg)。
m．p．152-154℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2．50(3H，s)，3．70(2H，t，J=5．6Hz)，3．89(2H，s)，4．48(2H，t，J=5．6Hz)，4．88(2H，s)，7．22-7．50(6H，m)，7．80(2H，s)，7．86(1H，s)C25H21N3O2F6的元素分析計(jì)算(％)C 58．94，H 4．15，N 8．25實(shí)測(cè)(％)C 58．71，H 4．25，N 8．35參考例994-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-8-二甲基氨基甲基-2，3，4，5-四氫-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧雜吖庚因?qū)⒍谆?1ml)加入?yún)⒖祭?3所得的化合物(150mg)的THF(3ml)溶液中，并在室溫下攪拌30分鐘。蒸出溶劑，往殘余物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗并干燥，蒸出溶劑。得到標(biāo)題化合物無色晶體(128mg)。
m．p．186-188℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2．33(6H，s)，3．60(2H，s)，3．71(2H，t，J=5．6Hz)，4．49(2H，t，J=5．6Hz)，4．89(2H，s)，7．26(1H，s)，7．30-7．50(5H，m)，7．81(2H，s)，7．86(1H，s)C26H23N3O2F6的元素分析計(jì)算(％)C 59．66，H 4．43，N 8．03實(shí)測(cè)(％)C 59．43，H 4．49，N 7．84參考例1004-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-8-環(huán)丙基氨基甲基-2，3，4，5-四氫-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧雜吖庚因?qū)h(huán)丙基胺(0．5ml)加入?yún)⒖祭?3所得的化合物(155mg)的THF(10ml)溶液中，然后加熱回流15小時(shí)。蒸出溶劑，往殘余物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗并干燥，蒸出溶劑。殘余物進(jìn)行硅膠柱層析(乙酸乙酯∶甲醇=9∶1)，分離并純化產(chǎn)物。得到標(biāo)題化合物無色晶體(127mg)。
m．p．129-131℃(用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．44(4H，m)，2．19(1H，m)，3．69(2H，t，J=5．6Hz)，3．97(2H，s)，4．48(2H，t，J=5．6Hz)，4．87(2H，s)，7．25(1H，s)，7．26-7．55(5H，m)，7．79(2H，s)，7．86(1H，s)C27H23N3O2F6·1／6 H2O的元素分析計(jì)算(％)C 60．22，H 4．37，N 7．80實(shí)測(cè)(％)C 59．98，H 4．40，N 7．85
參考例1014-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-8-(N-甲基哌嗪子基甲基)-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧雜吖庚因?qū)-甲基哌嗪(1ml)加入?yún)⒖祭?3所得的化合物(150mg)的THF(1ml)溶液中，然后在室溫下攪拌15分鐘。蒸出溶劑，往殘余物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗并干燥，蒸出溶劑。得到標(biāo)題化合物無色晶體(105mg)。
m．p．181-182℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2．30(3H，s)，2．48(4H，br)，2．59(4H，br)，3．68(2H，s)，3．71(2H，t，J=5．6Hz)，4．48(2H，t，J=5．6Hz)，4．89(2H，s)，7．27(1H，s)，7．30-7．50(5H，m)，7．81(2H，m)，7．87(1H，s)C26H28N4O2F6的元素分析計(jì)算(％)C 60．20，H 4．88，N 9．68實(shí)測(cè)(％)C 59．96，H 5．00，N 9．51參考例1028-乙酰基氨基甲基-4-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧雜吖庚因?qū)⒁宜狒?1ml)加入?yún)⒖祭?7所得的化合物(150mg)的吡啶(3ml)溶液中，然后在室溫下攪拌20分鐘。蒸出溶劑，往殘余物中加入乙酸乙酯。產(chǎn)生的混合物用1N鹽酸和水洗滌并干燥，蒸出溶劑。得到標(biāo)題化合物無色晶體(113mg)。
m．p．223-224℃(用THF-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2．07(3H，s)，3．72(2H，t，J=5．4Hz)，4．49(2H，t，J=5．4Hz)，4．56(2H，d，J=5．4Hz)，4．88(2H，s)，6．62(1H，br)，7．21(1H，s)，7．22-7．55(5H，m)，7．80(2H，s)，7．87(1H，s)C26H21N3O3F6的元素分析計(jì)算(％)C 58．10，H 3．94，N 7．82實(shí)測(cè)(％)C 58．06，H 3．97，N 7．99參考例1034-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-8-甲磺?；被谆?5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧雜吖庚因?qū)⑷野?0．085ml)和甲磺酰氯(0．050ml)加入?yún)⒖祭?7所得的化合物(150mg)的THF(5ml)溶液中，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。蒸出溶劑，往殘余物中加入乙酸乙酯。產(chǎn)生的混合物用碳酸鉀水溶液和水洗滌并干燥，然后蒸出溶劑。得到標(biāo)題化合物無色晶體(108mg)。
m．p．194-195℃(用THF-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2．99(3H，s)，3．72(2H，t，J=5．4Hz)，4．44(2H，d，J=6．0Hz)，4．48(2H，t，J=5．4Hz)，4．88(2H，s)，5．55(1H，t，J=6．0Hz)，7．26(1H，s)，7．27-7．50(5H，m)，7．80(2H，s)，7．87(1H，s)C25H21N3SF6·1／2H2O的元素分析計(jì)算(％)C 51．55，H 3．80，N 7．21實(shí)測(cè)(％)C 51．43，H 3．78，N 7．07參考例1046-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-5，6，7，8，9，10-六氫-3，9-二甲基-5，10-二氧代-4-苯基吡啶并[2，3-f][1，4]二吖辛因?qū)⑷野?0．42ml)和甲磺酰氯(0．24ml)加入?yún)⒖祭?3所得的化合物(370mg)的THF(15ml)溶液中，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。往反應(yīng)混合物中飽和碳酸氫鈉水溶液(15ml)，再在室溫?cái)嚢?0分鐘。然后用乙酸乙酯萃取該混合物。萃取液用稀鹽酸和飽和食鹽水洗滌并干燥，然后蒸出溶劑。將殘余物溶于THF(30ml)，往其中加入氫化鈉(60％油狀物)(84mg)，并加熱回流40分鐘。產(chǎn)生的反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，然后用稀鹽酸，碳酸鈉水溶液和飽和食鹽水溶液洗滌，然后蒸出溶劑。得到標(biāo)題化合物無色晶體(213mg)。
m．p．203-205℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1．72(1H，dd，J=15，7．2Hz)，2．18(3H，s)，2．75(1H，m)，3．04(3H，s)，3．54(3H，m)，4．09(1H，dd，J=14，7．2Hz)，7．2-7．6(5H，m)，7．48(2H，s)，7．74(1H，s)，8．69(1H，s)C26H21N3O2F6·0．2 H2O的元素分析計(jì)算(％)C 59．48，H 4．11，N 8．00實(shí)測(cè)(％)C 59．39，H 4．13，N 7．83EI-MS m／z521(M+)[(C26H21N3O2F6)+]參考例105
6-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-5，6，7，8，9，10-六氫-9-甲基-5，10-二氧代-4-苯基吡啶并[2，3-f][1，4]二吖辛因使參考例34所得的化合物以與參考例104相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．167-169℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2．05(1H，m)，2．87(1H，m)，3．10(3H，s)，3．36(1H，d，J=14Hz)，3．48(1H，d，J=14Hz)，3．97(1H，m)，4．26(1H，dd，J=15，7．1Hz)，7．35(3H，m)，7．53(5H，m)，7．71(1H，s)，8．81(1H，d，J=5．0Hz)C25H19N3O2F6的元素分析計(jì)算(％)C59．18，H 3．77，N 8．28實(shí)測(cè)(％)C 58．90，H 3．81，N 8．05參考例1066-芐基-5，6，7，8，9，10-六氫-3，9-二甲基-5，10-二氧代-4-苯基吡啶并[2，3-f][1，4]二吖辛因使N-芐基-N-(2-羥基乙基)-5-甲基-2-甲基氨基羰基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺(通過參考例35所得的化合物與甲胺反應(yīng)，并以與參考例33步驟4相同的方式處理而制備)以與參考例104相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．183-184℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1．46(1H，dd，J=15，8．1Hz)，2．17(3H，s)，2．69(1H，m)，3．02(3H，s)，3．27(1H，d，J=13Hz)，3．44(1H，d，J=13Hz)，3．56(1H，m)，4．00(1H．m)，7．01(2H，m)，7．2-7．6(8H，m)，8．68(1H，s)C24H23N3O2的元素分析計(jì)算(％)C 74．78，H 6．01，N 10．09實(shí)測(cè)(％)C 74．52，H 6．13，N 10．82參考例1076-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-9-乙基-5，6，7，8，9，10-六氫-3-甲基-5，10-氧代-4-苯基吡啶并[2，3-f][1，4]二吖辛因使N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2-乙基氨基羰基-N-(2-羥基乙基)-5-甲基-4-苯基-3-吡啶甲酰胺(通過參考例33步驟3所得的化合物與乙胺反應(yīng)，并以與參考例33步驟4相同的方式處理而制備)以與參考例104相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．228-229℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1．33(3H，t，J=7．0Hz)，1．51(1H，dd，J=15，7．6Hz)，2．18(3H，s)，2．72(lH，m)，3．39(1H，m)，3．42(1H，d，J=14Hz)，3．57(1H，d，J=14Hz)，3，57(1H，m)，3．77(1H，m)，4．03(1H，dd，J=15，7．6Hz)，7．2-7．6(5H，m)，7．48(2H，s)，7．74(1H，s)，8．69(1H，s)C27H23N3O2F6的元素分析計(jì)算(％)C 60．56，H 4．33，N 7．85實(shí)測(cè)(％)C 60．28，H 4．51，N 7．65參考例1086-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，11-六氫-3，10-二甲基-5，11-二氧代-4-苯基-5H-吡啶并[2，3-g][1，5]二吖壬因使參考例36所得的化合物以與參考例104相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
m．p．247-249℃(用THF-乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1．2-1．4(1H，m)，1．8-2．3(1H，m)，2．15(3H，s)，3．0-3．6(4H，m)，3．04(3H，s)，3．91(1H，d，J=15Hz)，5．32(1H，d，J=15Hz)，7．0-7．5(7H，m)，7．75(1H，s)，8．59(1H，s)C27H23N3O2F6的元素分析計(jì)算(％)C 60．56，H 4．33，N 7．85實(shí)測(cè)(％)C 60．41，H 4．46，N 7．87EI-MS m／z535(M+)[(C27H23N3O2F6)+]參考例1094-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-8-羥基甲基-2，3，4，5-四氫-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧雜吖庚因?qū)?-乙酰氧基甲基-4-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-8-甲基-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧雜吖庚因(參考例91)(4．51g)，乙醇(50ml)，和4N氫氧化鈉(50ml)的混合物在室溫下攪拌15小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，將水加入殘余物中。混合物的pH用稀鹽酸調(diào)節(jié)至大約8左右，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗，干燥并蒸發(fā)，給出標(biāo)題化合物無色晶體(4．10g)。
m．p．199-201℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm3．10(1H，b)，3．71(2H，t，J=5．6Hz)，4．50(2H，t，J=5．6Hz)，4．78(2H，s)，4．88(2H，s)，7．20-7．50(6H，m)，7．80(2H，m)，7．87(1H，s)。
參考例1104-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧雜吖庚因-8-羧酸將4-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-8-羥基甲基-2，3，4，5-四氫-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧雜吖庚因(參考例109)(3．49g)，2N氫氧化鈉(100ml)和高錳酸鉀(2．22g)的混合物在室溫下攪拌45小時(shí)。往反應(yīng)混合物中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(10ml)。混合物的pH用稀鹽酸調(diào)節(jié)至大約3左右后，混合物用乙酸乙酯-THF(1∶2)萃取。萃取液用氯化鈉水溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)，給出標(biāo)題化合物無色晶體(2．74g)。
m．p．119-123℃(用甲醇-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，DMSO-d6)ppm3．94(2H，b)，4．46(2H，b)，4．91(2H，s)，7．25-7．55(5H，m)，7．90(1H，s)，8．06(2H，s)，8．12(1H，s)。
參考例1114-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧雜吖庚因-8-甲酰胺將4-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧雜吖庚因-8-羧酸(參考例110)(220mg)，THF(15ml)，DMF(催化量)和亞硫酰氯(0．087ml)的混合物加熱回流攪拌2．5小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，并將殘余物溶于THF(10ml)中。往溶液中加入氨水(2ml)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將混合物濃縮。往濃縮物中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌，干燥并蒸發(fā)，給出標(biāo)題化合物無色晶體(163mg)。
m．p．221-222℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3．74(2H，t，J=5．6Hz)，4．50(2H，t，J=5．6Hz)，4．92(2H，s)，5．80(1H，b)，7．30-7．55(6H，m)，7．83(2H，s)，7．89(1H，s)，8．20(1H，s)。
參考例112-117的化合物通過如參考例111的反應(yīng)和處理，用4-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧雜吖庚因-8-羧酸(參考例110)(經(jīng)酰氯)和取代的胺(甲胺，二甲基胺，正丁基胺，哌啶，嗎啉，和1-甲基哌嗪)類似地制備。物理化學(xué)數(shù)據(jù)如下。
參考例1124-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N-甲基-2，3，4，5-四氫-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧雜吖庚因-8-甲酰胺m．p．145℃(分解)(用THF-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3．04(3H，d，J=5．2Hz)，3．73(2H，t，J=5．4Hz)，4．48(2H，t，J=5．4Hz)，4．90(2H，s)，7．25-7．60(5H，m)，7．65-7．95(1H，b)，7．81(2H，s)，7．87(1H，s)，8．17(1H，s)。
參考例1134-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N，N-二甲基-2，3，4，5-四氫-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧雜吖庚因-8-甲酰胺m．p．235-236℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3．11(3H，s)，3．15(3H，s)，3．72(2H，t，J=5．6Hz)，4．47(2H，t，J=5．6Hz)，4．90(2H，s)，7．25-7．50(5H，m)，7．60(1H，s)，7．82(2H，s)，7．88(1H，s)。
參考例1144-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-N-n-丁基-2，3，4，5-四氫-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧雜吖庚因-8-甲酰胺m．p．194-196℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．96(3H，t，J=7．2Hz)，1．20-1．80(6H，m)，4．78(2H，m)，3．73(2H，t，J=5．6Hz)，4．49(2H，t，J=5．6Hz)，4．91(2H，s)，7．30-7．58(5H，m)，7．82(2H，s)，7．88(1H，s)，8．18(1H，s)。
參考例1154-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-5-氧代-6-苯基-8-哌啶子基羰基吡啶并[3，2-f][1，4]氧雜吖庚因m．p．218-220℃(用THF-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1．60(2H，b)，1．69(4H，b)，3．44(2H，t，J=5．6Hz)，3．72(4H，m)，4．46(2H，t，J=5．6Hz)，4．89(2H，s)，7．20-7．60(6H，m)，7．81(2H，s)，7．87(1H，s)。
參考例116
4-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-8-嗎啉代羰基-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧雜吖庚因m．p．265-266℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3．55-3．90(10H，m)，4．46(2H，t，J=5．6Hz)，4．89(2H，s)，7．25-7．52(5H，m)，7．59(1H，s)，7．81(2H，s)，7．88(1H，s)。
參考例1174-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-8-[1-(4-甲基哌嗪基)羰基]-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧雜吖庚因-8-甲酰胺m．p．196-198℃(用THF-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2．35(3H，s)，2．45(2H，m)，2．54(2H，m)，3．61(2H，m)，3．72(2H，t，J=5．6Hz)，3．84(2H，m)，4．46(2H，t，J=5．6Hz)，4．89(2H，s)，7．25-7．50(5H，m)，7．54(1H，s)，7．81(2H，s)，7．88(1H，s)。
分別從參考例37-45的化合物以基本上與參考例65相同的反應(yīng)和處理(即通過在氫化鈉存在下在THF中環(huán)化)得到參考例118-126所述化合物的無色晶體。物理化學(xué)數(shù)據(jù)如下。
參考例1182，3，4，5-四氫-5-氧代-6-苯基-4-(3，4，5-三甲氧基芐基)吡啶并[3，2-f][1，4]氧雜吖庚因m．p．177-179℃(用丙酮-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3．70(2H，t，J=5．6Hz)，3．85(6H，s)，3．87(3H，s)，4．34(2H，t，J=5．6Hz)，4．72(2H，s)，6．60(2H，s)，7．24(1H，d，J=5．2Hz)，7．30-7．55(5H，m)，8．42(1H，d，J=5．2Hz)。
參考例1194-(3，4-二氯芐基)-2，3，4，5-四氫-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧雜吖庚因m．p．189-192℃(用THF-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3．67(2H，t，J=5．4Hz)，4．42(2H，t，J=5．4Hz)，4．71(2H，s)，7．10-7．70(9H，m)，8．43(1H，d，J=5．2Hz)。
參考例120
4-(3，4-二甲氧基芐基)-2，3，4，5-四氫-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧雜吖庚因m．p．175-176℃(用THF-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3．67(2H，t，J=5．4Hz)， 3．85(3H，s)，3．91(3H，s)，4．29(2H，t，J=5．4Hz)，4．72(2H，s)，6．80-7．00(3H，m)，7．22(1H，d，J=5．2Hz)，7．30-7．50(5H，m)，8．40(1H，d，J=5．2Hz)。
參考例1214-芐基-2，3，4，5-四氫-5-氧代-6-苯基吡啶并[3，2-f][1，4]氧雜吖庚因m．p．209-211℃(用甲醇-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3．64(2H，t，J=5．6Hz)，4．33(2H，t，J=5．6Hz)，4．77(2H，s)，7．22(1H，d，J=5．2Hz)，7．30-7．55(5H，m)，8．39(1H，d，J=5．2Hz)。
參考例1222，3，4，5-四氫-6-氧代-7-苯基-5-(3，4，5-三甲氧基芐基)-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧雜吖辛因m．p．155-156℃(用乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1．65-1．85(1H，m)，2．29(1H，m)，3．40-3．75(2H，m)，3．77(6H，s)，3．87(3H，s)，4．07(1H，d，J=14．2Hz)，4．27(1H，m)，4．66(1H，m)，5．22(1H，d，J=14．2Hz)，6．53(2H，s)，7．15(1H，d，J=5．2Hz)，7．35(5H，m)，8．40(1H，d，J=5．2Hz)。
參考例123(S)-5-芐基-2，3，4，5-四氫-3-甲基-6-氧代-7-苯基-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧雜吖辛因m．p．139-141℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．84(3H，d，J=7．0Hz)，2．43(1H，m)，3．12(1H，d，J=14．8Hz)，3．39(1H，dd，J=15．4&10．2Hz)，3．72-4．00(2H，m)，4．60(1H，dd，J=12．4&5．2Hz)，5．51(1H，d，J=14．8Hz)，7．16(1H，d，J=5．0Hz)，7．20-7．50(10H，m)，8．39(1H，d，J=5．0Hz)。
參考例124(R)-5-芐基-2，3，4，5-四氫-3-甲基-6-氧代-7-苯基-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧雜吖辛因m．p．139-140℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm與參考例123化合物的光譜相同。
參考例125(S)-5-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-3-甲基-6-氧代-7-苯基-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧雜吖辛因m．p．142-143℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．87(3H，d，J=7．0Hz)，2．46(1H，m)，3．10(1H，d，J=15．4Hz)，3．59(1H，dd，J=15．0&10．6Hz)，3．92(1H，dd，J=12．6&10．4Hz)，4．20(1H，d，J=15．4Hz)，4．63(1H，dd，J=12．6&5．2Hz)，5．50(1H，d，J=15．4Hz)，7．18(1H，d，J=5．0Hz)，7．20-7．50(5H，m)，7．72(2H，s)，7．84(1H，s)，8．43(1H，d，J=5．0Hz)。
參考例126(R)-5-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-3-甲基-6-氧代-7-苯基-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧雜吖辛因m．p．142-143℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm與參考例125化合物的光譜相同。
參考例1277-芐基-6，7，8，9，10，11-六氫-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘使參考例46所得的化合物以與參考例69相同的方式反應(yīng)和處理。
m．p．239-241℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1．6-2．1(4H，m)，2．50(3H，s)，3．14(1H，dd，J=15&3．8Hz)，3．3-3．7(2H，m)，3．77(1H，d，J=15Hz)，5．14(1H，dd，J=14&5．9Hz)，5．42(1H，d，J=15Hz)，6．67(2H，d，J=7．0Hz)，6．92(1H，dd，J=7．6&1．8Hz)，7．1-7．5(6H，m)，7．46(1H，dd，J=8．4&4．4Hz)，7．60(1H，dd，J=8．4&1．8Hz)，8．90(1H，dd，J=4．4&1．8Hz)。
參考例128(9R)-7-芐基-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘使參考例47所得的化合物以與參考例69相同的方式反應(yīng)和處理。
m．p．218-220℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．85(3H，d，J=7．0Hz)，1．50-1．75(1H，m)，1．90-2．35(2H，m)，2．50(3H，s)，2．89(1H，d，J=15Hz)，3．26(1H，dd，J=14&10Hz)，3．59(1H，dd，J=14&11Hz)，3．75(1H，d，J=15Hz)，5．10(1H，dd，J=14&6．1Hz)，5．42(1H，d，J=15Hz)，6．69(2H，d，J=6．8Hz)，6．91(1H，dd，J=7．8&1．8Hz)，7．1-7．5(6H，m)，7．46(1H，dd，J=8．4&4．2Hz)，7．60(1H，dd，J=8．4&1．8Hz)，8．90(1H，dd，J=4．2&1．8Hz)。
參考例129(9S)-7-芐基-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘使參考例47所得的化合物以與參考例69相同的方式反應(yīng)和處理。
m．p．218-220℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm與參考例74化合物的光譜相同。
參考例130(9R)-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-7-(3，4，5-三甲氧基芐基)-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘使參考例49所得的化合物以與參考例69相同的方式反應(yīng)和處理。
白色粉末。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．90(3H，d，J=6．6Hz)，1．5-1．8(1H，m)，1．9-2．5(2H，m)，2．41(3H，s)，3．11(1H，d，J=15Hz)，3．35(1H，dd，J=15&11Hz)，3．56(1H，dd，J=14&11Hz)，3．7-3．9(1H，m)，3．75(6H，s)，3．87(3H，s)，5．07(1H，dd，J=14&5．9Hz)，5．19(1H，d，J=15Hz)，6．30(2H，s)，6．77(1H，d，J=8．0Hz)，6．97(1H，d，J=8．0Hz)，7．29(1H，d，J=8．2Hz)，7．37(1H，d，J=8．2Hz)，7．45(1H，dd，J=8．4&4．0Hz)，7．58(1H，dd，J=8．4&1．4Hz)，8．89(1H，dd，J=4．0&1．4Hz)。
參考例131(9S)-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-7-(3，4，5-三甲氧基芐基)-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘使參考例49所得的化合物以與參考例69相同的方式反應(yīng)和處理。
白色粉末。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm與參考例76化合物的光譜相同。
參考例132(9R)-7-(3，5-二甲氧基芐基)6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘使參考例51所得的化合物以與參考例69相同的方式反應(yīng)和處理。
m．p．206-208℃(用乙醇-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．87(3H，d，J=7．0Hz)，1．67(1H，m)，1．9-2．4(2H，m)，2．42(3H，s)，3．05(1H，d，J=15Hz)，3．24-3．40(1H，m)，3．45-3．85(2H，m)，3．74(6H，s)，5．08(1H，dd，J=14&5．8Hz)，5．26(1H，d，J=14Hz)，6．12(2H，d，J=2．0Hz)，6．38(1H，t，J=2．0Hz)，6．84(1H，d，J=7．0Hz)，7．09(1H，d，J=7．0Hz)，7．29(1H，d，J=9．2Hz)，7．38(1H，d，J=9．2Hz)，7．46(1H，dd，J=8．2&4．2Hz)，7．62(1H，dd，J=8．2&1．6Hz)，8．89(1H，dd，J=4．2&1．6Hz)。
參考例133-136所述的化合物通過基本上與參考例65相同的反應(yīng)和處理(即在氫化鈉存在下，在THF中環(huán)化)，分別從參考例52-54和144的化合物得到無色晶體。物理化學(xué)數(shù)據(jù)如下。
參考例1334-芐基-2，3，4，5-四氫-5-氧代-6-(4-甲基苯基)吡啶并[3，2-f][1，4]氧雜吖庚因m．p．203-204℃(用甲醇-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2．41(3H，s)，3．64(2H，t，J=5．4Hz)，4．32(2H，t，J=5．4Hz)，4．78(2H，s)，7．21(1H，d，J=5．2Hz)，7．25(4H，s)，7．38(5H，s)，8．37(1H，d，J=5．2Hz)。
參考例1344-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-5-氧代-6-(4-甲基苯基)吡啶并[3，2-f][1，4]氧雜吖庚因m．p．212-213℃(用丙酮-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2．40(3H，s)，3．70(2H，t，J=5．6Hz)，4．47(2H，t，J=5．6Hz)，4．89(2H，s)，7．24(total 5H，m)，7．81(2H，s)，7．87(1H，s)，8．41(1H，d，J=5．2Hz)。
參考例135(S)-5-芐基-2，3，4，5-四氫-3-甲基-7-(4-甲基苯基)-6-氧代-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧雜吖辛因m．p．148-149℃(用丙酮-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．83(3H，d，J=7．4Hz)，2．30-2．60(1H，b)，2．42(3H，s)，3．11(1H，d，J=15．4Hz)，3．40(1H，dd，J=15．4，10．4Hz)，3．75-4．00(2H，m)，4．59(1H，dd，J=12．4，4．8Hz)，5．50(1H，d，J=15．0Hz)，7．15(1H，d，J=4．8Hz)，7．20-7．40(total 9H，m)，8．37(1H，d，J=4．8Hz)。
參考例136(S)-5-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2，3，4，5-四氫-3-甲基-7-(4-甲基苯基)-6-氧代-6H-吡啶并[2，3-b][1，5]氧雜吖辛因m．p．159-160℃(用丙酮-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．86(3H，d，J=7．0Hz)，2．20-2．60(1H，b)，2．37(3H，s)，3．09(1H，d，J=15．4Hz)，3．58(1H，dd，J=15．4，10．4Hz)，3．89(1H，t，J=11．6Hz)，4．18(1H，d，J=15．4Hz)，4．62(1H，dd，J=12．2，5．2Hz)，5．53(1H，d，J=15．4Hz)，7．17(total 5H，m)，7．72(2H，s)，7．84(1H，s)，8．40(1H，d，J=5．2Hz)。
參考例137(9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，11-六氫-5-(4-羥甲基苯基)-9-甲基-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘將亞鮮紅鏈霉菌(Streptomyces subrutilus)IFO 13388在含有0．4％酵母提取物，1％麥芽提取物，0．4％葡萄糖和2％瓊脂(ISP培養(yǎng)基2號(hào))，pH7．3的瓊脂斜面上于28℃培養(yǎng)14天。分開制備含有0．5％葡萄糖，5％糊精，3．5％大豆肉和0．7％碳酸鈣的培養(yǎng)基，將40ml該培養(yǎng)基裝入200mlErlenmeyer燒瓶，并在120℃用蒸汽滅菌20分鐘。將培養(yǎng)過的微生物經(jīng)鉑環(huán)接種到此培養(yǎng)基上，并在振動(dòng)下于28℃培養(yǎng)48小時(shí)。將1ml產(chǎn)生的培養(yǎng)物轉(zhuǎn)移到裝有相同培養(yǎng)基的13個(gè)燒瓶中，并在振動(dòng)下于28℃培養(yǎng)48小時(shí)。將在參考例72中所得的(9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘(104mg)的DMSO溶液(5．2ml)以0．4ml的量加入各個(gè)培養(yǎng)物中，并在振動(dòng)下于28℃反應(yīng)48小時(shí)。反應(yīng)后，各個(gè)培養(yǎng)物用2N硫酸調(diào)節(jié)至pH4，并用500ml乙酸乙酯萃取。
將萃取液濃縮，濃縮物被分出，用硅膠柱層析(乙酸乙酯-甲醇=9∶1)純化，得到標(biāo)題化合物無色晶體(30mg)。
熔點(diǎn)240-241℃(用乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．91(3H，d，J=6．6Hz)，1．5-1．9(2H，m)，1．95-2．40(2H，m)，2．98(1H，d，J=15Hz)，3．35-3．65(2H，m)，4．02(1H，d，J=15Hz)，4．75(2H，s)，5．10(1H，dd，J=15，5．5Hz)，5．46(1H，d，J=15Hz)，6．97(1H，d，J=8．0Hz)，7．26(1H，d，J=8．0Hz)，7．4-7．6(6H，m)，7．81(1H，s)，8．93(1H，dd，J=4．0，1．8Hz)C30H25N3O3F6的元素分析計(jì)算(％)C 61．12，H 4．27，N 7．13實(shí)測(cè)(％)C 61．15，H 4．21，N 7．03EI-MS m／z589(M+)[(C30H25N3O3F6)+]。
參考例138(9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-5-(4-甲?；交?-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘將田無鏈霉菌抑腦炎霉菌素亞種(Streptomyces tanashiensis subsp．cephalomyceticus)IFO 13929在含有0．4％酵母提取物，1％麥芽提取物，0．4％葡萄糖和2％瓊脂(ISP培養(yǎng)基2號(hào))，pH7．3的瓊脂斜面上于28℃培養(yǎng)14天。分開制備含有0．5％葡萄糖，5％糊精，3．5％大豆肉和0．7％碳酸鈣的培養(yǎng)基，將40ml該培養(yǎng)基裝入200ml Erlenmeyer燒瓶，并在120℃用蒸汽滅菌20分鐘。將培養(yǎng)過的微生物經(jīng)鉑環(huán)接種到此培養(yǎng)基上，并在振動(dòng)下于28℃培養(yǎng)48小時(shí)。將1ml產(chǎn)生的培養(yǎng)物轉(zhuǎn)移到裝有相同培養(yǎng)基的25個(gè)燒瓶中，并在振動(dòng)下于28℃培養(yǎng)48小時(shí)。將在參考例72中所得的(9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘(200mg)的DMSO溶液(10ml)以0．4ml的量加入各個(gè)培養(yǎng)物中，并在振動(dòng)下于28℃反應(yīng)48小時(shí)。反應(yīng)后，各個(gè)培養(yǎng)物用2N硫酸調(diào)節(jié)至pH4，并用1L乙酸乙酯萃取。
將萃取液濃縮，濃縮物被分出，用硅膠柱層析(乙酸乙酯-甲醇=9∶1)純化，得到含標(biāo)題化合物的無色晶體。此產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)通過與在參考例139中分開制備的產(chǎn)物對(duì)比而確定。
參考例139(9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-5-(4-甲?；交?-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘將參考例137所得的(9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，11-六氫-5-(4-羥甲基苯基)-9-甲基-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘(109mg)，二氧化錳(1．3g)和二氯甲烷(13ml)的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，用硅藻土濾出產(chǎn)生的沉淀。將濾液濃縮，得到標(biāo)題化合物無色晶體(70mg)。
熔點(diǎn)213-214℃(用乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．95(3H，d，J=6．6Hz)，1．60-1．85(1H，m)，1．95-2．40(2H，m)，3．05(1H，d，J=15Hz)，3．35-3．65(2H，m)，4．00(1H，d，J=15Hz)，5．11(1H，dd，J=14，5．7Hz)，5．38(1H，d，J=15Hz)，7．12(1H，d，J=8．4Hz)，7．40-7．55(4H，m)，7．60-7．75(2H，m)，7．78(1H，s)，7．96(1H，d，J=8．0Hz)，8．94(1H，m)，10．03(1H，s)C30H23N3O3F6的元素分析計(jì)算(％)C 61．33，H 3．95，N 7．15實(shí)測(cè)(％)C 61．25，H 4．04，N 7．11EI-MS m／z587(M+)[(C30H23N3O3F6)+]。
參考例140(9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-5-(4-羧基苯基)-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘將灰淡紫鏈霉菌(Streptomyces lavenduligriseus)IFO 13405在含有0．4％酵母提取物，1％麥芽提取物，0．4％葡萄糖和2％瓊脂(ISP培養(yǎng)基2號(hào))，pH7．3的瓊脂斜面上于28℃培養(yǎng)14天。分開制備含有0．5％葡萄糖，5％糊精，3．5％大豆肉和0．7％碳酸鈣的培養(yǎng)基，將40ml該培養(yǎng)基裝入200mlErlenmeyer燒瓶，并在120℃用蒸汽滅菌20分鐘。將培養(yǎng)過的微生物經(jīng)鉑環(huán)接種到此培養(yǎng)基上，并在振動(dòng)下于28℃培養(yǎng)48小時(shí)。將1ml產(chǎn)生的培養(yǎng)物轉(zhuǎn)移到裝有相同培養(yǎng)基的25個(gè)燒瓶中，并在振動(dòng)下于28℃培養(yǎng)48小時(shí)。將在參考例72中所得的(9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘(200mg)的DMSO溶液(10ml)以0．4ml的量加入各個(gè)培養(yǎng)物中，并在振動(dòng)下于28℃反應(yīng)48小時(shí)。反應(yīng)后，各個(gè)培養(yǎng)物用2N硫酸調(diào)節(jié)至pH4，并用1L乙酸乙酯萃取。
將萃取液濃縮，濃縮物用1N氫氧化鈉水溶液萃取。萃取液用2N鹽酸調(diào)節(jié)至pH3-4，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌并干燥，蒸出溶劑。分離殘余物并用硅膠柱層析(乙酸乙酯-甲醇=9∶1)純化，得到標(biāo)題化合物無色晶體(58mg)。
熔點(diǎn)300-301℃(用乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．96(3H，d，J=6．6Hz)，1．76(1H，m)，1．95-2．40(2H，m)，3．09(1H，d，J=15Hz)，3．40-3．65(2H，m)，4．02(1H，d，J=15Hz)，5．12(1H，dd，J=14，5．6Hz)，5．36(1H，d，J=15Hz)，7．04(1H，dd，J=8．0，1．6Hz)，7．45-7．65(5H，m)，7．83(1H，s)，7．91(1H，d，J=8．4Hz)，8．20(1H，dd，J=8．4，1．8Hz)，8．97(1H，dd，J=3．6，2．2Hz)EI-MS m／z603(M+)[(C30H23N3O4F6)+]。
參考例141(9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘N-氧化物將參考例72所得的(9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘(1．06g)，間氯過氧苯甲酸(1．2g)和二氯甲烷(20ml)的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，蒸出溶劑。殘余物溶于乙酸乙酯，用碳酸鉀水溶液和飽和食鹽水洗滌，并干燥。蒸出溶劑，得到標(biāo)題化合物淺黃色晶體(0．73g)。
熔點(diǎn)237-239℃(用乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．91(3H，d，J=6．6Hz)，1．73(1H，m)，1．9-2．4(2H，m)，2．36(3H，s)，2．97(1H，d，J=15Hz)，3．3-3．5(2H，m)，3．97(1H，d，J=15Hz)，4．97(1H，dd，J=14，5．2Hz)，5．41(1H，d，J=15Hz)，6．82(2H，m)，7．04(1H，d，J=7．4Hz)，7．15-7．35(3H，m)，7．44(2H，s)，7．81(1H，s)，8．31(1H，dd，J=5．4，0．8Hz)C30H25N3O3F6的元素分析計(jì)算(％)C 61．12，H 4．27，N 7．13實(shí)測(cè)(％)C 60．77，H 4．55，N 7．00參考例142(9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，11-六氫-5-(4-羥甲基苯基)-9-甲基-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘N-氧化物將參考例137所得的(9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，11-六氫-5-(4-羥甲基苯基)-9-甲基-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘(100mg)，4-二甲基氨基吡啶(催化量)，乙酸酐(0．1ml)和吡啶(3ml)的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，蒸出溶劑。加入乙酸乙酯后，殘余物用稀鹽酸和飽和食鹽水洗滌，并干燥，蒸出溶劑，將殘余物溶于二氯甲烷(10ml)。往此溶液中加入間氯過氧苯甲酸(102mg)，混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)溶液，用0．1N氫氧化鈉水溶液洗滌并干燥，蒸出溶劑。將甲醇(10ml)和lN氫氧化鈉水溶液(2ml)加入殘余物中，然后將混合物在室溫下攪拌30分鐘，將水加入其中，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取萃取液用飽和食鹽水洗滌，并干燥。蒸出溶劑，得到標(biāo)題化合物淺黃色晶體(28mg)。
熔點(diǎn)240-243℃(用乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．91(3H，d，J=6．2Hz)，1．5-2．4(4H，m)，2．98(1H，d，J=15Hz)，3．44(2H，m)，4．00(1H，d，J=15Hz)，4．74(2H，s)，4．98(1H，m)，5．40(1H，d，J=15Hz)，6．88(1H，m)，7．26(1H，d，J=7．4Hz)，7．45(6H，m)，7．81(1H，s)，8．32(1H，m)參考例143(9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-5-(4-羧基苯基)-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘N-氧化物將含有重氮甲烷(用N-亞硝基脲和氫氧化鉀制備)的乙醚(10ml)加入?yún)⒖祭?40所得的(9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-5-(4-羧基苯基)-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘(200mg)的THF(20ml)溶液中，并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。蒸出溶劑后，殘余物溶于二氯甲烷(20ml)。將間氯過氧苯甲酸(0．6g)一小點(diǎn)一小點(diǎn)地加入此溶液中，混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)溶液，用1N氫氧化鈉水溶液和水洗滌并干燥，蒸出溶劑。將甲醇(20ml)和1N氫氧化鈉水溶液(5ml)加入殘余物中，將混合物加熱回流下攪拌30分鐘。蒸出溶劑后，將水加入殘余物中，用2N鹽酸將萃取液調(diào)節(jié)至pH2-3。此溶液用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和食鹽水洗滌，并干燥。蒸出溶劑，得到標(biāo)題化合物淺黃色晶體(88mg)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．95(3H，d，J=6．6Hz)，1．75(1H，m)，1．9-2．4 (2H，m)，3．08(1H，d，J=15Hz)，3．47(2H，m)，4．00(1H，d，J=15Hz)，5．00(1H，dd，J=14，6．0Hz)，5．29(1H，d，J=15Hz)，6．80(1H，d，J=8．4Hz)，7．02(1H，d，J=7．3Hz)，7．28(1H，dd，J=7．0，6．6Hz)，7．46(2H，s)，7．54(1H，d，J=7．0Hz)，7．81(1H，s)，7．88(1H，d，J=7．3Hz)，8．16(1H，d，J=8．4Hz)，8．39(1H，d，J=6．6Hz)。
參考例144N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-2-氯-N-[(S)-3-羥基-2-甲基丙基]-4-(4-甲基苯基)-3-吡啶甲酰胺NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．54(3H×1／4，d，J=7．0Hz)，0．63(3H×1／4，d，J=7．0Hz)，0．79(3H×1／4，d，J=7．0Hz)，0．84(3H×1／4，d，J=7．0Hz)，1．50-1．90(1H，m)，2．25-2．45(3H，m)，2．45-3．90(total 5H，m)，4．05-4．45(1H，m)，4．50-4．95(1H，m)，7．00-7．20(1H，m)，7．20-7．50(total 5H，m)，7．70-7．85(2H，m)，8．42(1H，m)。
(酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物(1∶1))。
參考例145(9R)-[10，10，11，11-2H4]-7-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-8，9，10，11-四氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘-6，13-二酮(參考例72化合物的d4衍生物)(步驟1)(S)-(+)-3-羥基-2-甲基丙酸甲酯在0℃，劇烈攪拌下，將THP-醚(39．5g)(根據(jù)在文獻(xiàn)[Joji Mori，Tetrahedron，39，3107-3109(1983)描述了合成對(duì)映體的方法]中所述的方法制備)的乙醚溶液(60ml)逐漸加入氘化鋁鋰(5．80g)的乙醚(200ml)懸浮液中。然后將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，并再次用冰水冷卻，在攪拌下往其中加入1N氫氧化鈉水溶液(24ml)和THF(24ml)的混合溶液。用硅藻土濾出產(chǎn)生的沉淀，將濾液干燥，蒸出溶劑，得到(S)-[1，1-2H2]-2-甲基-1，3-丙二醇一-THP醚無色油狀物(35．6g)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．90(3H×1／2，d，J=7．0Hz)，0．91(3H×1／2，d，J=7．0Hz)，1．4-1．9(6H，m)，2．01(1H，m)，2．74(1H，bs)，3．3-3．6(3H，m)，3．89(1H，m)，4．58(1H，b)。
(步驟2)在冷卻和攪拌下將對(duì)甲苯磺酰氯(39mg)加入步驟1所得的化合物的吡啶溶液(150ml)中。將該混合物在室溫下攪拌過夜，然后用乙醚稀釋，用水，稀鹽酸和食鹽水洗滌，干燥，蒸出溶劑。將殘余物溶于DMSO(150ml)，往其中加入氰化鈉(13g)，并將混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。用己烷稀釋后，將溶液水洗并干燥，蒸出溶劑，得到(R)-[2，2-2H2]-4-羥基-3-甲基丁腈THP醚淺黃色無色油狀物(19．1g)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1．09(3H×1／2，d，J=6．0Hz)，1．10(3H×1／2，d，J=6．8Hz)，1．5-1．9(6H，m)，2．16(1H，m)，3．16-3．88(4H，m)，4．60(1H，b)。
(步驟3)在0℃，緩慢攪拌下，將步驟2所得化合物(19．1g)的乙醚溶液(80ml)逐漸加入氘化鋁鋰(4．85g)的乙醚(200ml)懸浮液中。然后將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，并再次用冰水冷卻，在攪拌下往其中加入1N氫氧化鈉水溶液(20ml)和THF(20ml)的混合溶液。用硅藻土濾出產(chǎn)生的沉淀，將濾液干燥，蒸出溶劑，得到(R)-[3，3，4，4-2H4]-4-氨基-2-甲基-1-丁醇-THP醚淺黃色狀物(19．3g)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．93(3H×1／2，d，J=6．8Hz)，0．94(3H×1／2，d，J=6．8Hz)，1．2-1．9(9H，m)，3．13-3．27(1H，m)，3．45-3．64(2H，m)，3．86(1H，m)，4．57(1H，b)。
(步驟4)使步驟3所得的化合物和參考例3所得的化合物以與參考例5相同的方式反應(yīng)和處理，得到(R)-N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-7，8-二氫-7-([1，1，2，2-2H4]-4-羥基-3-甲基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-1，7-二氮雜萘-6-甲酰胺無色晶體。
熔點(diǎn)205-207℃(用乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．78(3H，d，J=7．0Hz)，1．55(1H，m)，2．28(3H，s)，3．14(1H，b，OH)，3．2- 3．5(2H，m)，4．50(2H，d，J=6．0Hz)，7．0-7．3(4H，m)，7．29(1H，dd，J=8．4，4．4Hz)，7．54(1H，dd，J=8．4，1．6Hz)，7．69(2H，s)，7．78(1H，s)，8．55(1H，t，J=6．0Hz)，8．61(1H，dd，J=4．4，1．6Hz)。
C30H23D4F6N3O3·1／2 H2O的元素分析計(jì)算(％)C 59．60，H 4．00．D 1．33，N 6．95實(shí)測(cè)(％)C 59．94，H 3．82，D 1．29，N 7．13。
(步驟5)使步驟4所得的化合物以與參考例69相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
熔點(diǎn)227-229℃(用乙酸乙酯-甲醇-乙醚重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．91(3H，d，J=7．0Hz)，2．08(1H，m)，2．37(3H，s)，2．97(1H，dd，J=15，1．4Hz)，3．45(1H，dd，J=15，11Hz)，3．99(1H，d，J=15Hz)，5．46(1H，d，J=15Hz)，6．83(1H，dd，J=7．8，1．8Hz)，7．05(1H，d，J=7．8Hz)，7．26(1H，d，J=7．8Hz)，7．34(1H，dd，J=7．8，1．8Hz)，7．47(1H，dd，J=8．6，4．4Hz)，7．48(2H，s)，7．56(1H，dd，J=8．6，1．8Hz)，7．82(1H，s)，8．91(1H，dd，J=4．1，1．8Hz)。
C30H21D4F6N3O2的元素分析計(jì)算(％)C 62．39，H 3．66，D 1．39，N 7．28實(shí)測(cè)(％)C 62．41，H 3．65，D 1．35，N，7．21。
EI-MS m／z577(M+)，558，350，313[α]D+116．6°(C=0．541，MeOH)。
參考例146(9R)-[10，10，11，11-2H4]-7-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-8，9，10，11-四氫-5-(4-羥甲基苯基)-9-甲基-7H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘-6，13-二酮(參考例137化合物的d4衍生物)使參考例145所得的化合物以與參考例137相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
熔點(diǎn)241-242℃(用乙酸乙酯-甲醇-乙醚重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．91(3H，d，J=7．0Hz)，1．85(1H，m)，2．09(1H，m)，2．98(1H，dd，J=15，1．4Hz)，3．47(1H，dd，J=15，11Hz)，4．02(1H，d，J=15Hz)，4．75(2H，d，J=4．4Hz)，5．45(1H，d，J=15Hz)，6．97(1H，d，J=8．0Hz)，7．25(1H，d，J=8．0Hz)，7．4-7．6(6H，m)，7．81(1H，s)，8．91(1H，dd，J=4．0，2．2Hz)。
C30H21D4F6N3O3·1／2 H2O的元素分析計(jì)算(％)C 59．80，H 3．68，D 1．34，N 6．97實(shí)測(cè)(％)C 59．76，H 3．78，D 1．40，N 6．73。
EI-MS m／z593(M+)，554，519，366，313[α]D+94．2°(c=0．538，MeOH)。
參考例147(9R)-[10，10，11，11-2H4]-7-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-5-(4-甲?；交?-8，9，10，11-四氫-9-甲基-7H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘-6，13-二酮(參考例138化合物的d4衍生物)使參考例146所得的化合物以與參考例138或139相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
熔點(diǎn)215-216℃(用乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．95(3H，d，J=7．0Hz)，2．10(1H，m)，3．05(1H，dd，J=15，1．4Hz)，3．47(1H，dd，J=15，11Hz)，4．00(1H，d，J=15Hz)，5．39(1H，d，J=15Hz)，7．12(1H，dd，J=8．0，1．8Hz)，7．40-7．55(4H，m)，7．62-7．74(2H，m)，7．79(1H，s)，7．97(1H，dd，J=8．0，1．8Hz)，8．94(1H，dd，J=4．0，1．8Hz)，10．04(1H，s)。
C30H19D4F6N3O3的元素分析計(jì)算(％)C 60．91，H 3．24，D 1．36，N 7．10實(shí)測(cè)(％)C 60．89，H 3．31，D 1．36，N 6．99。
EI-MS m／z591(M+)，572，517，364，313[α]D+106．1°(c=0．510，MeOH)。
參考例148(9R)-[10，10，11，11-2H4]-7-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-5-(4-羧基苯基)-8，9，10，11-四氫-9-甲基-7H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘-6，13-二酮(參考例140化合物的d4衍生物)在0℃，攪拌下，將高錳酸鉀(1．7g)一小點(diǎn)一小點(diǎn)地加入?yún)⒖祭?46所得的化合物(2．0g)，叔丁醇(80ml)和0．3N氫氧化鈉水溶液(55ml)的混合物中。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，往其中加入乙醇(10ml)，將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。用硅藻土濾出產(chǎn)生的沉淀，并用乙醇洗滌。將濾液和洗滌液合并，然后蒸出溶劑，將殘余物溶于1N氫氧化鈉水溶液中。此溶液用乙醚和THF的混合溶液洗滌，然后用2N鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用食鹽水洗滌并干燥，蒸出溶劑，得到標(biāo)題化合物無色晶體(1．71g)。
熔點(diǎn)302-303℃(用乙酸乙酯-甲醇-乙醚重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．95(3H，d，J=6．6Hz)，2．09(1H，m)，3．09(1H，d，J=14Hz)，3．49(1H，dd，J=14，9．4Hz)，4．02(1H，d，J=15Hz)，5．36(1H，d，J=15Hz)，7．04(1H，d，J=8．0Hz)，7．50(4H，m)，7．59(1H，d，J=8．4Hz)，7．82(1H，s)，7．91(1H，d，J=8．4Hz)，8．20(1H，d，J=8．0Hz)，8．97(1H，dd，J=3．6，2．2Hz)。
C30H19N4O6F3O4·1／2 H2O的元素分析計(jì)算(％)C 58．44；H 3．27；D 1．31；N 6．82實(shí)測(cè)(％)C 58．47；H 3．21；D 1．32；N 6．89EI-MSm／z607(M+)，568，533，380，313[a]D+123．2°(c=0．545，MeOH)參考例149(R)-N-[3，5-二(芐氧基)芐基]-7，8-二氫-7-(4-羥基-3-甲基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺(步驟1)使參考例2步驟2所得的化合物和3，5-二(芐氧基)芐基胺以與參考例2步驟4相同的方式反應(yīng)和處理，得到N-[3，5-二(芐氧基)芐基]-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-8H-吡啶并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺無色晶體。
熔點(diǎn)177-179℃(用乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2．43(3H，s)，4．40(2H，d，J=5．8Hz)，5．01(4H，s)，6．51(3H，m)，7．1-7．5(15H，m)，7．57(2H，m)，8．94(1H，dd，J=3．6，2．2Hz)C37H30N2O5的元素分析計(jì)算(％)C 76．27；H 5．19；N 4．81實(shí)測(cè)(％)C 76．36；H 5．11；N 4．78(步驟2)使步驟1所得的化合物和(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇THP醚以與參考例19相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
熔點(diǎn)168-170℃(用乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．83(3H，d，J=6．6Hz)，1．5-1．9(3H，m)，2．30(3H，s)，2．99(1H，m)，3．2-3．6(2H，m)，3．75-3．95(2H，m)，4．21(2H，d，J=6．0Hz)，4．98(4H，s)，6．33(2H，d，J=1．8Hz)，6．50(1H，bt)，7．1-7．5(16H，m)，7．58(1H，d，J=8．4Hz)，8．67(1H，dd，J=4．4，1．2Hz)C42H41N3O5·0．3H2O的元素分析計(jì)算(％)C 74．93；H 6．23；N 6．24實(shí)測(cè)(％)C 74．80；H 6．25；N 6．28
參考例150(R)-N-(3，5-二甲氧基芐基)-7，8-二氫-7-(4-羥基-3-甲基丁基)-8-氧代-5-苯基-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺(步驟1)使參考例9步驟2所得的化合物和3，5-二甲氧基芐基胺以與參考例2步驟4相同的方式反應(yīng)和處理，得到N-(3，5-二甲氧基芐基)-8-氧代-5-苯基-8H-吡啶并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺無色晶體。
熔點(diǎn)126-127℃(用乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm3．78(6H，s)，4．40(2H，d，J=5．8Hz)，6．41(3H，m)，7．20-7．35(3H，m)，7．45-7．65(5H，m)，8．95(1H，dd，J=4．0，1．4Hz)C24H20N2O5的元素分析計(jì)算(％)C 69．22，H 4．84，N 6．73實(shí)測(cè)(％)C 69．27，H 4．72，N 6．83。
(步驟2)使步驟1所得的化合物和(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇THP醚以與參考例19相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
熔點(diǎn)150-151℃(用乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．83(3H，d，J=6．6Hz)，1．5-1．9(3H，m)，3．09(1H，m)，3．2-3．6(2H，m)，3．6-3．9(2H，m)，3．76(6H，s)，4．20(2H，d，J=5．8Hz)，6．27(2H，d，J=2．2Hz)，6．35(1H，t，J=2．2Hz)，7．2-7．7(8H，m)，8．61(1H，dd，J=4．4，1．4Hz)C29H31N3O5的元素分析計(jì)算(％)C 69．44，H 6．23，N 8．38實(shí)測(cè)(％)C 69．11，H 6．04，N 8．51。
參考例151(R)-N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-5-(4-氯苯基)-7，8-二氫-7-(4-羥基-3-甲基丁基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺(步驟1)代替參考例2步驟1中的3-(4-甲基苯甲?；?-2-吡啶羧酸，使3-(4-氯苯甲酰基)-2-吡啶羧酸以與參考例2步驟1相同的方式反應(yīng)和處理，得到5-(4-氯苯基)-8-氧代-8H-吡啶并[3，4-b]吡啶-6-羧酸無色晶體。
NMR(200MHz，CDCl3+DMSO-d6)ppm7．24(2H，d，J=8．0Hz)，7．47(2H，d，J=8．0Hz)，7．50(1H，d，J=8．0Hz)，7．63(1H，dd，J=8．0，4．4Hz)，8．96(1H，d，J=4．4Hz)。
(步驟2)使步驟1所得的化合物和3，5-二(三氟甲基)芐基胺以與參考例2步驟4相同的方式反應(yīng)和處理，得到N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-5-(4-氯苯基)-8-氧代-8H-吡啶并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺無色晶體。
熔點(diǎn)217-219℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm4．63(2H，d，J=6．2Hz)，7．23(2H，d，J=8．2Hz)，7．51(2H，d，J=8．2Hz)，7．53(1H，dd，J=8．4，1．6Hz)，7．65(1H，dd，J=8．4，4．4Hz)，7．6-7．8(1H，m)，7．73(2H，s)，7．80(1H，s)，8．98(1H，dd，J=4．4，1．6Hz)。
(步驟3)使步驟2所得的化合物和(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇THP醚以與參考例19相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
熔點(diǎn)259-261℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．78(3H，d，J=6．2Hz)，1．4-1．8(3H，m)，3．02(1H，m)，3．2-3．7(4H，m)，4．48(2H，m)，7．1-7．4(5H，m)，7．46(1H，d，J=8．0Hz)，7．72(2H，s)，7．85(1H，s)，8．60(2H，m)。
參考例152(R)-N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-5-(3，4-二氯苯基)-7，8-二氫-7-(4-羥基-3-甲基丁基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺(步驟1)代替參考例2步驟1中的3-(4-甲基苯甲?；?-2-吡啶羧酸，使3-(3，4-二氯苯甲?；?-2-吡啶羧酸以與參考例2步驟1相同的方式反應(yīng)和處理，得到5-(3，4-二氯苯基)-8-氧代-8H-吡啶并[3，4-b]吡啶-6-羧酸無色晶體。
NMR(200MHz，DMSO-d6)ppm7．34(1H，dd，J=8．2，1．8Hz)，7．50(1H，dd，J=8．4，1．4Hz)，7．66(1H，d，J=1．8Hz)，7．72-7．85(2H，m)，8．96(1H，dd，J=4．4，1．4Hz)。
(步驟2)使步驟1所得的化合物和3，5-二(三氟甲基)芐基胺以與參考例2步驟4相同的方式反應(yīng)和處理，得到N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-5-(3，4-二氯苯基)-8-氧代-8H-吡啶并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺無色晶體。
熔點(diǎn)220-221℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm4．64(2H，d，J=6．2Hz)，7．15(1H，dd，J=8．4，1．8Hz)，7．39(1H，d，J=1．8Hz)，7．5-7．8(4H，m)，7．75(2H，s)，7．81(1H，s)，8．99(1H，dd，J=4．4，1．4Hz)。
(步驟3)使步驟2所得的化合物和(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇THP醚以與參考例19相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物。此化合物不經(jīng)純化用于實(shí)施例7的反應(yīng)。
參考例153(R)-5-(3，4-二氯)-N-(3，5-二甲氧基芐基)-7，8-二氫-7-(4-羥基-3-甲基丁基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺(步驟1)使參考例152步驟1所得的化合物和3，5-二甲氧基芐基胺以與參考例2步驟4相同的方式反應(yīng)和處理，得到5-(3，4-二氯苯基)-N-(3，5-二甲氧基芐基)-8-氧代-8H-吡啶并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺無色晶體。
熔點(diǎn)220-221℃(用乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm3．78(6H，s)，4．41(2H，d，J=6．0Hz)，6．38-6．48(3H，m)，7．15(1H，dd，J=8．4，1．8Hz)，7．34-7．82(5H，m)，8．96(1H，dd，J=4．2，1．6Hz)C24H18N2O5CL2的元素分析計(jì)算(％)C 59．40，H 3．74，N 5．77實(shí)測(cè)(％)C 59．13，H 3．81，N 5．77。
(步驟2)使步驟1所得的化合物和(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇THP醚以與參考例19相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。此化合物不經(jīng)純化用于實(shí)施例8的反應(yīng)中。
參考例154(R)-N-(3，5-二甲基芐基)-7，8-二氫-7-(4-羥基-3-甲基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺(步驟1)使參考例2步驟2所得的化合物和3，5-二甲基芐基胺以與參考例2步驟4相同的方式反應(yīng)和處理，得到N-(3，5-二甲基芐基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-8H-吡啶并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺無色晶體。
熔點(diǎn)201-202℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2．30(6H，s)，2．45(3H，s)，4．39(2H，d，J=5．8Hz)，6．88(2H，s)，6．93(1H，s)，7．17(2H，d，J=8．0Hz)，7．19(1H，m)，7．33(2H，d，J=8．0Hz)，7．57(2H，m)，8．93(1H，dd，J=4．0，2．2Hz)C25H22N2O3的元素分析計(jì)算(％)C 75．36，H 5．57，N 7．03實(shí)測(cè)(％)C 74．93，H 5．58，N 7．00。
(步驟2)使步驟1所得的化合物和(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇THP醚以與參考例19相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
熔點(diǎn)193-194℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．86(3H，d，J=6．6Hz)，1．5-2．0(3H，m)，2．25(6H，s)，2．42(3H，s)，3．14(1H，m)，3．2-3．4(2H，m)，3．89(2H，m)，4．20(2H，d，J=5．4Hz)，6．61(2H，s)，6．87(1H， s)，7．1-7．4(6H，m)，7．58(1H，dd，J=8．4，1．4Hz)，8．62(1H，dd，J=4．4，1．4Hz)C30H33N3O3·0．3 H2O的元素分析計(jì)算(％)C 73．69，H 6．93，N 8．59實(shí)測(cè)(％)C 73．85，H 6．95，N 8．52。
參考例155(R)-N-(3，5-二氯芐基)-7，8-二氫-7-(4-羥基-3-甲基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺(步驟1)使參考例2步驟2所得的化合物和3，5-二氯芐基胺以與參考例2步驟4相同的方式反應(yīng)和處理，得到N-(3，5-二氯芐基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-8H-吡啶并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺無色晶體。
熔點(diǎn)232-233℃(用THF-異丙基醚重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2．45(3H，s)，4．44(2H，d，J=6．4Hz)，7．1-7．3(5H，m)，7．34(2H，d，J=7．6Hz)，7．43(1H，bt)，7．59(2H，m)，8．95(1H，dd，J=4．0，2．2Hz)C23H16N2O3CL2的元素分析計(jì)算(％)C 62．89，H 3．67，N 6．38實(shí)測(cè)(％)C 62．62，H 3．70，N 6．36。
(步驟2)使步驟1所得的化合物和(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇THP醚以與參考例19相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
熔點(diǎn)123-125℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．81(3H，d，J=7．0Hz)，1．5-2．0(3H，m)，2．39(3H，s)，3．17(1H，m)，3．2-3．8(4H，m)，4．34(2H，d，J=6．2Hz)，6．95(2H，d，J=2．0Hz)，7．1-7．4(5H，m)，7．31(1H，dd，J=8．2，4．4Hz)，7．56(1H，dd，J=8．2，1．6Hz)，8．31(1H，bt)，8．62(1H，dd，J=4．4，1．6Hz)C28H27N3O3CL2的元素分析計(jì)算(％)C 64．13，H 5．19，N 8．01實(shí)測(cè)(％)C 63．82，H 5．01，N 7．96。
參考例156(R)-5-(3，5-二氯苯基)-N-(3，5-二甲基芐基)-7，8-二氫-7-(4-羥基-3-甲基丁基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺(步驟1)使參考例152步驟1所得的化合物和3，5-二甲基芐基胺以與參考例2步驟4相同的方式反應(yīng)和處理，得到5-(3，4-二氯苯基)-N-(3，5-二甲基芐基)-8-氧代-8H-吡啶并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺無色晶體。
熔點(diǎn)210-211℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2．30(6H，s)，4．40(2H，d，J=5．6Hz)，6．89(2H，s)，6．94(1H，s)，7．16(1H，dd，J=8．2，2．2Hz)，7．30(1H，bt)，7．39(1H，d，J=2．2Hz)，7．50(1H，dd，J=8．4，1．6Hz)，7．60(1H，d，J=8．2Hz)，7．65(1H，dd，J=8．4，4．4Hz)，8．97(1H，dd，J=4．4，1．6Hz)C24H18N2O3CL2·0．2 H2O的元素分析計(jì)算(％)C 63．09，H 4．06，N 6．13實(shí)測(cè)(％)C 63．13，H 3．94，N 6．14。
(步驟2)使步驟1所得的化合物和(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇THP醚以與參考例19相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色泡沫體。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．86(3H，d，J=5．8Hz)，1．4-1．9(3H，m)，2．29(6H，s)，2．90(1M，m)，3．25-3．85(4H，m)，4．29(2H，d，J=5．6Hz)，6．72(2H，s)，6．93(1H，s)，7．25-7．55(5H，m)，7．75(1H，m)，8．60(1H，m)。
參考例157(R)-N-(3，5-二(甲氧基芐基)-5-(4-氟苯基)-7，8-二氫-7-(4-羥基-3-甲基丁基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺(步驟1)代替參考例2步驟1中的3-(4-甲基苯甲?；?-2-吡啶羧酸，使3-(4-氟苯甲?；?-2-吡啶羧酸以與參考例2步驟1相同的方式反應(yīng)和處理，得到5-(4-氟苯基)-8-氧代-8H-吡喃[3，4-b]吡啶-6-羧酸無色晶體。
NMR(200MHz，DMSO-d6)ppm7．25-7．50(5H，m)，7．81(1H，dd，J=8．4，4．4Hz)，8．95(1H，dd，J=4．4，1．4Hz)。
(步驟2)使步驟1所得的化合物和3，5-二甲氧基芐基胺以與參考例2步驟4相同的方式反應(yīng)和處理，得到N-(3，5-二甲氧基芐基)-5-(4-氟苯基)-8-氧代-8H-吡喃[3，4-b]吡啶-6-羧酸無色晶體。
熔點(diǎn)193-194℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3．78(6H，s)，4．41(2H，d，J=6．0Hz)，6．42(3H，m)，7．2-7．4(5H，m)，7．52(1H，dd，J=8．4，1．6Hz)，7．64(1H，dd，J=8．4，4．4Hz)，8．97(1H，dd，J=4．4，1．6Hz)C24H19N2O5F的元素分析計(jì)算(％)C 66．36，H 4．41，N 6．45實(shí)測(cè)(％)C 66．07，H 4．55，N 6．27。
(步驟3)使步驟2所得的化合物和(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇THP醚以與參考例19相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
熔點(diǎn)170-171℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．82(3H，d，J=6．6Hz)，1．5-1．9(3H，m)，3．06(1H，m)，3．2-3．6(2H，m)，3．65-3．85(2H，m)，3．78(6H，s)，4．27(2H，d，J=6．2Hz)，6．26(2H，d，J=2．2Hz)，6．36(1H，t，J=2．2Hz)，7．07(2H，t，J=8．6Hz)，7．28(1H，dd，J=8．4，4．0Hz)，7．35-7．50(2H，m)，7．46(1H，dd，J=8．4，1．4Hz)，7．91(1H，bt)，8．59(1H，dd，J=4．0，1．4Hz)C29H30N3O5F的元素分析計(jì)算(％)C 67．04，H 5．82，N 8．09實(shí)測(cè)(％)C 66．87，H 5．73，N 8．04。
參考例158(R)-5-(4-氯苯基)-N-(3，5-二甲氧基芐基)-7，8-二氫-7-(4-羥基-3-甲基丁基)-8-氧代-6-吡喃[3，4-b]吡啶甲酰胺(步驟1)使參考例151步驟1所得的化合物和3，5-二甲氧基芐基胺以與參考例2步驟4相同的方式反應(yīng)和處理，得到5-(4-氯苯基)-N-(3，5-二甲氧基芐基)-8-氧代-8H-吡啶并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺無色晶體。
熔點(diǎn)179-180℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm3．78(6H，s)，4．41(2H，d，J=5．8Hz)，6．42(3H，m)，7．23(2H，d，J=8．4Hz)，7．34(1H，bt)，7．51(2H，d，J=8．4Hz)，7．52(1H，dd，J=8．2，1．6Hz)，7．63(1H，dd，J=8．2，4．4Hz)，8．97(1H，dd，J=4．4，1．6Hz)C24H19N2O5CL的元素分析計(jì)算(％)C 63．93，H 4．25，N 6．21實(shí)測(cè)(％)C 63．70，H 4．37，N 6．11．(步驟2)使步驟1所得的化合物和(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇THP醚以與參考例19相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
熔點(diǎn)181-182℃(用乙酸乙酯-乙醚-異丙基醚重結(jié)晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．83(3H，d，J=6．6Hz)，1．4-1．8(3H，m)，2．98(1H，m)，3．2-3．4(2H，m)，3．60-3．85(2H，m)，3．78(6H，s)，4．27(2H，d，J=5．8Hz)，6．29(2H，d，J=2．2Hz)，6．38(1H，t，J=2．2Hz)，7．22-7．45(5H，m)，7．45(1H，dd，J=8．4，1．8Hz)，7．82(1H，bt)，8．60(1H，dd，J=4．0，1．8Hz)C29H30N3O5CL的元素分析計(jì)算(％)C 64．98，H 5．64，N 7．84實(shí)測(cè)(％)C 64．79，H 5．58，N 7．73。
參考例159(R)-N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-5-(4-氟苯基)-7，8-二氫-7-(4-羥基-3-甲基丁基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺(步驟1)使步驟參考例157步驟1所得的化合物和3，5-二(三氟甲基)芐基胺以與參考例2步驟4相同的方式反應(yīng)和處理，得到N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-5-(4-氟苯基)-8-氧代-8H-吡喃[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺無色晶體。
熔點(diǎn)166-167℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm4．63(2H，d，J=6．2Hz)，7．1-7．3(4H，m)，7．54(1H，dd，J=8．4，1．6Hz)，7．6-7．8(1H，m)，7．65(1H，dd，J=8．4，4．4Hz)，7．73(2H，s)，7．80(1H，s)，8．98(1H，dd，J=4．4，1．6Hz)C24H13N2O3F7的元素分析計(jì)算(％)C 56．48，H 2．57，N 5．49實(shí)測(cè)(％)C 56．52，H 2．68，N 5．47。
(步驟2)使步驟1所得的化合物和(R)-4-氨基-2-甲基-1-丁醇THP醚以與參考例19相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
熔點(diǎn)212-213℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．77(3H，d，J=7．0Hz)，1．4-1．8(3H，m)，3．1-3．7(5H，m)，4．51(2H，m)，6．84-7．00(2H，m)，7．25-7．48(3H，m)，7．48(1H，dd，J=8．4，1．8Hz)，7．69(2H，s)，7．82(1H，s)，8．60(1H，dd，J=4．2，1．8Hz)，8．76(1H，bt)C29H24N3O3F7的元素分析計(jì)算(％)C 58．49，H 4．06，N 7．06實(shí)測(cè)(％)C 58．28，H 4．06，N 7．02。
參考例160(±)-N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-7，8-二氫-7-(4-羥基-3-乙基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺使參考例3所得的化合物和(±)-4-氨基-2-乙基-1-丁醇以與參考例5相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色油狀物。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．86(3H，t，J=7．0Hz)，1．0-1．4(3H，m)，1．5-1．9(2H，m)，2．28(3H，s)，3．0-3．6(5H，m)，4．50(2H，d，J=6．2Hz)，7．07(2H，d，J=8．6Hz)，7．1-7．3(2H，m)，7．31(1H，dd，J=8．0，4．2Hz)，7．55(1H，dd，J=8．0，1．4Hz)，7．68(2H，s)，7．78(1H，s)，8．43(1H，bt)，8．65(1H，m)。
參考例161(±)-N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-7，8-二氫-7-(4-羥基-3-(1-甲基乙基)丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺使參考例3所得的化合物和(±)-4-氨基-2-(1-甲基乙基)-1-丁醇以與參考例5相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色油狀物。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．82(6H，d，J=6．6Hz)，1．3-2．0(4H，m)，2．27(3H，s)，3．30(1H，m)，3．52(4H，m)，4．50(2H，d，J=5．8Hz)，7．07(2H，d，J=8．6Hz)，7．20-7．35(3H，m)，7．54(1H，dd，J=8．4，1．6Hz)，7．67(2H，s)，7．78(1H，s)，8．51(1H，bt)，8．63(1H，dd，J=4．4，1．6Hz)。
參考例162(±)-5-(3，4-二氯苯基)-N-(3，5-二甲氧基芐基)-7，8-二氫-7-(4-羥基-3-乙基丁基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺使參考例153步驟1所得的化合物和(±)-4-氨基-2-乙基-1-丁醇以與參考例5相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色油狀物。此化合物不經(jīng)純化而用于實(shí)施例17的反應(yīng)中。
參考例163(±)-5-(3，4-二氯苯基)-N-(3，5-二甲氧基芐基)-7，8-二氫-7-[4-羥基-3-(1-甲基乙基)丁基]-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺使參考例153步驟1所得的化合物和(±)-4-氨基-2-(1-甲基乙基)-1-丁醇以與參考例5相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色油狀物。此化合物不經(jīng)純化而用于實(shí)施例18的反應(yīng)中。
參考例164(±)-7-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，11-六氫-10-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因[2，1-g][1，7]二氮雜萘(步驟1)使參考例3所得的化合物和(±)-4-氨基-3-甲基-1-丁醇以與參考例5相同的方式反應(yīng)和處理，得到(±)-N-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-7，8-二氫-7-(4-羥基-2-甲基丁基)-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺無色泡沫體。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．81(3H，d，J=7．0Hz)，1．3-2．4(3H，m)，2．30(3H，s)，2．95(1H，m)，3．4-3．9(4H，m)，4．46(2H，m)，7．0-7．4(5H，m)，7．52(1H，d，J=7．0Hz)，7．71(2H，s)，7．78(1H，s)，8．56(1H，bt)，8．64(1H，d，J=3．0Hz)。
(步驟2)使步驟1所得的化合物以與參考例69相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色粉末。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1．18(3H，d，J=7．0Hz)，1．4-2．5(3H，m)，2．37(3H，s)，3．1-3．8(3H，m)，4．02(1H，d，J=15Hz)，4．81(1H，d，J=14Hz)，5．46(1H，d，J=15Hz)，6．84(1H，d，J=7．2Hz)，7．06(1H，d，J=7．2Hz)，7．2-7．6(4H，m)，7．48(2H，s)，7．81(1H，s)，8．90(1H，m)。
實(shí)施例1(9R)-7-[3，5-二(芐氧基)芐基]-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因[2，1-g][1，7]二氮雜萘使參考例149所得的化合物以與參考例69相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色粉末。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．82(3H，d，J=6．6Hz)，1．65(1H，m)，1．8-2．4(2H，m)，2．15(3H，s)，3．02(1H，d，J=15Hz)，3．32(1H，dd，J=15，10Hz)，3．52(1H，dd，J=14，10Hz)，3．81(1H，d，J=14Hz)，4．97(4H，s)，5．04(1H，dd，J=14，5．6Hz)，5．24(1H，d，J=14Hz)，6．28(2H，d，J=2．2Hz)，6．55(1H，bt)，6．86(1H，d，J=8．0Hz)，7．03(1H，d，J=8．0Hz)，7．2-7．5(13H，m)，7．60(1H，dd，J=8．4，1．2Hz)，8．88(1H，dd，J=4．4，1．2Hz)。
C42H39N3O4·0．5 H2O的元素分析計(jì)算(％)C 76．57，H 6．12，N 6．38實(shí)測(cè)(％)C 76．19，H 6．33，N 6．25。
實(shí)施例2(9R)-7-(3，5-二羥基芐基)-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因[2，1-g][1，7]二氮雜萘將實(shí)施例1所得的化合物(2．3g)，10％Pd／C(50％水含量)(3．0g)和甲醇(70ml)的混合物在氫氣氛中加熱回流15小時(shí)。用硅藻土濾出催化劑后，濾液濃縮，得到標(biāo)題化合物無色粉末(1．08g)。
NMR(200MHz，DMSO-d6)ppm0．78(3H，d，J=6．2Hz)，1．1-1．6(1H，m)，1．9-2．5(2H，m)，2．38(3H，s)，2．90(1H，d，J=15Hz)，3．0-3．6(2H，m)，3．87(1H，d，J=14Hz)，4．7-4．9(1H，m)，4．84(1H，d，J=14Hz)，5．88(2H，d，J=1．8Hz)，6．17(1H，bt)，6．9-7．3(4H，m)，7．5-7．7(2H，m)，8．84(1H，m)，9．21(2H，s)。
實(shí)施例3(9R)-7-(3，5-二乙氧基芐基)-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因[2，1-g][1，7]二氮雜萘將實(shí)施例2所得的化合物(200mg)，氫化鈉(60％油狀物)(70mg)和DMF(7ml)的混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后在冰冷卻下往其中加入碘代乙烷，將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋，依次用水，稀鹽酸，飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌。有機(jī)層干燥后，蒸出溶劑，殘余物通過硅膠柱層析(乙酸乙酯∶甲醇=9∶1)純化，得到標(biāo)題化合物無色粉末(66．5mg)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．86(3H，d，J=6．6Hz)，1．43(6H，t，J=6．9Hz)，1．66(1H，m)，1．9-2．4(2H，m)，2．42(3H，s)，3．06(1H，d，J=15Hz)，3．33(1H，dd，J=15，11Hz)，3．56(1H，dd，J=14，11Hz)，3．81(1H，d，J=14Hz)，3．95(4H，q，J=6．9Hz)，5．06(1H，dd，J=14，5．6Hz)，5．23(1H，d，J=14Hz)，6．17(2H，d，J=2．2Hz)，6．38(1H，t，J=2．2Hz)，6．88(1H，dd，J=7．8，1．6Hz)，7．15(1H，d，J=7．8Hz)，7．29(1H，d，J=7．8Hz)，7．36(1H，dd，J=7．8，1．6Hz)，7．46(1H，dd，J=8．4，4．4Hz)，7．63(1H，dd，J=8．4，1．4Hz)，8．90(1H，dd，J=4．4，1．4Hz)。
實(shí)施例4(9R)-7-[3，5-二(1-甲基乙氧基)芐基]-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因[2，1-g][1，7]二氮雜萘使實(shí)施例2所得的化合物和2-碘代丙烷以與實(shí)施例3相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色粉末。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．84(3H，d，J=7．0Hz)，1．34(12H，d，J=6．0Hz)，1．65(1H，m)，1．9-2．4(2H，m)，2．44(3H，s)，3．06(1H，d，J=15Hz)，3．35(1H，dd，J=15，10Hz)，3．55(1H，dd，J=14，11Hz)，3．88(1H，d，J=14Hz)，4．48(2H，m)，5．05(1H，dd，J=14，5．7Hz)，5．19(1H，d，J=14Hz)，6．18(2H，d，J=2．2Hz)，6．37(1H，t，J=2．2Hz)，6．95(1H，d，J=7．4Hz)，7．23(1H，d，J=7．6Hz)，7．29(1H，d，J=7．6Hz)，7．36(1H，d，J=7．4Hz)，7．47(1H，dd，J=8．4，4．2Hz)，7．65(1H，dd，J=8．4，1．6Hz)，8．90(1H，dd，J=4．2，1．6Hz)。
實(shí)施例5(9R)-7-(3，5-二甲氧基芐基)-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-6，13-二氧代-5苯基-13H-[1，4]二吖辛因[2，1-g][1，7]二氮雜萘使參考例150所得的化合物以與參考例69相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
熔點(diǎn)199-201℃(用乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．87(3H，d，J=7．0Hz)，1．70(1H，m)，1．90-2．29(2H，m)，3．05(1H，d，J=15Hz)，3．33(1H，dd，J=15，10Hz)，3．56(1H，dd，J=14，11Hz)，3．73(6H，s)，3．80(1H，d，J=14Hz)，5．08(1H，dd，J=14，5．7Hz)，5．23(1H，d，J=14Hz)，6．12(2H，d，J=2．2Hz)，6．37(1H，t，J=2．2Hz)，6．97(1H，d，J=7．2Hz)，7．23-7．55(5H，m)，7．59(1H，dd，J=8．2，1．4Hz)，8．90(1H，dd，J=4．2，1．4Hz)C29H29N3O4的元素分析計(jì)算(％)C 72．03，H 6．04，N 8．69實(shí)測(cè)(％)C 71．94，H 6．09，N 8．93。
實(shí)施例6(9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-5-(4-氯苯基)-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因[2，1-g][1，7]二氮雜萘使參考例151所得的化合物以與參考例69相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
熔點(diǎn)226-227℃(用乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶)
NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．92(3H，d，J=6．6Hz)，1．73(1H，m)，1．9-2．4(2H，m)，3．02(1H，d，J=16Hz)，3．35-3．65(2H，m)，4．01(1H，d，J=15Hz)，5．10(1H，dd，J=14，5．2Hz)，5．39(1H，d，J=15Hz)，6．88(1H，d，J=8．4Hz)，7．19(1H，d，J=8．4Hz)，7．4-7．6(6H，m)，7．85(1H，s)，8．93(1H，t，J=3．0Hz)。
實(shí)施例7(9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-5-(3，4-二氯苯基)-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因[2，1-g][1，7]二氮雜萘使參考例152所得的化合物以與參考例69相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
熔點(diǎn)280-282℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．93(3H×5／9，d，J=6．6Hz)，0．96(3H×4／9，d，J=6．2Hz)，1．67(1H，m)，1．9-2．4(2H，m)，3．02(1H×5／9，d，J=1．5Hz)，3．13(1H×4／9，d，J=15Hz)，3．35-3．65(2H，m)，4．04(1H×5／9，d，J=15Hz)，4．05(1H×4／9，d，J=15Hz)，5．00-5．18(1H，m)，5．26(1H×4／9，d，J=15Hz)，5．41(1H×5／9，d，J=15Hz)，6．79(1H×5／9，dd，J=8．2，2．0Hz)，6．98(1H×4／9，d，J=2．0Hz)，7．25-7．65(6H，m)，7．85(1H，s)，8．94(1H，m)。
實(shí)施例8(9R)-7-(3，5-二甲氧基芐基)-5-(3，4-二氯苯基)-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因[2，1-g][1，7]二氮雜萘使參考例153所得的化合物以與參考例69相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
熔點(diǎn)207-208℃(用乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．88(3H×1／2，d，J=6．8Hz)，0．89(3H×1／2，d，J=6．8Hz)，1．65(1H，m)，1．9-2．4(2H，m)，3．00-3．38(2H，m)，3．44-3．90(2H，m)，3．75(3H，s)，3．77(3H，s)，5．07(1H，dd，J=14，6．2Hz)，5．25(1H，dd，J=15，7．4Hz)，5．99(1H，d，J=2．2Hz)，6．12(1H，d，J=2．2Hz)，6．36(1H×1／2，t，J=2．2Hz)，6．40(1H×1／2，t，J=2．2Hz)，6．79(1H×1／2，dd，J=8．0，2．2Hz)，7．11(1H×1／2，d，J=1．8Hz)，7．25-7．65(4H，m)，8．91(1H，m)。
C29H27N3O4CL2的元素分析計(jì)算(％)C 63．05，H 4．93，N 7．61實(shí)測(cè)(％)C 62．73，H 5．07，N 7．64。
實(shí)施例9(9R)-7-(3，5-二甲基芐基)-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因[2，1-g][1，7]二氮雜萘使參考例154所得的化合物以與參考例69相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
熔點(diǎn)200-202℃(用THF-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．85(3H，d，J=6．6Hz)，1．67(1H，m)，1．9-2．4(2H，m)，2．25(6H，s)，2．44(3H，s)，2．97(1H，d，J=15Hz)，3．27(1H，dd，J=15，10Hz)，3．58(1H，dd，J=14，11Hz)，3．73(1H，d，J=15Hz)，5．08(1H，dd，J=14，5．7Hz)，5．38(1H，d，J=15Hz)，6．50(2H，s)，6．92(2H，m)，7．15(1H，d，J=8．0Hz)，7．35(1H，d，J=7．6Hz)，7．45(1H，d，J=7．6Hz)，7．46(1H，dd，J=8．2，4．2Hz)，7．58(1H，dd，J=8．2，1．6Hz)，8．90(1H，dd，J=4．2，1．6Hz)C30H31N3O2的元素分析計(jì)算(％)C 77．39，H 6．71，N 9．03實(shí)測(cè)(％)C 77．01，H 6．75，N 8．95。
實(shí)施例10(9R)-7-(3，5-二氯芐基)-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因[2，1-g][1，7]二氮雜萘使參考例155所得的化合物以與參考例69相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
熔點(diǎn)139-141℃(用乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．90(3H，d，J=6．6Hz)，1．70(1H，m)，1．9-2．4(2H，m)，2．43(3H，s)，2．95(1H，d，J=15Hz)，3．38(1H，dd，J=15，11Hz)，3．52(1H，dd，J=15，11Hz)，3．74(1H，d，J=15Hz)，5．08(1H，dd，J=15，5．6Hz)，5．39(1H，d，J=15Hz)，6．79(2H，d，J=1．8Hz)，6．88(1H，dd，J=7．6，1．8Hz)，7．21(1H，d，J=7．6Hz)，7．29(1H，s)，7．31(1H，d，J=7．6Hz)，7．38(1H，dd，J=7．6，1．8Hz)，7．47(1H，dd，J=8．4，4．4Hz)，7．59(1H，dd，J=8．4，1．8Hz)，8．90(1H，dd，J=4．4，1．8Hz)C28H25N3O2CL2·0．3 H2O的元素分析計(jì)算(％)C 65．71，H 5．04，N 8．21實(shí)測(cè)(％)C 65．40，H 4．90，N 8．17。
實(shí)施例11(9R)-5-(3，4-二氯苯基)-7-(3，5-二甲基芐基)-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因[2，1-g][1，7]二氮雜萘使參考例156所得的化合物以與參考例69相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色粉末。
熔點(diǎn)137-139℃NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．86(3H×1／2，d，J=6．2Hz)，0．89(3H×1／2，d，J=6．0Hz)，1．5-2．3(3H，m)，2．25(3H，s)，2．28(3H，s)，2．90-3．84(4H，m)，5．07(1H，dd，J=14，5．8Hz)，5．31(1H，dd，J=14，9．2Hz)，6．50(1H，s)，6．57(1H，s)，6．78(1H×1／2，dd，J=8．0，1．8Hz)，6．93(1H，d，J=6．0Hz)，7．12(1H×1／2，d，J=1．8Hz)，7．30(1H，d，J=8．8Hz)，7．4-7．7(3H，m)，8．92(1H，m)C29H27N3O2CL2·0．3H2O的元素分析計(jì)算(％)C 66．24，H 5．29，N 7．99實(shí)測(cè)(％)C 66．21，H 5．49，N 7．70。
實(shí)施例12(9R)-7-(3，5-二甲氧基芐基)-5-(4-氟苯基)-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因[2，1-g][1，7]二氮雜萘使參考例157所得的化合物以與參考例69相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
熔點(diǎn)192-193℃(用乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．88(3H，d，J=6．8Hz)，1．5-1．8(1H，m)，1．9-2．4(2H，m)，3．03(1H，d，J=15Hz)，3．36(1H，dd，J=15，10Hz)，3．56(1H，dd，J=14，11Hz)，3．75(1H，d，J=15Hz)，3．76(6H，s)，5．08(1H，dd，J=14，5．6Hz)，5．27(1H，d，J=15Hz)，6．03(2H，d，J=2．2Hz)，6．37(1H，t，J=2．2Hz)，6．9-7．1(2H，m)，7．19(1H，m)，7．45-7．60(3H，m)，8．91(1H，dd，J=4．2，2．0Hz)[a]D=+109．4°(C=0．497％，methanol)C29H28N3O4F的元素分析計(jì)算(％)C 69．45，H 5．63，N 8．38實(shí)測(cè)(％)C 69．32，H 5．57，N 8．31。
實(shí)施例13(9R)-5-(4-氯苯基)-7-(3，5-二甲氧基芐基)-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因[2，1-g][1，7]二氮雜萘使參考例158所得的化合物以與參考例69相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
熔點(diǎn)229-230℃(用乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．88(3H，d，J=7．0Hz)，1．5-1．8(1H，m)，1．9-2．4(2H，m)，3．06(1H，d，J=15Hz)，3．29(1H，dd，J=15，9．8Hz)，3．56(1H，dd，J=14，11Hz)，3．76(1H，d，J=15Hz)，3．77(6H，s)，5．07(1H，dd，J=14，5．6Hz)，5．27(1H，d，J=15Hz)，6．08(2H，d，J=2．2Hz)，6．39(1H，t，J=2．2Hz)，6．91(1H，d，J=8．4Hz)，7．28(1H，d，J=8．4Hz)，7．46(2H，m)，7．48(1H，dd，J=8．4，4．0Hz)，7．55(1H，dd，J=8．4，1．8Hz)，8．91(1H，dd，J=4．0，1．8Hz)C29H28N3O4CL·0．2H2O的元素分析計(jì)算(％)C 66．78，H 5．49，N 7．99實(shí)測(cè)(％)C 66．78，H 5．54，N 7．88。
實(shí)施例14(9R)-7-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-5-(4-氟苯基)-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因[2，1-g][1，7]二氮雜萘使參考例159所得的化合物以與參考例69相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
熔點(diǎn)234-236℃(用乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．93(3H，d，J=6．8Hz)，1．73(1H，m)，2．0-2．4(2H，m)，3．00(1H，d，J=15Hz)，3．34-3．62(2H，m)，3．97(1H，d，J=15Hz)，5．10(1H，dd，J=15，5．2Hz)，5．42(1H，d，J=15Hz)，6．85-6．95(2H，m)，7．13(1H，dt，Jd=2．2，Jt=9．0Hz)，7．40-7．52(3H，m)，7．45(2H，s)，7．83(1H，s)，8．92(1H，t，J=2．9Hz)C29H22N3O2F的元素分析計(jì)算(％)C 60．31，H 3．84，N 7．28實(shí)測(cè)(％)C 60．43，H 3．98，N 7．13。
實(shí)施例15(±)-7-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-9-乙基-6，7，8，9，10，11-六氫-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因[2，1-g][1，7]二氮雜萘使參考例160所得的化合物以與參考例69相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
熔點(diǎn)258-260℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．90(3H，t，J=7．1Hz)，1．0-1．4(2H，m)，1．5-1．9(2H，m)，2．28(1H，m)，2．39(3H，s)，3．04(1H，d，J=15Hz)，3．39(1H，dd，J=15，9．6Hz)，3．52(1H，dd，J=15，11Hz)，3．97(1H，d，J=15Hz)，5．11(1H，dd，J=15，6．6Hz)，5．48(1H，d，J=15Hz)，6．82(1H，d，J=7．6Hz)，7．06(1H，d，J=7．6Hz)，7．2-7．6(4H，m)，7．48(2H，s)，7．82(1H，s)，8．91(1H，dd，J=4．0，1．8Hz)C31H27N3O2F6的元素分析計(jì)算(％)C 63．37，H 4．63，N 7．15實(shí)測(cè)(％)C 63．24，H 4．67，N 7．29。
實(shí)施例16(±)-7-[3，5-二(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，11-六氫-9-(1-甲基乙基)-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因[2，1-g][1，7]二氮雜萘使參考例161所得的化合物以與參考例69相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
熔點(diǎn)228-229℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．82(3H，d，J=6．6Hz)，0．87(3H，d，J=7．0Hz)，1．5-2．4(4H，m)，2．39(3H，s)，3．06(1H，d，J=15Hz)，3．38(1H，dd，J=15，9．0Hz)，3．50(1H，dd，J=14，10Hz)，3．95(1H，d，J=15Hz)，5．14(1H，dd，J=14，5．6Hz)，5．49(1H，d，J=15Hz)，6．83(1H，dd，J=7．8，1．4Hz)，7．07(1H，d，J=7．8Hz)，7．28(1H，d，J=8．0Hz)，7．35(1H，dd，J=8．0，1．4Hz)，7．47(1H，dd，J=8．4，4．4Hz)，7．48(2H，s)，7．56(1H，dd，J=8．4，1．8Hz)，7．82(1H，s)，8．91(1H，dd，J=4．4，1．8Hz)C32H29N3O2F6的元素分析計(jì)算(％)C 63．89，H 4．86，N 6．98實(shí)測(cè)(％)C 63．82，H 4．70，N 7．13。
實(shí)施例17(±)-5-(3，4-二氯苯基)-7-(3，5-二甲氧基芐基)-9-乙基-6，7，8，9，10，11-六氫-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因[2，1-g][1，7]二氮雜萘使參考例162所得的化合物以與參考例69相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
熔點(diǎn)260-262℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．85-1．00(3H，m)，1．0-1．4(2H，m)，1．5-1．9(2H，m)，2．23(1H，m)，3．19(2H，m)，3．47-3．80(2H，m)，3．75(3H，s)，3．77(3H，s)，5．09(1H，dd，J=14，6．2Hz)，5．28(1H，dd，J=14，7．6Hz)，5．99(1H，d，J=2．2Hz)，6．13(1H，d，J=2．2Hz)，6．36(1H×1／2，t，J=2．2Hz)，6．40(1H×1／2，t，J=2．2Hz)，6．76(1H×1／2，dd，J=8．2，2．2Hz)，7．09(1H×1／2，d，J=2．2Hz)，7．25-7．62(4H，m)，8．91(1H，m)C30H29N3O4CL2的元素分析計(jì)算(％)C 63．61，H 5．16，N 7．42實(shí)測(cè)(％)C 63．20，H 5．15，N 7．58。
實(shí)施例18(±)-5-(3，4-二氯苯基)-7-(3，5-二甲氧基芐基)-6，7，8，9，10，11-六氫-9-(1-甲基乙基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因[2，1-g][1，7]二氮雜萘使參考例163所得的化合物以與參考例69相同的方式反應(yīng)和處理，得到標(biāo)題化合物無色晶體。
熔點(diǎn)202-205℃(用乙酸乙酯-異丙基醚重結(jié)晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0．85(6H，m)，1．4-2．0(3H，m)，2．15(1H，m)，3．18(2H，m)，3．4-3．8(2H，m)，3．75(3H，s)，3．77(3H，s)，5．11(1H，dd，J=14，6．4Hz)，5．28(1H，dd，J=14，6．2Hz)，5．9-6．8(3．5H，m)，7．0-7．6(4．5H，m)，8．91(1H，m)。
實(shí)施例19(1)參考例72的化合物 10．0mg(2)乳糖 60．0mg(3)玉米淀粉 35．0mg(4)羥甲基纖維素 3．0mg(4)硬脂酸鎂 2．0mg將由10．0mg參考例72所得的化合物，60．0mg乳糖和35．0mg玉米淀粉組成的混合物用0．03ml 10wt．％的羥甲基纖維素水溶液(3．0mg羥甲基纖維素)成粒，在40℃干燥并過篩。產(chǎn)生的顆粒與2．0mg硬脂酸鎂混合并壓片。產(chǎn)生的粗片劑用由蔗糖，二氧化鈦，滑石和阿拉伯膠的水懸浮液組成的糖衣包裹。包衣的片劑用糖蜜潤(rùn)滑給出包衣的片劑。
實(shí)施例20(1)參考例72的化合物10．0mg(2)乳糖70．0mg(3)玉米淀粉50．0mg(4)可溶性淀粉 7．0mg(4)硬脂酸鎂3．0mg將由10．0mg參考例72所得的化合物和3．0mg硬脂酸鎂用0．07ml水溶性淀粉的水溶液(7．0mg水溶性淀粉)成粒，然后干燥并與70．0mg乳糖和50．0mg玉米淀粉混合。將混合物壓片給出片劑。
實(shí)施例21(1)實(shí)施例12的化合物 10．0mg(2)乳糖 60．0mg(3)玉米淀粉 35．0mg(4)羥甲基纖維素 3．0mg(4)硬脂酸鎂 2．0mg將由10．0mg實(shí)施例12所得的化合物，60．0mg乳糖和35．0mg玉米淀粉組成的混合物用0．03ml 10wt．％的羥甲基纖維素水溶液(3．0mg羥甲基纖維素)成粒，在40℃干燥并過篩。產(chǎn)生的顆粒與2．0mg硬脂酸鎂混合并壓片。產(chǎn)生的粗片劑用由蔗糖，二氧化鈦，滑石和阿拉伯膠的水懸浮液組成的糖衣包裹。包衣的片劑用糖蜜潤(rùn)滑給出包衣的片劑。
實(shí)施例22(1)實(shí)施例12的化合物 10．0mg(2)乳糖 70．0mg(3)玉米淀粉 50．0mg(4)可溶性淀粉7．0mg
(4)硬脂酸鎂3．0mg將由10．0mg實(shí)施例12所得的化合物和3．0mg硬脂酸鎂用0．07ml水溶性淀粉的水溶液(7．0mg水溶性淀粉)成粒，然后干燥并與70．0mg乳糖和50．0mg玉米淀粉混合。將混合物壓片給出片劑。
實(shí)驗(yàn)例1放射配體受體結(jié)合抑制活性用人淋巴母細(xì)胞所得的受體(IM-9)的結(jié)合抑制活性將M．A．Cascieri等人“Molecular Pharmacology 42，p．458(1992)”的方法修改并使用。該受體從人淋巴母細(xì)胞(IM-9)制備。將IM-9細(xì)胞(2×105細(xì)胞／ml)接種并溫育3天(1L)，然后在500×g離心5分鐘得到細(xì)胞沉淀物。該沉淀物用磷酸緩沖液(Flow Laboratories，CAT．No．28-103-05)洗滌-次，然后用Plytron．勻漿器“Kinematika，Germany”在30ml含有120mM氯化鈉，5mM氯化鉀，2mg／ml胰凝乳蛋白酶抑制劑，40mg／ml桿菌肽，5mg／ml磷酰二肽，0．5mM苯甲基磺酰氟，1mM乙二胺四乙酸的50mM Tris-HCl緩沖液(pH7．4)中破碎，并在40000×g離心20分鐘。殘余物用30ml上述緩沖液洗滌二次，然后作為受體樣品冷凍(-80℃)保藏。
將該樣品懸浮在反應(yīng)緩沖液(50mM Tris-HCl緩沖液(pH7．4)，0．02％牛血清白蛋白，1mM苯甲基磺酰氟，2mg／ml胰凝乳蛋白酶抑制劑，40mg／ml桿菌肽，3mM氯化鎂)中，并將100μl部分懸浮液用于反應(yīng)中。加入樣品和125I-BHSP(0．46KBq)后，反應(yīng)在25℃在0．2ml反應(yīng)緩沖液中進(jìn)行30分鐘。非特異性結(jié)合的量通過以2×10-6M的最終濃度加入P物質(zhì)而測(cè)定。反應(yīng)后，用細(xì)胞收獲器(290PHD，Cambridge Technology，Inc，U．S．A．)迅速濾過玻璃濾紙(GF／B，Whatman，U．S．A．)停止反應(yīng)。用250μl的含有0．02％牛血清白蛋白的50mM Tris-HCl緩沖液(pH7．4)洗滌3次，保留在濾紙上的放射性用γ計(jì)數(shù)器測(cè)定。使用前，將濾紙浸在0．1％聚乙二胺中24小時(shí)并晾干。在參考例和實(shí)施例中所得的各個(gè)試驗(yàn)化合物的拮抗活性在上述條件下以引起50％抑制的濃度(IC50)為參數(shù)，以nM表達(dá)[表1]。(放射配體指用125I標(biāo)記的P物質(zhì))。
參考例號(hào) IC50值(nM)56 0．2857 0．7662 1．264 0．6667 0．1768 0．2869 0．8870 0．1771 0．2372 0．4377 1．178 1．679 0．185 0．3689 0．4491 0．2892 0．7493 0．4294 0．1799 0．121010．21370．84實(shí)施例號(hào) IC50值(nM)3 0．694 0．175 0．486 0．137 0．838 0．059 0．86101．0110．81121．5131．1140．37151．1從表1可以看出，雜環(huán)化合物(Ⅰ)或其鹽具有優(yōu)良的P物質(zhì)受體拮抗作用。
實(shí)驗(yàn)例2對(duì)人NK2受體的結(jié)合抑制活性通過在48℃用Superscript Rnase H-逆轉(zhuǎn)錄酶(GIBCO BRL LifeTechnologies，Inc．，USA)和根據(jù)A．Graham，B．Hopkins，S．J．Powell，P．Danks，和I．Briggs[Biochemical and Biophysical Research Communications 177，pp8-16(1991)]報(bào)道的編碼人NK2受體的核苷酸序列設(shè)計(jì)的基因特異性3’-引物(5’CTAACCCCTACCTCCCAACACTGCCACATTGGG-3’)，由2mg人的胃poly A+RNA(Clonetech laboratories，Inc．USA)逆轉(zhuǎn)錄1小時(shí)而合成第一鏈cDNA。聚合物酶鏈反應(yīng)(PCR)用taq DNA聚合物酶(Takara Shuzoh，Shiga，Japan)，上述3’-引物和根據(jù)A．Graham等人上述文獻(xiàn)報(bào)道的公開的人NK2受體cDNA核苷酸序列設(shè)計(jì)的基因特異性5’引物(5’-GAGCCAGGTCCTTTGTTCCAGACCCAGAAGCAG-3’)在95℃進(jìn)行1分鐘，55℃進(jìn)行2分鐘，72℃進(jìn)行3分鐘，循環(huán)50次。產(chǎn)生的PCR產(chǎn)物，1．3千堿基對(duì)DNA片段被克隆到pBluescriptⅡSK+(Stratagene，USA)的Hincll位點(diǎn)。
所得克隆的同一性通過核苷酸序列分析而證實(shí)。為了獲得表達(dá)載體，人NK2受體cDNA的1．3千堿基對(duì)DNA片段被置于SRa啟動(dòng)子的下游[Y．Takebe，M．Seiki，J．Fujisawa，P．Hoy，K．Yokota，K．Arai，M．Yoshida，and N．Arai“分子和細(xì)胞生物學(xué)，8，p 466-472(1988)”]。
在添加有10％胎牛血清的DMEM培養(yǎng)基(ICN Biomedicals，Inc．，USA)中以每175-cm2培養(yǎng)瓶(Nunc，丹麥)3×106的密度將COS-7細(xì)胞培養(yǎng)1天。37℃，用30mg上述表達(dá)載體和150mg轉(zhuǎn)染子(transfectam)(BioSepra，Inc．，USA)轉(zhuǎn)染該細(xì)胞5小時(shí)。3天后，用含有0．1％乙二胺四乙酸的磷酸緩沖液(ICN Biomedicals，Inc．，CAT．No．2810305，USA)洗滌該細(xì)胞，從培養(yǎng)瓶中脫附，并在170×g離心5分鐘得到細(xì)胞沉淀。該細(xì)胞沉淀被懸浮在50mMTris-HCl緩沖液(pH7．4)(含有120mM氯化鈉，5mM氯化鉀，2m／ml胰凝乳蛋白酶抑制劑，40mg／ml桿菌肽，5mg／ml磷酰二肽，0．5mM苯甲基磺酰氟，1mM乙二胺四乙酸)中，然后通過Physicotron手動(dòng)微勻漿器NS-310E(Nichi-on-i Rikakiki Seisakusho，Chiba，Japan)破裂細(xì)胞，將其在40000×g離心60分鐘。產(chǎn)生的沉淀用上述緩沖液洗滌兩次，然后作為受體樣品在-80℃冷凍保藏。
將該樣品懸浮在反應(yīng)緩沖液(含有0．02％牛血清白蛋白，1mM苯甲基磺酰氟，2mg／ml胰凝乳蛋白酶抑制劑，40mg／ml桿菌肽，3mM氯化鎂的50mM Tris-HCl緩沖液(pH7．4))中給出0．6mg／ml的蛋白質(zhì)濃度，并將0．1ml部分懸浮液用于反應(yīng)中。加入試驗(yàn)化合物和(2-[125I]碘代組胺基神經(jīng)激肽A(Amersham，UK)(74 TBq／mmol，1．48kBq，最終濃度0．1nM)至最終體積0．2ml后，于室溫將混合物在96-孔板中保溫60分鐘。然后將混合物在減壓下在Filter Mate Cell Harvester(Packard Instrument，Inc．，USA)上濾過玻璃纖維濾紙(UniFilter-96，GF／B，Packard Instrument，Inc．，U．S．A．)。用0．3ml上述緩沖液洗滌3次后，保留在濾紙上的放射性用TopCound Micro Scintillation Counter(Packard Instrument，Inc．，USA)測(cè)定。該非特異性結(jié)合被定義為在10×10-6M神經(jīng)激肽A(Peptide Instituted，Osaka，Japan)存在下的結(jié)合活性。將濾紙?jiān)?．5％牛血清白蛋白中預(yù)浸過夜。在參考例和實(shí)施例中所得的各個(gè)試驗(yàn)化合物的拮抗活性nM被表達(dá)為在上述條件下引起50％抑制的濃度(IC50)[表2]。
參考例號(hào)IC50值(nM)767．5816．2879．5從表2明顯地看出，雜環(huán)化合物(Ⅰ)或其鹽對(duì)人的NK2受體具有優(yōu)異的抑制活性。
實(shí)驗(yàn)例3對(duì)由辣椒素在豚鼠氣管內(nèi)引起的血漿滲出的抑制作用腹膜內(nèi)注射(i．p．)35mg／kg戊巴比妥以麻醉豚鼠(Hartley型白雄性豚鼠)(n=6)，然后將試驗(yàn)化合物靜脈內(nèi)(i．v．)給藥。5分鐘后，將辣椒素(150mg／kg)和Evan’s藍(lán)染料(20mg／kg)的混合溶液靜脈內(nèi)給藥引起反應(yīng)。10分鐘后，通過切斷主動(dòng)脈將試驗(yàn)動(dòng)物處死，然后經(jīng)肺動(dòng)脈用50ml生理鹽水再灌注。將氣管切除，測(cè)量其濕重。將該氣管在室溫下在1ml丙酮-0．3％硫酸鈉(7∶3)中溫育過夜，從氣管中提取出Evan’s藍(lán)染料。將提取液在2800rpm離心5分鐘。上層清液中Evan’s藍(lán)染料的量通過測(cè)量在620mm的吸收而定量測(cè)定。
增加血管滲透性的反應(yīng)以每氣管單位重量(g)Evans藍(lán)的量表達(dá)，藥物的效果根據(jù)如下方程通過計(jì)算抑制程度(％抑制)而評(píng)價(jià)％抑制=[1-(藥物給藥組的血管滲透性-辣椒素未處理組的血管滲透性)／(對(duì)照組血管滲透性-辣椒素未處理組的血管滲透性)]×100[表3]試驗(yàn)化合物 劑量(i．v．)μg／kg (ID50；μg／kg， 抑制程度參考例號(hào) i．v．) (％)56(7．2)57(4．2)60(11)61(2．6)62(3．2)66(41)67(1．6)68(3．2)69 10 68．4***70 10 60．5***71 (1．9)72 (2．6)76 100 41．2*77 100 64．0*78 100 53．1*137 (2．5)
a)Dunnett’s試驗(yàn)*p＜0．05，**p＜0．0l，***p＜0．001b)ID50值在括號(hào)中給出。
從表3明顯地看出，雜環(huán)化合物(Ⅰ)或其鹽對(duì)由辣椒素引起的血漿滲出具有優(yōu)異的抑制作用。
工業(yè)實(shí)用性雜環(huán)化合物(Ⅰ)或其鹽具有體外速激肽受體拮抗活性，并可用作預(yù)防和治療哺乳動(dòng)物抑郁，焦慮，燥狂抑郁病或精神變態(tài)的安全醫(yī)藥。
權(quán)利要求
1．預(yù)防或治療抑郁，焦慮，燥狂抑郁病或精神變態(tài)的藥物組合物，該組合物包括下式表示的化合物或其鹽 其中M環(huán)是雜環(huán)，其中是-N=C＜，-CO-N＜或-CS-N＜之一；Ra和Rb彼此鍵連形成A環(huán)，或者它們相同或不同，并且獨(dú)立地表示氫原子，或在M環(huán)上的取代基；A環(huán)和B環(huán)獨(dú)立地表示非強(qiáng)制性取代的碳環(huán)或雜環(huán)，條件是它們中的至少一個(gè)是非強(qiáng)制性取代的雜環(huán)；C環(huán)是非強(qiáng)制性取代的碳環(huán)或雜環(huán)；Z環(huán)是非強(qiáng)制性取代的含氮雜環(huán)；和n是1至6的整數(shù)。
2．如權(quán)利要求1中定義的藥物組合物，其中Ra和Rb相同或不同，并且獨(dú)立地表示氫原子，或選自如下的取代基(1)鹵原子，(2)非強(qiáng)制性地具有1至5個(gè)選自如下組成的一組取代基的C1-6烷基(a)羥基，(b)C1-6烷氧基，(c)C1-6烷硫基，(d)氨基，(e)C1-7?；被?f)羧基，(g)硝基，(h)一-或二-C1-6烷基氨基，(i)一-或二-C3-8環(huán)烷基氨基，(j)C6-10芳基氨基，(k)除氨基上的氮原子外具有1至3個(gè)選自由氮，氧和硫原子組成的一組雜原子并被C1-6烷基取代的5-員至9-員環(huán)狀氨基，(l)除碳原子外具有1至3個(gè)選自由氮，氧和硫原子組成的一組雜原子的5-員或6-員芳香雜環(huán)基，(m)除碳原子外具有1至3個(gè)選自由氮，氧和硫原子組成的一組雜原子的5-員至9-員非芳香雜環(huán)，(n)C1-4烷基磺酰氨基，(o)C1-6烷基-羰氧基和(p)鹵原子，(3)非強(qiáng)制性鹵代的C1-6烷氧基，(4)非強(qiáng)制性鹵代的C1-6烷硫基，(5)C3-10環(huán)烷基，(6)C6-10芳基，(7)C1-7?；被?，(8)C1-3酰基氧基，(9)羥基，(10)硝基，(11)氰基，(12)氨基，(13)一-或二-C1-6烷基氨基，(14)除氨基上的氮原子外具有1至3個(gè)選自由氮，氧和硫原子組成的一組雜原子并被C1-6烷基取代的5-員至9-員環(huán)狀氨基，(15)C1-6烷基羰基氨基，(16)C1-6烷基磺酰氨基，(17)C1-6烷氧羰基，(18)羧基，(19)C1-6烷基羰基，(20)氨基甲?；?21)一-或二-C1-6烷基氨基甲?；?22)C1-6烷基磺酰基，或Ra和Rb彼此鍵連形成A環(huán)，而A環(huán)是(ⅰ)除碳原子外具有1至3個(gè)選自由氮，氧和硫原子組成的一組雜原子的5-員或9-員芳香雜環(huán)基，(ⅱ)除碳原子外具有1至3個(gè)選自由氮，氧和硫原子組成的一組雜原子的5-員至9-員非芳香雜環(huán)，或(ⅲ)具有1至4個(gè)選自如下取代基的3-員至10-員環(huán)狀烴基，(1)鹵原子，(2)非強(qiáng)制性地具有1至5個(gè)選自如下組成的一組取代基的C1-6烷基(a)羥基，(b)氨基，(c)羧基，(d)硝基，(e)一-或二-C1-6烷基氨基，(f)C1-6烷基羰氧基和(g)鹵原子，(3)非強(qiáng)制性鹵代的C1-6烷氧基，(4)非強(qiáng)制性鹵代的C1-6烷硫基，(5)C6-10芳基，(6)C1-7?；被?，(7)C1-3?；趸?8)羥基，(9)硝基，(10)氰基，(11)氨基，(12)一-或二-C1-6烷基氨基，(13)除氨基上的氮原子外具有1至3個(gè)選自由氮，氧和硫原子組成的一組雜原子的5-員至9-員環(huán)狀氨基，(14)C1-6烷基羰基氨基，(15)C1-6烷基磺酰氨基，(16)C1-6烷氧羰基，(17)羧基，(18)C1-6烷基羰基，(19)氨基甲酰基，(20)一-或二-C1-6烷基氨基甲?；?21)C1-6烷基磺?；?22)氧代基；B環(huán)是(ⅰ)除碳原子外具有1至3個(gè)選自由氮，氧和硫原子組成的一組雜原子的5-員或9-員芳香雜環(huán)基，(ⅱ)除碳原子外具有1至3個(gè)選自由氮，氧和硫原子組成的一組雜原子的5-員至9-員非芳香雜環(huán)，或(ⅲ)可具有1至4個(gè)選自如下取代基的3-員至10-員環(huán)狀烴基，(1)鹵原子，(2)非強(qiáng)制性地具有1至5個(gè)選自如下組成的一組取代基的C1-6烷基(a)羥基，(b)氨基，(c)羧基，(d)硝基，(e)一-或二-C1-6烷基氨基，(f)C1-6烷基羰氧基和(g)鹵原子，(3)非強(qiáng)制性鹵代的C1-6烷氧基，(4)非強(qiáng)制性鹵代的C1-6烷硫基，(5)C6-10芳基，(6)C1-7?；被?，(7)C1-3?；趸?，(8)羥基，(9)硝基，(10)氰基，(11)氨基，(12)一-或二-C1-6烷基氨基，(13)除氨基上的氮原子外可具有1至3個(gè)選自由氮，氧和硫原子組成的一組雜原子的5-員至9-員環(huán)狀氨基，(14)C1-6烷基羰基氨基，(15)C1-6烷基磺酰氨基，(16)C1-6烷氧羰基，(17)羧基，(18)C1-6烷基羰基，(19)氨基甲酰基，(20)一-或二-C1-6烷基氨基甲酰基，(21)C1-6烷基磺?；?，或(22)氧代基；C環(huán)是(ⅰ)可具有1至3個(gè)選自由氮，氧和硫原子組成的一組雜原子并且非強(qiáng)制性地具有1至5個(gè)選自如下取代基的5-員至9-員雜環(huán)，(1)鹵原子，(2)非強(qiáng)制性鹵代的C1-10烷基，(3)氨基-取代的C1-4烷基，(4)一-或二-C1-4烷基氨基取代的C1-4烷基，(5)羧基-取代的C1-4烷基，(6)C1-4烷氧羰基-取代的C1-4烷基，(7)羥基-取代的C1-4烷基，(8)C3-10環(huán)烷基，(9)硝基，(10)氰基，(11)羥基，(12)非強(qiáng)制性鹵代的C1-10烷氧基，(13)非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷硫基，(14)氨基，(15)一-或二-C1-4烷基氨基，(16)除氨基上的氮原子外具有1至3個(gè)選自由氮，氧和硫原子組成的一組雜原子的5-員至9-員環(huán)狀氨基，(17)C1-4烷基羰基氨基，(18)氨基羰氧基，(19)一-或二-C1-4烷基氨基羰氧基，(20)C1-4烷基磺酰氨基，(21)C1-4烷氧羰基，(22)芳烷氧羰基，(23)羧基，(24)C1-6烷基羰基，(25)C3-6環(huán)烷基羰基，(26)氨基甲?；?27)一-或二-C1-4烷基氨基甲?；?，(28)C1-6烷基磺?；?29)除碳原子外具有1至4個(gè)選自由氮，氧和硫原子組成的一組雜原子并且可具有1至3個(gè)選自非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷基的5-員或6-員芳香單環(huán)雜環(huán)基；或(ⅱ)非強(qiáng)制性地具有1至5個(gè)選自如下取代基的3-員至10-員環(huán)狀烴基，(1)鹵原子，(2)非強(qiáng)制性鹵代的C1-10烷基，(3)氨基-取代的C1-4烷基，(4)一-或二-C1-4烷基氨基取代的C1-4烷基，(5)羧基-取代的C1-4烷基，(6)羥基-取代的C1-4烷基，(7)C1-4烷氧羰基取代的C1-4烷基，(8)C3-10環(huán)烷基，(9)硝基，(10)氰基，(11)羥基，(12)非強(qiáng)制性鹵代的C1-10烷氧基，(13)非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷硫基，(14)氨基，(15)一-或二-C1-4烷基氨基，(16)除氨基上的氮原子外具有1至3個(gè)選自由氮，氧和硫原子組成的一組雜原子的5-員至9-員環(huán)狀氨基，(17)C1-4烷基羰基氨基，(18)氨基羰氧基，(19)一-或二-C1-4烷基氨基羰氧基，(20)C1-4烷基磺酰氨基，(21)C1-4烷氧羰基，(22)芳烷氧羰基，(23)羧基，(24)C1-6烷基羰基，(25)C3-6環(huán)烷基羰基，(26)氨基甲?；?，(27)一-或二-C1-4烷基氨基甲?；?，(28)C1-6烷基磺?；?29)除碳原子外具有1至4個(gè)選自由氮，氧和硫原子組成的一組雜原子，并且可具有1至3個(gè)非強(qiáng)制性鹵代的C1-4烷基的5-員或6-員芳香單環(huán)雜環(huán)基；Z環(huán)是除Y和已經(jīng)在Z環(huán)上的氮原子外非強(qiáng)制性地具有至少一個(gè)選自由氮，氧和硫原子組成的一組雜原子，并且非強(qiáng)制性地具有1至5個(gè)選自如下取代基的5-員至12-員雜環(huán)，(1)C1-6烷基，(2)C2-6烯基，(3)C2-6炔基，(4)C3-8環(huán)烷基，(5)C3-8環(huán)烷基-C1-4烷基，(6)C6-14芳基，(7)硝基，(8)氰基，(9)羥基，(10)C1-4烷氧基，(11)C1-4烷硫基，(12)氨基，(13)一-或二-C1-4烷基氨基，(14)除氨基上的氮原子外具有1至3個(gè)選自由氮，氧和硫原子組成的一組雜原子的5-員至9-員環(huán)狀氨基，(15)C1-4烷基羰基氨基，(16)C1-4烷基磺酰氨基(17)C1-4烷氧羰基，(18)羧基，(19)C1-6烷基羰基，(20)氨基甲?；?21)一-或二-C1-4烷基氨基甲?；?，(22)C1-6烷基磺酰基，(23)氧代基，(24)硫代基。
3．如權(quán)利要求1中定義的藥物組合物，其中Ra和Rb相同或不同，并且獨(dú)立地表示氫原子，或選自如下的取代基(1)鹵原子，(2)非強(qiáng)制性地具有1至5個(gè)選自如下組成的一組取代基的C1-6烷基(a)羥基，(b)C1-6烷氧基，(c)C1-6烷硫基，(d)氨基，(e)C1-7?；被?，(f)一-或二-C1-6烷基氨基，(g)一-或二-C3-8環(huán)烷基氨基，(h)除氨基上的氮原子外具有1至3個(gè)選自由氮，氧和硫原子組成的一組雜原子的5-員至9-員環(huán)狀氨基，(i)C1-4烷基磺酰氨基，(j)C1-6烷基-羰氧基和(k)鹵原子，(3)除氨基上的氮原子外具有1至3個(gè)選自由氮，氧和硫原子組成的一組雜原子并可以非強(qiáng)制性地被C1-6烷基取代的5-員至9-員環(huán)狀氨基，(4)羧基，(5)氨基甲?；?6)一-或二-C1-6烷基氨基甲?；?；或Ra和Rb彼此鍵連形成A環(huán)，而A環(huán)是除碳原子外具有1至3個(gè)選自由氮，氧和硫原子組成的一組雜原子并可以被C1-6烷基取代的5-員至9-員芳香雜環(huán)基；B環(huán)是可以被選自(ⅰ)被羥基非強(qiáng)制性取代的C1-6烷基，(ⅱ)C1-6烷基羰基和(ⅲ)羧基組成的一組取代基取代的C6-14芳基；C環(huán)是可以被1至3個(gè)選自(ⅰ)鹵原子，(ⅱ)非強(qiáng)制性鹵代的C1-10烷基和(ⅲ)C1-10烷氧基組成的一組取代基取代的C6-14芳基；Z環(huán)是除Y和氮原子外非強(qiáng)制性地具有至少一個(gè)選自由氮，氧和硫原子組成的一組雜原子，并且可以被1至3個(gè)選自(ⅰ)C1-6烷基，(ⅱ)羥基和(ⅲ)氧代基組成的一組取代基取代的5-員至12-員雜環(huán)。
4．如權(quán)利要求1中定義的藥物組合物，包括下式表示的化合物 其中R1是C1-6烷基，R2是C1-6烷氧基，非強(qiáng)制性鹵代的C1-6烷基，鹵原子，羥基或C7-15芳烷氧基，X是選自由氫原子，C1-6烷基和鹵原子組成的一組的1至5個(gè)基團(tuán)，條件是(1)當(dāng)R1是甲基而R2是三氟甲基時(shí)，X是鹵原子，和(2)當(dāng)R1是甲基而R2是甲氧基時(shí)，X是氫原子或鹵原子。
5．如權(quán)利要求1中定義的藥物組合物，它包括(9R)-7-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘或其鹽，
6．如權(quán)利要求1中定義的藥物組合物，它包括(9R)-7-(3，5-二甲氧基芐基)-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘或其鹽。
7．如權(quán)利要求1中定義的藥物組合物，它包括(9R)-7-(3，5-二甲氧基芐基)-5-(4-氟苯基)-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖庚因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘或其鹽。
8．(9S)-7-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-6，7，8，9，10，12-六氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖庚因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘或其鹽。
9．下式表示的化合物或其鹽 其中R1是C1-6烷基，R2是C1-6烷氧基，非強(qiáng)制性鹵代的C1-6烷基，鹵原子，羥基或C7-15芳烷氧基，X是選自由氫原子，C1-6烷基和鹵原子組成的一組的1至5個(gè)基團(tuán)，條件是(1)當(dāng)R1是甲基而R2是三氟甲基時(shí)，X是鹵原子，和(2)當(dāng)R1是甲基而R2是甲氧基時(shí)，X是氫原子或鹵原子。
10．如權(quán)利要求9中定義的化合物，其中R1是C1-3烷基，R2是C1-3烷氧基，非強(qiáng)制性鹵代的C1-3烷基，鹵原子，羥基或芐氧基，X是鹵原子，或1或2個(gè)選自由C1-3烷基和鹵原子組成的一組基團(tuán)。
11．如權(quán)利要求9中定義的化合物，其中R1是甲基，而R2是甲氧基，乙氧基，異丙氧基，甲基，三氟甲基，氯原子，羥基或芐氧基，X是氫原子，甲基，或1或2個(gè)氯或氟原子。
12．如權(quán)利要求9中定義的化合物是(9R)-7-(3，5-二甲氧基芐基)-5-(4-氟苯基)-6，7，8，9，10，11-六氫-9-甲基-6，13-二氧代-13H-[1，4]二吖辛因并[2，1-g][1，7]二氮雜萘。
13．如權(quán)利要求9中定義的化合物的前藥。
14．生產(chǎn)如權(quán)利要求9中定義的化合物的方法，其特征在于環(huán)化下式化合物或其鹽 其中D和E表示能與相鄰于E的氮原子一起形成下式基團(tuán)的基團(tuán) L是離去基，其它符號(hào)與權(quán)利要求9中的意義相同。
15．包含如權(quán)利要求9定義化合物的藥物組合物。
16．包含如權(quán)利要求9定義化合物的用于拮抗速激肽受體的藥物組合物。
17．包含如權(quán)利要求9定義化合物的用于拮抗P物質(zhì)受體的藥物組合物。
18．包含如權(quán)利要求9定義化合物的用于拮抗神經(jīng)激肽A受體的藥物組合物。
19．包含如權(quán)利要求9定義化合物的用于預(yù)防或治療排尿疾病的藥物組合物。
20．包含如權(quán)利要求9定義化合物的用于預(yù)防或治療氣喘，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，疼痛，咳嗽，過敏性腸綜合征或嘔吐疾病的藥物組合物。
21．下式化合物或其鹽在生產(chǎn)用于預(yù)防或治療抑郁，焦慮，燥狂抑郁病或精神變態(tài)的組合物的用途 其中M環(huán)是雜環(huán)，其中是-N=C＜，-CO-N＜或-CS-N＜之一；Ra和Rb彼此鍵連形成A環(huán)，或者它們相同或不同，并且獨(dú)立地表示氫原子，或在M環(huán)上的取代基；A環(huán)和B環(huán)獨(dú)立地表示非強(qiáng)制性取代的碳環(huán)或雜環(huán)，條件是它們中的至少一個(gè)是非強(qiáng)制性取代的雜環(huán)；C環(huán)是非強(qiáng)制性取代的碳環(huán)或雜環(huán)；Z環(huán)是非強(qiáng)制性取代的含氮雜環(huán)；和n是1至6的整數(shù)。
22．預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物排尿疾病的方法，該方法包括對(duì)需要的主體施用有效量的下式化合物或其鹽 其中M環(huán)是雜環(huán)，其中是-N=C＜，-CO-N＜或-CS-N＜之一；Ra和Rb彼此鍵連形成A環(huán)，或者它們相同或不同，并且獨(dú)立地表示氫原子，或在M環(huán)上的取代基；A環(huán)和B環(huán)獨(dú)立地表示非強(qiáng)制性取代的碳環(huán)或雜環(huán)，條件是它們中的至少一個(gè)是非強(qiáng)制性取代的雜環(huán)；C環(huán)是非強(qiáng)制性取代的碳環(huán)或雜環(huán)；Z環(huán)是非強(qiáng)制性取代的含氮雜環(huán)；和n是1至6的整數(shù)。
23．如權(quán)利要求9定義化合物用于生產(chǎn)拮抗速激肽受體的組合物的用途。
24．如權(quán)利要求9定義化合物用于生產(chǎn)拮抗P物質(zhì)受體的藥物組合物的用途。
25．如權(quán)利要求9定義化合物用于生產(chǎn)拮抗神經(jīng)激肽A受體的藥物組合物的用途。
26．如權(quán)利要求9定義化合物用于生產(chǎn)治療排尿疾病的藥物組合物的用途。
27．如權(quán)利要求9定義化合物用于生產(chǎn)治療氣喘，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，疼痛，咳嗽，過敏性腸綜合征或嘔吐疾病的包含如權(quán)利要求9定義化合物的藥物組合物的用途。
28．拮抗哺乳動(dòng)物速激肽受體的方法，包括對(duì)需要的主體施用有效量的如權(quán)利要求9定義化合物。
29．拮抗哺乳動(dòng)物P物質(zhì)受體的方法，包括對(duì)需要的主體施用有效量的如權(quán)利要求9定義化合物。
30．拮抗哺乳動(dòng)物神經(jīng)激肽受體A的方法，包括對(duì)需要的主體施用有效量的如權(quán)利要求9定義化合物。
31．預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物排尿疾病的方法，包括對(duì)需要的主體施用有效量的如權(quán)利要求9定義化合物。
32．預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物氣喘，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，疼痛，咳嗽，過敏性腸綜合征或嘔吐疾病的方法，包括對(duì)需要的主體施用有效量的如權(quán)利要求9定義化合物。
全文摘要
下式表示的化合物或其鹽,其中:M環(huán)是雜環(huán),其中－X==Y<是－N=C<,－CO－N<或－CS－N<之一;R
文檔編號(hào)A61K31/4375GK1291099SQ99803086
公開日2001年4月11日 申請(qǐng)日期1999年3月18日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月19日
發(fā)明者夏苅英昭, 土居孝行, 池浦義典 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社