專利名稱：新的芳香酰胺、其制備方法以及作為藥物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的芳香酰胺、其制備方法以及作為藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明的目的是提供式(I)化合物、以及當(dāng)該化合物具有堿性官能團(tuán)時(shí)式(I)化合物的鹽 其中-Y代表氧原子、或N-Nalk1或NOalk2，其中alk1和alk2代表烷基，所述烷基包含最高達(dá)12個(gè)碳原子，任選被一個(gè)或多個(gè)氧原子、硫原子或氮原子間隔，并且任選被下述基團(tuán)取代一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的芳基、雜環(huán)基、一個(gè)或多個(gè) 所示基團(tuán)，其中Ra和Rb相同或不同，并分別代表氫原子、任選被取代的包含最高達(dá)8個(gè)碳原子的烷基，或者Ra和Rb與它們所連的氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)還可含有選自氧、硫或氮的另外的雜原子，X代表氫原子，羥基，任選被一個(gè)或多個(gè)氧、硫和／或氮原子間隔、包含最高達(dá)12個(gè)碳原子、且任選被下述基團(tuán)取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基、烯基或炔基一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、雜環(huán)基、一個(gè)或多個(gè)游離或酯化OH、C≡N、NO2、 所示基團(tuán)，其中Ra和Rb相同或不同，并分別代表氫原子、包含最高達(dá)8個(gè)碳原子的烷基，或者Ra和Rb與它們所連的氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)還任選含有選自氮、硫或氧的另外的雜原子，或者X代表烷氧基或 其中Re代表包含最高達(dá)8個(gè)碳原子、并任選被一個(gè)或多個(gè)上述取代基取代的烷基，或者X代表NRcRd，其中Rc和Rd相同或不同，并分別代表氫原子、包含最高達(dá)12個(gè)碳原子、并任選被一個(gè)或多個(gè)上述取代基取代的烷基，或者Rc和Rd與它們所連的氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)還任選含有選自氮、硫或氧的另外的雜原子，-Z代表氫原子或鹵素原子，或者游離、醚化或酯化OH，-R2代表氫原子或鹵素原子，-R3代表氫原子、含有最高達(dá)8個(gè)碳原子的烷基、或鹵素原子，-R代表氫原子或含有最高達(dá)4個(gè)碳原子的烷基，-R1代表氫原子，包含最高達(dá)8個(gè)碳原子、且任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、C≡N、含有最高達(dá)14個(gè)碳原子的芳基取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基、烯基或炔基，-R5代表氫原子、含有最高達(dá)4個(gè)碳原子的O-烷基，-R6代表烷基或CH2-O-烷基，其中烷基代表含有最高達(dá)8個(gè)碳原子的烷基，-R7代表氫原子或含有最高達(dá)8個(gè)碳原子的烷基，-或者R6和R7與攜帶它們的碳原子一起形成含有高達(dá)8個(gè)碳原子的環(huán)。
可提及的鹽的實(shí)例有與下述酸形成的鹽乙酸、丙酸、三氟乙酸、馬來酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸以及尤其是硬脂酸、乙基琥珀酸或十二烷基磺酸。
在取代基的定義中-烷基、烯基或炔基優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、癸基、十二烷基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，-鹵素優(yōu)選為氟、氯或溴，-芳基優(yōu)選為苯基，-雜環(huán)基優(yōu)選為吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、奎寧環(huán)基、噁唑基、異噁唑基、嗎啉基、吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、三唑基、噻唑基、氮雜環(huán)丁烷基、氮丙啶基。
本發(fā)明的特別目的是提供其中Y代表氧原子的式(I)化合物，其中Y代表NO-烷基、且烷基包含最高達(dá)4個(gè)碳原子，例如其中Y代表NOC2H5的式(I)化合物。
在優(yōu)選的本發(fā)明化合物當(dāng)中，可提及的是其中X代表含有最高達(dá)4個(gè)碳原子的烷基、尤其是CH3的式(I)化合物，或其中X代表NH2的式(I)化合物，或其中X代表下式所示基團(tuán)的式(I)化合物 在優(yōu)選的本發(fā)明化合物當(dāng)中，可提及的是其中R1代表HC≡C-CH2-的式(I)化合物，或其中R代表氫原子的式(I)化合物，或其中R3代表甲基的式(I)化合物，或其中Z代表氫原子的式(I)化合物，或其中R2代表氫原子的式(I)化合物，或其中R5代表OCH3的式(I)化合物，或其中R6代表甲基的式(I)化合物，或其中R7代表甲基的式(I)化合物，或其中R7代表乙基的式(I)化合物，或其中R6和R7與攜帶它們的碳原子一起形成環(huán)戊基的式(I)化合物。
在優(yōu)選的本發(fā)明化合物當(dāng)中，可提及的是其制備在下文實(shí)驗(yàn)部分中給出的化合物，特別是化合物1、2、3、4、5和9。
通式(I)產(chǎn)品對(duì)革蘭氏陽性細(xì)菌例如葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、腸球菌、李斯特菌、厭氧菌有非常良好的抗菌活性。
因此，本發(fā)明化合物可用作藥物來治療病菌敏感性感染，尤其是用于治療葡萄球菌感染，例如葡萄球菌性敗血癥、臉或皮膚惡性葡萄球菌感染、膿性皮炎、膿毒性或化膿性創(chuàng)傷、癤、炭疽、蜂窩織炎、丹毒和痤瘡，葡萄球菌感染例如原發(fā)性或流感后急性咽峽炎、支氣管肺炎、肺化膿，鏈球菌感染例如急性咽峽炎、耳炎、竇炎、猩紅熱，肺炎球菌感染例如肺炎、支氣管炎和白喉。本發(fā)明產(chǎn)品還能有效地抗由病菌例如流感嗜血桿菌引起的感染。
因此，本發(fā)明的目的是提供用作藥物的式(I)化合物。
本發(fā)明的特別目的是提供用作藥物的上述優(yōu)選化合物。
本發(fā)明的特別目的還是提供含有至少一種上述藥物作為活性組分的藥物組合物。
本發(fā)明組合物可通過頰、直腸、非胃腸道給藥途徑給藥，或者通過局部給藥途徑局部敷用在皮膚或粘膜上來給藥，但是優(yōu)選的給藥途徑是頰或注射給藥途徑。
本發(fā)明組合物可以是固體或液體，并且可制成在人醫(yī)藥中常用的藥物劑型，例如普通或糖包衣片劑、明膠膠囊、粒劑、栓劑、注射劑、軟膏劑、霜?jiǎng)?、凝膠劑；本發(fā)明組合物可通過常規(guī)方法制得。可將活性組分與藥物組合物中常用的賦形劑混合，所述賦形劑有例如滑石、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、椰子油、水或非水載體、動(dòng)物或植物脂肪物質(zhì)、石蠟衍生物、二醇、各種潤(rùn)濕劑、分散劑或潤(rùn)滑劑、防腐劑。
還可將本發(fā)明組合物制成使用前臨時(shí)溶于適當(dāng)載體例如不致熱無菌水中的粉劑。
給藥劑量隨所治療的疾病、患者狀況、給藥途徑以及所用產(chǎn)品的不同而不同。給藥劑量可以是，例如，當(dāng)把優(yōu)選產(chǎn)品通過口服或注射途徑對(duì)成年患者給藥時(shí)，50mg-3000mg／天。
本發(fā)明的目的還是提供制備式(I)化合物的方法，其特征在于，提供式(II)化合物 其中R2、R3、Z、R5、R6和R7的定義同上，OW代表保護(hù)了的羥基，且W’代表含有最高達(dá)4個(gè)碳原子的烷基或O-烷基-將式(II)化合物與能引入下式所示基團(tuán)的試劑反應(yīng)， 或者進(jìn)行一系列能引入下式所示基團(tuán)的處理， 其中R和R1的定義同上，-與能從OW中釋放羥基的試劑反應(yīng)，-任選地與能用不同于烷基或O-烷基的X基團(tuán)將W’替代的試劑反應(yīng)，-任選地與能引入不同于氧的Y基團(tuán)的試劑反應(yīng)，-任選地與成鹽劑反應(yīng)。
在本發(fā)明方法中，用作原料的式(II)產(chǎn)品是新產(chǎn)品，下文實(shí)驗(yàn)部分給出了一些式(II)產(chǎn)品的制備。
其它式(II)產(chǎn)品可通過與實(shí)驗(yàn)部分所述方法相似的方法合成得到。
本發(fā)明的特別目的是提供其制備在實(shí)驗(yàn)部分給出的式(II)化合物。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中引入下式 所示基團(tuán)分?jǐn)?shù)步進(jìn)行，首先與取代或未取代的氯甲酸苯酯反應(yīng)，然后與式R1ONHR化合物反應(yīng)，其中R1和R的定義同上，將羥基以四氫吡喃形式保護(hù)，通過酸水解、例如通過與對(duì)甲苯磺酸反應(yīng)將羥基釋放，任選地將W’轉(zhuǎn)化成X基團(tuán)以及任選地將Y基團(tuán)轉(zhuǎn)化是依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行的。對(duì)于Y基團(tuán)，尤其是與胺反應(yīng)。
本發(fā)明的目的還是提供制備式(II)化合物的方法，其特征在于，將式(III)化合物 其中R5、R6和R7的定義同上與式(IV)化合物反應(yīng)， 其中R2、R3和Z的定義同上然后與游離羥基保護(hù)劑反應(yīng)。
下述式(III)化合物是新的，并且它們自身也是本發(fā)明的主題 下述實(shí)施例舉例說明了本發(fā)明，但不是對(duì)本發(fā)明的限制。制備17-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-(四氫-2H-吡喃-2-基)-α-L-來蘇吡喃己糖基(lyxo-hexopyranosyl)]氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯步驟A7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇吡喃己糖基)氧基]-8-甲基-2-氧代-4-(苯基甲氧基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯將80g7-羥基-8-甲基-2-氧代-4-(苯基甲氧基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯在1200ml二氯甲烷中的溶液在氬氣氛下攪拌。在0℃，加入52．07g 6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-L-來蘇吡喃己糖和71．22g三苯基膦。
在0℃加入54．78ml偶氮二甲酸二異丙酯。在室溫反應(yīng)1小時(shí)后，再加入34g三苯基膦和25．6ml偶氮二甲酸二異丙酯。在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，然后蒸發(fā)至一半體積，將該懸浮液過濾，用甲苯／異丙醇混合物(95-5)洗脫。當(dāng)產(chǎn)物開始通過時(shí)，用6％異丙醇的混合物洗脫。在700ml己烷／乙酸乙酯混合物(4-1)中皂化后，獲得了64．4g本標(biāo)題化合物，將其用于下一步驟。步驟B7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O-(三乙基甲硅烷基)-α-L-來蘇吡喃己糖基)氧基]-8-甲基-2-氧代-4-(苯基甲氧基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯將50g步驟A產(chǎn)物在500ml二氯甲烷中的溶液在氬氣氛下于室溫?cái)嚢琛＜尤?2ml二異丙基乙胺和9．66g咪唑。將該溶液攪拌15分鐘或者冷卻至0℃，用30分鐘滴加20．64ml三乙基氯硅烷，在0℃攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入磷酸二氫鈉的1M溶液中。用二氯甲烷進(jìn)行萃取，然后干燥并蒸發(fā)至干。獲得了66．27g產(chǎn)物，用二氧化硅進(jìn)行色譜純化，用二氯甲烷的丙酮混合物(0．75％)進(jìn)行洗脫。當(dāng)產(chǎn)物幾乎被分離到時(shí)，用二氯甲烷的丙酮溶液(1％)進(jìn)行洗脫。在己烷／乙酸乙酯混合物(9-1)中皂化后，獲得了41．04g本標(biāo)題化合物。NMR 1H(300MHz，CDCl3，ppm)0．73(q，6H)，1．04 (t，9H)，1．04(s，3H)，1．30(s，3H)，1．40(t，3H)，2．24(s，3H)，2．74(d，J=1Hz，mobile 1H)，3．28(d，1H，J=9)，3．53(s，3H)，4．05(m，1H)，4．27(dd，1H，J=3．5和9Hz)，4．43(q，2H)，5．31(s，2H)，5．62(d，1H，J=2Hz)，7．12(d，1H，J=9Hz)，7．43(m，5H)，7．63(d，1H，J=9Hz)。步驟C7-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-(四氫-2H-吡喃-2-基)-3-O-(三乙基甲硅烷基)-α-L-來蘇吡喃己糖基)氧基]-8-甲基-2-氧代-4-(苯基甲氧基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯將40．9g上一步驟所得產(chǎn)物在400ml二氯甲烷中的溶液在氬氣氛下于室溫?cái)嚢?。加入幾滴?duì)甲苯磺酸，然后加入11．54ml二氫吡喃。在室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入6g碳酸鈉。將該懸浮液攪拌15分鐘，然后用1000ml己烷／乙酸乙酯混合物(2-1)稀釋，并倒入水中。將該反應(yīng)混合物傾出，把有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)至干。獲得了54．67g產(chǎn)物，將其純化，用己烷／乙酸乙酯混合物(4-1)洗脫。由此獲得了36．83g產(chǎn)物。步驟D7-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-(四氫-2H-吡喃-2-基)-3-O-(三乙基甲硅烷基)-α-L-來蘇吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯在0．240g披鈀碳存在下，將18g上一步驟所得產(chǎn)物在360ml四氫呋喃中的溶液氫化，然后過濾。用少量四氫呋喃洗滌催化劑。蒸發(fā)掉100ml溶劑，并所得溶液直接用于下一步驟。步驟E7-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-(四氫-2H-吡喃-2-基)-α-L-來蘇吡喃己糖基]氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯在氬氣氛下將15．31g上一步驟所得產(chǎn)物在250ml四氫呋喃中的溶液冷卻至0℃。滴加31ml氟化四丁基銨(1M THF溶液)。用400ml己烷／乙酸乙酯混合物(1-2)將該反應(yīng)混合物稀釋。加入300ml 10％硫酸氫鈉溶液，然后傾出有機(jī)相，干燥并蒸發(fā)至干。把所得粗產(chǎn)物溶于20ml乙醚。將該反應(yīng)混合物冷卻至-10℃，在攪拌下加入80ml戊烷。將所得懸浮液在-20℃攪拌，然后在-16℃過濾。把所得產(chǎn)物用戊烷洗滌并干燥。獲得了9．4g本標(biāo)題化合物。制備23-乙?；?7-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-(四氫-2H-吡喃-2-基)-α-L-來蘇吡喃己糖基]氧基]-4-羥基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮步驟A4-(二苯基甲氧基)-8-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮將55g 4-羥基-8-甲基-7-(四氫-2H-吡喃-2-基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮加到加熱至40℃的250ml無水二甲基甲酰胺中，滴加58．3g二苯基重氮甲烷在250ml二甲基甲酰胺中的溶液。該滴加過程進(jìn)行3小時(shí)，同時(shí)將溫度維持在40℃。
再分批加入3g二苯基重氮甲烷，在40℃攪拌1小時(shí)。
將該反應(yīng)混合物倒入21乙醚中。將該有機(jī)溶液依次用碳酸氫鈉水溶液、蘇打溶液(0．1M)、水和鹽水洗滌，然后蒸發(fā)至干。把殘余物在異丙基醚-己烷混合物(1-2)中攪拌。分離不溶部分并干燥。獲得了20．5g本標(biāo)題化合物。CCM CH2Cl2-AcOEt(95-5)。Rf=0．44。步驟B4-(二苯基甲氧基)-7-羥基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮將35ml 0．9M的HCl甲醇溶液加到含有20g步驟A產(chǎn)物、100ml二氯甲烷和100ml甲醇的混合物的溶液中。在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后將溶劑蒸發(fā)。把殘余物置于冷卻至0℃的無水乙醇中。分離出不溶部分并用冰冷的醇洗滌，然后用乙醚洗滌，之后干燥。獲得了15．53g產(chǎn)物，將其置于乙醚中，分離并干燥。獲得了14．54g本標(biāo)題化合物。NMR 1H(300MHz，CDCl3，ppm)2．31(s，3H)，5．62(s，1H)，6．35(s，1H)，6．78(d，1H，J=_Hz)，7．75(d，1H，J=_Hz)，6．99 to 7．10(m，_H)，7．30 to7．42(m，_H)。步驟C7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇吡喃己糖基)氧基]-4-(二苯基甲氧基)-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮將91．13g步驟B所得產(chǎn)物、58．6g 6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-L-來蘇吡喃己糖和80g三苯基膦在900ml二氯甲烷中的混合物冷卻至0℃。滴加60ml偶氮二甲酸二異丙酯。在室溫?cái)嚢?小時(shí)。
加入34g三苯基膦和25ml偶氮二甲酸二異丙酯。在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入34g三苯基膦和25ml偶氮二甲酸二異丙酯，并在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物減壓濃縮。把殘余物通過色譜法純化，用甲苯／異丙醇混合物(95-5)洗脫。合并收集部分，將溶劑蒸發(fā)，用異丙基醚重結(jié)晶后，獲得了86．83g本標(biāo)題化合物。NMR 1H(300MHz，CDCl3，ppm)1．13(s，3H)，1．37(s，3H)，2．24(s，3H)，2．69(s，1H)，2．79(s，1H)，3．38(d，1H，J=10Hz)，3．60(s，3H)，4．24(m，1H)，4．28(m，1H)，5．56(s，1H)，5．64(d，1H，J=1．5Hz)，6．35(s，1H)，7．18(d，1H)，7．81(d，1H)，7．39(m，10H)。步驟D7-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O-(三乙基甲硅烷基)-α-L-來蘇吡喃己糖基]氧基]-4-(二苯基甲氧基)-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮將26．6g咪唑和70．15ml二異丙基乙胺加到冷卻至0℃、并含有80g上一步驟所得產(chǎn)物和600ml二氯甲烷的溶液中。滴加33．5ml三乙基甲硅烷基氯。在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后依次用磷酸二氫鈉水溶液(1M)、水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。獲得了97．58g產(chǎn)物，將其用二氧化硅進(jìn)行色譜純化，用二氯甲烷丙酮混合物(0．8-1％)洗脫。獲得了46．5g產(chǎn)物。NMR 1H(300MHz，CDCl3-d6，ppm)0．60(q，_H，J=_Hz)，0．74(q，_H，J=_Hz)，0．97(t，_H，J=_Hz)，1．00(t，_H，J=_Hz)，1．10(s，3H)，1．32(s，3H)，2．24(s，2H)，2．74(s，1H)，3．31(d，1H，J=_Hz)，3．54(s，3H)，4．07(m，1H)，4．29(dd，1H，J=_Hz)，5．50(s，1H)，5．64(d，1H，J=_Hz，6．35(s，1H)，7．28(d，1H，J=_Hz)，7．81(d，1H，J=_Hz)，7．40(m)。步驟E7-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-(四氫-2H-吡喃-2-基)-3-O-(三乙基甲硅烷基)-α-L-來蘇吡喃己糖基]氧基]-4-(二苯基甲氧基)-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮將19ml二氫吡喃和400mg對(duì)甲苯磺酸(PTSA)加到含有67g上一步驟所得產(chǎn)物和1l二氯甲烷的溶液中。在室溫?cái)嚢?0分鐘，加入300mg PTSA。30分鐘后，加入100mg PTSA，然后再加入100mg PTSA。攪拌20分鐘以上，然后加入碳酸氫鈉細(xì)粉。攪拌10分鐘，將該反應(yīng)混合物用己烷／乙酸乙酯混合物(1-2)稀釋，依次用水和鹽水洗滌，然后干燥、過濾并將溶劑蒸發(fā)。將所得產(chǎn)物通過色譜法純化，用庚烷／乙酸乙酯混合物(4-1)洗脫。獲得了77．9g本標(biāo)題化合物。NMR 1H(300MHz，DMSO-d6，ppm)0．64(q，_H，J=_Hz)，0．73(q，_H，J=_Hz)，0．95to 1．32(_H)，2．25(s，_H)，2．27(s，_H)，3．30(d，_H，J=_Hz)，3．4(d，_H，J=_Hz)，3．50(m，2H)，3．93(m，2H)，3．53(s，_H)，3．54(s，_H)，4．04 to 4．15，4．36(dd，_H，J=_Hz)，4．94(l)，4．96(l)，5．50(sl，_H)， 5．65(bs)，6．37(s，1H)，7．15(d，_H，J=_Hz)，7．19(d，_H，J=_Hz)，7．81(m，1H)，7．30 to 7．44，1．47 to 2．00。步驟F7-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-(四氫-2H-吡喃-2-基)-3-O-(三甲基甲硅烷基)-α-L-來蘇吡喃己糖基]氧基]-4-羥基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮在披鈀碳(2g，10％)存在下，將15g上一步驟所得產(chǎn)物在無水乙醇中氫化。濾除催化劑，并將溶劑蒸發(fā)至干。獲得了14．4g產(chǎn)物。步驟G3-乙?；?7-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-(四氫-2H-吡喃-2-基)-3-O-(三乙基甲硅烷基)-α-L-來蘇吡喃己糖基]氧基]-4-羥基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮將6．52g二甲基氨基吡啶加到含有14．37g上一步驟所得產(chǎn)物和150ml二氯甲烷的溶液中。滴加2．72ml乙酸酐。在氬氣氛下于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用200ml二氯甲烷稀釋，用磷酸二氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。獲得了14．9g本標(biāo)題化合物。步驟H3-乙?；?7-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-(四氫-2H-吡喃-2-基)-α-L-來蘇吡喃己糖基]氧基]-4-羥基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮在0℃，將27ml 1M氟化四丁基銨的四氫呋喃溶液滴加到15．2ml上一步驟所得產(chǎn)物在250ml THF中的溶液內(nèi)。在氬氣氛下于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將該混合物用乙酸乙酯／己烷混合物稀釋，依次用水和鹽水洗滌，然后干燥，過濾并濃縮至干。獲得了13g產(chǎn)物，將其用戊烷研制，棄去上清液，將該操作重復(fù)數(shù)次。在4℃將產(chǎn)物在戊烷存在下研磨，將不溶部分過濾，洗滌并干燥。獲得了6．99g本標(biāo)題化合物。NMR 1H(300MHz，CDCl3-d6，ppm)1．09(s，3H)，1．11(s，3H)，1．35(s，3H)，1．36(s，1H)，1．50 to 1．90(m，8)，2．23(s，3H)，2．24(s，3H)，2．76(s，3H)，3．28(d，1H，J=_Hz)，3．33(d，1H，J=_Hz)，3．63(s，3H)，3．64(s，3H)，3．54(m)，3．97(m)，4．07(m)，4．20 to 4．30(_，2H)，4．59(m，_H)，4．82(m，_H)，5．63(bs，_H)，5．85(bs，_H)，7．20(d，1H，J=_Hz)，7．88(m，_H)。實(shí)施例17-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇吡喃己糖基]氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-甲酰胺酸的(2-丙炔氧基)-氨基甲酸3’酯步驟A7-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-(四氫-2H-吡喃-2-基)-α-L-來蘇吡喃己糖基]氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯的3-(4-硝基苯基碳酸酯)在氬氣氛下將4g制備1產(chǎn)物溶于80ml二氯甲烷。加入2．15g二甲基氨基吡啶，并在0℃加入2g 4-硝基苯基氯甲酸酯。在0℃攪拌1小時(shí)。將二氯甲烷蒸發(fā)，獲得了本標(biāo)題化合物。步驟B7-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O-[[(2-丙炔氧基)氨基]羰基]-2-O-(四氫-2H-吡喃-2-基)-α-L-來蘇吡喃己糖基]氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯將1．215g O-炔丙基羥基胺氯水合物溶于40ml二甲基甲酰胺。在0℃加入0．392g氫化鈉(50％油懸浮液)，并在該溫度下攪拌1小時(shí)。在0℃，將4ml上一步驟所得產(chǎn)物在二甲基甲酰胺中的溶液和940mg二甲基氨基吡啶加到該懸浮液中。在0℃攪拌1小時(shí)，然后用己烷／乙酸乙酯混合物(1-2)稀釋。將該有機(jī)溶液用400ml 10％的硫酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)至干。獲得了7．87g所需粗產(chǎn)物。步驟C7-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-(四氫-2H-吡喃-2-基)-α-L-來蘇吡喃己糖基]氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-甲酰胺(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯將2g上一步驟所得產(chǎn)物溶于50ml四氫呋喃。在0℃將所得溶液用氫氧化銨飽和10分鐘，并在室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后用100ml己烷／乙酸乙酯混合物(1-1)稀釋。將該有機(jī)溶液用100ml 1M磷酸二氫鈉溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)至干。獲得了2g本標(biāo)題化合物。步驟D7-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇吡喃己糖基]氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-甲酰胺(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’酸式酯將2g上一步驟所得產(chǎn)物和200mg對(duì)甲苯磺酸溶于20ml甲醇中。攪拌1小時(shí)，然后用100ml己烷／乙酸乙酯混合物(1-1)稀釋，用飽和磷酸二氫鈉溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。獲得了1．6g產(chǎn)物，將其純化，用8％二氯甲烷／甲醇混合物洗脫，然后用乙醚／戊烷混合物研制。獲得了0．574g本標(biāo)題化合物。NMR 1H(300MHz，DMSO-d6，ppm)1．04(s，3H)，1．26(s， 3H)，2．20(s，3H)，3．45，(s，3H)，3．52(d，1H)，3．56(m，1H)，4．14(m，1H)，4．46(m，2H)，5．20(m，1H)，5．59(bs，1H)，5．77(d，mobile 1H)，7．22(d，1Hz)，7．83(d，1H)，8．71(m)and 8．96(m)(流動(dòng)相2H′s)。實(shí)施例27-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-甲酰胺(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’酸式酯步驟A7-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-(四氫-2H-吡喃-2-基)-α-L-來蘇吡喃己糖基]氧基]-4-羥基-8-甲基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-甲酰胺(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’酸式酯將7．5ml 2-(4-嗎啉基)乙胺加到含有1g實(shí)施例1步驟B產(chǎn)物和4ml四氫呋喃的溶液中。在室溫?cái)嚢?4小時(shí)，然后用100ml己烷／乙酸乙酯／四氫呋喃(1-4-1)稀釋，用飽和磷酸二氫鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)至干。獲得了1g本標(biāo)題化合物。步驟B7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-甲酰胺(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’酸式酯將0．97mmol上一步驟所得產(chǎn)物溶于10ml甲醇。加入100mg對(duì)甲苯磺酸。在室溫?cái)嚢?小時(shí)。再加入80mg對(duì)甲苯磺酸。攪拌3小時(shí)，然后用50ml己烷／乙酸乙酯混合物(1-3)稀釋，用75ml 1M磷酸二氫鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)至干。將產(chǎn)物用二氧化硅進(jìn)行色譜純化，用二氯甲烷／甲醇混合物(91-9)洗脫。將所得產(chǎn)物在乙醚／戊烷混合物中研制。獲得了0．150g本標(biāo)題化合物。NMR 1H(300MHz，DMSO-d6，ppm)1．03(s，3H)，1．27(s，3H)，2．21(s，3H)，2．50(masked，4H)，2．57(t，2H)，3．45(s，3H)，of 3．40 to 3．69(m，4H)，4．13(m，1H)，4．47(d，2H，J=2．5Hz)，5．20(dd，1H，J=3 and10Hz)，5．60(d，1H，J=2Hz)，5．77(d，1H，J=5Hz)，7．21(d，1H，J=9Hz)，7．84(d，1H，J=9Hz)，9．45(t，mobile 1H)，10．72(m，mobile 1H)。實(shí)施例37-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇吡喃己糖基]氧基]-4-羥基-3-[1-(甲氧基亞氨基)乙基]-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’酸式酯步驟A7-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-(四氫-2H-吡喃-2-基)-α-L-來蘇吡喃己糖基]氧基]-4-羥基-3-[1-(甲氧基亞氨基)乙基]-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮在0．597g乙酸鉀和0．407mg O-甲基羥基胺鹽酸鹽存在下，將含有1．2g制備2產(chǎn)物的溶液在40℃加熱。將該反應(yīng)混合物在40℃攪拌30分鐘，然后用乙酸乙酯／己烷混合物(4-1)稀釋，用150ml磷酸二氫鈉溶液洗滌，用水洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)至干。步驟B7-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-(四氫-2H-吡喃-2-基)-α-L-來蘇吡喃己糖基]氧基]-4-羥基-3-[1-(甲氧基亞氨基)乙基]-8-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮3-(4-硝基苯基碳酸酯)將0．390g二甲基氨基吡啶加到含有1．28mmol上一步驟所得產(chǎn)物和12ml二氯甲烷的溶液中。加入0．319g氯甲酸(4-硝基苯基)酯。在0℃攪拌30分鐘。將二氯甲烷蒸發(fā)，把所得產(chǎn)物干燥。由此獲得了1．218mmol本標(biāo)題化合物。步驟C7-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-2-O-(四氫-2H-吡喃-2-基)-α-L-來蘇吡喃己糖基]氧基]-4-羥基-3-[1-(甲氧基亞氨基)乙基]-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’酸式酯將0．240g氫化鈉(55％礦物油懸浮液)加到0．655g O-炔丙基羥基胺鹽酸鹽在6ml二甲基甲酰胺內(nèi)的冷卻至0℃的溶液中。在0℃攪拌30分鐘，在0．150g二甲基氨基吡啶存在下，把該反應(yīng)混合物倒入含有1．218mmol上一步驟所得產(chǎn)物和6ml DMF的溶液中。在0℃反應(yīng)1小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯／己烷(20％)混合物中，依次用10％硫酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌。將溶劑干燥并蒸發(fā)至干。獲得了0．865g本標(biāo)題化合物。步驟D7-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇吡喃己糖基]氧基]-4-羥基-3-[1-(甲氧基亞氨基)乙基]-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’酸式酯將150mg PTSA加到含有1．218mmol上一步驟所得產(chǎn)物和12ml甲醇的溶液中。在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用乙酸乙酯／己烷(1-1)混合物稀釋，依次用1M磷酸二氫鈉水溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥。把溶劑蒸發(fā)至干。把所得產(chǎn)物通過色譜法純化，用二氯甲烷／丙酮(85-15)混合物洗脫，獲得了0．394g產(chǎn)物，將其溶于乙醚并用戊烷沉淀。通過過濾分離出不溶物，并減壓干燥。由此獲得了0．380g所需產(chǎn)物。實(shí)施例47-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇吡喃己糖基)氧基]-3-[1-(乙氧基亞氨基)乙基]-4-羥基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’酸式酯如上所述進(jìn)行制備，獲得了本標(biāo)題化合物。NMR CDCl3ppm (t)J=2．5 h-C C-； 2．64(bs) OH-CH；3．54(s)OCH3；3．61(d)J=9．5 H4 rex；4．23(q) slightly deficient CH3-CH2-O；4．43(bs)H2eq；4．57(d)2H OCH2-C CH；5．46(dd)J=2．5 and 9．5H3 ox；5．61(d)J=2．5 H1 eq；7．12(d)H′6；7．77(d)H′5；mobile H′s 7．7814．15 and 15．11光譜吸收2．05(acetone)，4．13，4．75-4．60-15．67。實(shí)施例5[7R-(7．α．，8．β．，9．β．，10．α．)]-(2-丙炔氧基)氨基甲酸{8-羥基-7-[4-羥基-3-[1-(甲氧基亞氨基)乙基]-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基]-10-甲氧基-6-氧雜螺[4．5]癸-9-基}酯該化合物及所用原料的制備可如下所述 制備3[8R-(8．α．，9．α，10．β)]-10-甲氧基-6-氧雜螺[4．5]癸-7，8，9-三醇步驟A[4S-[4．α．，5．α．(S*)]]-2，2-二甲基-5-[(1-羥基環(huán)戊基)甲氧基甲基]-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-甲醇將20ml二溴丁烷溶液(106ml二溴丁烷在200ml THF中的溶液)加到含有43g鎂、100ml THF和一個(gè)碘晶體的混合物中。將該反應(yīng)混合物進(jìn)行超聲處理。加入1．7 l THF。加入剩余二溴化溶液。攪拌2．5小時(shí)。在17℃加入含有80．37g 2-O-甲基-3，4-O-(1-甲基亞乙基)-L-阿拉伯酸的δ-內(nèi)酯和1升THF的溶液。在室溫?cái)嚢杓s5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入飽和氯化銨溶液，然后傾出，抽取有機(jī)相，并用20％庚烷的乙酸乙酯溶液萃取。將該反應(yīng)混合物洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。由此獲得了111．85g本標(biāo)題化合物。步驟B[3’aS-(3’a．α．，7’．α，7’a．β．)-7’-甲氧基-二氫螺[環(huán)戊烷-1．6’-[6H]-1，3-二氧雜環(huán)戊烷并[4，5-c]吡喃]-4’(3aH)-酮將221g吡啶三氧化硫(PySO3)加到含有111g步驟A所得產(chǎn)物和1升二氯甲烷、1升DMSO與0．607升三乙胺的混合物的溶液中。在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入酸式磷酸鹽(phosphate andphosphate)水溶液中，用乙酸乙酯／庚烷(1-1)混合物萃取，然后干燥，過濾并蒸發(fā)至干。獲得了57．7g本標(biāo)題化合物。步驟C[8R-(8．α．，9．α，10．β)]-10-甲氧基-6-氧雜螺[4．5]癸-7，8，9-三醇在-5℃，將157ml 1．5M氫化二丁基鋁的甲苯溶液加到含有56g上一步驟所得產(chǎn)物和300ml THF的溶液中。在-3℃攪拌1小時(shí)。加入1升1M酒石酸鈉鉀溶液。在室溫?cái)嚢?5分鐘。將該反應(yīng)混合物用用乙酸乙酯／庚烷(1-1)混合物萃取，然后依次用水、鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。在150ml 0．1N硫酸溶液和150ml水存在下，將所得殘余物在70℃攪拌2．5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入碳酸鋇，在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后過濾并蒸發(fā)至干。獲得了49g本標(biāo)題化合物。實(shí)施例5[7R-(7．α．，8．β．，9．β．，10．α．)]-(2-丙炔氧基)氨基甲酸{8-羥基-7-[4-羥基-3-[1-(甲氧基亞氨基)乙基]-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基]-10-甲氧基-6-氧雜螺[4．5]癸-9-基}酯步驟A[7R-(7．α．，8．β．，9．β．，10．α．)]-7-[(8，9-二羥基-10-甲氧基-6-氧雜螺[4．5]癸-7-基)氧基]-4-(二苯基甲氧基)-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮在0℃，將45．30g偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)滴加到49g制備3所得產(chǎn)物、73g制備2步驟B所得產(chǎn)物-即4-(二苯基甲氧基)-7-羥基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮和59g三苯基膦的混合物中。在室溫?cái)嚢?．5小時(shí)。在0℃加入1當(dāng)量三苯基膦和DIAD。將溶劑蒸發(fā)，置于乙醚中，獲得了本標(biāo)題化合物。步驟B[7R-(7．α．，8．β．，9．β．，10．α．)]-4-(二苯基甲氧基)-7-[[8-羥基-10-甲氧基-9-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-6-氧雜螺[4．5]癸-7-基)氧基]-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮在0℃，將15．21g咪唑、40．1ml二異丙基胺和18．75g三乙基甲硅烷基氯加到含有48g上一步驟所得產(chǎn)物和400ml二氯甲烷的溶液中。在0℃攪拌1小時(shí)，然后依次用1M酸式磷酸鈉溶液和水洗滌，并干燥。將所得產(chǎn)物用二氧化硅進(jìn)行色譜純化，依次用二氯甲烷／丙酮(99-1)混合物和甲苯／叔丁基甲基醚混合物洗脫。獲得了28．37g本標(biāo)題化合物。步驟C[7R-(7．α．，8．β．，9．β．，10．α．)]-4-(二苯基甲氧基)-7-[[10-甲氧基-8-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-9-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-6-氧雜螺[4．5]癸-7-基)氧基]-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮將7．57ml 3，4-二氫吡喃和400mg對(duì)甲苯磺酸加到含有28．1g上一步驟所得產(chǎn)物和250ml二氯甲烷的溶液中。在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入碳酸氫鈉(bicarbonate of soda)并在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后用水洗滌，將有機(jī)相用硫酸鈉干燥。把所得產(chǎn)物用二氧化硅進(jìn)行色譜純化，用庚烷／乙酸乙酯(4-1)混合物洗脫。獲得了16．81g本標(biāo)題化合物。步驟D[7R-(7．α．，8．β．，9．β．，10．α．)]-4-羥基-7-[[10-甲氧基-8-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-9-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-6-氧雜螺[4．5]癸-7-基)氧基]-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮在810mg鈀碳存在下，將16．19g上一步驟所得產(chǎn)物在150mlTHF中的溶液在氫氣氛下攪拌，然后過濾，獲得了15．1g本標(biāo)題化合物。步驟E[7R-(7．α．，8．β．，9．β．，10．α．)]-3-乙?；?4-羥基-7-[[10-甲氧基-8-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-9-[(三乙基甲硅烷基)氧基]-6-氧雜螺[4．5]癸-7-基)氧基]-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮將2．28ml乙酸酐加到含有13．8g上一步驟所得產(chǎn)物和150ml二氯甲烷以及5．94g二甲基氨基吡啶(DMAP)的混合物中。在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用酸式磷酸鈉的1M溶液處理，用二氯甲烷萃取，用水洗滌并干燥。獲得了16．21g本標(biāo)題化合物，將其直接用于下一步驟。步驟F[7R-(7．α．，8．β．，9．β．，10．α．)]-3-乙?；?4-羥基-7-[[9-羥基-10-甲氧基-8-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-6-氧雜螺[4．5]癸-7-基)氧基]-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮在0℃，將1．5當(dāng)量1M氟化四丁基銨的THF溶液加到含有上一步驟所得產(chǎn)物和200ml THF的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?5小時(shí)。把該反應(yīng)混合物倒入庚烷／乙酸乙酯(30-70)混合物中，然后用水洗滌，過濾并干燥。將所得產(chǎn)物直接用于下一步驟。步驟G[7R-(7．α．，8．β．，9．β．，10．α．)]-4-羥基-7-[[9-羥基-10-甲氧基-8-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]-6-氧雜螺[4．5]癸-7-基)氧基]-3-[1-(甲氧基亞氨基)乙基]-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮將4．6g乙酸鉀和3．12g O-甲基羥基胺鹽酸鹽加到含有18．69mmol上一步驟所得產(chǎn)物和100ml乙醇的溶液中。在室溫?cái)嚢?．5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入1M酸式磷酸鈉溶液中，用庚烷／乙酸乙酯(30-70)混合物萃取，然后用水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。把所得產(chǎn)物用庚烷／乙酸乙酯(1∶1)混合物進(jìn)行色譜法純化。獲得了6．54g本標(biāo)題化合物。步驟H[7R-(7．α．，8．β．，9．β．，10．α．)]-(2-丙炔氧基)氨基甲酸{8-羥基-7-[4-羥基-3-[1-(甲氧基亞氨基)乙基]-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基]-10-甲氧基-6-氧雜螺[4．5]癸-9-基}酯1)在0℃，將3．70g DMAP和3．05g氯甲酸對(duì)硝基苯酯加到含有6．37g上一步驟所得產(chǎn)物和70ml二氯甲烷的溶液中。在0℃攪拌1小時(shí)。2)在0℃，將2．3g氫化鈉加到含有6．26g炔丙基羥基胺鹽酸鹽和50ml DMF的溶液中。在0℃攪拌1小時(shí)。將溶液(1)濃縮至干。把所得殘余物溶于50ml DMF中。加入1．42g DMAP。在0℃將溶液(2)加到所得溶液中。在0℃攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用酸式磷酸鈉處理，用水洗滌，干燥并濃縮至干。把所得殘余物溶于100ml甲醇。加入2．1g PTSA，在室溫?cái)嚢?。將所得產(chǎn)物通過色譜法純化，依次用甲苯、甲苯／異丙基醚(92-8)混合物洗脫。在超聲下將產(chǎn)物分散在異丙基醚／戊烷混合物中。獲得了本標(biāo)題化合物。NMR光譜 CDCl3ppm1．30 to 2．00環(huán)中CH22．20(s) C6H5-Me2．50(s) N=C-Me2．56(t) O-CH2-C≡CH4．57(d)…………↑3．55(s) C-OMe3．65(d，J=8) H4ax4．00(s) =N-OMe4．38(sl) H2eq5．37(dd) H3ax5．51(d) H1eq7．OO(d) H6′7．66(d) H5′8．19(sl) NH制備4步驟A 在氬氣氛下，將20．4g 2-O-甲基-3，4-O-(1-甲基亞乙基)-L-阿拉伯糖溶于200ml四氫呋喃。在0℃、氬氣氛下，加入200ml 2M溴化烯丙基鎂的四氫呋喃溶液。將該溶液在0℃攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至-15℃，用100ml庚烷稀釋。為了中和過量鎂化合物，滴加300ml 10％硫酸氫鈉水溶液。分離有機(jī)相，將水相用庚烷1／乙酸乙酯2混合物萃取。合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)至干。獲得了22．96g所需產(chǎn)物。產(chǎn)率94％。步驟B 在氬氣氛下，將22．96g上一步驟所得產(chǎn)物溶于175ml二甲基甲酰胺中。加入14．88g咪唑，然后在0℃、氬氣氛下滴加23．31ml二苯基叔丁基甲硅烷基氯。將該溶液在0℃攪拌30分鐘。把該反應(yīng)混合物用400ml庚烷1／乙酸乙酯2混合物稀釋。將有機(jī)相用200ml 1M磷酸二氫鈉水溶液洗滌2次，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)至干。獲得了45g樹脂狀產(chǎn)物，將其用二氧化硅進(jìn)行色譜純化，用庚烷4／乙酸乙酯1混合物進(jìn)行洗脫。獲得了39．5g所需產(chǎn)物。產(chǎn)率85％步驟C 將25．1g氯鉻酸吡啶鎓懸浮在200ml二氯甲烷中。然后加入53．8g4分子篩。然后將39．5g上一步驟所得產(chǎn)物在100ml二氯甲烷中的溶液一次性加到該懸浮液中。攪拌3小時(shí)。將該懸浮液過濾，然后用二氯甲烷(3％)／甲醇混合物洗滌。將濾液蒸發(fā)至干。將所得殘余物(35g)通過二氧化硅過濾，用庚烷4／乙酸乙酯1混合物洗脫。獲得了32．9g所需產(chǎn)物。產(chǎn)率87％步驟D 將32．5g上一步驟所得產(chǎn)物溶于250ml四氫呋喃。在-5℃、氬氣氛下，滴加60ml溴化甲基鎂的乙醚溶液(3M)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在0℃，用10％硫酸氫鈉水溶液將過量鎂化合物中和。加入200ml庚烷1／乙酸乙酯2混合物。將有機(jī)相用200ml磷酸二氫鈉水溶液(M)洗滌，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)至干。將所得產(chǎn)物在200ml戊烷／乙醚中研制。獲得了16．9g所需產(chǎn)物。產(chǎn)率64％步驟E 將16．9g上一步驟所得產(chǎn)物溶于150ml四氫呋喃。在0℃、氬氣氛下，滴加68ml氟化四丁基銨在四氫呋喃中的1M溶液。在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入200ml庚烷1／乙酸乙酯2混合物。將有機(jī)相用200ml 1M磷酸二氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)至干。將粗產(chǎn)物用二氧化硅進(jìn)行色譜純化，用二氯甲烷95／甲醇5混合物洗脫。獲得了10．1g所需產(chǎn)物。步驟F 將10．15g上一步驟所得產(chǎn)物溶于103ml二氯甲烷。在室溫、氬氣氛下，加入貯存在分子篩上的55ml三乙胺和103ml二甲亞砜。用冰水浴將該溶液冷卻至約5℃，分批加入19．77g吡啶三氧化硫，同時(shí)使溫度不超過15℃。攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入1升1M磷酸二氫鈉水溶液中，將水相用庚烷1／乙酸乙酯2混合物萃取2次。將有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物結(jié)晶出來，將其在戊烷中研制。獲得了6．8g所需產(chǎn)物。產(chǎn)率68％步驟G 將5．3g上一步驟所得產(chǎn)物溶于30ml四氫呋喃中。在-6℃、氬氣氛下加入13．85ml DIBAL。在0℃攪拌1．5小時(shí)后，將反應(yīng)終止。將該反應(yīng)混合物倒入100ml 1M酒石酸鈉鉀溶液中；將水相用庚烷1／乙酸乙酯2混合物萃取。將有機(jī)相用150ml 10％硫酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)至干。獲得了5．5g所需產(chǎn)物。產(chǎn)率定量 步驟H將5．5g上一步驟所得產(chǎn)物在32ml 0．05N硫酸溶液中乳化。在70℃加熱1．5小時(shí)后，將反應(yīng)終止。將該反應(yīng)混合物放置以冷卻至室溫，用0．6g碳酸鋇中和。將該懸浮液在室溫?cái)嚢?小時(shí)(pH=7)，然后過濾并蒸發(fā)至干。為了將產(chǎn)物干燥，把產(chǎn)物與甲苯一起蒸餾2次，然后干燥，獲得了4．4g所需產(chǎn)物。產(chǎn)率96％
如上所述進(jìn)行操作，也制得了下式所示化合物

如上所述進(jìn)行操作，制得了下述式(I)化合物



如上所述進(jìn)行操作，制得了下述化合物3-[1-[[(5-氯-1，2，3-噻二唑-4-基)甲氧基]亞氨基]乙基]-7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-．α．-L-來蘇吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯；3-[1-[(氰基甲氧基)亞氨基]乙基]-7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-．α．-L-來蘇吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯；3-[1-[(2-氨基乙氧基)亞氨基]乙基]-7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-．α．-L-來蘇吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯；7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-．α．-L-來蘇吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-3-[1-[(2-羥基乙氧基)亞氨基]乙基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯；7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-．α．-L-來蘇吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-3-[1-[[(3-哌啶基)氧基]亞氨基]乙基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮(B異構(gòu)體)(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯；7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-．α．-L-來蘇吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-3-[1-[[(3-哌啶基)氧基]亞氨基]乙基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮(A異構(gòu)體)(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯；7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-．α．-L-來蘇吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-3-[1-[(1-甲基乙氧基)亞氨基]乙基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯；3-[1-[(環(huán)丁氧基)亞氨基]乙基]-7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-．α．-L-來蘇吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯；7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-．α．-L-來蘇吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-3-[1-(丙氧基亞氨基)乙基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯；7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-．α．-L-來蘇吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-3-[1-[(2，2，2-三氟乙氧基)亞氨基]乙基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯；7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-．α．-L-來蘇吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-3-[1-[[(五氟苯基)甲氧基]亞氨基]乙基2]-H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯；7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-．α．-L-來蘇吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-3-[1-[[3-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]丙氧基]亞氨基]乙基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯；7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-．α．-L-來蘇吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-3-[1-[[2-(1-哌啶基)乙氧基]亞氨基]乙基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯；7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-．α．-L-來蘇吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-3-[1-[[2-(4-嗎啉基)乙氧基]亞氨基]乙基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯；7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-．α．-L-來蘇吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-3-[1-(甲氧基亞氨基)丙基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯；7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-．α．-L-來蘇吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-3-[1-(2，2，2-三氟乙氧基)亞氨基]丙基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯；7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-．α．-L-來蘇吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-3-[1-(丙氧基亞氨基)丙基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯；7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-．α．-L-來蘇吡喃己糖基)氧基]-3-[1-(乙氧基亞氨基)丙基]-4-羥基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯；7-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O-[[(2-丙炔氧基)氨基]羰基]-．α．-L-來蘇吡喃己糖基)氧基]-3-[1-(乙氧基甲氧基)亞氨基]乙基]-4-羥基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮；7-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O-[[(2-丙炔氧基)丙炔氧基氨基]羰基]-．α．-L-來蘇吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-3-[1-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲氧基]亞氨基]乙基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮；7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-．α．-L-來蘇吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-3-[1-[[(2-噻唑基)甲氧基]亞氨基]乙基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯；7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-．α．-L-來蘇吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-3-[1-[[(3-呋喃基)甲氧基]亞氨基]乙基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯；7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-．α．-L-來蘇吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-3-[1-[[(3-噻吩基)甲氧基]亞氨基]乙基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯；7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-．α．-L-來蘇吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-3-[1-[[(2-呋喃基甲氧基)亞氨基]乙基]-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯；7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-．α．-L-來蘇吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-3-[1-[[(3，5---甲基異噁唑-4-基)甲氧基]亞氨基]乙基]-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯；7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-．α．-L-來蘇吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-3-[1-(苯氧基亞氨基)乙基]-2H-1-苯并吡喃-2-酮(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’-酸式酯；[[[1-[7-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-3-O-[[(2-丙炔氧基)氨基]羰基]-．α．-L-來蘇吡喃己糖基)氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-基]亞乙基]氨基]氧基]乙酸甲酯。藥物組合物實(shí)施例制備含有下述組分的片劑實(shí)施例1產(chǎn)物…………………………… 150mg賦形劑s．g．t．…………………………1g具體賦形劑淀粉、滑石、硬脂酸鎂實(shí)施例5產(chǎn)物…………………………… 150mg賦形劑s．g．t．……………………………1g具體賦形劑淀粉、滑石、硬脂酸鎂也用成鹽產(chǎn)物制備注射液。本發(fā)明產(chǎn)物的藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)A-在液體培養(yǎng)基中稀釋的方法制備其中分配有等量無菌營(yíng)養(yǎng)培養(yǎng)基的一系列試管。將遞增量的實(shí)驗(yàn)產(chǎn)品加到每一試管中，然后將每一試管用菌株接種。在恒溫箱中于37℃培養(yǎng)24小時(shí)后，通過透照法評(píng)價(jià)生長(zhǎng)抑制，測(cè)定最小抑制濃度(M．I．C．)，以微克／cm3表示。體外活性MIC μg／ml使用下述菌株Ex．1Ex．2Ex．3Ex．4金黃色葡萄球菌(Staph．a(chǎn)ureus)0．040．040．040．04011HT18表皮葡萄球菌(Staph． 0．040．040．040．15epidermidis)0126042Staph．coag．negtive 012HT5 0．3 0．040．150．15釀膿鏈球菌(Strepto．pyogene) 0．6 0．3 0．6 0．602A1UC1肺炎鏈球菌(Strepto．pneumoniae) 0．040．080．080．15030BI2屎腸球菌(Entero faecium) 0．080．6 1．2 1．202D3IP2糞腸球菌(Entero faecalis)0．3 1．2 1．2 1．2O2D2UC5B-抑制回旋酶B本發(fā)明產(chǎn)物是回旋酶B的抑制劑；在50％DNA超螺旋的劑量低于5μg／ml。
權(quán)利要求
1．式(I)化合物、以及當(dāng)該化合物具有堿性官能團(tuán)時(shí)式(I)化合物的鹽 其中-Y代表氧原子、或N-Nalk1或NOalk2，其中alk1和alk2代表烷基，所述烷基包含最高達(dá)12個(gè)碳原子，任選被一個(gè)或多個(gè)氧原子、硫原子或氮原子間隔，并且任選被下述基團(tuán)取代一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的芳基、雜環(huán)基、一個(gè)或多個(gè) 所示基團(tuán)，其中Ra和Rb相同或不同，并分別代表氫原子、任選被取代的包含最高達(dá)8個(gè)碳原子的烷基，或者Ra和Rb與它們所連的氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)還可含有選自氧、硫或氮的另外的雜原子，X代表氫原子，羥基，任選被一個(gè)或多個(gè)氧、硫和／或氮原子間隔、包含最高達(dá)12個(gè)碳原子、且任選被下述基團(tuán)取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基、烯基或炔基一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、雜環(huán)基、一個(gè)或多個(gè)游離或酯化OH、C≡N、NO2、 所示基團(tuán)，其中Ra和Rb相同或不同，并分別代表氫原子、包含最高達(dá)8個(gè)碳原子的烷基，或者Ra和Rb與它們所連的氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)還任選含有選自氮、硫或氧的另外的雜原子，或者X代表烷氧基或 其中Re代表包含最高達(dá)8個(gè)碳原子、并任選被一個(gè)或多個(gè)上述取代基取代的烷基，或者X代表NRcRd，其中Rc和Rd相同或不同，并分別代表氫原子、包含最高達(dá)12個(gè)碳原子、并任選被一個(gè)或多個(gè)上述取代基取代的烷基，或者Rc和Rd與它們所連的氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)還任選含有選自氮、硫或氧的另外的雜原子，-Z代表氫原子或鹵素原子，或者游離、醚化或酯化OH，-R2代表氫原子或鹵素原子，-R3代表氫原子、含有最高達(dá)8個(gè)碳原子的烷基、或鹵素原子，-R代表氫原子或含有最高達(dá)4個(gè)碳原子的烷基，-R1代表氫原子，包含最高達(dá)8個(gè)碳原子、且任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、C≡N、含有最高達(dá)14個(gè)碳原子的芳基取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基、烯基或炔基，-R5代表氫原子、含有最高達(dá)4個(gè)碳原子的O-烷基，-R6代表烷基或CH2-O-烷基，其中烷基代表含有最高達(dá)8個(gè)碳原子的烷基，-R7代表氫原子或含有最高達(dá)8個(gè)碳原子的烷基，-或者R6和R7與攜帶它們的碳原子一起形成含有最高達(dá)8個(gè)碳原子的環(huán)。
2．權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中Y代表氧原子。
3．式(I)化合物，其中Y代表NO-烷基，所述烷基包含最高達(dá)4個(gè)碳原子。
4．權(quán)利要求3的式(I)化合物，其中Y代表NOC2H5。
5．權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中X代表含有最高達(dá)4個(gè)碳原子的烷基、尤其是CH3。
6．權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中X代表NH2。
7．權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中X代表下式所示基團(tuán)
8．權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R1代表HC≡C-CH2-。
9．權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R代表氫原子。
10．權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R3代表甲基。
11．權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中Z代表氫原子。
12．權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R2代表氫原子。
13．權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R5代表OCH3。
14．權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R6代表甲基。
15．權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R7代表甲基。
16．權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R7代表乙基。
17．權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R6和R7與攜帶它們的碳原子一起形成環(huán)戊基。
18．權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中所述化合物是-7-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇吡喃己糖基]氧基]-4-羥基-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-甲酰胺的(2-丙炔氧基)-氨基甲酸3’酯；-7-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇吡喃己糖基]氧基]-4-羥基-8-甲基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-甲酰胺的(2-丙炔氧基)-氨基甲酸3’酯；-7-[[6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇吡喃己糖基]氧基]-4-羥基-3-[1-(甲氧基亞氨基)乙基]-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’酯；-7-[(6-去氧-5-C-甲基-4-O-甲基-α-L-來蘇吡喃己糖基)氧基]-3-[1-(乙氧基亞氨基)乙基]-4-羥基-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’酯。
19．式(I)化合物，其中所述化合物是-7-[(6-去氧-5-C-乙基-4-O-甲基-．β．-D-古洛吡喃糖基]氧基]-4-羥基-3-[1-(甲氧基亞氨基)乙基]-8-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的(2-丙炔氧基)氨基甲酸3’酯；[7R-(7．α．，8．β．，9．β．，10．α．)]-(2-丙炔氧基)氨基甲酸-{8-羥基-7-[4-羥基-3-[1-(甲氧基亞氨基)乙基]-8-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基]-10-甲氧基-6-氧雜螺[4．5]癸-9-基}酯。
20．作為藥物的權(quán)利要求1-18任一項(xiàng)的式(I)化合物及其可藥用鹽。
21．作為藥物的權(quán)利要求19的式(I)化合物及其可藥用鹽。
22．含有至少一種權(quán)利要求20或21所述的至少一種藥物作為活性組分的藥物組合物。
23．制備權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)所述的式(I)化合物的方法，其特征在于，提供式(II)化合物 其中R2、R3、Z、R5、R6和R7的定義同上，OW代表保護(hù)了的羥基，且W’代表含有最高達(dá)4個(gè)碳原子的烷基或O-烷基-將式(II)化合物與能引入下式所示基團(tuán)的試劑反應(yīng)， 或者進(jìn)行一系列能引入下式所示基團(tuán)的處理， 其中R和R1的定義同上，-與能從OW中釋放羥基的試劑反應(yīng)，-任選地與能用不同于烷基或O-烷基的X基團(tuán)將W’替代的試劑反應(yīng)，-任選地與能引入不同于氧的Y基團(tuán)的試劑反應(yīng)，-任選地與成鹽劑反應(yīng)。
24．作為新化學(xué)產(chǎn)品的權(quán)利要求23中所述的式(II)化合物。
25．權(quán)利要求23的方法，其特征在于，式(II)化合物是這樣制備的將式(III)化合物 其中R5、R6和R7的定義同上與式(IV)化合物反應(yīng)， 其中R2、R3和Z的定義同上然后與游離羥基封端劑反應(yīng)。
26．作為新化學(xué)產(chǎn)品的在權(quán)利要求25中所述的下述式(III)化合物
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物,其中Y是氧、N－Nalc
文檔編號(hào)A61K31/70GK1291988SQ9980350
公開日2001年4月18日 申請(qǐng)日期1999年1月7日 優(yōu)先權(quán)日1998年1月8日
發(fā)明者J·L·黑斯萊恩, M·克里希, P·勞林, B·穆斯基, A·M·佩里爾斯 申請(qǐng)人:赫斯特·馬里恩·魯索公司