專利名稱：氟西汀鹽酸鹽用于降低熱潮紅的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及氟西汀(fluoxetine)鹽酸鹽降低熱潮紅的用途。
背景技術：
一般來說，絕經(jīng)伴隨著血管舒縮癥狀，其特征是熱潮紅、潮紅或盜汗，其發(fā)病頻率和嚴重性因人而異，并可持續(xù)幾個月或幾年。約75％的絕經(jīng)婦女會在絕經(jīng)期經(jīng)歷潮紅，見(McKinlay，S．，Jeffreys，M．，“絕經(jīng)綜合癥”(The Menopausal Syndrome)，“預防醫(yī)學會志”(J．Prev．Soc．)Med．，28∶108，1974)，其中80％超過1年，25％至50％超過5年。見Judd，H．L，Cleary，R．E．，Creasman，W．T．等，“雌激素替代治療”(Estrogen Replacement Therapy)，0bstet．Gynecol．，58267，1981。對于一些這樣的婦女，這些癥狀會造成傷害。見Gambrell，R．D．Jr．，“絕經(jīng)雌激素-孕激素替代治療的優(yōu)缺點”(The MenopauseBenefits and Risks of Estrogen-Progestogen Replacement Therapy)，F(xiàn)ertil．Steril，37457，1982。減緩這些癥狀的標準療法是雌激素替代治療(ERT)。令人遺憾的是，很多婦女不適于ERT治療，因為此治療是醫(yī)學禁忌的(例如，對雌激素敏感的癌癥和血栓栓塞疾病)。此外，此治療雖然有效，但是患者的順從性差，這是由于天然雌激素17β-雌二醇和雌酮的令人不快的副作用、口服吸收差和生物利用度低。
目前，對熱潮紅的非激素替代療法極其有限，且在很多患者中對其反應很差。在美國，現(xiàn)在使用最廣的兩種非激素治療模式是透皮使用可樂定和Bellargal spacetabs。由于療效差并具有副作用，它們都沒有被臨床普遍接受。
最近，在一項小規(guī)模研究中報告50％的接受他莫昔芬治療的患熱潮紅的絕經(jīng)婦女(乳腺癌的幸存者)，在他莫昔芬治療時還接受一種下式的選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)舍曲林給藥 在此期間其熱潮紅明顯改善。見Plouffe等，“舍曲林對絕經(jīng)熱潮紅的開放試驗5-羥色胺涉及血管舒縮不穩(wěn)定性的可能性”(PotentialInvolvement of Serotonin in Vasomotor Instability)，Del．Med．J．，69(9)481-2，1997。研究者確信熱潮紅的發(fā)作機理可能是通過5-羥色胺介導的。但是，研究者還指出“在絕經(jīng)婦女中對多種5-羥色胺能試劑的未公開臨床試驗未表明對熱潮紅有任何緩解”，出處同上，見481頁。因此，雖然熱潮紅機理可能確實是通過5-羥色胺介導的，但是本領域技術人員不能預見SSRI類藥物是否對降低熱潮紅的發(fā)病率有效。
發(fā)明概述本發(fā)明包括降低女性熱潮紅發(fā)作的方法，該方法包括給需要此種治療的女性使用有效量的氟西汀。
本發(fā)明的另一方面是降低因進行雷洛昔芬(raloxifene)給藥后女性引起熱潮紅的方法，該方法包括給需要此種治療的女性使用有效量的氟西汀。
本發(fā)明的第三個內容是藥物制劑，其中含有氟西汀和雷洛昔芬。
本發(fā)明的第四個內容包括氟西汀在制備降低女性熱潮紅的藥物方面的用途，以及氟西汀在制備降低因進行雷洛昔芬給藥后女性出現(xiàn)熱潮紅的藥物中的用途。
發(fā)明詳述氟西汀鹽酸鹽(氟西汀)稱之為SSRI。例如，見美國專利No．4590213。較之可樂定和bellargal而言，氟西汀具有副作用小的有利特性。氟西汀如下述結構 用星號“*”標記的碳原子是手性中心。因此，氟西汀屬對映異構式，即具有“R”和“S”對映異構體，表示如下 本發(fā)明是要使用氟西汀的外消旋混合物、(R)-對映異構體、(S)-對映異構體或其中富集一種對映異構體的混合物?！案患被旌衔锸侵敢环N對映異構體占總對映異構混合物的50％至99％。本發(fā)明優(yōu)選的實施方案是使用外消旋混合物或(R)-對映異構體90-99％富集的混合物。首選使用大體上純的(R)-對映異構體。在本發(fā)明中，“大體上純”指此對映異構混合物中含有至少99％(重量)的(R)-氟西汀和1％或更低的(S)-氟西汀。
雷洛昔芬鹽酸鹽(雷洛昔芬)描述于美國專利4418068，并已知其在治療絕經(jīng)后綜合征(特別是骨質疏松)中有效。實際上，美國FDA在1997年末才批準雷洛昔芬作為骨質疏松預防劑上市。雷洛昔芬如下述結構 對雷洛昔芬的臨床研究表明與安慰劑組相比，在臨床試驗期間報告熱潮紅發(fā)病率的婦女數(shù)量略有增加(雷洛昔芬為24．6％而安慰劑組為18．3％)。
因此，本發(fā)明的另一個方面是通過使用氟西汀降低因進行雷洛昔芬給藥的女性熱潮紅的方法。
當使用“氟西汀”和／或“雷洛昔芬”術語時，應理解這些術語分別指氟西汀鹽酸鹽(外消旋體、單一對映異構體或其混合物)和雷洛昔芬鹽酸鹽，并包括其它鹽和溶劑化物。
術語“有效量的氟西汀”指能降低熱潮紅的氟西汀的量?！敖档蜔岢奔t”包括降低熱潮紅的發(fā)生或其嚴重性。氟西汀的有效量一般為每天約1mg至200mg，通常為每天約5mg至80mg，優(yōu)選約每天10mg至60mg，更優(yōu)選約每天15mg至40mg。
術語“有效量的雷洛昔芬”指抑制骨損失的量或為任何其它醫(yī)學治療原因而使用的量。當氟西汀與雷洛昔芬一起給藥時，雷洛昔芬的有效量一般為每天約10mg至1000mg，通常為每天約10mg至100mg，優(yōu)選為每天約25mg至75mg，更優(yōu)選為每天約55mg至65mg，并首選每天60mg。
術語“治療有效期(effective term)”指女性熱潮紅發(fā)病的時間，通常長于6個月。該治療有效期應由醫(yī)務人員與其被照顧的女性患者協(xié)商確定。
術語“女性”在本文中指患有熱潮紅的女性。這些熱潮紅一般與絕經(jīng)的自然開始有關(并因此包括絕經(jīng)和絕經(jīng)后婦女)，但是也可在“非自然”條件下發(fā)生，例如進行卵巢切除術后。“進行雷洛昔芬給藥”的女性包括攝取雷洛昔芬的女性。
在本發(fā)明的上下文中，對抑制骨損失的需求可能在骨折、骨缺損、修復移植術等情況下局部要求提高。該需求還可能在系統(tǒng)性骨疾病的情況下增加，如骨質疏松、骨關節(jié)炎、佩吉特氏病、多發(fā)性骨髓瘤及其它形式的癌癥、其它藥物治療(如甾類)的副作用導致的骨損失，以及與年齡有關的骨質損失等。
通過已知的方法可以制備雷洛昔芬，例如，詳見美國專利4418968和5629425，將其中的介紹引入本文作為參考。外消旋混合物形式的氟西汀也可以通過已知的方法制備，例如，詳見美國專利4314081和419009，將其中的介紹引入本文作為參考。大體上純的、單一對映異構體的氟西汀可以通過已知方法制備，例如，美國專利5708035所述，將其中的介紹和參考文獻引入本文作為參考。還請參見Robertson等在“醫(yī)藥化學雜志”(J．Med．Chem．，311412-1417，1988)上所述合成(S)-氟西汀的方法。
除藥用賦形劑外，含有氟西汀或氟西汀和雷洛昔芬的本發(fā)明的藥物制劑在給藥時一般含有有效量的氟西汀和有效量的雷洛昔芬。含氟西汀而不含雷洛昔芬的制劑見美國專利4194009，將其中的介紹引入作為參考。含雷洛昔芬而不含氟西汀的制劑見美國專利4418068和歐洲專利申請95／301291．1，將其中的介紹引入作為參考。
適宜的賦形劑包括可以用于非腸道給藥的大多數(shù)載體，包括水、生理鹽水、林格氏溶液、Hank’s溶液，以及葡萄糖、乳糖、右旋糖、乙醇、甘油、白蛋白等溶液。這些組合物可以視需要含有穩(wěn)定劑、抗氧化劑、殺微生物劑、防腐劑、緩沖劑、表面活性劑和其它輔助性添加劑。氟西汀或氟西汀和雷洛昔芬還可以離子電滲療法的形式給藥。有關非腸道給藥用適宜載體的詳細論述見E．W．Martin，“Remington氏藥物科學”(Mack Pub．Co．，現(xiàn)行版本有關賦形劑和制劑的部分，并將其引入本文作為參考)。這些制劑是本領域技術人員熟知的，并用于系統(tǒng)給藥以提供系統(tǒng)性治療。
如果氟西汀和雷洛昔芬以單一組合物的形式聯(lián)合給藥，雷洛昔芬與氟西汀的摩爾比例為約10∶1至1∶10，優(yōu)選約4∶1至1∶3，并首選約2．1∶1至1．9∶1。
下列制劑實施例只是舉例說明，而不是對本發(fā)明范圍的限制。術語“活性組份”指氟西汀和雷洛昔芬。用如下組份制備硬明膠膠囊制劑1明膠膠囊
上述制劑可以按照所提供的合理變量變化。
用下列組份制備片劑制劑2片劑
將這些組份混合并壓制為片劑。
或者用如下組份制備每片中各活性組份含量皆為2．5-1000mg的片劑
制劑3片劑
將活性組份、淀粉和纖維素通過No．45目美國篩并徹底混和。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與所得粉末混和，然后通過No．14目美國篩。將所制備的顆粒在50-60℃下干燥并通過No．18目美國篩。先將羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂和滑石過No．60美國篩，再將其加入到上述顆粒中，混和后，將其在壓片機上壓制為片劑。
每5ml劑量中每種活性組份含量均為0．1-1000mg的混懸劑制備如下制劑4混懸劑
將活性組分通過No．45目美國篩并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混和形成軟膏。用一些水將苯甲酸溶液、矯味劑和著色劑稀釋，并在攪拌下加入。然后加入足夠的水至所需的體積。
制備含下列組份的氣霧劑溶液制劑5氣霧劑
將活性組分與乙醇混和并將此混合物加入到部分氣霧劑基質22中，冷卻至30℃，并轉移至加料設備中。然后，將所需的量裝入不銹鋼容器中并用剩余的氣霧劑基質稀釋。再給該容器裝上閥。
栓劑制備如下制劑6栓劑
將活性組分通過No．60目美國篩并懸浮于以最小所需熱量預先熔化的飽和脂肪酸甘油酯中。然后，將此混合物倒入標明2g容量的栓劑模具中，并讓其冷卻。靜脈內給藥制劑制備如下制劑7靜脈內給藥溶液
將上述組份的溶液給患者以約每分鐘1ml的速度靜脈內給藥。
當使用氟西汀和雷洛昔芬二者時，它們可以按順序、并行或作為單一組合物同時給患者施藥。如果是按順序給藥，氟西汀和雷洛昔芬給藥的間隔時間一般為一周至一個月，最佳是一天至一周。在優(yōu)選的給藥方案中，女性一般并行或同時接受氟西汀或雷洛昔芬給藥。
按照本發(fā)明使用的一種方法，氟西汀和雷洛昔芬可以系統(tǒng)性口服和／或非腸道給藥，包括皮下或靜脈內注射和／或鼻內給藥。
準確的劑量可隨患者的年齡、性別和癥狀、所治療疾病的特性和嚴重性等因素而變化；因此，準確的有效量應由醫(yī)務人員確定。一般來說，氟西汀的有效量為每天約0．001mg／kg至約5mg／kg體重。雷洛昔芬的有效量為每天約0．001mg／kg至10mg／kg體重。氟西汀的總劑量(每天)一般為約1mg至200mg，通常為約5mg至80mg，優(yōu)選為約10mg至60mg，并更優(yōu)選為約15mg至40mg。
當氟西汀與雷洛昔芬一起給藥時，雷洛昔芬的總劑量(每天)一般為約1mg至1000mg，通常為約10mg至100mg，優(yōu)選為約25mg至75mg，更優(yōu)選為約55mg至65mg，并首選60mg。
給出下列介紹以便給本領域技術人員提供本發(fā)明組合物和方法有效性的充分公開和描述，但不是要對發(fā)明人所認為的發(fā)明范圍進行限制。
共有120-160位女性進行了臨床試驗。這些女性是1)自然絕經(jīng)；或者2)處于絕經(jīng)期前，但是在該研究開始前4周內已進行了雙側卵巢切除術。在該研究中的所有女性每周至少發(fā)作35次熱潮紅。將這些女性分為4組，以進行隨機雙盲安慰劑對照研究。接受藥物和安慰劑的組安排如下1組氟西汀(20mg外消旋混合物QD)+安慰劑2組安慰劑+安慰劑3組雷洛昔芬(60mg QD)+安慰劑4組雷洛昔芬(60mg QD)+氟西汀(20mg外消旋混合物QD)在3周內，所有4組只給安慰劑。在此后的8至12周內，每組按照上述計劃使用藥物、安慰劑或一些聯(lián)合形式。在試驗期間和試驗結束時，從每個參與者處采集數(shù)據(jù)(發(fā)生熱潮紅的次數(shù)／嚴重性)。
與安慰劑組(2組和3組)相比，用氟西汀治療的臨床試驗參與者出現(xiàn)熱潮紅發(fā)病率降低現(xiàn)象，即在只用氟西汀組(1組)和氟西汀／雷洛昔芬組(4組)。該降低表明了本發(fā)明的實用性。
權利要求
1．降低女性熱潮紅發(fā)作的方法，該方法包括給需要治療的女性在治療有效期內使用有效量的氟西汀。
2．權利要求1的方法，其中氟西汀是氟西汀鹽酸鹽的外消旋混合物。
3．權利要求2的方法，其中氟西汀鹽酸鹽的有效量為每天5mg至80mg。
4．權利要求3的方法，其中氟西汀鹽酸鹽的有效量為每天10mg至60mg。
5．權利要求4的方法，其中氟西汀鹽酸鹽的有效量為每天15mg至40mg。
6．權利要求2的方法，其中女性是絕經(jīng)期婦女。
7．權利要求2的方法，其中女性是絕經(jīng)后婦女。
8．權利要求1的方法，其中氟西汀是大體上純的(R)-氟西汀鹽酸鹽。
9．降低因進行雷洛昔芬給藥后女性患熱潮紅的方法，該方法包括給需要治療的女性在治療有效期內使用有效量的氟西汀。
10．權利要求9的方法，其中氟西汀是氟西汀鹽酸鹽的外消旋混合物，而雷洛昔芬是雷洛昔芬鹽酸鹽。
11．權利要求10的方法，其中氟西汀鹽酸鹽的有效量為每天5mg至80mg。
12．權利要求11的方法，其中氟西汀鹽酸鹽的有效量為每天10mg至60mg。
13．權利要求12的方法，其中氟西汀鹽酸鹽的有效量為每天15mg至40mg。
14．權利要求10的方法，其中女性是絕經(jīng)期婦女。
15．權利要求10的方法，其中女性是絕經(jīng)后婦女。
16．權利要求9的方法，其中氟西汀是大體上純的(R)-氟西汀鹽酸鹽而雷洛昔芬是雷洛昔芬鹽酸鹽。
17．權利要求10的方法，其中氟西汀和雷洛昔芬的給藥是并行的。
18．權利要求17的方法，其中氟西汀和雷洛昔芬的給藥是同時的。
19．權利要求10的方法，其中雷洛昔芬的給藥是由于存在骨質疏松癥或很可能發(fā)生骨質疏松癥而采用的。
20．權利要求10的方法，其中雷洛昔芬的給藥是為了預防骨質疏松癥。
21．一種藥物制劑，其中在藥用賦形劑中含有氟西汀和雷洛昔芬。
22．權利要求21的制劑，其中氟西汀是氟西汀鹽酸鹽的外消旋混合物，而雷洛昔芬是雷洛昔芬鹽酸鹽。
23．權利要求21的制劑，其中氟西汀是大體上純的(R)-氟西汀鹽酸鹽，而雷洛昔芬是雷洛昔芬鹽酸鹽。
24．權利要求22或23的制劑，其中雷洛昔芬與氟西汀的摩爾比為3∶1至1∶2。
25．權利要求22或23的制劑，其中雷洛昔芬與氟西汀的摩爾比為2．1∶1至1．9∶1。
26．氟西汀在制備降低女性熱潮紅發(fā)作藥物中的用途。
27．權利要求26的用途，其中氟西汀是氟西汀鹽酸鹽的外消旋混合物。
28．權利要求26的用途，其中氟西汀是大體上純的(R)-氟西汀鹽酸鹽。
29．權利要求27或28的用途，其中女性是絕經(jīng)期婦女。
30．權利要求27或28的用途，其中女性是絕經(jīng)后婦女。
31．氟西汀在制備降低因進行雷洛昔芬給藥后女性患熱潮紅的藥物中的用途。
32．權利要求31的用途，其中氟西汀是氟西汀鹽酸鹽的外消旋混合物，而雷洛昔芬是雷洛昔芬鹽酸鹽。
33．權利要求31的用途，其中氟西汀是大體上純的(R)-氟西汀鹽酸鹽而雷洛昔芬是雷洛昔芬鹽酸鹽。
34．權利要求32或33的用途，其中女性是絕經(jīng)期婦女。
35．權利要求32或33的用途，其中女性是絕經(jīng)后婦女。
36．權利要求31的用途，其中雷洛昔芬的給藥是由于存在骨質疏松癥或很可能發(fā)生骨質疏松癥而采用的。
37．用于降低女性熱潮紅發(fā)病率的藥物制劑，其中含有氟西汀和雷洛昔芬。
38．權利要求37的制劑，其中氟西汀是氟西汀鹽酸鹽的外消旋混合物，而雷洛昔芬是雷洛昔芬鹽酸鹽。
39．權利要求37的制劑，其中氟西汀是大體上純的(R)-氟西汀鹽酸鹽，而雷洛昔芬是雷洛昔芬鹽酸鹽。
40．權利要求38或39的制劑，其中雷洛昔芬與氟西汀的摩爾比為3∶1至1∶2。
41．權利要求38或39的制劑，其中雷洛昔芬與氟西汀的摩爾比為2．1∶1至1．9∶1。
全文摘要
本發(fā)明包括降低女性熱潮紅發(fā)作的方法,該方法包括給女性使用氟西汀。本發(fā)明的另一個方面是降低因進行雷洛昔芬給藥后女性患熱潮紅的方法,該方法包括給女性使用氟西汀。本發(fā)明的另一個方面是一種藥物制劑,其中含有氟西汀和雷洛昔芬。
文檔編號A61K31/135GK1291889SQ99803516
公開日2001年4月18日 申請日期1999年2月22日 優(yōu)先權日1998年3月2日
發(fā)明者H·赫斯三世, 小L·普羅菲 申請人:伊萊利利公司