專利名稱：甘氨酸傳輸抑制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及抑制甘氨酸傳輸?shù)摩?，?二苯基-1-哌啶丁酰胺在制備治療中樞神經(jīng)和末梢神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物中的用途，尤其是在制備治療精神病，疼痛，癲癇，神經(jīng)變性疾病(阿爾茨海默病)，中風，頭部外傷，多發(fā)性硬化等疾病的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及新化合物，它們的制備方法以及它們的藥物形式。
N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺，如4-(4-氯苯基)-4-羥基-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺(氯苯哌酰胺，ImodiumTM)是已知的抗腹瀉藥物。這些化合物，它們的活性以及它們的制備方法首先公開于美國專利3，714，159。
本發(fā)明涉及抑制甘氨酸傳輸?shù)幕衔镌谥苽渲委熤袠猩窠?jīng)和末梢神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物中的用途，所說化合物具有式(I)結構， 其N-氧化物、立體化學異構體形式和可藥用加成鹽，其中R1和R2分別代表氫或C1-4烷基；X代表下列基團 其中點劃線代表任選的鍵；-R3代表下列基團 其中R6和R7分別代表氫，或二者與它們相連的兩個碳原子一起構成苯環(huán)；R8代表氫或鹵素；n是1或2；R4代表氫，羥基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧基C1-4烷基，或芳基C1-4烷氧基；R5代表二芳基甲氧基C1-4烷基，或下列基團 其中B1代表-CH2-，-CH(OH)-，-NH-，-CH2-NH-或直鍵；B2代表-NH-，-CH2-或直鍵；B3代表-NR12-，-CH2，-C(=O)-或直鍵；B7代表-C1-4烷二基-NH-或-NH-C1-4烷基-；B8代表-NR19-，-CH2或-CH(芳基)-；每個Y各代表O或S；-a1=a2-a3=a4-代表下列二價基團-CH=CH-CH=CH-(b-1-a)或-N=CH-N=CH-(b-1-b)其中基團(b-1-a)中的氫原子可以被羥基取代；R9代表C1-4烷基，芳基取代的C1-4烷基，噻吩基，呋喃基，羥基C1-4烷基取代的呋喃基，或噻唑基；R10代表芳基，芳基氨基，C1-4烷基氨基，C1-4烷硫基；R11代表氫，C1-4烷基，鹵素或三氟甲基；R12代表氫或C1-4烷基羰基；R13代表氫，C1-4烷基或芳基；R14代表氫或鹵素；R15和R16各代表氫或芳基；R17代表氫或C1-4烷基；R18代表芳基，10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基或任意被一個或兩個分別選自C3-7環(huán)烷基和芳基的取代基取代的C1-4烷基，；R19代表氫，C1-4烷基羰基或二芳基C1-4烷基；R20，R21，R22和R23分別代表氫，C1-4烷基或芳基；R24代表氫或三氟甲基；R25代表氫或鹵素；及如果R5代表式(b-3)基團，則R4可以是苯基-C1-4烷基氨基羰基；及R4和R5可以一起形成下式螺環(huán)基 其中R26和R27各代表氫，C1-4烷基，芳基或芳基C1-4烷基；芳基指苯基，或被1或2個下列取代基取代的苯基C1-4烷基，鹵素，三氟甲基，羥基或C1-4烷氧基。
本發(fā)明還涉及治療溫血動物中樞神經(jīng)和末梢神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，尤其是治療精神病，疼痛，癲癇，神經(jīng)變性疾病(阿爾茨海默病)，中風，頭部外傷，多發(fā)性硬化等疾病的方法。所說方法包括給患者使用與可藥用載體混合的治療有效量的式(I)化合物或其N-氧化物形式，可藥用酸或堿加成鹽或立體化學異構體形式。
在上文和下文定義中，鹵素通常是指氟，氯，溴和碘；C3-7環(huán)烷基通常是指環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基；C1-4烷基定義為有1-4個碳原子的直鏈和支鏈的飽和烴，如甲基，乙基，丙基，丁基，1-甲基乙基，2-甲基丙基，2，2-二甲基乙基等；C1-4烷二基定義為有1-4個碳原子的直鏈和支鏈的二價飽和烴，如1，1-甲二基，1，2-乙二基，1，3-丙二基，1，4-丁二基，1，2-丙二基，2，3-丁二基等。
上述可藥用加成鹽是指由式(I)化合物構成有治療活性的無毒堿或酸加成鹽。式(I)化合物本身是游離堿的酸加成鹽形式可以通過用適當酸處理該游離堿得到，所說的酸包括，例如無機酸，比如氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；或有機酸，比如乙酸，羥基乙酸，丙酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，馬來酸，富馬酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，環(huán)己氨磺酸，水楊酸，對氨基水楊酸，撲酸等。
含有酸性質(zhì)子的式(I)化合物可以通過用適當有機堿或無機堿處理轉(zhuǎn)化成它們的有治療活性的無毒堿，如金屬或胺加成鹽形式。相應的堿鹽形式包括，例如，銨鹽，堿金屬和堿土金屬鹽如鋰鹽，鈉鹽，鉀鹽，鎂鹽，鈣鹽等；與有機堿形成的鹽，如芐星青霉素G，N-甲基-D-葡糖胺，hydrabamine鹽，以及與氨基酸形成的鹽，如與精氨酸，賴氨酸等。
相反，所說鹽也可以通過用適當堿或酸處理轉(zhuǎn)化成游離形式。
這里所用術語加成鹽還包括式(I)化合物的溶劑化物及其鹽。這些溶劑化物有，例如，水合物，醇化物等。
式(I)化合物的N-氧化物形式是指其中哌啶的氮原子被氧化成N-氧化物的式(I)化合物。
這里所用術語“立體化學異構體形式”被定義為式(I)化合物所有可能的立體異構體形式。除非另有說明，化合物的化學命名也表示所有可能的立體化學異構體形式的混合物，特別是外消旋混合物，所說混合物包括基本分子結構的所有非對映體和對映體。顯然，式(I)化合物的立體化學異構體形式及其混合物都屬于式(I)范圍。
尤其是式(I)化合物及它們的一些中間體在它們的結構中至少有一個立體結構(stereogenic)中心。該立體結構中心可以是R或S構型，所用符號R和S符合《純應用化學》(Pure Appl．Chem．)，4511-30(1976)所述法則。
有些式(I)化合物可以它們的互變異構體形式存在。盡管這些形式在上面結構式中沒有明確指出，但也屬于本發(fā)明范圍。
無論在本文中何處使用，術語式(I)化合物都包括其N-氧化物形式，可藥用加成鹽和所有立體異構體形式。
式(I)化合物的確是新化合物，但要滿足以下條件如果R4是氫，R5是其中B1是-CH2-的式(b-1)基團，及R9是4-氟芐基，則-a1=a2-a3=a4-不能是-CH=CH-CH=CH-；及如果R4是氫，R5是其中B1是-NH-r的式(b-1)基團，及R9是4-甲氧基芐基，則-a1=a2-a3=a4-不能是-CH=N-CH=N-。本發(fā)明還涉及將所說新的式(I)化合物用作藥物。
最好R5是二芳基甲氧基C1-4烷基或式(b-2)，(b-3)，(b-4)，(b-5)，(b-6)，(b-7)，(b-8)，(b-9)，(b-10)，(b-11)，(b-12)或(b-13)基團；或者R5與R4一起形成式(b-14)螺環(huán)基。
令人感興趣的化合物是其中R1和R2是甲基的式(I)化合物。
具體的化合物是其中X代表式(a)基團的式(I)化合物，更具體地，X代表其中R6和R7與它們相連的兩個碳原子一起構成一個苯環(huán)的式(a)基團。
其它具體的化合物是其中X代表式(b)基團的式(I)化合物，其中R5是式(b-1)基團，優(yōu)選R9代表被芳基取代的C1-4烷基，更優(yōu)選地，R9是4-氟芐基。
另一些具體的化合物是其中X代表式(b)基團的式(I)化合物，其中R5是式(b-2)基團，優(yōu)選Y是S。
優(yōu)選化合物是4-(11，12-二氫-6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-6-基)-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺；4-[[1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]羥甲基]-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺；及其N-氧化物，立體異構體形式和可藥用加成鹽。
通常，式(I)化合物可以根據(jù)US3，714，159，US4，695，575和US5，008，268所述反應方法進行制備，更具體地，通過其中W是適當反荷離子如鹵素的式(II)中間體或其官能團衍生物與式(III)中間體反應來制備。 所說反應可以在對反應惰性的溶劑，如在甲基異丁酮，N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺中，在適當堿如碳酸鈉，碳酸氫鈉或三乙胺存在下，以及任選在碘化鉀存在下進行。
在本反應和下述制備過程中，可以根據(jù)本領域普通技術人員已知的方法從反應介質(zhì)中分離出來反應產(chǎn)物，如果需要，再進一步純化，這些方法包括，例如，萃取法，結晶法，蒸餾法，研磨法和色譜法。
還可以采用本領域已知的官能團轉(zhuǎn)換方法對式(I)化合物進行彼此間的相互轉(zhuǎn)化。
可以采用本領域已知的將三價氮轉(zhuǎn)化成其N-氧化物形式的方法將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成相應的N-氧化物形式。所說N-氧化反應一般是通過式(I)起始原料與3-苯基-2-(苯基磺酰基)氧雜環(huán)乙亞胺(oxaziridine)或與適當有機或無機過氧化物反應進行。適當?shù)臒o機過氧化物包括，例如，過氧化氫，堿金屬或堿土金屬過氧化物，如過氧化鈉，過氧化鉀；適當?shù)挠袡C過氧化物可以包括過氧酸(peroxyacid)，如苯甲過氧酸(benzenecarboperoxoic acid)或鹵素取代的苯甲過氧酸，例如，3-氯苯甲過氧酸，過氧烷基酸如過氧乙酸，烷基過氧化氫如叔丁基過氧化氫。合適的溶劑有，例如，水，低級鏈烷醇如乙醇等，烴如甲苯，酮如2-丁酮，鹵化烴如二氯甲烷，以及這些溶劑的混合物。
本發(fā)明一些式(I)化合物和一些中間體可能含有一個不對稱碳原子。所說化合物和所說中間體的純立體化學異構體形式可以用現(xiàn)有技術中的已知方法制得。例如，非對映體可以用物理方法如選擇性結晶法或色譜技術，例如反流分布，液相色譜等方法分離。對映體可以用以下方法從外消旋混合物得到首先，用適當?shù)娜芙鈩┤缡中运釋⑼庀旌衔镛D(zhuǎn)化成非對映體鹽或化合物的混合物；然后，用物理方法如選擇性結晶法或色譜技術，例如，液相色譜等方法分離，將所說非對映體鹽或化合物的混合物分離；最后，將所說分離的非對映體鹽或化合物轉(zhuǎn)化為對應的對映體。純立體化學異構體形式也可以從相應的中間體和起始原料的純立體化學異構體形式制得，條件是介入的反應都是立體有擇性的。
分離式(I)化合物和中間體的對映體形式的另一種方法涉及到液相色譜，尤其是采用手性固定相的液相色譜。
一些中間體和起始原料是已知化合物，而且可以購得或根據(jù)現(xiàn)有技術中的已知方法制備。
甘氨酸是中樞神經(jīng)和末梢神經(jīng)系統(tǒng)中抑制性和刺激性神經(jīng)突觸的氨基酸神經(jīng)傳遞質(zhì)。甘氨酸這些顯著的功能是由兩類受體介導，它們分別與不同類型的甘氨酸傳輸體有關。甘氨酸的抑制性行為由對生物堿馬錢子堿驚厥劑敏感的甘氨酸受體介導，并因此稱為“馬錢子堿敏感的”。馬錢子堿敏感的甘氨酸受體主要是在脊髓和腦干中發(fā)現(xiàn)的。
通過調(diào)節(jié)谷氨酸酯-神經(jīng)系統(tǒng)中主要的刺激性神經(jīng)傳遞質(zhì)-的行為使甘氨酸在刺激性傳輸中發(fā)揮作用(Johnson和Ascher，《自然》(Nature)，325529-531(1987)；Fletcher等人，《甘氨酸傳輸》(Glycine Transmission)，Otterson和Storm-Mathisen編輯，pp．193-219(1990))。明確地說，甘氨酸是被稱為N-甲基-D-天冬氨酸酯(NMDA)一類谷氨酸酯的約束性共促效劑。NMDA受體范圍很寬地分布于整個腦中，尤其是在大腦皮質(zhì)和海馬形成位置具有高密度。
傳輸體從突觸中吸收神經(jīng)傳遞質(zhì)，進而調(diào)整突觸中神經(jīng)傳遞質(zhì)的濃度和范圍，二者一起決定突觸傳輸?shù)臄?shù)量。通過防止神經(jīng)傳遞質(zhì)向相鄰的突觸擴散傳輸體維護了突觸傳輸?shù)谋普娉潭?。最后，通過將釋放的傳遞質(zhì)重新攝取到前突觸端，傳輸體準許傳遞質(zhì)重新被利用。神經(jīng)傳遞質(zhì)的傳輸取決于細胞外的鈉和膜兩邊的電壓差。在特殊條件下，例如在捕獲期間，傳輸體可以相反的方式作用，即以不依賴鈣的非細胞外的方式釋放神經(jīng)傳遞質(zhì)(Attwell等人，《神經(jīng)元》(Neuron)，11401-407(1993))。因此，神經(jīng)傳遞質(zhì)傳輸體的調(diào)整提供了一種改變突觸活性的方法，即提供了治療中樞神經(jīng)和末梢神經(jīng)系統(tǒng)紊亂有用的治療方法。
分子克隆技術揭示了兩種稱為GlyT-1和GlyT-2的甘氨酸傳輸體的存在。GlyT-1主要是在前腦中發(fā)現(xiàn)的，其分布對應于谷氨酸能途徑和NMDA受體的分布(Smith等人，《神經(jīng)元》(Neuron)，8927-935(1992))。至少有3種GlyT-1接合變體是已知的，分別稱為GlyT-1a，GlyT-1b和GlyT-1c(Kim等人，《分子藥理學》(MolecularPharmacology)，45608-617(1994))，它們中的每一個在腦及周邊組織中都表現(xiàn)出唯一的分布。而GlyT-2主要是在腦干和脊髓中發(fā)現(xiàn)的，其分布緊緊對應于馬錢子堿敏感的甘氨酸受體的分布(Liu等人，《生物化學雜志》(J．Biological Chemistry)，26822802-8(1993)；Jursky和Nelson，《神經(jīng)化學》(Neurochemistry)，641026-33(1995))。因此，人們期望，通過調(diào)節(jié)甘氨酸的突觸水平，GlyT-1和GlyT-2可以分別選擇性地調(diào)整NMDA受體和馬錢子堿敏感的甘氨酸受體的活性。
因此，人們期望抑制或活化甘氨酸傳輸體的化合物能夠改變受體功能，從而利于多種疾病的治療。因此，通過增加甘氨酸的突觸水平抑制GlyT-2特性被用來消除馬錢子堿敏感的甘氨酸受體的神經(jīng)元活性，進而消除疼痛相關信息(即傷害感受)在脊髓中的傳輸，該信息顯然是由這些受體介導的(Yaksh，《疼痛》(Pain)，37111-123(1989))。另外，提高抑制性甘氨酸能通過馬錢子堿敏感的甘氨酸受體在脊髓中的傳輸可被用來降低肌肉的機能亢進，這一點對治療與肌肉收縮增加如痙攣狀態(tài)，肌陣攣和癲癇有關的疾病或癥狀很有用(Truong等人，《運動疾病》(Movement Disorder)，377-87(1988)；Becker，F(xiàn)ASEB J，42767-74(1990))。通過調(diào)節(jié)甘氨酸受體可以治療的痙攣狀態(tài)與癲癇，中風，腦外傷，多發(fā)性硬化，脊髓損傷，張力障礙和其它神經(jīng)系統(tǒng)病癥和損傷有關。
NMDA受體涉及到記憶力和學習能力(Rison和Stanton，《神經(jīng)學生物行為評論》(Neurosci．Biobehav．Rev．)，19533-552(1995)；Danysz等人，《行為藥理學》(Behavioral Pharmacol．)，6455-474(1995))；而且，NMDA介導的神經(jīng)元傳輸功能的降低顯然對精神分裂癥有貢獻(Olney和Farber，《普通神經(jīng)病學檔案》(Archives General Psychiatry)，52998-1007(1996))。因此，抑制GlyT-1從而增加NMDA受體甘氨酸活化能力的藥劑可以被用作新型抗精神病藥和抗癡呆藥，以及用來治療其它認知過程減弱的疾病，如注意力缺陷癥和有機腦綜合征。相反，NMDA受體過分活化已經(jīng)蘊含在大量疾病狀態(tài)中，特別是在與下列疾病有關的神經(jīng)元死亡中中風，腦外傷和可能的神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病，多發(fā)性梗塞癡呆，AIDS癡呆，亨廷頓病，帕金森病，肌萎縮性側索硬化或發(fā)生神經(jīng)元細胞死亡的其它癥狀(Coyle＆Puttfarcken，《科學》(Science)，262689-695(1993)；Lipton和Rosenberg，《新英格蘭醫(yī)學雜志》(New Engl．J．of Medicine)，330613-622(1993)；Choi，《神經(jīng)元》(Neuron)，1623-634(1988))。因此，增加GlyT-1活性的藥劑將使NMDA受體甘氨酸活化能力降低，這些藥劑被用于治療上述疾病和相關疾病。類似地，那些直接阻斷位于NMDA受體上的甘氨酸的藥物可用于治療上述疾病和相關疾病。
為了給藥，本化合物可以制成含有可藥用載體和作為活性成分的治療有效量的式(I)新化合物的各種藥物組合物。為了制備本發(fā)明藥物組合物，作為活性成分的有效量的具體化合物以加成鹽或游離酸或堿的形式與可藥用載體以緊密混合的方式結合，這些組合物可以有很多種形式，這取決于給藥所需的制劑形式。這些藥物組合物優(yōu)選采用適于口服給藥，皮下或胃腸外注射的理想的單一劑量形式。例如，在制備口服劑型的組合物時任何常用的藥物介質(zhì)都可以使用，例如，在制備口服液體制劑如懸浮劑，糖漿，酏劑和溶液時可以使用水，二元醇類，油類，醇類等；而在制備粉劑，丸劑，膠囊劑和片劑時可使用淀粉，糖類，高嶺土，潤滑劑，粘結劑，崩解劑等固體載體。由于片劑和膠囊劑易于給藥，因此，它們是最有效的口服單劑，這種情況顯然用的是固體藥用載體。對于胃腸外組合物，雖然可以含有其它成分如助溶劑，但載體通常還是無菌水，至少大部分是無菌水。注射液可以制成，例如，載體為鹽水溶液，葡萄糖溶液，或鹽水溶液和葡萄糖溶液的混合物的制劑。含有式(I)化合物的注射液也可以在油中配制以延長活性。用于此目的的合適的油包括，例如，花生油，芝麻油，棉籽油，玉米油，豆油，長鏈脂肪酸的合成甘油酯，以及它們的混合物和與其它油類的混合物。注射懸浮液可以用適當?shù)囊后w載體，懸浮劑等制備。在適于皮下給藥的組合物中載體任選含有滲透性提高劑和／或適宜的潤濕劑，任選與極少量任何合適的天然添加劑結合，所說添加劑對皮膚沒有任何明顯的有害作用。所說添加劑可以用于給皮膚給藥和／或幫助制備所要的組合物。這些組合物可以多種方式給藥，例如，制成透皮貼劑，貼劑(spot-on)或軟膏。由于式(I)的加成鹽的水溶性超過其游離堿或游離酸形式，因此它顯然更適于水性組合物的制備。
將上述藥物組合物制成易于給藥的劑量單位形式或單劑是非常有益的。本說明書和所附權利要求書中所用的劑量單位形式指適合單劑的物理上離散的單元，每個單元含有經(jīng)過計算能產(chǎn)生所要治療效果的預定量的活性成分，并含有所要求的藥物載體。這種劑量單位形式的實例有片劑(包括帶刻痕或包衣的片劑)，膠囊劑，丸劑，粉包，干膠片，注射液或懸浮液，一茶匙，一湯匙等，以及它們的分開的多倍包裝。
下列實施例用以說明本發(fā)明。
實施例A．2在70℃向攪拌的4-(3-溴-2-氧丙基)-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺一氫溴化物(13g)的甲醇(80ml)混合物中加入(2，6-二甲基苯基)硫脲(4．1g)。在回流溫度繼續(xù)攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑，將剩余物溶入水。加入碳酸鉀，直到pH達到約9。用乙酸乙酯萃取混合物。通過酸堿萃取純化有機相，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。剩余物從甲醇結晶。濾出沉淀，洗滌并干燥，得到6．7g(52％)4-[[2-[(2，6-二甲基苯基)氨基]-4-噻唑基]甲基]-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺(化合物47；m．p．210．5℃)。
用類似方法制備4-[[2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-4-噻唑基]甲基]-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺(化合物48；m．p．207．0℃)；及N，N-二甲基-4-[[2-(甲基氨基)-4-噻唑基]甲基]-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺(化合物49；m．p．188．3℃)。
表1和2列出了根據(jù)實施例A．1方法制備的化合物。一些化合物的制備采用了不同于實施例A．1中所用的堿和／或溶劑。另外，一些化合物的制備沒有用KI。表1和2中“反應條件”一欄提到了反應條件，該欄中的MIK表示甲基異丁基酮，DMA表示N，N-二甲基乙酰胺，及DMF表示N，N-二甲基甲酰胺。
表1 表2 還可根據(jù)實施例A．1所述方法，但不用KI，制備1-(5-氯-2-甲基苯基)-N，N-二甲基-4-氧-α，α-二苯基-1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸烷-8-丁酰胺(化合物46；m．p．175．7℃)。藥理學實施例實施例B．1通過GlyT-1傳輸體傳輸?shù)臏y定將Subconfluent HEK 293-GlyT1細胞(即穩(wěn)定表達人甘氨酸傳輸體1的細胞系)以每孔50，000個細胞的密度接種到有100μL DMEM培養(yǎng)基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium，其中有10％胎牛血清，1mM丙酮酸鈉，2mM谷氨酸，100U青霉素／ml和0．1mg／ml鏈霉素)的Cytostar-T板上。將細胞在37℃，5％CO2及95％相對濕度條件下培養(yǎng)48小時。
第3天，在設計用來清洗微滴定板上所有96個孔的同時帶有攝取緩沖液(25mM Hepes，5．4mM葡萄糖酸鉀，1．8mM葡萄糖酸鈣，0．8mM MgSO4，140mM NaCl，5mM葡萄糖，5mM丙氨酸，用2M Tris調(diào)整到pH7．5)的Tecan PW96微處理器控制的清洗機上洗滌細胞。將Tecan PW96編程洗滌細胞5次，并每孔留下75μL。將試驗化合物溶解于不同毫摩爾濃度的DMSO。將1μL試驗溶液滴加到每個孔中，然后將細胞在室溫下培養(yǎng)5-10分鐘。加入用攝取緩沖液稀釋的25μL 30μM[U14C]甘氨酸。將細胞在室溫下培養(yǎng)1小時。將滴定板密封，在Packard微滴定板閃爍計數(shù)器(TopCount)上測定[U14C]甘氨酸攝取。根據(jù)從各種濃度的每種試驗藥物得到的結果計算抑制50％甘氨酸攝取的濃度(IC50)。本發(fā)明試驗化合物的計算數(shù)據(jù)以pIC50值(IC50的負對數(shù)值)示于表3。
還試驗了公開于US4，695，575的化合物51 4-[[1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺和公開于US5，008，268的化合物52 4-[[9-[(4-甲氧基苯基)甲基]-9H-嘌呤-8-基]氨基]-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺(E)-2-丁烯二酸鹽(2∶5)。
表3
組合物實施例下面的制劑列舉了根據(jù)本發(fā)明適于的動物和人患者全身給藥的典型的藥物組合物?！盎钚猿煞帧?A．I．)指式(I)化合物或其可藥用加成鹽。
權利要求
1．抑制甘氨酸傳輸?shù)幕衔镌谥苽渲委熤袠猩窠?jīng)和末梢神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物中的用途，所說化合物具有式(I)結構， 其N-氧化物、立體化學異構體形式和可藥用加成鹽，其中R1和R2分別代表氫或C1-4烷基；X代表下列基團 其中點劃線代表任選的鍵；-R3代表下列基團 其中R6和R7分別代表氫，或二者與它們相連的兩個碳原子一起構成苯環(huán)；R8代表氫或鹵素；n是1或2；R4代表氫，羥基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧基C1-4烷基，或芳基C1-4烷氧基；R5代表二芳基甲氧基C1-4烷基，或下列基團 其中B1代表-CH2-，-CH(OH)-，-NH-，-CH2-NH-或直鍵；B2代表-NH-，-CH2-或直鍵；B3代表-NR12-，-CH2-，-C(=O)-或直鍵；B7代表-C1-4烷二基-NH-或-NH-C1-4烷基-；B8代表-NR19-，-CH2-或-CH(芳基)-；每個Y各代表O或S；-a1=a2-a3=a4-代表下列二價基團-CH=CH-CH=CH-(b-1-a)或-N=CH-N=CH-(b-1-b)其中基團(b-1-a)中的氫原子可以被羥基取代；R9代表C1-4烷基，芳基取代的C1-4烷基，噻吩基，呋喃基，羥基C1-4烷基取代的呋喃基，或噻唑基；R10代表芳基，芳基氨基，C1-4烷基氨基，C1-4烷硫基；R11代表氫，C1-4烷基，鹵素或三氟甲基；R12代表氫或C1-4烷基羰基；R13代表氫，C1-4烷基或芳基；R14代表氫或鹵素；R15和R16各代表氫或芳基；R17代表氫或C1-4烷基；R18代表芳基，10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]吖庚因-5-基或任意被一個或兩個分別選自C3-7環(huán)烷基和芳基的取代基取代的C1-4烷基，；R19代表氫，C1-4烷基羰基或二芳基C1-4烷基；R20，R21，R22和R23分別代表氫，C1-4烷基或芳基；R24代表氫或三氟甲基；R25代表氫或鹵素；及如果R5代表式(b-3)基團，則R4可以是苯基C1-4烷基氨基羰基；及R4和R5可以一起形成下式螺環(huán)基 其中R26和R27各代表氫，C1-4烷基，芳基或芳基C1-4烷基；芳基指苯基，或被1或2個下列取代基取代的苯基C1-4烷基，鹵素，三氟甲基，羥基或C1-4烷氧基。
2．根據(jù)權利要求1的用途，其中R1和R2是甲基。
3．根據(jù)權利要求1或2的用途，其中X是式(a)或(b)基團。
4．根據(jù)權利要求1的用途，其中疾病是精神病，疼痛，癲癇，神經(jīng)變性疾病，中風，頭部外傷或多發(fā)性硬化。
5．權利要求1-3之一定義的式(I)化合物，條件是如果R4是氫，R5是其中B1是-CH2-的式(b-1)基團，及R9是4-氟芐基，則-a1=a2-a3=a4-不能是-CH=CH-CH=CH-；及如果R4是氫，R5是其中B1是-NH-的式(b-1)基團，及R9是4-甲氧基芐基，則-a1=a2-a3=a4-不能是-CH=N-CH=N-。
6．權利要求5要求的化合物，其中R5是二芳基甲氧基C1-4烷基或式(b-2)，(b-3)，(b-4)，(b-5)，(b-6)，(b-7)，(b-8)，(b-9)，(b-10)，(b-11)，(b-12)或(b-13)基團；或者R5與R4一起形成式(b-14)螺環(huán)基。
7．一種藥物組合物，其中含有可藥用載體和作為活性成分的治療有效量的權利要求5或6所說的化合物。
8．制備權利要求7所要求的藥物組合物的方法，特征在于治療有效量的權利要求5或6所說的化合物與藥物載體緊密混合。
9．權利要求5或6所說的化合物用作藥物。
10．制備權利要求5所要求的化合物的方法，特征在于將其中W是適當反荷離子的式(II)中間體或其官能團衍生物與式(III)中間體，在對反應惰性的溶劑中，在適當堿存在下，以及任選在碘化鉀存在下進行反應， 而且，如果需要，通過用酸處理，將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為酸加成鹽，或者用堿處理，將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為堿加成鹽，或者相反，通過用堿處理，將酸加成鹽轉(zhuǎn)化為游離堿，或者用酸處理，將堿加成鹽轉(zhuǎn)化為游離酸；以及，如果需要，制成其N-氧化物和／或立體化學異構體形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及抑制甘氨酸傳輸?shù)摩?α－二苯基－1－哌啶丁酰胺在制備治療中樞神經(jīng)和末梢神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物中的用途,尤其是在治療精神病,疼痛,癲癇,神經(jīng)變性疾病(阿爾茨海默病),中風,頭部外傷,多發(fā)性硬化等疾病的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及新化合物,它們的制備方法以及它們的藥物形式。
文檔編號A61P25/04GK1291984SQ99803530
公開日2001年4月18日 申請日期1999年2月26日 優(yōu)先權日1998年3月6日
發(fā)明者W·H·M·L·盧伊頓, F·E·賈森斯, L·E·J·肯尼斯 申請人:詹森藥業(yè)有限公司