專利名稱：遲發(fā)性運動障礙和其它運動疾病的治療方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及三種主要類型運動疾病的治療方法(1)由于使用安定(抗精神病)藥物所致的遲發(fā)性運動障礙(TD)、遲發(fā)性肌張力障礙及相關(guān)運動疾??；(2)非藥物所致的局限型肌張力障礙，包括眼瞼痙攣、梅格綜合癥、斜頸、痙攣性構(gòu)音困難、和書寫痙攣；以及(3)抽動癥，包括多發(fā)性抽動癥和Gilles de la Tourette綜合癥(TS)。
運動疾病困擾著相當(dāng)大的一部分人，造成殘廢及痛苦。遲發(fā)性運動障礙(TD)是一種神經(jīng)系統(tǒng)的慢性疾病，其特征為嘴、舌及面部肌肉不自主、無節(jié)律性地運動。上肢遠端部分也有可能受累。這些運動可能在不同程度上伴隨有其它不自主運動和運動疾病，包括軀干搖擺、扭轉(zhuǎn)或卷曲運動(遲發(fā)性肌張力障礙)、強制性閉眼(遲發(fā)性眼瞼痙攣)、不可抗拒的持續(xù)運動(遲發(fā)性靜坐不能癥)、頸部痙攣性運動(遲發(fā)性痙攣性斜頸)、和斷線狀呼吸運動(呼吸運動障礙)。絕大多數(shù)的TD是因長期使用抗精神病藥物(安定藥物)所致。少數(shù)患者是由于使用其它藥物，如象安定藥物那樣阻斷多巴胺受體的滅吐靈所致。在中止安定藥物治療后TD常出現(xiàn)或惡化。恢復(fù)使用安定藥物可暫時性抑制不自主運動，但最終可能會加重病情。
TD也與不同程度的認知功能損傷有關(guān)。與TD相關(guān)的認知功能障礙包括注意力、精力集中能力、記憶力或執(zhí)行功能如判斷或抽象推理(參見，如Sachdev等人，Acta Psychiatr Scand 93451，1996；Waddington和Youssef，Psychol．Med．26681，1996；Swartz，Neuropsychobiology 32115，1995)。TD相關(guān)的認知功能損傷通常被看作是劃分易使患者患TD的腦功能的差別的標志。但也有可能是TD本身，而且可以是不可逆轉(zhuǎn)或部分可逆轉(zhuǎn)的，后者TD可被成功治愈。
遲發(fā)性運動障礙(TD)大約困擾著15～20％接受安定藥物治療的病人(Khot等人，Neuroleptics and Classic Tardive Dyskinesia，in Lang AE，Weiner WJ(編輯)Drug Induced Movement Disorders，F(xiàn)utura Publishing Co．，1992，第121-166頁)。安定藥物被用于治療幾種常見的精神障礙，包括精神分裂癥及相關(guān)精神病(估計患病率為1％)、具有精神病特征的心境障礙(估計最低患病率為0．5％)、和具有精神病或躁狂的Alzheimer病(估計最低患病率為0．5％)。假設(shè)需要安定藥物治療的患者半數(shù)患上TD，那么TD僅在美國就將困擾幾十萬人。在婦女、老人以及接受安定藥物用于治療非精神分裂癥的疾病如雙相型情感障礙(躁狂憂郁癥)的患者中，TD的累積患病率明顯更高(參見，如Hayashi等人，Clin．Neuropharmacol．19390，1996；Jeste等人，Arch．Gen．Psychiatry，52756，1995)。與安定藥物所致的急性運動方面的副作用不同，一般來說抗帕金森氏病藥物對TD無效(Decker等人，New Eug．J．Med．，10月7，第861頁，1971)。
局限型肌張力障礙是癥狀包括特定肌群間歇性持續(xù)收縮使得身體某一部位反復(fù)出現(xiàn)非正常姿態(tài)的一類運動疾病。其中最為常見的就是痙攣性斜頸，癥狀為頸部扭曲。其它實例包括眼瞼痙攣，癥狀為不自主閉眼或連續(xù)用力眨睛，以及書寫痙攣，癥狀為手部肌肉收縮。其它較不常見的局限型肌張力障礙包括喉部肌肉(痙攣性構(gòu)音困難)。其它相對罕見的肌張力障礙包括某一特定職業(yè)專用的肌群，如演奏小提琴的肌群。在美國一個縣局限型肌張力障礙的發(fā)病率估計為每百萬人287例(Monroe縣的研究結(jié)果)；這說明僅在美國至少就有70，000人受累于該疾病。僅眼瞼痙攣就困擾著25，000以上人(資料來源US FDA網(wǎng)站；Orphan Drug Act主頁)。
據(jù)估計抽動癥侵襲1％至13％的男孩和1％至11％女孩，男女比例小于2∶1。7至11歲的孩童中約5％受抽動行為影響(Leckman等人，Neuropsychiatry of the Bas．Gang，12月，20(4)839-861，1997)。伴有發(fā)聲的多發(fā)性抽動癥，即Tourette綜合癥的估計發(fā)病率在不同的報道中有所不同，其范圍在每10，000人5例至每1，000人5例之間。Tourette綜合癥的發(fā)病率男孩比女孩高3～4倍，兒童和青少年比成人高10倍(Leckman等人，如上；Esper等人，Tenn Med．，1月，9018-20，1997)。
抽動癥是一種經(jīng)常模仿正常行為的間歇性重復(fù)運動、姿態(tài)或發(fā)聲。動作型抽動癥包括如眨眼、頭部抽搐或聳肩，但可轉(zhuǎn)變成更為復(fù)雜的有意識表現(xiàn)的行為，如情緒的臉部表現(xiàn)或手和頭部的有意義的姿勢。在極端的病例中，運動可以是猥褻的(穢褻行為)或自我傷害性的。發(fā)聲或構(gòu)音型抽動癥包括喉部清晰發(fā)聲或復(fù)雜發(fā)聲或說話，有時伴隨有穢褻言語癖(穢褻語言)(Leckman等人，如上)。雖然與某些肌群有關(guān)，但抽動癥在時間上無規(guī)律。具有特征意義的是，通過自我克制可在短時期內(nèi)抑制病癥。
Gilles de la Tourette綜合癥(TS)是最為嚴重的抽動癥。TS患者具有多重抽動癥，包括至少一種構(gòu)音型抽動癥。隨著單純運動型抽動癥如眨眼或點頭的出現(xiàn)，TS在幼年期即表現(xiàn)出來。起初抽動癥時有時無，但隨后抽動癥變得持續(xù)且嚴重，并開始對孩子及家庭造成不良影響。一般來說，在運動型抽動癥出現(xiàn)一至二年后出現(xiàn)構(gòu)音型抽動癥。在十歲左右，絕大多數(shù)孩子已經(jīng)意識到了在抽動癥發(fā)生前常出現(xiàn)的征兆。這些征兆使得個體自主地抑制抽動癥，然而不幸的是這些征兆加重了與這些疾病相關(guān)的不適感。在某些個體中，青年期末或成年期早期抽動癥可明顯改善，但是，繼續(xù)受抽動癥困擾的成人常具有特別嚴重的和令人虛弱的癥狀(Leckman等人，如上)運動疾病，特別是TD的病理生理學(xué)尚未被明確建立。眾所周知，阻斷多巴胺受體將導(dǎo)致多巴胺受體增加，進而造成紋狀體神經(jīng)元對多巴胺的敏感性增加，(參見，如Andrews，Can J．Psych．，39576，1994；Casey，inPsychopharmacologyThe Fourth Generation of Progress，Raven Press，1995)。有關(guān)TD的病理生理學(xué)最重要的假設(shè)是TD因紋狀體神經(jīng)元對多巴胺超敏所致。為支持“多巴胺超敏性”的假設(shè)，據(jù)記載多巴胺激動劑可使病癥加重(Bezchibnyk-Butler和Remington，Can J．Psych．，3974，1994)。但多巴胺超敏性假設(shè)有悖于TD及帕金森氏病(多巴胺缺乏狀態(tài))常共存于同一患者中這一事實。
其它研究建議不可逆轉(zhuǎn)的TD可能與基底神經(jīng)節(jié)的興奮性毒性損傷有關(guān)(Andreassen和Jorgensen，Pharmacol．Biochem．Behav．，49(2)309-312，1994；Tsai等人，Am J Psych，9月，1559，1207-13，1998)。抑制型神經(jīng)遞質(zhì)GABA的獲得性缺陷也被用于解釋TD的發(fā)生(Delfs等人，ExperimentalNeurol．，133175-188，1995)。
通過對TD的動物模型，即茫然咀嚼運動(VCM)的廣泛研究，現(xiàn)已有證據(jù)表明谷氨酸類興奮性毒性機制導(dǎo)致了該疾病的發(fā)生(Meshul等人，Psychopharmacology (Berl)，125238-47，1996年6月；Andreassen等人，Br J Pharmacol，199751-7，1996年10月)。當(dāng)對患有VCM的老鼠給藥時，乙醇可急劇降低動物的嘴與臉運動。如果預(yù)先對動物給藥苯二氮卓類藥物放向激動劑可抑制這一效應(yīng)，這說明該效應(yīng)是通過乙醇刺激GABA-A受體來調(diào)控的(Stoessl，Pharmacol，Biochem．Behav．，7月，54541-6，1996年7月)。Stoessl認為在治療TD中“GAGA能刺激”值得進一步研究。但他并未繼續(xù)發(fā)展利用NMDA拮抗劑治療TD的想法，也沒有建議采用美金剛治療TD。
TD的機體表現(xiàn)類似于與變性疾病相關(guān)的運動疾病，如亨廷頓病和帕金森氏病?；加蠺D的患者可表現(xiàn)出舞蹈病(四肢快速、無規(guī)律的運動)，在此方面其癥狀與某些亨廷頓病所表現(xiàn)出的癥狀相同。TD的軀干和四肢運動與采用左旋多巴長期治療帕金森氏病所致的峰劑量運動障礙相同。遲發(fā)性運動障礙的機體表現(xiàn)幾乎與原發(fā)性肌張力障礙相當(dāng)，原發(fā)性肌張力障礙與接觸多巴胺拮抗劑無關(guān)(參見以下詳述)。
顯然，類似的機制也可能存在于遲發(fā)性運動疾病和原發(fā)性局限型肌張力障礙的病理生理學(xué)中。正電子放射斷面掃描已經(jīng)證明斜頸這一特殊肌張力障礙與基底神經(jīng)節(jié)中的神經(jīng)元代謝亢進有關(guān)。已有假設(shè)認為由大腦皮層、基底神經(jīng)節(jié)和丘腦構(gòu)成的運動控制系統(tǒng)的機能亢進是造成具有肌張力障礙特征的不正常姿態(tài)和動作(即表現(xiàn)不正常的姿態(tài))的原因(Galardi等人，Acta．Neurol Scand，9月，94172-6，1996)。其它研究已表明肌張力障礙患者的多巴胺能傳遞或受體功能不正常(參見，如Perlmutter等人，J Neurosci，1月，15，17843-50，1997)。要注意的是多巴胺過多或過少均可能與肌張力障礙有關(guān)，因為患有帕金森氏病和肌張力障礙的病人在左旋多巴濃度為峰值或最低值時均能表現(xiàn)出肌張力障礙癥狀(Hallett，Arch．Neurol．5月，55601-3，1998)。雖然美金剛具有多巴胺激動劑作用，美金剛并未被建議作為治療局限型肌張力障礙的藥物。
雖然已經(jīng)提出了幾種可能的假設(shè)，抽動癥的病理生理學(xué)與TD一樣現(xiàn)尚未被確定。抽動癥的病理生理學(xué)與TD和局限型肌張力障礙的機制類似。抽動癥障礙有關(guān)的運動反射控制缺乏與皮質(zhì)-紋狀體-皮質(zhì)-丘腦-皮質(zhì)感覺運動系統(tǒng)的機能亢進有關(guān)(Zambian等人，Am．J．Psychiatry，第154卷，9月，1997；Leckman等人，如上)。這種機能亢進可能反映出紋狀體中多巴胺能活性過高，或者抑制性傳遞相對缺乏。雖然可能存在基底神經(jīng)節(jié)及其有關(guān)器官的功能障礙，但在絕大多數(shù)病例中基底神經(jīng)節(jié)、丘腦、和運動皮質(zhì)在解剖學(xué)上都是正常的。TD的治療最近的研究表明維生素E可中度緩減TD的癥狀(Lohr和Caliguiri，J．Clin Psychiatry 57167，1996；Dabiri等人，Am．J．Psychiatry，6月，151(6)925～926，1994)。GABA激動劑如巴氯酚和多種苯二氮卓類藥物也成為某些正結(jié)果報告中的對象，并被廣泛用于改善TD的癥狀，盡管效能有限，但可能是因為其毒性低使其應(yīng)用成為理所當(dāng)然(Gardos和Cole，PsychopharmacologyThe Fourth Generation of Progress，編輯Bloom andKupfer，第1503-1510頁，1995)。這篇綜述引用了與其它藥劑聯(lián)合使用具有諸多好處的報道，包括普萘洛爾、可樂寧、膽堿能激動劑、丁螺旋酮和鈣離子通道拮抗劑。但它們并未成為與TD有關(guān)的運動或認知功能障礙的常用藥物。(這位作者采用尼莫地平，一種對CNS具有極好透過性的鈣離子通道拮抗劑治療TD獲得了一些成功)。
在Lidsky等人的第5，602，150號美國專利中建議對接受安定藥物的患者同時給藥牛磺酸或?；撬嵫苌锟梢苑乐筎D的發(fā)生。Lidsky構(gòu)建其專利的理論是TD是因興奮性毒性損傷所致，而牛磺酸和?；撬嵫苌锟杀Ｗo患者免受這種傷害。推薦?；撬崾腔趯蝹€動物模型的研究所致。其所報道的實驗并不能表明牛磺酸對已經(jīng)發(fā)生的運動疾病，不管是否繼續(xù)攝入安定類藥物，產(chǎn)生任何治療作用。該專利及其引用的實驗并不能預(yù)計或暗示牛磺酸或其衍生物對已經(jīng)發(fā)生的運動疾病具有改善作用。而且Lidsky等人所建議的機理(如上)是基于長期神經(jīng)保護的。他既沒有推測、斷言、也沒有聲明?；撬峄蚺；撬嵫苌飳\動疾病可能具有任何迅速、短期的效應(yīng)。
美金剛在歐洲被批準用于治療帕金森氏病。美金剛，作為金剛胺的同系物，是一種N-甲基-D-天冬氨酸型的谷氨酸受體阻斷劑(“NMDA受體拮抗劑”或“NMDA受體阻斷劑”)，同時它也是一種多巴胺激動劑。雖然已有報告稱在帕金森氏病的治療中發(fā)現(xiàn)美金剛可緩解某些運動障礙，但尚無采用該藥治療人遲發(fā)性運動障礙的報道，至少有一位在TD領(lǐng)域廣受贊譽的專家對任何抗帕金森氏病藥物可能是一種治療TD的有效藥物的論點表現(xiàn)出驚奇(Dilip Jeste，M．D．，個人信件，1997)在第4，122，193號美國專利中報道了1，3，5-三取代金剛烷，包括1-氨基-3，5-二甲基-金剛烷對治療大鼠運動過度癥有效。這種藥物也被推薦作為治療運動過度(在帕金森氏病情況下)、頭部震顫、丘腦緊張癥和痙攣病以及“無運動腦組織癥患者的激活”的通用藥物。值得注意的是，與TD不同，作為專利中所描述的運動過度癥，一般認為其癥狀并不會被多巴胺激動劑加重。而且該專利也沒認識到1-氨基-3，5-二甲基金剛烷是一種NMDA受體阻斷劑。相反，該專利指出1，3，5-三取代金剛烷類化合物影響兒茶酚胺的代謝，例如通過釋放多巴胺或刺激受體的途徑。后一方面說明該作者并未認識到美金剛可能是一種治療TD的有效藥物，因為對于TD治療來說，使用多巴胺激動劑通常是與專家意見相反的。
在共同擁有的第08／861，801和09／006，641號未決專利申請中，此處引入作為參考，利用美金剛(一種金剛胺的同系物，N-甲基-D-天冬氨酸型(NMDA)受體拮抗劑及多巴胺激動劑)、和阿坎酸(一種氨基酸-牛磺酸衍生物的鈣鹽，間接NMDA拮抗劑及GABA-A激動劑)的治療方案被發(fā)展成為一種治療TD相關(guān)運動和認知功能障礙的有效手段，據(jù)報道這一治療方案在幾位嚴重患者中取得了明顯療效。這些專利申請中描述的病例包含了首次采用美金剛治療TD的報告。局限型肌張力障礙的治療如上所述，局限型肌張力障礙是一種身體某些部位反復(fù)出現(xiàn)不正常姿態(tài)的運動疾病。局限型肌張力障礙的痙攣一次可持續(xù)很多秒，大大干擾了發(fā)病區(qū)域的功能。某些局限型肌張力障礙由重復(fù)性運動所致；書寫困難是最廣為人知的實例。局限型肌張力障礙可發(fā)生在面部(如眼瞼痙攣、顎肌張力障礙)、頸部(斜頸)、四肢(如書寫困難)或軀干。肌張力障礙可自發(fā)出現(xiàn)或者可因接觸安定藥物和其它多巴胺受體阻斷劑(遲發(fā)性肌張力障礙)而促成。尚沒有總是有效的全身性藥物，但某些藥物可使一些患者部分緩解。最經(jīng)常被醫(yī)生開出的藥有抗膽堿能藥物、巴氯酚、苯二氮卓類藥物、以及多巴胺激動劑和拮抗劑。療效最為穩(wěn)定的是在患病肌肉處注射肉毒毒素。
多種局限型肌張力障礙傾向?qū)ο嗤幬镉许憫?yīng)(即、對一種局限型肌張力障礙有療效的藥物通常對其余肌張力障礙也有效)。(Chen，Clin．Orthop，6月，102-6，1998；Esper等人，Tenn．Med，1月，9018-20，1997；DeMattos等人，Arq．Neuropsychiatry，3月，5430-6，1996)。至今已發(fā)表的臨床實驗表明一種降低某種局限型肌張力障礙不自主運動的新治療手段也可以降低其它局限型肌張力障礙的不自主運動。而且，自發(fā)性(原發(fā)性)肌張力障礙和安定藥物誘導(dǎo)的肌張力障礙治療的一般癥狀、表現(xiàn)和反應(yīng)表明，對藥物誘導(dǎo)的局限型肌張力障礙有效的治療手段對于自發(fā)出現(xiàn)的相同肌張力障礙也有效。
眼瞼痙攣，作為一種局限型肌張力障礙，是一種癥狀為連續(xù)反復(fù)不自主閉眼或過度用力眨眼的病癥。眼瞼痙攣是最常見的一種眼球運動功能障礙。它也被看作是一種面部運動障礙或面部肌張力障礙。當(dāng)它與口部和顎部肌張力障礙同時發(fā)生時，不論是否伴隨頸部肌張力障礙，即被稱作梅格綜合癥。眼瞼痙攣可明顯損傷視覺功能。病人變得不能閱讀、駕駛汽車、或任何需要視覺控制的技巧性工作。眼瞼痙攣可自發(fā)發(fā)生(原發(fā)性眼瞼痙攣)，其發(fā)病率隨年齡增加而增加；絕大多數(shù)病例發(fā)生在50至60歲之間(Holds等人，Am．Fam．Physician，6月，432113-20，1991)。它也可能因接受安定藥物治療所致(Ananth等人，Am．J．Psychiatry，4月，145513-5，1998；Kurata等人，Jpn．J．Psychiatry Neurol．，12月，43627-31，1989；Sachdev等人，Med J．Aust．，3月，20，150341-3，1989)，或可能因其它精神病藥物所致(Mauriello等人，J Neuropathol，6月，19153-7，1998)，眼瞼痙攣可單獨發(fā)生或與遲發(fā)性運動障礙或其它形式的遲發(fā)性肌張力障礙同時發(fā)生。另一有關(guān)19名患有嚴重遲發(fā)性運動障礙的報告稱，經(jīng)常性眨眼是該病癥最為常見的前驅(qū)癥狀(Gardos等人，如上，1988)。原發(fā)性眼瞼痙攣和梅格綜合癥的眼球運動現(xiàn)象與安定藥物治療誘導(dǎo)出的病癥一致。原發(fā)性眼瞼痙攣和遲發(fā)性眼瞼痙攣間的差別不在眼部運動方面(所觀察到的不同點在于家庭史和其它非眼部不自主運動發(fā)生的可能性)。
雖然很多物質(zhì)已被測試是否可緩解眼瞼痙攣，但將肉毒毒素注射到眼輪匝肌中是主要治療手段(Mauriello等人，Br．J．Ophthalmol，12月，801073-6，1996)。注射削弱了負責(zé)閉眼的肌肉，因而緩解了這些肌肉的不自主運動。它們也通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過改變運動神經(jīng)傳入的輸入量間接影響了眼球運動控制。肉毒毒素注射已經(jīng)成為了首選治療方案，因為它們緩解了約80％患者的癥狀-這一比例遠大于至今所嘗試的多種全身性藥物治療方案。
現(xiàn)今所采用的全身性藥物對與眼瞼痙攣有關(guān)的運動療效不好。在一個大的病例系列中，接受全身性藥物治療的患者僅有22％得到明顯且持久的緩解(Jankovic等人，Mov．Disord．，5月，9347-349，1983)。在另一報道中，在13位采用肉毒毒素注射療效不好的眼瞼痙攣患者中，當(dāng)采用全身性藥物治療時僅有2位有一些改善(Mauriello等人，Clin．Neurol．Neurosurg，8月，98213-6，1996)。甚至肉毒毒素注射也不總是有效。某些情況下對于肉毒毒素注射無效的患者需進行手術(shù)(Elston等人，J．Neurol，1月，2395-8，1992)。
在嘗試治療眼瞼痙攣的多種全身性治療方案中(參見，如，Arthus等人，Can．J．Ophthalmol，2月，2224-8，1987；Casey等人，Neurology，7月，30690-5，1980；Jacoby等人，Invest．Ophthalmol．Vis．Sci．，3月，31569-76，1990；Miehaeli等人，Clin Neuropharmacol．，6月，11241-9，1988；Ransmayr等人，Clin．Neuropharmacol．，2月，1168-76，1988)，氯硝西泮，一種GABA激動劑，是已發(fā)現(xiàn)唯一一種療效一致的藥物(Jankovic等人，Ann．Neurol．，April，13402-11，1983)。聯(lián)合使用兩種GABA激動劑--戊丙酸和巴氯酚時，僅有一例有效(Sandyk等人，S Afr Med J，12月，64955-6，1983)。四苯嗪，一種多巴胺耗竭劑，緩解了6位梅格綜合癥患者中的4位，但患者產(chǎn)生很多不希望的副作用，包括打瞌睡、流涎和震顫麻痹(Jankovic等人，Ann．Neurol，1月，1141-7，1982)。盡管對眼瞼痙攣、抽動癥或甚至是遲發(fā)性運動障礙缺乏其它普遍有效的治療手段，但由于以上不良副作用，使得四苯嗪沒有成為這些病癥的通用治療藥物。安定藥物有時可緩解眼瞼痙攣，但其療效沒有四苯嗪好，而且接受治療的患者有導(dǎo)致TD或其它遲發(fā)性運動疾病的危險?？傊?，雖然降低多巴胺能傳遞的藥物和GABA激動劑已被用于原發(fā)性眼瞼痙攣的治療中并取得一定效果，經(jīng)證明這些類型的藥物是普遍令人滿意的治療手段。抽動癥和Tourette綜合癥的治療患有中度至重度運動型和構(gòu)音型抽動癥的病人需要藥物治療。已嘗試了多種類型的神經(jīng)病物和精神藥物，但僅有安定藥物、α-2腎上腺素能激動劑、和氯硝西泮被作為標準治療藥物。(近期綜述參見Chappell等人，Neur．Clin．of North Am．，15(2)，5月，1997；Kurlan，Neurol．Clin．，May，15403-409，1997；Litcher等人，J．Child Neur．，11(2)，3月，1996；Leckman等人，如上；Esper等人，Tenn．Med．，1月，9018-20，1997；Scahill等人，J．Child Adolesc．Phychopharmacol，7(2)，1997；此處引入作為參考)。不幸的是這三種常用TS治療藥物都具有明顯缺陷。
抽動癥障礙的最常用治療方法是采用安定藥物(即、多巴胺拮抗劑型抗精神藥物)。此類藥中美國最常用的是氟哌啶醇和哌迷清。安定治療通?？梢种瞥閯影Y的不自主運動，緩解率高達85％(Esper等人，如上)。安定藥物的副作用包括鎮(zhèn)靜、抑郁、震顫麻痹、認知功能衰退、和遲發(fā)性運動障礙。長期使用可導(dǎo)致其它遲發(fā)性運動疾病。安定藥物副作用的不可耐受性常使患者中斷安定治療，而且擔(dān)心病人患上TD也使得絕大多數(shù)醫(yī)生在病癥較輕的病例中不愿使用安定藥物。患有更為嚴重TS的個體經(jīng)常必須在抑制病癥和抑制副作用之間作痛苦的選擇?；加袉渭兂閯影Y的病人可感到情緒低落、窘迫、自尊受損、或因抽動癥過于強烈而造成機體受損。在這些相對較輕的病癥中由于副作用和長期毒性通常不對病人進行安定療法。
其它的TS藥物治療法不會導(dǎo)致TD。但它們比安定藥物效果差。最常見的非安定藥物是α-2腎上腺素能激動劑，如可樂寧。但不幸的是，采用可樂寧治療時對抽動癥相關(guān)癥狀的明顯改善率還不到50％(也許只有25％)(Esper等人，如上；Chappell等人，如上)。此外，很多使用可樂寧有效的抽動癥患者常出現(xiàn)低血壓或鎮(zhèn)靜等副作用，使得該藥物使用受限。
另一種非安定藥物--氯硝西泮，是一種具有GABA-A和5-羥色胺能作用的苯二氮卓類藥物，它對Tourette綜合癥有一定療效(Steingard等人，J．Am Acad Child Adfolesc Psychiatry，3-4月，33394-9，1994)。鎮(zhèn)靜和運動失調(diào)限制了氯硝西泮的使用劑量；其可耐受劑量常低于抑制病人抽動癥的劑量。
一類作為腦5-羥色胺能的5-HT2受體拮抗劑的新型化合物開始表現(xiàn)出令人滿意的結(jié)果，但兒童和青年對其副作用更為敏感(Chappell等人，如上)。其它已引起注意的治療方法包括抗氧劑治療(Rotrosen等人，Prost Leuk．a(chǎn)nd Ess．Fatty Acids，55(1&2)，1996)、穿顱磁刺激(Ziemann等人，如上)、尼古丁療法(Sanberg等人，Parmacol．Ther．，74(1)，1997；Silver等人，J．Am．Acad Adolesc．Psychiatry，第35卷，12月，1996)和肉毒毒素療法(Esper等人，如上)。雖然臨床上每種療法均明顯使患者癥狀緩解，但它們都不能替代安定藥物。顯然，現(xiàn)需要另外一種抽動癥和TS的治療手段，該方法沒有安定藥物的副作用和長期毒性。
理論界已有建議稱對Tourette綜合癥的治療將來可采用谷氨酸拮抗劑，但近期提議使用谷氨酸拮抗劑的文章并沒有提出任何有療效的具體藥物(Chappel等人，Neurol．Clin．5月，15(2)429-450，1997)。鎂與運動疾病已有很明顯的證據(jù)表明患有嚴重的心理疾病的病人體內(nèi)鎂含量不正常(參見，如，Athanassenas等人，J．Clin．Psychopharmacol．8月，3212-6，1983；Alexander等人，Br J．Psychiatry，8月，133143-9，1978；Kirov等人，Neuropsychobiology，30(2-3)73-78，1994；Wang等人，1997；Yassa等人，Int．Pharmacopsychiatry，14(1)57-64，1979)。Alexander等人(如上，1978)發(fā)現(xiàn)因安定藥物而造成錐體束外副作用的精神分裂癥患者體內(nèi)鎂含量一般要低于無此副作用的病人。神經(jīng)肌肉興奮和焦慮是鎂缺乏癥常見的急性病癥。而且理論上可以解釋鎂可能導(dǎo)致多種神經(jīng)退化病(Duralch等人，1997，如上)。
由于鎂缺乏可造成神經(jīng)肌肉興奮(Durlach等人，Magnes Res，6月，10169-95，1997)，它有可能導(dǎo)致或加重運動疾病。Ploceniak(CommunicationsLibres，91，suppⅡ 1990)報道稱(無細節(jié)報道)，他已發(fā)現(xiàn)補鎂對患有晚嚼牙(磨牙)以及伴隨手足抽搐癥(易出現(xiàn)低血鈣典型的肌肉痙攣)的面部抽動的患者有幫助。但他并沒有提出補鎂有助于患有Tourette綜合癥的患者、或不因缺鎂所致的抽動癥患者這一論點?，F(xiàn)尚無有關(guān)缺鎂是遲發(fā)性運動障礙、其它遲發(fā)性運動疾病、眼瞼痙攣、或其它局限型肌張力障礙發(fā)病原因的論點，同時也無觀點稱在不存在由手足抽搐困擾的明顯鎂缺乏癥的情況下，補鎂可成功治療或防止運動疾病。
雖然當(dāng)今藥典上列出了多種治療上述運動疾病的藥物，但這些藥物都不能防止或治愈這些疾病。而且最有效的全身性藥物常具有不可耐受的副作用。注射肉毒毒素令人不適，而且必須經(jīng)常反復(fù)注射，其效能常隨時間而消失。此外，當(dāng)用于上肢治療肌張力障礙時，肉毒毒素可能會使手的最佳功能所必須的肌肉衰弱?，F(xiàn)今對治療TD、其它遲發(fā)性運動疾病、眼瞼痙攣、和其它局限型肌張力障礙的新型全身性藥劑存在迫切的需求，要求這些藥物比現(xiàn)有藥物效能更高，副作用更小。
發(fā)明簡述本發(fā)明提出了一種治療人體運動疾病的方法，包括TD、其它遲發(fā)性運動疾病、抽動癥、眼瞼痙攣、和其它局限型肌張力障礙。本發(fā)明還提出了通過使用降低NMDA型谷氨酸神經(jīng)傳遞的藥劑來緩解運動疾病病人的不自主運動的方法。在本發(fā)明的一個方面中，藥物選自可降低紋狀體細胞中谷氨酸誘導(dǎo)的興奮性突觸后電勢的藥物。具體實例包括美金剛、右美沙芬和對NMDA型谷氨酸神經(jīng)傳遞有類似藥效的同系物或衍生物，以及在肝臟、血液或腦中代謝生成具有類似藥效的活性代謝產(chǎn)物或衍生物的前藥。在本發(fā)明的另一方面中，其提供一種緩解運動過度癥患者特有的不自主運動或者運動障礙性運動疾病的方法，其中包括使用一種藥物，該藥物(ⅰ)直接或間接作為一種GABA-A受體的激動劑，(ⅱ)通過間接或調(diào)節(jié)機制降低NMDA型谷氨酸的神經(jīng)傳遞。其具體實例包括N-乙酰高?；撬徕}(阿坎酸)、N-乙酰高?；撬徭V、其它N-乙酰高?；撬猁}、對GABA和NMDA型谷氨酸神經(jīng)傳遞有類似藥效的N-乙酰高?；撬猁}衍生物，以及在肝臟、血液或腦中代謝產(chǎn)生N-乙酰高?；撬猁}或具有類似藥效的衍生物的前藥。在另一方面中本發(fā)明提供一種緩解運動過度癥患者特有的不自主運動或者運動障礙性運動疾病的方法，其中包括使用多于一種的藥物，這些藥物共同增加GABA-A受體活性并降低NMDA型谷氨酸的神經(jīng)傳遞。
本發(fā)明還提供一種治療運動疾病的方法，其中將鎂或一種非競爭性NMDA受體拮抗劑與美金剛或其它在NMDA受體上降低對谷氨酸的突觸后響應(yīng)的化合物及其混合物(具體而言，包括前文所列舉的藥物)聯(lián)合使用。例如，右美沙芬可與美金剛和鎂聯(lián)合使用治療運動疾病。在本發(fā)明的另一方面中，其提供聯(lián)合用藥方案，其中將鎂或一種非競爭性NMDA受體拮抗劑與可同時在NMDA型受體上降低對谷氨酸的突觸后響應(yīng)并直接或間接增加GABA-A傳遞的美金剛或其它化合物或其混合物聯(lián)合使用。在優(yōu)選實施方案中，鎂作為非競爭性NMDA受體拮抗劑。(通過阻斷鈣離子通道美金剛可作為一種NMDA拮抗劑)。
本發(fā)明證明對于運動疾病，包括抽動癥和TD，或推而廣之，包括TS和眼瞼痙攣以及其它局限型肌張力障礙，不管是否由安定藥物所致，鎂能夠增強治療藥物的功效。在鎂和作為NMDA受體拮抗劑的其它藥物以及作為NMDA受體拮抗劑同時又作為GABA-A傳遞促進劑的其它藥物之間存在協(xié)同作用。在一個實施方案中，不論是否加鎂，可任意組合作為NMDA受體拮抗劑的藥物用于運動疾病的治療。或者，單獨使用鎂緩解與運動疾病有關(guān)的癥狀。
在另一個優(yōu)選實施方案中，通過降低風(fēng)險，或通過延遲運動疾病的出現(xiàn)，補鎂被用作運動疾病危險人群的預(yù)防手段。具體而言，可以確定鎂缺乏是使用安定藥物病人患上TD的一個危險因素，而且補鎂可預(yù)防TD發(fā)生，特別是在易發(fā)生鎂缺乏的患者中，包括老年婦女、酗酒者、糖尿病患者、服食利尿劑的人、以及營養(yǎng)不良的個體。
在另一實施方案中，任意組合作為NMDA受體拮抗劑的藥物以及一種或多種有助于GABA-A神經(jīng)傳遞(通過作為GABA-A激動劑，通過增加GABA-A釋放，或通過增加對GABA-A受體刺激的突觸后響應(yīng)起作用)，添加或不添加鎂，用于治療運動疾病。
不論是否添加作為GABA激動劑的藥物，包含一種或多種作為NMDA型谷氨酸受體拮抗劑的藥物和鎂的丸劑被設(shè)計作為傳遞這種聯(lián)合用藥的一種特殊載體。此外，其它口服制劑也是被推薦的；混合物可以糖漿劑、酊劑或緩釋膠囊的形式加以傳輸。后一種劑型被建議作為延長單劑量混合物作用時間的一種方法。定義“遲發(fā)性運動障礙”此處采用“遲發(fā)性運動障礙”用于概括與長期使用安定藥物有關(guān)的遲發(fā)性肌張力障礙和其它運動疾病。簡寫TD是用來代表“遲發(fā)性運動障礙”的。而且，在本專利申請中由TD概括的系列疾病也可被稱為“遲發(fā)性運動障礙及相關(guān)遲發(fā)性運動疾病”。
“眼瞼痙攣”此處所采用的“眼瞼痙攣”包括梅格綜合癥，這是一種眼瞼痙攣以及面部和／或頸部肌張力障礙的合并癥。
“局限型肌張力障礙”此處所采用的“局限型肌張力障礙”包括眼瞼痙攣和梅格綜合癥、痙攣性斜頸、痙攣性構(gòu)音困難、書寫痙攣、演奏痙攣和其它職業(yè)性肌張力障礙。
“Tourette綜合癥”此處所采用的Tourette綜合癥是“Gilles de 1aTourette綜合癥”、“Tourette綜合癥”、“Tourette病”以及相似表述的同義詞。簡寫TS可代表上述任意術(shù)語。
“NMDA受體拮抗劑”此處所采用的“NMDA受體拮抗劑”是指任何抑制或降低NMDA型谷氨酸受體對谷氨酸的突觸后響應(yīng)的分子。
“NMDA型谷氨酸神經(jīng)傳遞”此處“NMDA型谷氨酸神經(jīng)傳遞”用于廣義指征可降低NMDA谷氨酸傳遞的任何行為，不管其發(fā)生在突觸前，谷氨酸受體結(jié)合位點，某一調(diào)節(jié)位點如甘氨酸調(diào)節(jié)位點，離子通道內(nèi)，細胞膜內(nèi)，或是發(fā)生在神經(jīng)元中，它也包括在具有NMDA受體的突觸中降低谷氨酸釋放、改變谷氨酸與NMDA受體的結(jié)合或改變NMDA受體的數(shù)量或類型的任何物質(zhì)。
“阿坎酸”此處“阿坎酸”用于表示N-乙?；吲；撬徕}。這兩個術(shù)語可以互換?！癗-乙酰基高?；撬猁}”和“乙酰基高?；撬猁}”也可互換。
“阿坎酸及相關(guān)化合物”“阿坎酸及相關(guān)化合物”指乙酰高?；撬徕}，乙酰高?；撬徭V，其它N-乙酰高?；撬猁}，乙酰高?；撬?，高牛磺酸，高牛磺酸鹽，對GABA-A和NMDA型谷氨酸傳遞有類似藥效的高?；撬峄蛞阴８吲；撬岬难苌?，以及在血液、肝臟、或腦中經(jīng)代謝生成對GABA-A和NMDA型谷氨酸傳遞有類似藥效的乙酰高?；撬猁}或衍生物的前藥。阿坎酸降低了NMDA受體之上由谷氨酸刺激產(chǎn)生的神經(jīng)元細胞內(nèi)響應(yīng)，并至少部分通過對突觸前GABA-B抑制性自受體的拮抗作用促進GABA-A傳遞。為便于表述，我將阿坎酸及相關(guān)類似物稱為“GABA激動劑和NMDA拮抗劑”，“GABA-A激動劑和NMDA拮抗劑”，“增加GABA傳遞并降低NMDA型谷氨酸傳遞的藥物”，“GABA激動劑和谷氨酸拮抗劑”，以及“GABA傳遞的上調(diào)劑和NMDA型谷氨酸傳遞的下調(diào)劑”。
“GABA-A傳遞”“GABA-A傳遞”指與GABA激動GABA-A受體有關(guān)的藥學(xué)效應(yīng)。促進GABA-A傳遞可導(dǎo)致GABA釋放的增加，降低其代謝，增加受體結(jié)合，或增加受體結(jié)合的細胞效應(yīng)。
“GABA-A受體激動劑”此處“GABA-A受體激動劑”指能夠結(jié)合至GABA-A受體的活性或調(diào)節(jié)位點上以促進GABA-A傳遞(定義如上)的分子。
“有效”此處“有效”與藥物劑量有關(guān)，指受某一特定運動疾病(如TD、其它遲發(fā)性運動疾病、抽動癥、眼瞼痙攣、和其它局限型肌張力障礙)困擾的病人使用某一經(jīng)制定劑量的活性物質(zhì)，致使病人的不自主運動或其它與運動疾病相關(guān)的癥狀減輕或改善，同時負作用可以耐受。本文所述的運動疾病癥狀不僅用于指征不自主運動，也用于指征因不自主運動引起的或因支配動作的腦功能障礙造成的機體、器質(zhì)、社會和職業(yè)功能，包括視覺功能、認知功能、手的使用等功能受損。
實驗發(fā)現(xiàn)劑量為10mg至30mg的美金剛與每天30mg四次至60mg四次的右美沙芬的效能相當(dāng)。每天給藥333mg至666mg三至四次阿坎酸是有效的。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該知道藥物的最佳劑量存在個體差異。對某一具體患者的劑量設(shè)定要考慮身高、體重、所用藥物的吸收率以及代謝、所治疾病的輕重、以及同時使用的其它藥物的性質(zhì)。
“運動疾病”此處“運動疾病”用于表示所有類型的非正常和不自主運動。運動疾病包括，如遲發(fā)性運動障礙(TD)、抽動癥、Gilles de alTourette綜合癥(TS)、帕金森氏病、亨廷頓病、以及局限型肌張力障礙如眼瞼痙攣。此處不作界定，本專利申請涉及的具體運動疾病包括TD、其它遲發(fā)性運動疾病、眼瞼痙攣和其它局限型肌張力障礙，對于后一種病癥無需考慮是否與接受安定藥物或其它多巴胺拮抗劑有關(guān)。
“抽動癥”此處“抽動癥”用于指間歇、重復(fù)性的運動、體態(tài)或發(fā)聲，這些動作常模擬有意識行為的一個片斷。抽動癥的特征是固定、重復(fù)但無節(jié)律的不自主運動。它們包括運動型抽動癥和構(gòu)音型抽動癥。抽動癥例如包括單純抽動癥、多重抽動癥和Gilles de la Tourette綜合癥。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及運動疾病的治療，此處不作界定，包括TD、其它遲發(fā)性運動疾病、抽動癥、Tourette病、眼瞼痙攣和其它局限型肌張力障礙，對后一種病不考慮是否因接受安定藥物或其它多巴胺拮抗劑所致。這些運動疾病可能具有相似的生理學(xué)機制，因此可能對同一治療方案均有響應(yīng)。在本發(fā)明的一個方面中，我已經(jīng)發(fā)現(xiàn)美金剛對遲發(fā)性運動障礙相關(guān)的不自主運動、認知功能障礙和功能損傷有緩解作用，該藥物是一種治療帕金森氏病的藥物，此前未被設(shè)想用于治療遲發(fā)性運動障礙、遲發(fā)性肌張力障礙、或不論是否與安定或其它藥物有關(guān)的局限型肌張力障礙。我還發(fā)現(xiàn)美金剛是一種治療抽動癥及相關(guān)抽動癥的有效藥物。在本發(fā)明的另一方面中，我已發(fā)現(xiàn)一種用于治療戒酒者的、并未被設(shè)想為治療遲發(fā)性運動障礙或其它運動疾病包括Tourette綜合癥的藥物對緩解運動疾病病人的運動過度和運動障礙有效。
幾年以前，我設(shè)想TD反映了包括基底神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)通路的一種非線性振蕩，而且這種振蕩可能被阻斷興奮性神經(jīng)傳遞的藥物所緩解。PET掃描研究已經(jīng)證明在患有TD的精神分裂癥病人的蒼白球和主要運動皮層中新陳代謝增強，而在未患TD的個體中則無此現(xiàn)象(Pahl等人，J．Neuropsych Clin Neurosci 7457，1995)。這說明TD與某一運動控制通路中的機能亢進有關(guān)，這一運動控制通路可能就是推測中的非線性振蕩器的一部分。
如上所述，我也將這一設(shè)想作進一步發(fā)展，推測降低紋狀體中運動控制通路的增益的藥物有可能對TD及相關(guān)運動疾病，包括遲發(fā)性運動疾病、局限型肌張力障礙、抽動癥和Tourette病有益處。例如，在紋狀體中GABA是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。因此動物實驗的結(jié)果支持了我的假設(shè)，該實驗發(fā)現(xiàn)直接或間接刺激GABA受體的藥物可以降低安定藥物誘導(dǎo)的運動障礙發(fā)生(Gao等人，J．Neural Transmission 9563，1993；Stoessl，Pharmacol．Biochem．Behav．，54541，1996)。患有安定藥物誘導(dǎo)的運動障礙的大鼠紋狀體內(nèi)谷氨酸脫羧酶濃度減少，這種酶是生成GABA的限速酶(Delfs等人，Exp．Neurol．，133175，1995)。
并不僅局限于本發(fā)明所描述的生物化學(xué)機制，可降低假想的振蕩通路增益的藥物可能緩解遲發(fā)性運動障礙的不自主運動。在這一通路中，GABA、谷氨酸和多巴胺是主要的神經(jīng)遞質(zhì)。其它神經(jīng)遞質(zhì)，包括去甲腎上腺素、5-羥色胺、乙酰膽堿和內(nèi)源性鴉片被推測為對振蕩通路具有間接作用。在我的第08／861，801號共同未決的專利申請中，此處引入作為參考，我公開了興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的某些拮抗劑(和激動劑)對治療與TD、遲發(fā)性肌張力障礙、抽動癥、以及具有相似生物化學(xué)機制的運動疾病有關(guān)的運動和認知功能疾病有效這一事實。阿坎酸在本發(fā)明中，我公開阿坎酸，作為一種可降低NMDA型受體對谷氨酸的突觸后響應(yīng)的GABA受體激動劑，可以緩解TD以及相關(guān)的不自主運動和認知功能障礙。例如，依據(jù)本發(fā)明原理，一種同時對谷氨酸傳遞有作用的GABA激動劑降低了TD相關(guān)的不自主運動的程度。這種GABA激動劑緩解了局限型肌張力障礙，如TD相關(guān)的眼瞼痙攣并可推廣至原發(fā)性眼瞼痙攣，根據(jù)對多巴胺拮抗劑、GABA激動劑和肉毒毒素注射的響應(yīng)來看，后者可能與前者具有相同機制。為進一步深化這一觀點，一位哈佛醫(yī)學(xué)院的眼瞼痙攣專家，Gary Borodic醫(yī)生稱與原發(fā)性眼瞼痙攣相比，安定藥物誘導(dǎo)的(遲發(fā)性)眼瞼痙攣對藥物治療更為不敏感(Borodic，私人信件，1998)。如果情況屬實，那么對遲發(fā)性眼瞼痙攣有效的治療方法則極有可能對原發(fā)性眼瞼痙攣有效。
類似地，采用阿坎酸治療可能會緩解梅格綜合癥相關(guān)的癥狀，這是一種伴隨頸部和面下部肌張力障礙運動的眼瞼痙攣。本發(fā)明所公開的還包括阿坎酸可明顯緩解與抽動癥包括單純和多重抽動癥有關(guān)的運動疾病。此外，我設(shè)想阿坎酸和其它能夠(ⅰ)降低NMDA型谷氨酸神經(jīng)傳遞，(ⅱ)增加GABA-A受體神經(jīng)傳遞的藥物有助于治療普通和嚴重型抽動癥、以及病癥特征是多重運動和構(gòu)音行抽動癥的Tourette綜合癥。
阿坎酸(N-乙酰高?；撬徕})是牛磺酸的衍生物，高?；撬岬拟}鹽。它在臨床上用于治療戒酒者，降低或抑制他們對酒的渴望。阿坎酸，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA相似，是一種GABA激動劑，特別是在GABA-A受體上情況更是如此。而且它可降低NMDA型谷氨酸受體的突觸后響應(yīng)，并降低由電壓開啟的通道中通過的鈣離子的流量(Wilde和Wagstaff，Drugs，531039-53，1997)。
由于其毒性很低，阿坎酸在治療慢性運動疾病中是一種特別有吸引力的藥物。在3338人的受控戒酒實驗中，阿坎酸未造成嚴重的醫(yī)學(xué)或神經(jīng)學(xué)副作用。事實上在接受阿坎酸治療和接受安慰劑的組中，受試者的退出率是相同的(Wilde和Wagstaff Drugs．June，53(6)1083-53，1996)。這與現(xiàn)有治療TD和TS的全身性藥物全然不同。如上所述，現(xiàn)有藥物一般具有不可耐受的副作用，這對其臨床應(yīng)用是一主要限制因素。
上述針對涉及GABA(通過GABA-A受體)和谷氨酸(通過NMDA受體)的運動控制通路的假設(shè)暗示任何同時為GABA激動劑和NMDA型谷氨酸拮抗劑的藥物均可緩解運動障礙。阿坎酸(N-乙酰高?；撬徕})是這種藥物的一個具體實施例，對于這一藥物我提供了其治療人運動疾病效力的直接證明。這種藥物的其它實施例包括N-乙酰高?；撬岬钠渌}，對GABA和NMDA型谷氨酸傳遞有類似作用的牛磺酸和高?；撬嵫苌铮约霸诟闻K、血液和腦中代謝生成具有類似藥效的N-乙酰高牛磺酸鹽或相關(guān)化合物的前藥。
因此，本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中提出了治療運動疾病時高牛磺酸和N-乙酰高?；撬嵫苌锏挠行┝?。特別優(yōu)選的藥物是易于經(jīng)消化道吸收的阿坎酸衍生物。阿坎酸在消化道中吸收不規(guī)律，這部分是由于乙酰高?；撬岣x子的極性和親水性所致。在本領(lǐng)域中眾所周知某些藥物的衍生物因其更具親脂性而被更好和更可靠地吸收。例如，由乙酰高?；撬岣x子制得的酯是更為親脂的，因而可能更大程度且更有可能被預(yù)測地通過消化道粘膜吸收。如果這種酯在體內(nèi)無毒并可正常代謝，例如，被血液、肝臟或腦中的酶所分裂，那么它可作為一種特別優(yōu)選的載體，用于向腦部可靠輸送乙酰高?；撬岣x子。而且上述這種衍生物在等比例的劑量下，與阿坎酸相比對運動疾病的療效應(yīng)相等或更高。一般來說，任何可改善阿坎酸傳輸?shù)那八幘鶠楸景l(fā)明優(yōu)選的傳輸方式。此外，阿坎酸特別優(yōu)選的形式是具有長的半衰期的阿坎酸衍生物。這種阿坎酸衍生物在臨床上要優(yōu)于阿坎酸，因為它可以每天只服用一次，而不是阿坎酸所需的三至四次。另一延長阿坎酸或相關(guān)藥物半衰期的方法是利用緩解膠囊進行藥物傳輸。
在其它優(yōu)選實施方案中，這些衍生物被用于治療與長期接受安定藥物治療有關(guān)的運動疾病。此外，上述藥物可用于治療禁酒者的遲發(fā)性運動障礙，這些病人接受安定藥物治療以對抗心理障礙，如躁狂抑郁癥或精神分裂癥。更特別地，本治療方案減輕了多種相關(guān)運動疾病的病情和病程。
本發(fā)明另一優(yōu)選實施方案提出使用作為GABA激動劑和NMDA拮抗劑的藥物治療局限型肌張力障礙。局限型肌張力障礙的一個實例，眼瞼痙攣是本發(fā)明的一個治療目標。如上所述，眼瞼痙攣是一種癥狀為不自主用力閉眼的疾病。如上所述眼瞼痙攣可自發(fā)發(fā)生(原發(fā)性眼瞼痙攣)或為遲發(fā)性運動疾病的一種表現(xiàn)形式。原發(fā)性眼瞼痙攣的眼部運動癥狀與由安定藥物引起的運動疾病在臨床上是一樣的，因此可以預(yù)想原發(fā)性眼瞼痙攣對于針對遲發(fā)性運動疾病有效的治療方法應(yīng)該有響應(yīng)。事實上，這兩種病至少在短時期內(nèi)均可被安定藥物或其它多巴胺拮抗劑緩解，而且兩者均對肉毒毒素注射眼眼輪匝肌有響應(yīng)(Casey，Neurology，7月，30690-5，1980)。
本發(fā)明證明阿坎酸治療緩解了與遲發(fā)性運動障礙相關(guān)的眼瞼痙攣，表明對GABA和NMDA型谷氨酸受體具有復(fù)合作用的阿坎酸和相關(guān)化合物以及衍生物有益于治療原發(fā)性眼瞼痙攣和所有其它不論其為原發(fā)性或因接受安定藥物所誘導(dǎo)的局限型肌張力障礙患者。
在此方面本發(fā)明一個優(yōu)選實施方案中，藥物選自作為GABA受體激動劑，同時又以間接或調(diào)節(jié)方式降低NMDA受體功能的藥物，如阿坎酸鈣(N-乙酰高牛磺酸鈣)，N-乙酰高?；撬岬钠渌}(如N-乙酰高?；撬崦富騈-乙酰高牛磺酸鋰)，對GABA和NMDA型谷氨酸傳遞有類似作用的牛磺酸和高?；撬嵫苌铮约霸诟闻K、血液和腦中代謝生成具有類似藥效的N-乙酰高牛磺酸鹽或相關(guān)化合物的前藥。在另一優(yōu)選實施方案中，藥物選自具有減少紋狀體細胞中谷氨酸產(chǎn)生的興奮性突觸后電勢能力的藥物，包括阿坎酸及前述類似化合物和前藥。在其它優(yōu)選實施方案中，聯(lián)合使用兩種或更多種藥物，這種聯(lián)合用藥同時增大了GABA傳遞(特別是通過GABA-A受體)并降低了NMDA型谷氨酸傳遞(如，通過NMDA受體非競爭性抑制，或通過間接或調(diào)節(jié)方式作用)。第四個實施方案涉及將這樣的一個化合物或混合物與以下詳述的美金剛或一種類似的非競爭性NMDA受體阻斷劑聯(lián)合使用。聯(lián)合方式可為混合物，具有復(fù)合作用的片斷共價結(jié)合，或在血液、肝臟、或腦中代謝釋放出聯(lián)合用藥方案中各組分的前藥。
TD的危險因素包括高齡、糖尿病、酒精中毒和非精神分裂癥的初期心境障礙。各危險因素也與鎂缺乏的高發(fā)生率有關(guān)(Durlach等人，Magnes Res，3月，1988；G′amez等人，Sci．Total．Environ．，9月，15，203(3)245-51 1997；Gullestard等人，J．Am Coll Nutr，2月，1345-50，1994；DeLeeuw等人，Magnes．Res．，6月，10135-41，1997；Lipsky等人，Age Ageing，July，22244-55，1993；Martin等人，J．Trace．Elem．Electrolytes Health Dis，9月，5203-11，1991；Shane等人，Magnes．Trace．Elem．，10263-8，1991-1992；Zorbas等人，Biol．Trace．Elem．Res．，7-8月，58103-16，1997)。因為在易發(fā)生TD的危險人群中具有較高的鎂缺乏發(fā)生率，我設(shè)想鎂缺乏本身也是導(dǎo)致遲發(fā)性運動障礙和其它運動疾病的一個危險因子。因此，我接著斷言不論是否出現(xiàn)手足抽搐或其它鎂缺乏癥狀，補鎂可緩解或預(yù)防運動疾病并增進其它治療方法的療效。(參見病例報告4，其中補鎂增進了一個遲發(fā)性運動障礙患者的治療效果)。
依據(jù)本發(fā)明對患者使用充分且無毒劑量的鎂離子(即“鎂輸入”)，然后測量經(jīng)病人尿液排泄出的鎂離子的數(shù)量，這樣可以評估產(chǎn)生運動疾病的風(fēng)險系數(shù)。更具體而言，可通過總鎂標準測量法評價安定藥物或多巴胺受體誘導(dǎo)的運動疾病的風(fēng)險系數(shù)。如果存在鎂缺乏，則鎂輸入的保持時間要大于正常值，同時經(jīng)尿液排泄出的鎂量降低。如果在病人24小時內(nèi)的尿樣中檢測出鎂含量低于正常值；該病人為鎂缺乏并有患上運動疾病的風(fēng)險。
本發(fā)明證明補鎂可緩解單純抽動癥相關(guān)的癥狀并能增進阿坎酸治療單純抽動癥的效果(參見病例報告5)。此外，鎂和阿坎酸聯(lián)合用藥對單純抽動癥相關(guān)癥狀的緩解要優(yōu)于單獨使用鎂或阿坎酸。綜合病例4和5表明補充鎂離子可成功用于治療其它類型的運動疾病。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，鎂被用于治療運動疾病(如TD、Tourette綜合癥、以及局限型肌張力障礙，特別是眼瞼痙攣。)除此之外補鎂可用于預(yù)防運動疾病的發(fā)生。在一個優(yōu)選實施方案中，運動疾病可通過補鎂加以預(yù)防。在另一實施方案中，對于確有患上運動疾病可能的人來說，補鎂可延遲運動疾病的出現(xiàn)。在另一實施方案中，補鎂可緩解與多種運動疾病有關(guān)的癥狀。
依據(jù)本發(fā)明補鎂將增進其它NMDA型受體拮抗劑和下調(diào)劑的治療效果(參見病例報告5)。在一優(yōu)選實施方案中，鎂與阿坎酸(N-乙酰高?；撬徕})聯(lián)合用藥治療TD和其它因使用安定藥物所致的運動疾病、抽動癥、Tourette綜合癥、眼瞼痙攣、其它局限型肌張力障礙、以及帕金森氏病的峰劑量運動障礙。在一特別優(yōu)選的實施方案中，N-乙酰高?；撬岬逆V鹽以及具有類似促進GABA傳遞并降低NMDA谷氨酸神經(jīng)傳遞功能的N-乙酰高?；撬嵫苌锏逆V鹽被作為治療運動疾病的有效藥物。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)認識到，對于N-乙酰高?；撬嵊行У乃屑膊碚f，N-乙酰高?；撬徭V以及對GABA傳遞和NMDA谷氨酸神經(jīng)傳遞有類似作用的N-乙酰高牛磺酸衍生物的鎂鹽也應(yīng)有效。此外，任何鎂鹽均可與N-乙酰高?；撬嵫苌锏娜我恹}聯(lián)合使用治療運動過度和運動障礙。在一個非限制性的實施例中，制備含有適量阿坎酸和適量鎂鹽的丸劑，并對運動疾病病人使用這種丸劑。在其它優(yōu)選實施方案中，將具有NMDA拮抗作用和GABA激動劑作用的藥物和適量鎂復(fù)配至丸劑中。本發(fā)明普通技術(shù)人員即應(yīng)認識到，藥物組合物并不僅局限于丸劑，也可為糖漿劑、酊劑、液體劑、片劑、緩釋膠囊、氣霧劑或透皮吸收藥貼。
可對阿坎酸和鎂的比率作調(diào)整以使兩種組分的協(xié)調(diào)作用達到最佳。以重量計，N-乙酰高?；撬徭V(Durlach，如上；1980)的鎂乙酰高?；撬岬谋壤s為1∶20，這并不能使兩組分的治療效果達到最佳。在乙酰高?；撬岬牡湫椭委焺┝肯?，鎂的含量過低而對谷氨酸傳遞不具有相關(guān)治療作用。以我的經(jīng)驗，每天2克阿坎酸配以1克形態(tài)為鹽或螯合物的元素鎂可獲得顯著療效。這種聯(lián)合用藥對TD和抽動癥所取得的緩解程度要優(yōu)于單獨使用2克阿坎酸。我還證明(參見下述病歷報告5)單次劑量為300mg的鎂可增進單次劑量為666mg阿坎酸的療效?？紤]到個體對藥物響應(yīng)的差異，消化道對阿坎酸和鎂吸收的差別，我將鎂乙酰高?；撬猁}的比例確定為1∶6至1∶1。以阿坎酸每天2克的典型劑量計，鎂與阿坎酸的比例更低不易明顯增進療效，而高于1∶1的比例則易造成鎂中毒(或至少消化道不可耐受)。雖然對于抽動癥的治療來說N-乙酰高?；撬徭V要比N-乙酰?；撬徕}略微有效一些，在本專利申請中我們向N-乙酰高?；撬猁}中添加鎂離子(以鹽或螯合物的形式)而有效增加了阿坎酸和相關(guān)化合物的鎂含量，因為與阿坎酸的鎂鹽相比，更高的鎂阿坎酸比例具有明顯的好處。
在阿坎酸給藥幾小時后即可觀察到阿坎酸的療效。對于運動疾病治療中有關(guān)阿坎酸作用的假設(shè)機制來說，這一觀察是至關(guān)重要的。在1997年，Lidsky等人(第5，602，150號美國專利)描述了采用牛磺酸衍生物包括阿坎酸預(yù)防使用安定藥物的人患上遲發(fā)性運動障礙的方法。在嚙齒類動物模型中，給藥安定藥物的動物接受或不接受?；撬帷讉€月后，接受?；撬岬膭游锊灰谆忌峡诰捉肋\動(VCM)，這種運動疾病類似人的TD。為解釋這種作用其發(fā)展出的機制是?；撬峋哂虚L效神經(jīng)保護作用，其中牛磺酸阻斷了紋狀體神經(jīng)元的谷氨酸能過度刺激的遠期效應(yīng)。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可能不會認識到具有對抗谷氨酸誘導(dǎo)的興奮毒性的神經(jīng)保護藥物對于嚴重的、已發(fā)生的運動疾病有效，而且在給藥幾小時后就能見效。事實上眾所周知在神經(jīng)學(xué)某些情況中一種有效的預(yù)防藥實際會加重已經(jīng)發(fā)生的被預(yù)防的疾病。例如，多巴胺激動劑抗帕金森氏病藥物可延遲采用左旋多巴治療帕金森氏病患者運動障礙的出現(xiàn)。但是一旦運動障礙已經(jīng)發(fā)生，多巴胺激動劑可加重運動障礙。
鎂離子也用作神經(jīng)保護藥，特別是在由NMDA型谷氨酸受體調(diào)控的神經(jīng)損傷模型中(Ema等人，Alcohol，2月，1595-103，1998；Greensmith等人，Neuroscience，10月，68807-12，1995；Heath等人，J．Neurotrauma，3月，15183-9，1998；Hoane等人，Brain．Res．Bull．，4545-51，1998；Muir等人，Magnes．Res．，3月，1143-56，1998；Vanick′y等人，Brain．Res．，4月，789347-50，1998)。但是對于治療已發(fā)生的運動疾病來說，鎂近乎立即起效的療效不能用神經(jīng)保護來解釋。而是鎂對神經(jīng)傳遞，包括對谷氨酸能傳遞的快速和直接的作用。在此方面應(yīng)注意的是用于人的神經(jīng)保護時，鎂的常用劑量是每天遠大于1克，這種劑量是本發(fā)明用于治療運動疾病的最高劑量。事實上如本發(fā)明所述采用遠低于鎂作為單獨藥劑所用的劑量就可增進其它治療手段的療效。本發(fā)明的另一方面是一種采用作為NMDA拮抗劑和激動劑的藥劑改善TD患者的記憶和認知功能障礙的方法。本發(fā)明一個特別優(yōu)選的實施方案是開發(fā)改善TD患者認知功能的方法，特別是改善記憶、精神集中時長、以及依靠認知的日常功能。采用主觀和客觀的方法評價這些功能改善。記憶改善可通過標準神經(jīng)精神病學(xué)實驗確定。認知功能改善可通過神經(jīng)精神病學(xué)測試，此處不作界定，包括Rey氏聽-說學(xué)習(xí)測試、選擇反應(yīng)時間的測試、以及對執(zhí)行高度依賴認知的任務(wù)中的表現(xiàn)進行主觀標識加以確定。對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，明顯可采用多種神經(jīng)精神病學(xué)測試確定患者認知功能改善，其治療方案采用阿坎酸或上述任何藥物，此處不作界定，包括對于NMDA谷氨酸和GABA神經(jīng)傳遞有類似藥效的高?；撬岷鸵阴８吲；撬岬囊阴８吲；撬嵫苌锏钠渌}，在血液、肝臟、或腦中代謝產(chǎn)生對NMDA谷氨酸和GABA神經(jīng)傳遞有類似藥效的乙酰高?；撬猁}或衍生物的前藥，以及同時具有NMDA谷氨酸拮抗劑和GABA激動劑作用的兩種或多種化合物的混合物。所有這些藥物可能具有對抗谷氨酸誘導(dǎo)的興奮毒性傷害的神經(jīng)保護作用，但它們對運動疾病和認知近乎立即起效的作用不是因這些神經(jīng)保護作用所致。
本發(fā)明另一優(yōu)選實施方案是開發(fā)改善抽動癥的方法，從而緩解病情并改善患有抽動癥如TS患者的生活質(zhì)量。此方面以及本發(fā)明的另一實施方案是開發(fā)緩解眼瞼痙攣、以及因經(jīng)常性的用力不自主閉眼造成的視覺功能損傷的方法。本發(fā)明此方面的最后一個實施方案是提供治療所有局限型肌張力障礙的方法，不論其是自發(fā)或因使用安定藥物和其它多巴胺受體阻斷劑所促成的。
本發(fā)明的普通技術(shù)人員可認識到，本發(fā)明并不僅局限于采用降低NMDA型谷氨酸神經(jīng)傳遞并增加GABA神經(jīng)傳遞的藥物直接作用于GABA和NMDA受體治療TD和其它抽動癥的方法。除對受體位點的直接作用外，藥物可通到對受體的間接作用(即、通過神經(jīng)遞質(zhì)釋放的突觸前效應(yīng)，受體位點的變構(gòu)調(diào)節(jié)，或遞質(zhì)受體結(jié)合的細胞內(nèi)效應(yīng))、遞質(zhì)釋放的突觸前效應(yīng)、或任何其它機制改變NMDA谷氨酸和GABA傳遞。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，顯然很多衍生物和前藥應(yīng)有療效。對谷氨酸和GABA傳遞的作用被假設(shè)為阿坎酸有療效的原因，任何具有這些作用的物質(zhì)均在本發(fā)明所申明的權(quán)利要求之中。不論藥物、前藥或其混合物怎樣降低NMDA谷氨酸神經(jīng)傳遞并增加GABA神經(jīng)傳遞，它們在一可耐受的無毒劑量(即無毒、無不可接受副作用)下改善了TD和抽動癥有關(guān)的癥狀。
如上所述，本發(fā)明治療方法可用于治療特征癥狀為非正?；虿蛔灾鬟\動的任何運動疾病。而且本發(fā)明治療方法可用于改善或消除因運動疾病所致的與運動無關(guān)的癥狀，如認知障礙或動機、心境、或沖動控制不正常。后者包括焦慮、抑郁、冷漠、攻擊、以及強迫性行為。基底神經(jīng)節(jié)，包括紋狀體是運動、認知和情緒通路的交匯點?；咨窠?jīng)節(jié)疾病常引起認知、心境、行為和動機的改變，并造成運動功能障礙。我希望對TD、抽動癥和其它運動疾病有效的藥物治療方法也能緩解一些或所有非運動癥狀?？偠灾?，對基底神經(jīng)節(jié)疾病的治療也能治療非運動癥狀。例如，多巴胺激動劑抗帕金森氏藥降低帕金森氏病患者的運動頻率，同時也改善了心理活動的速度。當(dāng)添加鎂增進藥物對運動疾病的運動癥狀的療效時，它也可增進對非運動癥狀的療效。美金剛在本發(fā)明的另一方面中，我公開了美金剛這種NMDA型谷氨酸受體拮抗劑同時又作為多巴胺激動劑的藥物，它可緩解TD以及相關(guān)不自主運動和認知功能癥狀。具體而言，我已在兩個患者身上證明美金剛可緩解與更為嚴重的遲發(fā)性運動疾病相關(guān)的眼瞼痙攣。如上所述，依據(jù)本發(fā)明的原理，NMDA受體拮抗劑降低了與TD有關(guān)的不自主運動的病情。依據(jù)對幾種治療方法有相同響應(yīng)意味著存在相同生理學(xué)機制這一假設(shè)，這種NMDA受體拮抗劑有可能緩解局限型肌張力障礙和原發(fā)性局限型肌張力障礙，而不論其是否伴隨有其它TD癥狀，也不論是否與使用安定藥物或其它多巴胺受體拮抗劑有關(guān)。例如，NMDA受體拮抗劑可緩解TD有關(guān)的眼瞼痙攣，并可擴展至非TD的藥物誘導(dǎo)的眼瞼痙攣、以及原發(fā)性眼瞼痙攣，根據(jù)它們對多巴胺拮抗劑、GABA拮抗劑和肉毒毒素的響應(yīng)來看，它們的機理可能一樣。
類似地，采用美金剛治療有可能緩解梅格綜合癥相關(guān)的癥狀，其癥狀為伴隨頸部和面下部肌張力障礙的眼瞼痙攣。下述(病例報告1)的兩個病人之一不僅患有眼瞼痙攣，同時患有面部和頸部肌張力障礙，這種癥狀被診斷為梅格綜合癥。僅考慮眼瞼痙攣，非安定藥物所致的梅格綜合癥對美金剛的響應(yīng)可能至少與遲發(fā)性梅格綜合癥對美金剛的響應(yīng)一致。
上述有關(guān)涉及谷氨酸(通過谷氨酸受體)的運動控制通路的假設(shè)建議，任何作為NMDA型谷氨酸拮抗劑并在有效劑量下相對無毒的藥物可以緩解眼瞼痙攣、梅格綜合癥、以及遲發(fā)性運動疾病。美金剛是這種藥物的一個具體實例，有關(guān)它對人體的療效我提供了直接證據(jù)(參見病例報告1和6)。
如上所述，單獨的GABA-A激動劑不是治療抽動癥特別有效的藥物。因此，NMDA拮抗作用可能成為阿坎酸療效所必須的一部分。而且NMDA拮抗作用本身就足以治療遲發(fā)性運動障礙和遲發(fā)性肌張力障礙，說明對于有關(guān)的遲發(fā)性運動疾病來說，美金剛的NMDA拮抗作用比其多巴胺激動劑作用更為重要。此處所公開的證據(jù)表明針對具有NMDA拮抗作用的藥物治療方案，運動疾病如抽動癥和Tourette病的響應(yīng)方式與遲發(fā)性運動疾病相似。
以下事實支持了這樣一種假設(shè)，即對于抽動癥和Tourette病來說對幾種治療方法其響應(yīng)相同意味著存在相同的生理學(xué)機制(1)阿坎酸緩解了遲發(fā)性運動障礙、遲發(fā)性肌張力障礙和抽動癥；(2)美金剛緩解了遲發(fā)性運動障礙和遲發(fā)性肌張力障礙；和(3)阿坎酸和美金剛均為NMDA型受體拮抗劑。因此，推測美金剛也有助于治療抽動癥，包括Tourette病是合理的。事實上在本專利申請中我公開了美金剛可大大緩解與抽動癥病包括單純和多重抽動癥相關(guān)的運動障礙。而且我認為美金剛以及其它具有類似藥效作用，(ⅰ)降低NMDA型谷氨酸神經(jīng)傳遞，并且(ⅱ)增加多巴胺受體神經(jīng)傳遞的其它藥物(以及同系物及其衍生物)有助于治療普通和嚴重型抽動癥，以及癥狀為多重運動和構(gòu)音型抽動癥的Tourette綜合癥。病例報告5證明一名單純抽動癥患者在給藥美金剛后明顯降低了抽動的頻率。
其它對NMDA型谷氨酸傳遞有類似作用的藥物實例包括右美沙芬，美金剛及右美沙芬的衍生物，以及在肝臟、血液、或腦中經(jīng)代謝產(chǎn)生具有類似藥效的生物活性化合物的前藥。與美金剛和阿坎酸類似，右美沙芬是一種NMDA受體拮抗劑。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，對病人給藥右美沙芬(及其同系物及其衍生物)用于治療運動疾病?，F(xiàn)尚無右美沙芬用于治療遲發(fā)性運動障礙、肌張力障礙或其它運動疾病的報道。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，按有效劑量提供病人美金剛和右美沙芬的衍生物，用于治療運動疾病。此外，美金剛和右美沙芬的特別優(yōu)選形式為具有較長作用時間的衍生物，如衍生物具有更長的消除半衰期。美金剛或右美沙芬的這種衍生物在臨床上要優(yōu)于美金剛或右美沙芬；因為它們可每天服用一次，而非使用美金剛或右美沙芬所需的每天二至四次。其它延長美金剛、右美沙芬或相關(guān)藥物作用時間的方法是將其制成緩釋膠囊。
在其它優(yōu)選方案中，美金剛和右美沙芬的衍生物被用于治療與長期使用安定藥物有關(guān)的運動障礙和肌張力障礙。此外，上述藥劑也可用于治療繼續(xù)接受安定藥物治療頑固或慢性心理障礙如雙相情感障礙或精神分裂癥患者的遲發(fā)性運動障礙。更特別地，美金剛及相關(guān)化合物降低了多種有關(guān)的運動疾病的病情及病程。本發(fā)明的其它優(yōu)選實施方案采用美金剛、右美沙芬及其衍生物和同系物作為局限型肌張力障礙的治療方法。作為局限型肌張力障礙的一個實例，眼瞼痙攣是本發(fā)明的一個治療目標。
本發(fā)明證明通過美金剛的治療可緩解遲發(fā)性運動障礙相關(guān)的眼瞼痙攣，表明它以及對NMDA型谷氨酸具有類似作用的相關(guān)化合物和衍生物有助于治療原發(fā)性眼瞼痙攣和所有其它不論是自發(fā)或因使用安定藥物所致的局限型肌張力障礙病人。
此方面本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，藥物選自降低NMDA受體功能的藥物，它們可作為非競爭拮抗劑、離子通道阻斷劑、或NMDA受體功能的調(diào)節(jié)劑。此處不作界定，它們包括美金剛、右美沙芬、以及作為右美沙芬的衍生物并已知具有NMDA拮劑功能而且對人體具有可接受毒性的右旋羥嗎喃。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)認識到上述實施方案包括對谷氨酸傳遞具有類似藥效的美金剛、右美沙芬和右旋羥嗎喃的衍生物，以及在肝臟、血液、或腦中經(jīng)代謝產(chǎn)生對谷氨酸傳遞有類似藥效的相關(guān)化合物的前藥。在另一優(yōu)選實施方案中，藥物選自在紋狀體細胞內(nèi)能夠降低谷氨酸產(chǎn)生的興奮性突觸后電勢的藥物(包括美金剛、右美沙芬、及上述一類相似化合物及前藥)。在其它優(yōu)選實施方案中，聯(lián)合使用兩種或多種藥物使其共同作用降低NMDA型谷氨酸傳遞(如通過非競爭性抑制作用，對NMDA受體間接作用或調(diào)節(jié)作用，或通過藥物作用的合并或排序)。第五個實施方案涉及將這些化合物或化合物的混合物與以下詳述的類似非競爭性NMDA受體阻斷劑聯(lián)合用藥。這種聯(lián)合可以是混合物，具有復(fù)合作用的共價結(jié)合片斷，或在血液，肝臟或腦中經(jīng)代謝釋放聯(lián)合用藥各自組分的前藥。
如上所述，罹患TD的危險因素包括鎂缺乏。因此，我設(shè)想鎂缺乏也是其它運動疾病的危險因素并且單獨補鎂或與其它治療方案聯(lián)合可以緩解或預(yù)防運動疾病。
病例報告2證明與阿坎酸和美金剛聯(lián)合使用時，補鎂增進了美金剛和阿坎酸治療的療效。病例報告5證明在治療單純抽動癥中鎂與美金剛聯(lián)合用藥時增進了單獨使用美金剛的療效。因此，我設(shè)想假如這些化合物具有相同生理作用，與鎂和阿坎酸聯(lián)合用藥的情況類似，在治療抽動癥和Tourette綜合癥中鎂與美金剛或右美沙芬聯(lián)合用藥可增進單獨使用美金剛或右美沙芬的療效。進一步支持此設(shè)想的事實是抽動癥和Tourette病與遲發(fā)性運動疾病類似，它們均可被安定藥物暫時性抑制。
不論所治療的個體在臨床學(xué)上是否缺鎂，補鎂都是有益處的(詳見病例報告2和4，以及1998年11月18日申請的第09／193，892號相關(guān)專利申請，其名稱為“治療遲發(fā)性運動障礙及其它運動疾病的方法”。這些病例證明遲發(fā)性運動障礙病人的癥狀經(jīng)給藥NMDA受體拮抗劑改善后可通過添加鎂而進一步改善)。
在本發(fā)明優(yōu)選實施方案中，在治療運動疾病(如遲發(fā)性運動障礙、遲發(fā)性肌張力障礙、原發(fā)性局限型肌張力障礙、特別是眼瞼痙攣)中，鎂被用于增進美金剛、右美沙芬、或其它對NMDA谷氨酸神經(jīng)傳遞有類似作用的藥物的療效。
根據(jù)本發(fā)明補鎂將增進其它NMDA型受體拮抗劑或下調(diào)劑的療效。在一個優(yōu)選實施方案中，鎂與美金剛聯(lián)合用藥治療TD和因使用安定藥物所致的其它運動疾病、以及多種局限型肌張力障礙。同樣根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，鎂與美金剛聯(lián)合用藥治療抽動癥、Tourette病和其它抽動癥相關(guān)的疾病。在另一實施方案中，鎂與右美沙芬和美金剛聯(lián)合用藥治療TD、抽動癥、Tourettes病和其它因使用安定藥物所致的運動疾病、以及多種局限型肌張力障礙。在最后一個實施方案中，鎂同時與美金剛和右美沙芬聯(lián)合用藥治療運動疾病。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認識到對于美金剛和右美沙芬可有效治療的所有疾病來說，對NMDA谷氨酸神經(jīng)傳遞有類似作用的美金剛和右美沙芬的衍生物和同系物也同樣有效。在一個非限制性的實施例中，含有適量美金剛和適量鎂的丸劑可被配制出來并用于運動疾病患者的治療。此外，含有適量右美沙芬和適量鎂的丸劑可被配制出來并用于運動疾病患者的治療。也可將適量的美金剛、右美沙芬和鎂配入同一丸劑中用于運動疾病患者的治療。在另一優(yōu)選實施方案中，將具有NMDA拮抗作用的藥物與適量鎂復(fù)配至同一丸劑中。在其它優(yōu)選實施方案中，將NMDA拮抗劑和多巴胺激動劑以及適量鎂復(fù)配至同一丸劑中。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)認識到藥物組合物并不僅局限于丸劑，也可為糖漿劑、酊劑、液體劑、片劑、緩釋膠囊、氣霧劑或透皮吸收藥膏。
可對美金剛和／或右美沙芬與鎂之間的比例作調(diào)整使得兩組分的協(xié)同作用最佳。典型地，5～10mg美金剛輔以250～300mg鎂每天給藥三次用于運動疾病患者的治療。鎂的劑量低于用于神經(jīng)保護或驚厥治療所需的劑量。對于右美沙芬，推薦用藥方案是30-60mg輔以250-300mg鎂每天給藥四次用于運動疾病的治療。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以對個體響應(yīng)和消化道吸收的差別作實驗以找出任選的美金剛或右美沙芬與鎂之間的比例。有經(jīng)驗的專家也應(yīng)認識到鎂與右美沙芬和美金剛同時用藥時最佳劑量可能有變化(因為鎂是經(jīng)腎排泄的，對于有腎功能缺陷的運動疾病患者鎂的劑量應(yīng)大大降低)。
美金剛、右美沙芬和鎂均已被發(fā)展成了神經(jīng)保護藥，特別是在NMDA型谷氨酸受體調(diào)控的神經(jīng)損傷模型中(美金剛的代表文獻(Wenk GL等人，Behav Brain Res，83129-33，1997年2月；Kornhuber J等人J NeuralTransm Suppl，4391-104，1994；Weller M等人，Eur J Pharmacol，248303-12，1993 Dec 1；Krieglstein J等人，Neuropharmacology，351737-42，1996)。右美沙芬的代表文獻(Duhaime AC等人，J Neurotrauma，1379-84，1996年2月；Steinberg GK等人，Neurol Res，15174-80，1993年6月；Britton P等人Life Sci，601729-40，1997)。鎂的代表文獻Ema等人，Alcohol，2月，15，95-103，1998；Greensmith等人，Neuroscience，October，68807-12，1995；Heath等人，J．Neurotrauma，March，15183-9，1998；Hoane等人，Brain．Res．Bull．，4545-51，1998；Muir等人，Magnes．Res．，March，1143-56，1998；Vanicky等人，Brain Res．，April，789347-50，1998)。但與上述有關(guān)阿坎酸的情況類似，美金剛、右美沙芬和鎂對遲發(fā)性運動疾病的快速、短期作用不能歸結(jié)為其神經(jīng)保護作用，因為因安定藥物所致的興奮毒性神經(jīng)損傷是經(jīng)幾月至幾年逐漸形成的，而本發(fā)明所開發(fā)的方法其治療作用實際上是立即起效的。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)認識到本發(fā)明并不僅局限于采用直接阻斷NMDA型谷氨酸受體的藥物進行治療。對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，顯然有一類衍生物和前藥均可具有治療效果。如果一種藥物通過間接作用受體的機制降低NMDA谷氨酸傳遞，或如果活性物質(zhì)是所用前藥的代謝物，只要在可接受的無毒劑量(即無嚴重副作用的劑量)下它能改善TD、遲發(fā)性肌張力障礙、以及包括眼瞼痙攣的其它肌張力障礙相關(guān)的癥狀，它就處于本發(fā)明所聲明的權(quán)利要求范圍內(nèi)。
以下通過非限制性的實施例描述本發(fā)明。病例報告1一位患有長期TD的45歲婦女，其病癥是因服用了七年阿莫沙平所致，這是一種具有安定作用的抗抑郁藥?；颊叩臒o規(guī)律-節(jié)律運動包括用力眨眼(眼瞼痙攣)、將舌頭吐出并左右搖擺、卷舌、扮鬼臉、聳肩、和頸闊肌緊張。(如果該患者的癥狀不是與使用安定藥物有關(guān)的話，其癥狀的一小組即可被診斷為伴隨眼瞼痙攣的口顎肌張力障礙型梅格綜合癥)。該病人是一個半職業(yè)音樂家；其運動障礙伴隨有明顯職業(yè)性無能，包括閱讀樂譜或文章困難、演奏木管樂器困難。其閱讀力損傷大部分是因為經(jīng)常性不自主眨眼和閉眼。與出現(xiàn)TD前的表現(xiàn)相比，她的注意力、集中力和記憶力均有損傷。她明顯疲勞，通常在每天的一些時刻需要休息。該患者被一個有執(zhí)照的神經(jīng)病學(xué)家診斷患有TD，這位神經(jīng)病學(xué)家在評價安定藥物誘導(dǎo)的副作用方面有豐富經(jīng)驗。
當(dāng)停用阿莫沙平后該患者的運動障礙和肌張力障礙進一步惡化。另一醫(yī)師為其開出阿普唑侖(一種通過調(diào)節(jié)起作用的抗焦慮藥和GABA激動劑；劑量為0．25mg，每天四次)和苯海索(一種抑制多巴胺在突觸處再吸收的抗膽堿能抗帕金森氏藥；劑量為2mg，每天二次)作為緩解藥物。這種聯(lián)合用藥對癥狀改善很小。在1992冬天患者開始接受我的治療并又維持使用藥苯海索18個月，然后停止使用苯海索，其不自主運動無變化。在1993年阿普唑侖劑量增至0．5mg，每天四次，用于治療輕微的焦慮癥狀；劑量改變對患者的不自主運動無明顯改善。
在1992年采用丁螺旋酮、珊特拉林、異博定和維生素E的治療嘗試無明顯作用，或者在不可耐受的劑量下略微改善了其不自主運動。所有這些藥物均不能顯著改善病人的日常功能，即閱讀文章和樂譜的能力、精力或集中能力。產(chǎn)生明顯和持久療效的第一種藥物是尼莫地平，這是一種L型鈣離子通道阻斷劑，可間接降低多巴胺能作用(Bonci等人，J．Neurosci．，9月1，18(17)6693-703，1998)。
從1993年開始采用尼莫地平，劑量為30mg，每天四次。起初她的其它治療維持不變。這種用藥方案對患者不自主運動的緩解程度為50％。不幸的是患者表現(xiàn)出包括眩暈、頭重腳輕、和心悸在內(nèi)的負作用。而且在認知功能上癥狀沒有明顯改善。對于閱讀和演奏音樂能力癥狀有明顯改善。但既使有了改善，她一次閱讀文章或音樂的時間超不過30分鐘，此后疲勞或眼瞼痙攣使她不能繼續(xù)閱讀。
1995年美金剛作為一種相對無毒的NMDA受體拮抗劑引起了我的注意。根據(jù)我對遲發(fā)性運動障礙的藥理生理學(xué)的假設(shè)，我認為美金剛可能有助于治療。中斷使用尼莫地平，患者開始使用美金剛，劑量為10mg，每天二次。給藥美金剛24小時內(nèi)患者TD的不自主運動開始緩解，緩解程度要大于使用尼莫地平所觀察到的緩解程度。負使用包括感到輕微麻醉。對用藥方案作調(diào)整使藥物劑量減少為5mg，每天三次，這樣既維持了療效又不造成可感覺到的副作用。此外，患者稱在精力、注意力和精神集中力方面均有所改善。采用美金剛為治療TD的主要藥物又維持了1．5年，直到我認識到阿坎酸是一種間接NMDA拮抗劑同時又具有有益的GABA激動作用的藥物為止。
在采用阿坎酸治療前，患者的不自主運動(在最佳美金剛劑量下)包括眨眼、皺臉頰、卷舌和頸闊肌緊張。通常這些不自主運動是輕度的，偶爾強度為中度。這些運動在過去要嚴重得多，經(jīng)過兩年的治療癥狀已明顯緩解。此外，患者的不自主運動伴隨有輕度但明顯的認知功能損傷?；颊咦钔怀龅恼J知癥狀是難以保持閱讀幾頁文字的注意力。
患者中止使用美金剛而采用阿坎酸治療，劑量為333mg，每天四次。在阿坎酸的作用下，患者的不自主運動(用力眨眼(眼瞼痙攣)、將舌吐出并左右搖擺、卷舌、扮鬼臉、聳肩、以及頸闊肌緊張)變得不可察覺。
此外，主觀和客觀測試表明患者的認知功能明顯改善。在阿坎酸的作用下，患者可保持注意力更長時間。例如，她現(xiàn)在可一次閱讀1小時的書，并能較好回憶出她所閱讀的內(nèi)容。采用正式的神經(jīng)精神病學(xué)方法對患者的認知損傷也作了評估。在用藥期間對病人進行測試，然后停藥二天后再作測試。在用藥期間采用Rey氏聽說學(xué)習(xí)測試法測試時，患者可在短暫停頓后回憶起15個條目中的13個，長時間停頓后的回憶數(shù)目也是13個，這與病人在停藥后所測的短暫停頓后回憶起15個條目中的7個，長時間停頓后回憶數(shù)目為8個的情況產(chǎn)生明顯對比。此外，使用阿坎酸期間病人可認識所有15個條目，但停藥后(停藥美金剛2個月)患者僅能認識10個條目。測試的順序有利于對停藥條件的熟悉。然而，有利于給藥條件的差異是顯著的。
盡管不能解釋使用阿坎酸的患者在停藥期間的學(xué)習(xí)努力，或精力集中非特異性缺乏，與其它神經(jīng)神經(jīng)病學(xué)測試相比出現(xiàn)認知功能改善。這些反應(yīng)基本注意力和精神運動速度的附加測試表明阿坎酸停藥后患者確實取得了略好的療效。表明這些療效的實驗包括簡單反應(yīng)時間、TrailMaking Test和Paced Auditory Serial Addition Test(PASAT)。對于選擇反應(yīng)時間來說使用阿坎酸效果略好，這種測試要求必須將對某種特定任務(wù)的基本注意力和集中力記在腦子中，這一結(jié)果與通常認知功能的假設(shè)相一致，但與阿坎酸改善的簡單注意力相反。
下表報告了神經(jīng)精神病學(xué)實驗的結(jié)果(藥Ⅰ為美金剛，藥Ⅱ為阿坎酸)表1藥Ⅰ(美金剛)和藥Ⅱ(阿坎酸)的反應(yīng)時間、精神運動速度和運動功能 注a分越低表現(xiàn)越好b分越高表現(xiàn)越好表2藥Ⅰ(美金剛)和藥Ⅱ(阿坎酸)的執(zhí)行、注意、視覺構(gòu)建和視覺記憶的任務(wù) 注a分越低表現(xiàn)越好
b分越高表現(xiàn)越好表3藥Ⅰ(美金剛)和藥Ⅱ(阿坎酸)的記憶測試 注a分越低表現(xiàn)越好b分越高表現(xiàn)越好除增加認知能力外，使用阿坎酸期間病人也感受到耐力增加。在開始阿坎酸用藥方案之前，病人在下午以后感到疲勞，為在晚上保持清醒病人需要休息。在給藥阿坎酸后這種疲勞得以明顯改善，同時也改善了與疲勞有關(guān)的認知功能。使用阿坎酸后病人無需在白天休息即可保持晚上的清醒和活躍。
為驗證阿坎酸與患者控制運動疾病、認知功能和耐力的改善有關(guān)這一事實，對病人停止阿坎酸治療(以及美金剛治療)四周。在停用阿坎酸期間的前兩周，患者的不自主運動逐漸恢復(fù)至阿坎酸用藥前、停用美金剛時的水平。(雖然病人停藥后的不自主運動水平與開始使用美金剛前兩年時要輕，其癥狀仍嚴重至明顯影響其日常功能)。從此時起直至重新使用阿坎酸期間，患者表現(xiàn)出輕度至中度扮鬼臉、頸闊肌緊張和用力閉眼。在緊張或疲勞時這些不自主運動進一步加劇。而且患者更易疲勞，已明顯影響她的日常生活。在主觀方面中，患者稱注意力和記憶力衰退。
重新使用阿坎酸進行治療兩天內(nèi)病人稱其精力、耐力、注意力和記憶力已改善至前一次經(jīng)阿坎酸治療的水平。重新使用阿坎酸兩月后，除在緊張時出現(xiàn)很輕微的不自主運動外，患者的不自主運動消失。
在1998年7月，該患者參加了一項利用補鎂輔助其阿坎酸治療的實驗。在7天的測算本底期間，患者接受Campral C阿坎酸333mg四次每天并外加阿普唑侖0．25mg四次每天，她報道在臉和頸部共出現(xiàn)6次不自主運動，2次為中度，4次為輕度。在以后的10天中再添加螯合狀態(tài)的鎂250mg三次每天。在補鎂期間患者報告未出現(xiàn)不自主運動。
在一獨立的場合下，重新使用美金剛治療該病人。從主觀方面講，患者報告稱在美金剛治療期間其日常功能的改善程度要大于尼莫地平治療期間。她能夠閱讀或演奏更長時間并且對日間休息的要求減少。從客觀方面講，神經(jīng)精神病實驗表明她的認知功能，包括注意廣度、精力集中時間，和記憶力均得以改善。
停用美金剛24小時內(nèi)運動障礙明顯增加，以至干擾閱讀和演奏，并造成患者精神痛苦。恢復(fù)使用美金剛后，不自主運動在24小時內(nèi)緩解至美金剛治療時的水平。
患者對美金剛的明顯響應(yīng)支持了我有關(guān)NMDA受體阻斷劑可能有助于治療遲發(fā)性運動障礙的假設(shè)。為進一步驗證該設(shè)想，采用右美沙芬治療病人，這種藥物是一種NMDA受體阻斷劑，但其作用位點與美金剛不同。而且與美金剛或金剛胺不同，右美沙芬不是多巴胺激動劑。停用美金剛并且患者開始使用右美沙芬，劑量為30mg四次每天。在24小時內(nèi)患者運動障礙型不自主運動降至美金剛所致的水平上。但患者感到鎮(zhèn)靜，并感覺注意廣度和注意力集中程度要比美金剛所致的短。
繼續(xù)給藥右美沙芬一周，在此期間不自主運動不斷緩解。停用右美沙芬后很快就觀察到運動障礙增加。此時重新使用美金剛，使得不自主運動緩解程度達到先前使用美金剛的水平上。總結(jié)這一實施例證明了美金剛和阿坎酸對TD的治療效果。兩者均改善了認知功能和功能以及不自主運動。而且美金剛和阿坎酸均緩解了更為嚴重的與遲發(fā)性運動疾病相關(guān)的眼瞼痙攣和梅格綜合癥。最后，以重量比計與阿坎酸比例為1∶1．8時，口服給藥鎂增進了阿坎酸對TD不自主運動的治療效果。病例報告2一位患有長期TD的79歲婦女，采用安定藥物奮乃靜治療幾十年。其不自主運動包括上肢兩側(cè)舞蹈病、卷舌和咬舌。后一種動作造成舌嚴重潰瘍。此外患者的短程記憶受損，這主要歸結(jié)于腦血管疾病。
經(jīng)美金剛治療后患者的不自主運動得以改善，但仍維持在輕度至中度水平。其舌部也繼續(xù)潰瘍。其認知癥狀沒有改善。除美金剛外，患者有規(guī)律使用抗癲癇藥物(蓋巴潘汀和那蒙特金)、抗血小板藥物(阿司匹林和氯芐噻哌啶)、以及治療高血壓、青光眼和消化道疾病的藥物(單硝梨醇、美多心安、噻嗎心安滴眼液和奧柳氮)。這么多種藥物對患者不自主運動和認知障礙沒有改善；在上述各種藥物使用時也不明顯改變癥狀。
該病人的用藥方案中包括使用666mg的阿坎酸每天三次。在這一病例中阿坎酸被加到患者的用藥方案中，該方案繼續(xù)包括美金剛。一旦病人攝入阿坎酸，其舞蹈病和咬舌即完全停止，卷舌動作也明顯減輕。主觀感受方面，患者記憶力的改善程度使得其多年的牌友稱在橋牌換手重打時患者的記牌的能力明顯改善。雖然過去的正式實驗表明該病人存在短程記憶損傷，在一個二句話的記憶測試中她表現(xiàn)正常，實驗中用二句含有13個獨立細節(jié)的句子測試病人的記憶能力。在該項實驗中，經(jīng)過三次嘗試患者可回憶起9個細節(jié)，利用多重選擇的表格，患者可回憶起11個細節(jié)。對于中年人來說第三次嘗試可回憶起9個細節(jié)即為正常，而在患者80歲時她可作到這一點。
經(jīng)過一年的美金剛和阿坎酸用藥后，停用美金剛對患者癥狀無任何影響。在每天使用三次666mg阿坎酸期間，持續(xù)的癥狀包括手部輕度舞蹈運動，舌和下巴輕度不自主運動，以及與可見的不自主運動改善不成比例的口腔潰瘍。
添加氧化鎂，劑量為250mg，每天三次，各劑藥均與阿坎酸同時使用。不自主運動和口腔潰瘍得以進一步改善。這種療效是明確的；當(dāng)停用氧化鎂后不自主運動加劇，而重新使用后則又得以改善。補鎂一個月后，阿坎酸的劑量增加為666mg，每天四次，每劑藥與250mg氧化鎂同時使用，在此藥方案下，舌部不自主運動和潰瘍完全消失。唯一保持的TD癥狀是輕度手部不自主運動?？偨Y(jié)單獨用藥時鎂和阿坎酸都是治療遲發(fā)性運動障礙的有效藥物。更具體而言，病例報告2證明阿坎酸可改變TD有關(guān)的不自主運動以及相關(guān)的認知功能損傷。此外，在治療TD中，當(dāng)鎂與阿坎酸聯(lián)合用藥時可增進阿坎酸的療效。在此病例中，當(dāng)鎂阿坎酸為1∶2．66時，阿坎酸和鎂的聯(lián)合使用有效。美金剛和鎂聯(lián)合使用的療效要比單獨使用美金剛的效果好的推測是合理的。病例報告3一位56歲的護理學(xué)女教授在其近40歲時患上了帕金森氏病。針對患者的帕金森氏病使用左旋多巴／卡比多巴和溴隱亭進行治療?；颊叩穆殬I(yè)要求高度的靈活性和身體力量，但為使患者具有適于工作的身體功能而實驗足量左旋多巴／卡比多巴導(dǎo)致病人表現(xiàn)出嚴重的峰劑量運動障礙。峰劑量運動障礙對患者的困擾包括軀干上部卷曲運動、頸部橫向和旋轉(zhuǎn)狀快速運動、以及兩側(cè)上肢舞蹈癥。患者接受了這些不自主運動，因為較低劑量左旋多巴-卡比多巴使得她過分僵硬和運動障礙而無法進行工作。
在開始阿坎酸治療之前，病人的抗帕金森病的用藥方案包括1mg硫丙麥角林，每天三次，5mg司立吉林每天兩次，以及單個劑量中含550-600mg左旋多巴和125-150mg卡比多巴的左旋多巴／卡比多巴復(fù)方。對其震顫麻痹或運動疾病不起作用的共用藥物包括氯貝膽堿、珊特拉林、卡馬西平、復(fù)合雌激素和甲孕酮。(如病例2中所添加的藥物類似，引入上述各種藥物對患者的震顫麻痹或運動疾病沒有明顯改善)?；颊咭彩褂昧嗣澜饎?，劑量為每天三次，使得她的運動障礙從重度緩解至輕度至中度。
患者開始使用阿坎酸作為上述抗帕金森病用藥方案的一個組成部分。起初使用666mg的阿坎酸，每天三次。兩周后調(diào)整用藥方案患者接受阿坎酸333mg，每天四次，在服用該333mg丸劑的同時服用100mg左旋多巴和25mg卡比多巴。繼續(xù)維持患者夜間使用的緩釋左旋多巴-卡比多巴(200mg左旋多巴和50mg卡比多巴)，但不再給藥阿坎酸。一旦阿坎酸加到病人的藥劑中，患者的嚴重峰劑量運動障礙就降為中度至輕度，而且在用藥兩小時內(nèi)完全沒有運動障礙出現(xiàn)。對左旋多巴／卡比多巴治療患者運動功能減退和僵硬無影響。使用阿坎酸期間，患者良好的運動功能保持更長，而且對于她來說已不存在其運動功能不適工作或社交活動的時候。運動障礙減小到最低程度使得上肢有意識的運動得以明顯改善。為確認病情的改善是因阿坎酸所致，患者停止使用阿坎酸。在停用阿坎酸一天內(nèi)，患者的運動障礙就與未使用阿坎酸時一樣嚴重?；謴?fù)使用阿坎酸后，病人立即感到運動障礙得以緩解。在停用阿坎酸期間，嘗試使用巴氯酚(一種GABA受體激動劑)替代阿坎酸，每天總劑量為30mg，然后又增至每天60mg。巴氯酚的這種劑量足以造成鎮(zhèn)靜和惡心，但對患者的運動障礙無改善作用。此外，用1mg普拉克索每天給藥三至四次替代硫丙麥角林也改善了運動障礙。
幾個月后，將鎂(300mg元素鎂，形式為混合螯合物)加到用藥方案中。每天服用三次，與患者規(guī)律性服用的左旋多巴／卡比多巴同時使用。這立即減輕了運動障礙的程度。為證明改善是否因鎂所致，幾星期后停用鎂。在2天內(nèi)運動障礙癥狀明顯惡化?？偨Y(jié)病例3證明美金剛和阿坎酸可緩解治療帕金森氏病所致的峰劑量運動障礙。在治療帕金森氏病峰劑量運動障礙中美金剛和阿坎酸的藥效可被聯(lián)合使用的鎂所增強，鎂與阿坎酸重量比為1∶1．48。病例報告4一位患有極嚴重遲發(fā)性運動障礙和肌張力障礙的37歲男子，其癥狀是因15年來采用鋰和系列安定藥物治療雙相情感障礙所致。其不自主運動包括軀干不自然緊張、下腿部扭轉(zhuǎn)、左腳底板彎曲、兩臂舞蹈癥、卷舌和扮鬼臉。此外，他還患有與不自主運動有關(guān)的多汗癥。為靜坐在椅子中，他不得不用力抓住扶手。坐在椅中，軀干的不自然緊張可將其從椅中拽出。他軀干和腳部運動使得平衡失調(diào)，造成蹣跚步態(tài)而且經(jīng)常近乎跌倒。這些持續(xù)的嚴重運動疾病與使其工作效益低的注意力集中受損有關(guān)。因其天賦及智力，他成為一名有競爭力的軟件工程師。由于他的雙相情感障礙仍然存在，為維持其心理健康必要繼續(xù)安定藥物治療。他繼續(xù)使用碳酸鋰300mg，每天三次，以及每天4mg瑞斯哌東。
針對其運動疾病已采用了苯二氮卓類藥物、抗膽堿能藥物和多巴胺激動劑治療，但均無明顯效果。此后他接受了阿坎酸治療，最初劑量為333mg，每天三次，以后增至666mg，每天三次。此后采用硫酸鎂增進阿坎酸的療效，劑量為300mg，每天三次。幾星期后，又加入美金剛，劑量為10mg，每天三次，但幾天后即停用了美金剛，因為它加重了運動疾病的癥狀。
在其治療過程中的某一時刻，患者的阿坎酸被用完了，而且有三天沒有使用。在停用阿坎酸24小時后，其運動疾病恢復(fù)到本底(嚴重)狀態(tài)。重新使用阿坎酸72小時后，又重新恢復(fù)到以前的緩解程度。
該病人保留著癥狀周記，此處將其復(fù)制成表4。表4顯示1)阿坎酸治療與所有癥狀改善有關(guān)。
對于他的一些癥狀，如軀干運動，平衡和出汗來說，每天三次666mg的阿坎酸要比333mg的劑量更為有效。
2)添加鎂與幾種癥狀即面部和舌、頸部及四肢的運動疾病的進一步改善有關(guān)；3)繼續(xù)治療增加了阿坎酸的療效；4)心理功能如主觀所指的記憶力，隨不自主運動的改善而改善；5)添加美金剛加劇了不自主運動。
經(jīng)三位醫(yī)師(兩名神經(jīng)學(xué)專家和一名精神病專家)在阿坎酸和鎂治療之前和之后檢查證明該病人的自我分級低估了病癥的改善程度。在治療之前，不抓住扶手他無法坐在椅子中，劇烈扭轉(zhuǎn)和搖擺。經(jīng)治療后他可拿杯咖啡穿過房間而不灑出任何液體。
表4TD治療效果的病人自我報告-病例4用藥方案1．阿坎酸333mg，每天三次2．阿坎酸666mg，每天三次
3．阿坎酸666mg，每天三次+硫酸鎂300mg，每天三次4．阿坎酸666mg，每天三次+美金剛10mg，每天三次癥狀面部和舌部運動的嚴重度(10為最嚴重)軀干運動的嚴重度(10為最嚴重)控制平衡的難度(10為最嚴重)出汗(10為最嚴重)總體舒適程度(10為最好)記憶和注意力(10為最好) 副作用(10為無)*唯一明顯副作用是惡心和嘔吐，在病人首次服用阿坎酸后的第一天、增加阿坎酸劑量后的第一天和添加美金剛后的第一天里出現(xiàn)?？偨Y(jié)阿坎酸對治療嚴重遲發(fā)性運動障礙和肌張力障礙有效。在治療嚴重TD和遲發(fā)性肌張力中，與阿坎酸聯(lián)合使用時鎂增進了阿坎酸的療效。在所報道的病例中，鎂阿坎酸的比例為1∶2．22時取得了好的效果。雖然美金剛在治療遲發(fā)性運動障礙中常有效，實際上對于某些個體，如病例4中所描述的患者，美金剛使病情加重。不論是否與鎂聯(lián)合使用，阿坎酸有助于緩解被美金剛加重的運動疾病。此外，這一病例報告說明不論是否與鎂聯(lián)合使用，阿坎酸可以緩解繼續(xù)接受安定藥物治療的心理障礙患者的不自主運動及其它癥狀。
最后，病例4表明對于在TD動物模型中可防止不自主運動發(fā)展的治療方法(即美金剛，參見Andreassen等人，如上)對已患有TD病人的治療可能無效。病例報告5一位患有頸部單純抽動癥的46歲男子，其癥狀為頸部緊張并向右旋轉(zhuǎn)。由于采用右旋苯丙氨和多巴胺激動劑普拉克索(pramipexole)治療抑郁而導(dǎo)致抽動癥。每小時抽動癥發(fā)生20至50次，當(dāng)疲勞或緊張時頻率更高。
首先采用阿坎酸對他進行治療，劑量為666mg，每天三次。在開始阿坎酸治療后24小時內(nèi)，抽動癥的頻率和嚴重程度大大下降，達到每小時小于5次。在服用阿坎酸后2至3小時內(nèi)病人的抽動癥常常完全消失，隨后抽動癥又會逐漸發(fā)生。此后將劑量增至666mg，每天四次。在此劑量下，每小時多于5次的情況僅發(fā)生在非正常的緊張狀態(tài)下，常常出現(xiàn)4小時或更長時間內(nèi)無抽動癥的情況。如果停用阿坎酸一整天，抽動癥的頻率則會快速增加而超過每小時10次。在停用阿坎酸的第二天，抽動癥頻率增至每小時20次以上。
然后再添加螯合狀態(tài)的鎂，劑量為300mg元素鎂，每天三次。補鎂后平均抽動頻率降至每小時6次或更少。當(dāng)劑量為666mg，每天三次的阿坎酸和劑量為300mg，每天三次的鎂聯(lián)合使用時，每次服用阿坎酸后無抽動癥的時長從約3小時增至約5小時。
隨后采用美金剛代替阿坎酸進行治療，劑量為10mg，每天2次，二次用藥時均補鎂(300mg)。美金剛與鎂聯(lián)合使用無抽動癥時長達6-7小時。此后在不補鎂的情況下使用美金剛，劑量為10mg，每天2次。無鎂情況下美金剛產(chǎn)生的無抽動癥時長僅為4-5小時，開始于用藥后約30分鐘后?？偨Y(jié)阿坎酸對單純抽動癥的治療有效。同時使用鎂增進了阿坎酸的療效。在此病例中，鎂阿坎酸的比例為1∶2．22時可獲得好的效果。推而廣之，阿坎酸應(yīng)該對多重抽動癥和Gilles de la Tourette綜合癥的治療有效。此外，本項研究證明美金剛對抽動癥的治療有效，與阿坎酸類似，同時使用鎂增進了美金剛的療效。病例報告6一位英國醫(yī)師最近向我報告了一位患有慢性精神分裂癥和嚴重遲發(fā)性運動障礙的47歲婦女的治療。與病例1類似，患者的不自主運動包括眼瞼痙攣。此外與病例2患者類似，她還有不自主的節(jié)律口角運動、雙手舞蹈病樣的運動。她沒有認知功能障礙方面的報怨，而且常規(guī)精神病檢查也未發(fā)現(xiàn)認知功能異常。
1991年患者40歲時患上了妄想型精神分裂癥。精神病的病狀包括聽幻覺、古怪的妄想和被害妄想。作為門診病人她于1997年7月開始口服氟哌啶醇并且對該藥物產(chǎn)生急性肌張力障礙反應(yīng)。隨后她住院治療并通過肌注長效安定藥物fluphenthixol decanoate穩(wěn)定了病情。在28個月的安定治療后她于1994年11月出現(xiàn)TD癥狀。改用非典型安定藥物alanzapine或瑞斯哌東不能緩解其TD癥狀。在1997年10月病人開始單獨使用2mg瑞斯哌東治療其精神分裂癥。在這種非典型安定藥物的最緩和劑量下，她產(chǎn)生了嚴重TD癥狀，因而迫切尋找治療手段。
在1997年11月28日開始使用美金剛，劑量為每天5mg，7天后劑量增至5mg每天二次，再過7天劑量增至5mg每天三次。經(jīng)美金剛治療后(劑量為5mg，每天二次)，眼瞼痙攣得到明顯改善，盡管在每天第二次給藥藥效消失后癥狀又恢復(fù)。兩周以后，當(dāng)劑量改為5mg每天三次后，癥狀的改善更為穩(wěn)定，在美金剛為峰值時幾乎觀察不到不自主運動，每劑藥物藥效消失后僅觀察到輕度不自主運動。嘗試進一步增加劑量以完全消除不自主運動。無副作用的最大劑量為10mg每天二次；高于以上劑量病人感到眩暈。美金剛的這一劑量一直維持到1997年5月。此時經(jīng)過6個月的美金剛治療后，患者沒有了眼瞼痙攣和四肢舞蹈病的癥狀，僅表現(xiàn)出輕度口角運動。
為使患者不自主運動完全消除，在1998年5月病人開始使用阿坎酸。起初劑量為333mg，每天三次的阿坎酸與劑量為10mg每天二次的美金剛聯(lián)合使用。隨著添加阿坎酸，口角運動消失，患者完全消除了不自主運動。在1998年8月停用美金剛；單獨使用阿坎酸后患者仍不表現(xiàn)出任何不自主運動。總結(jié)美金剛和阿坎酸均可緩解仍需安定藥物治療的慢性精神分裂癥患者的TD不自主運動。兩種藥物均可緩解安定藥物誘導(dǎo)的嚴重眼瞼痙攣。在患者可耐受的劑量下，阿坎酸可緩解對美金剛不響應(yīng)的TD不自主運動。藥物誘導(dǎo)的眼瞼痙攣對這兩種藥物的響應(yīng)表明美金剛和阿坎酸有助于治療原發(fā)性(自發(fā)性)眼瞼痙攣。推而廣之，這些藥物有望用于其它局限型肌張力障礙的治療。討論對于美金剛和阿坎酸治療病例中所討論的患者均表現(xiàn)出運動障礙在頻率和病情上的明顯下降。在治療后的48小時內(nèi)癥狀開始緩解，而且如果病人停止治療，癥狀立即恢復(fù)。這支持了我的新設(shè)想，阿坎酸、美金剛和右美沙芬或具有類似藥效的衍生物將有助于治療遲發(fā)性運動疾病，包括TD、遲發(fā)性肌張力障礙、抽動癥(包括Tourette病)、和局限型肌張力障礙。具體而言，病例報告1和6表明美金剛可緩解更為嚴重的遲發(fā)性運動疾病相關(guān)的眼瞼痙攣和梅格綜合癥。推而廣之，我預(yù)計美金剛(不管是否與鎂聯(lián)合用藥)及相關(guān)藥物也可成功治療原發(fā)性眼瞼痙攣和梅格綜合癥、以及其它局限型肌張力障礙，如痙攣性斜頸、書寫痙攣和其它職業(yè)性肌張力障礙。
而且，我已在其它場合下(參見于1998年11月18日申請的第09／193，892號相關(guān)專利申請，其題目為“遲發(fā)性運動障礙及其它運動疾病的治療方法”)提出了證據(jù)，說明鎂作為一種通過阻斷離子通道降低NMDA谷氨酸神經(jīng)傳遞的拮抗劑，可以增進NMDA受體拮抗劑對運動疾病包括抽動癥、遲發(fā)性運動障礙和遲發(fā)性肌張力障礙的治療作用。從這項工作中可以推斷，而且本發(fā)明也證明鎂可增進阿坎酸、美金剛和右美沙芬的療效。這些藥物是用于治療抽動癥和遲發(fā)性運動疾病，以及與遲發(fā)性運動疾病極其類似的原發(fā)性運動疾病，此處不作界定，包括眼瞼痙攣和梅格綜合癥、以及其它局限型肌張力障礙，如痙攣性斜頸、書寫痙攣和其它職業(yè)性肌張力障礙。
在治療單純抽動癥中，我實驗了使用元素鎂是否可促進阿坎酸的療效。在病例5中，經(jīng)證明美金剛或阿坎酸輔以鎂鹽比單獨使用美金剛或阿坎酸更能緩解抽動癥。因此，鎂可與任何增加GABA傳遞和／或降低NMDA谷氨酸傳遞的藥物聯(lián)合使用進一步緩解單純抽動癥。
當(dāng)使用合理劑量時乙酰高?；撬徕}和鎂鹽或其螯合物均為安全的藥物。因為乙酰高?；擎V在消化道中分解生成與阿坎酸和鎂鹽混合物相同的鎂離子和乙酰高?；撬岣x子，我推斷乙酰高?；撬徭V也為安全的藥物。因此，N-乙酰高?；撬徭V應(yīng)為一種安全和有效的藥物，與阿坎酸(鈣鹽)相比，由于鎂離子對NMDA受體的阻斷作用其療效可能會更好。但是，如上所述，N-乙酰高?；撬徭V并不具有達到最佳療效所需的鎂與N-乙酰高?；撬猁}的摩爾比。因此，對于運動疾病的治療來說，鎂鹽或螯合物與N-乙酰高?；撬猁}或其衍生物聯(lián)合用藥可能是更有效的手段。鎂離子與阿坎酸及相關(guān)化合物聯(lián)合使用有可能緩解多種運動過度、運動障礙和肌張力障礙型運動疾病，如多重抽動癥、Tourette綜合癥、遲發(fā)性運動障礙、和眼瞼痙攣、以及局限型肌張力障礙的癥狀。
在阿坎酸治療開始后，原先表現(xiàn)有認知功能障礙的患者在認知功能上表現(xiàn)出明顯的改善(參見病例1、2和4)。這支持了我的新設(shè)想，阿坎酸、或具有類似藥效的衍生物將有助于治療運動過度型運動疾病，包括運動障礙和肌張力障礙，以及相關(guān)的認知功能損傷。阿坎酸和類似藥物對在運動過度、運動障礙和肌張力障礙型運動疾病治療中可能有協(xié)同作用的GABA神經(jīng)傳遞和NMDA型谷氨酸神經(jīng)傳遞有刺激作用。對于其它對GABA和谷氨酸神經(jīng)傳遞有類似刺激作用的其它相關(guān)化合物及化合物的混合物來說，這些相關(guān)化合物對于運動疾病及相關(guān)認知功能損傷可能具有相同或相似作用。此處不作界定，相關(guān)化合物包括N-乙酰高?；撬岬钠渌}(如N-乙酰高?；撬徭V)、乙酰高?；撬?、高?；撬?、這些化合物的衍生物，在肝臟、血液、或腦中代謝生成乙酰高?；撬猁}或?qū)ABA和NMDA型谷氨酸神經(jīng)傳遞有類似藥效的類似物的前藥。此外，任何易于口服吸收、或半衰期長的衍生物或前藥是特別理想的。
除TD外，阿坎酸也有助于治療運動過度或運動障礙型運動疾病。病例3表明它有助于緩解經(jīng)左旋多巴治療的帕金森氏病的峰劑量運動障礙。病例1顯示阿坎酸可成功用于治療與TD相關(guān)的眼瞼痙攣(一種局限型肌張力障礙)和梅格綜合癥，并提示它可成功用于治療原發(fā)性眼瞼痙攣和梅格綜合癥。病例4表明阿坎酸對治療單純抽動癥有效，并可推廣至多重抽動癥和Gilles de 1a Tourette綜合癥。推而廣之，阿坎酸可能有助于患有非安定藥物誘導(dǎo)的、但臨床癥狀與安定藥物誘導(dǎo)的(遲發(fā)性)運動疾病相同的運動疾病患者的治療。特別地，如上所述它可能對任何局限型肌張力障礙、以及亨廷頓病的不自主運動有療效。亨廷頓病患者紋狀體中也缺乏GAD，它被認為是因NMDA-受體調(diào)控的興奮毒性使神經(jīng)細胞死亡所致(DE Riley和AE LangMovement Disorders，in WGBradley等人編輯，Neurology in Clinical Practice，BostonButterworth-Heinemann，1991，第1568頁)。由于該疾病的這些特征，對于阿坎酸這種對GABA和NMDA受體有復(fù)合作用的藥物易產(chǎn)生正響應(yīng)。因此，可以預(yù)計通過單獨使用阿坎酸、美金剛和右美沙芬或與鎂聯(lián)合用藥患者癥狀至少可部分得以緩解。
如上所述，本發(fā)明方法的一個方面的特征是改善TD相關(guān)的認知功能障礙。在TD治療過程中所觀察到的認知及日常功能的改善對于那些患有常伴隨TD出現(xiàn)的認識功能損傷的病人特別具有吸引力。
遲發(fā)性運動障礙和認知功能損傷之間的關(guān)系尚不十分清楚。眾所周知預(yù)先存在的認知功能損傷增大了長期接受安定藥物治療病人患上TD的風(fēng)險性。同樣為人所熟知的是，與未患有TD的精神分裂病患者相比，對患有TD的精神分裂癥患者的治療更易發(fā)生進行性認知功能損傷。但是現(xiàn)尚不清楚治療TD是否可減輕TD相關(guān)的認知功能缺損。上述病例l、2和4建議至少某些TD的治療可減輕認知功能缺損。現(xiàn)有技術(shù)并未報道采用阿坎酸治療酗酒時可改善患者的認知功能，我猜測病例1、2和4中所見的認知功能與運動疾病的改善有關(guān)。這與已確定的認識過程涉及基底神經(jīng)節(jié)的理論相一致(Sano等人，Basal Ganglia Diseases，in Fogel等人，(編輯)，Neuropsychiatry，Williams and Wilkins，1996)。
此外，根據(jù)阿坎酸是一種眾所周知用于治療酗酒的藥物這一事實，使得阿坎酸特別適于治療有酗酒史且患有運動過度型運動疾病的病人。這類病人的一種是患有精神分裂癥且酗酒的病人(所以稱之為“具有兩種癥狀的”病人)，他們患有TD，因為酗酒是一個危險因素。
權(quán)利要求
1.一種治療運動過度的方法，包括給藥一種有效劑量的藥物，該藥物是一種GABA激動劑并能降低NMDA型谷氨酸受體的響應(yīng)。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述藥物選自于以下組中阿坎酸、N-乙酰高?；撬徕}、N-乙酰高牛磺酸鹽、乙酰高牛磺酸、?；撬峒捌溲苌?。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中，當(dāng)采用標準神經(jīng)精神病學(xué)實驗測試響應(yīng)時，所述治療運動過度的方法也改善了遲發(fā)型運動障礙患者的認知功能和記憶。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述標準神經(jīng)精神病學(xué)實驗選自于以下組中已建立的有關(guān)認知或記憶功能的臨床實驗、臨床觀察、以及對高度依賴認知功能的日常活動水平歷史記錄。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述給藥步驟包括口服給藥。
6.一種治療運動過度型運動疾病的方法，包括步驟選擇至少一種作為GABA受體激動劑的第一種藥物活性劑，并選擇至少一種作為NMDA型谷氨酸受體拮抗劑的第二種藥物活性劑；和給藥所述第一種和所述第二種藥物。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其進一步包括以下步驟選擇第一種藥物的第一種藥物劑量；選擇所述第二種藥物的第二種藥物劑量，使得在無毒劑量下給藥所述第一種和第二種藥物劑量緩解所述運動疾病。
8.如權(quán)利要求6和7所述的方法，其中，所述第一種藥物和第二種藥物為同一種藥物。
9.如權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述運動疾病是遲發(fā)性運動障礙或包括類似于所述遲發(fā)性運動障礙中所見的不自主運動。
10.如權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述運動疾病是與帕金森氏病相關(guān)的峰劑量運動障礙或包括類似于所述峰劑量運動障礙中所見的不自主運動。
11.如權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述運動疾病與亨廷頓病相關(guān)。
12.如權(quán)利要求6所述的方法，其中，當(dāng)采用標準神經(jīng)精神病學(xué)實驗測試響應(yīng)時，所述方法也改善了所述運動疾病患者的認知功能。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述標準神經(jīng)精神病學(xué)實驗選自于以下組中已建立的有關(guān)認知或記憶功能的臨床實驗、臨床觀察、以及對高度依賴認知功能的日?；顒訉γ黠@變化的歷史記錄。
14.如權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述運動疾病與基底神經(jīng)節(jié)缺乏GABA有關(guān)。
15.如權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述運動疾病與NMDA型興奮毒性有關(guān)。
16.如權(quán)利要求6所述的方法，其進一步包括以下步驟選擇一種作為NMDA受體非競爭性拮抗劑的第三種藥物活性劑，然后與所述第一種和第二種藥物合并給藥所述第三種藥劑。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中，所述第三種藥物為美金剛或其衍生物。
18.一種治療運動疾病的方法，包括給藥一種有效劑量的能夠增加運動疾病患者的GABA-A神經(jīng)傳遞并降低其NMDA型谷氨酸神經(jīng)傳遞的藥物。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述運動疾病選自于以下組中單純抽動癥、多重抽動癥、Tourette綜合癥、局限型肌張力障礙、眼瞼痙攣和梅格綜合癥。
20.如權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述藥物選自于以下組中阿坎酸(N-乙酰高?；撬徕})、N-乙酰高牛磺酸鎂、N-乙酰高牛磺酸鋰、N-乙酰高?；撬猁}、乙酰高?；撬峒捌渚哂蓄愃朴诎⒖菜嶙饔糜贕ABA和谷氨酸傳遞的藥效作用促進GABA-A傳遞并降低NMDA型谷氨酸傳遞的衍生物。
21.如權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述藥物可到達血液中。
22.如權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述藥物可到達腦中。
23.如權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述藥物是一種在體內(nèi)經(jīng)代謝釋放乙酰高?；撬岣x子的前藥。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述釋放進身體中的藥物選自于以下組中任何具有類似乙酰高?；撬猁}對GABA和谷氨酸神經(jīng)傳遞之藥物作用的高牛磺酸鹽或乙酰高?；撬猁}的衍生物。
25.如權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述前藥在肝臟、血液或腦中代謝。
26.如權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述前藥包含乙酰高?；撬狨セ?qū)ABA或谷氨酸傳遞有類似藥效的高牛磺酸或乙酰高?；撬岬难苌?。
27.如權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述藥物包括對GABA或谷氨酸傳遞有類似藥效的乙酰高牛磺酸鈣、高?；撬峄蛞阴８吲；撬岬难苌铩?br> 28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中，所述衍生物比阿坎酸的半衰期更長。
29.如權(quán)利要求27所述的方法，其中，所述衍生物在消化道中的吸收更好。
30.如權(quán)利要求27所述的方法，其中，所述衍生物在消化道中的吸收更可靠。
31.如權(quán)利要求18所述的方法，其中，當(dāng)采用主觀表現(xiàn)、心理狀態(tài)檢查或給藥神經(jīng)精神病學(xué)實驗檢測有關(guān)癥狀時，對運動疾病的治療緩解了運動疾病的認知癥狀。
32.如權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述給藥步驟包括口服給藥。
33.如權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述運動疾病與基底神經(jīng)節(jié)缺乏GABA有關(guān)。
34.如權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述運動疾病與NMDA型興奮毒性有關(guān)。
35.一種治療運動疾病的方法，包括步驟選擇作為GABA-A受體激動劑的第一種藥物活性劑，并選擇作為NMDA型谷氨酸受體拮抗劑的第二種藥物活性劑；和向運動疾病患者給藥所述第一種和所述第二種藥物。
36.如權(quán)利要求35所述的方法，其中，所述運動疾病選自于以下組中單純抽動癥、多重抽動癥、Tourette綜合癥、局限型肌張力障礙、眼瞼痙攣和梅格綜合癥。
37.如權(quán)利要求36所述的方法，其中，眼瞼痙攣是原發(fā)性眼瞼痙攣。
38.如權(quán)利要求36所述的方法，其中，眼瞼痙攣與安定藥物誘發(fā)的運動疾病有關(guān)。
39.如權(quán)利要求35所述的方法，其中，給藥步驟包括選擇第一種藥物和第二種藥物的劑量，使得在無毒劑量下給藥所述第一種和第二種藥物劑量緩解所述運動疾病的癥狀。
40.如權(quán)利要求35所述的方法，其中，在選擇步驟中，所述第一種藥物和所述第二種藥物為同一種藥物。
41.如權(quán)利要求35所述的方法，其中，所述運動疾病包括類似于Tourette綜合癥、局限型肌張力障礙、眼瞼痙攣和抽動癥中所見的不自主運動。
42.如權(quán)利要求35所述的方法，其中，所述運動疾病與亨廷頓病相關(guān)。
43.如權(quán)利要求35所述的方法，其中，當(dāng)采用主觀表現(xiàn)、心理狀態(tài)檢查或給藥標準神經(jīng)精神病學(xué)實驗檢測有關(guān)癥狀時，對Tourette綜合癥、局限型肌張力障礙、眼瞼痙攣或抽動癥的治療緩解了運動疾病相關(guān)的認知癥狀。
44.如權(quán)利要求35所述的方法，其中，所述運動疾病與基底神經(jīng)節(jié)缺乏GABA有關(guān)。
45.如權(quán)利要求35所述的方法，其中，所述運動疾病與谷氨酸型興奮毒性有關(guān)。
46.如權(quán)利要求35所述的方法，其進一步包括選擇一種作為NMDA受體非競爭性拮抗劑，或作為NMDA受體有關(guān)離子通道的阻斷劑的第三種藥物活性劑的步驟。
47.如權(quán)利要求35所述的方法，其中，給藥步驟還包括將所述第三種藥物和所述第一種及所述第二種藥物合并給藥。
48.如權(quán)利要求47所述的方法，其中，所述第三種藥物是美金剛。
49.如權(quán)利要求48所述的方法，其中，所述第三種藥物是對NMDA受體有類似藥效的美金剛衍生物。
50.如權(quán)利要求47所述的方法，其中，所述第三種藥物是鎂。
51.一種對于安定藥物或多巴胺受體拮抗劑誘發(fā)的運動疾病的發(fā)生危險因素的評價方法，其包括對體內(nèi)總鎂狀態(tài)進行標準測試。
52.如權(quán)利要求51所述的方法，其包括在口服或非腸道給藥后測量鎂的保留。
53.如權(quán)利要求51所述的方法，其中，給藥步驟包括選擇鎂的劑量，所述劑量足以評價鎂保留并且無毒。
54.一種預(yù)防安定藥物或多巴胺受體拮抗劑誘發(fā)的運動疾病的方法，其包括對有運動疾病危險的病人給藥有效劑量的鎂離子以減少運動疾病的發(fā)生。
55.如權(quán)利要求54所述的方法，其進一步包括對有運動疾病危險的病人給藥有效劑量的鎂離子以延緩安定藥物或多巴胺受體阻斷劑誘發(fā)的運動障礙的開始。
56.一種治療運動疾病的方法，其中包括對有運動疾病危險的病人給藥有效劑量的鎂離子以緩解運動疾病的癥狀。
57.如權(quán)利要求56所述的方法，其進一步包括對所述病人給藥有效劑量的鎂離子以增進NMDA受體拮抗劑和下調(diào)劑的療效。
58.如權(quán)利要求54或56所述的方法，其中，所述運動疾病選自于以下組中單純抽動癥、多重抽動癥、Tourette綜合癥、局限型肌張力障礙、眼瞼痙攣和梅格綜合癥。
59.如權(quán)利要求56所述的方法，其進一步包括對運動疾病病人給藥足以緩解運動疾病癥狀的有效劑量的N-乙酰高?；撬徭V。
60.如權(quán)利要求59所述的方法，其中，所給藥的N-乙酰高?；撬徭V是一種可具有促進GABA-A神經(jīng)傳遞并減弱NMDA谷氨酸神經(jīng)傳遞性能的N-乙酰高?；撬嵫苌锏逆V鹽。
61.如權(quán)利要求59所述的方法，其中，給藥步驟包括給藥有療效的N-乙酰高牛磺酸衍生物的鎂鹽。
62.一種治療運動疾病的方法，其包括在單個丸劑中復(fù)配有效劑量的(ⅰ)NMDA受體拮抗劑、(ⅱ)GABA-A激動劑、和(ⅲ)鎂離子，并對病人給藥這種丸劑。
63.如權(quán)利要求62所述的方法，其中，NMDA受體拮抗劑和GABA-A激動劑是同一種藥物。
64.如權(quán)利要求62所述的方法，其中，鎂離子采取鎂鹽的形式。
65.如權(quán)利要求62所述的方法，其中，NMDA受體拮抗劑和GABA-A激動劑選自于以下組中阿坎酸(N-乙酰高?；撬徕})、N-乙酰高?；撬徭V，N-乙酰高?；撬猁}，乙酰高?；撬?，高?；撬峒捌鋵ABA和谷氨酸傳遞的有類似藥效作用的衍生物。
66.如權(quán)利要求65所述的方法，其中，所述衍生物可到達血液中。
67.如權(quán)利要求65所述的方法，其中，所述衍生物可到達腦中。
68.如權(quán)利要求65所述的方法，其中，所述衍生物是在肝臟、血液或腦中經(jīng)代謝釋放乙酰高牛磺酸根離子的前藥。
69.如權(quán)利要求65所述的方法，其中，所述衍生物是在肝臟、血液或腦中經(jīng)代謝釋放對GABA-A和谷氨酸神經(jīng)傳遞有類似藥效的乙酰高牛磺酸根離子衍生離子的前藥。
70.如權(quán)利要求65所述的方法，其中，所述前藥包含乙酰高牛磺酸酯或?qū)ABA或谷氨酸傳遞有類似藥效的高?；撬峄蛞阴８吲；撬岬难苌?。
71.如權(quán)利要求62所述的方法，其中，所述衍生物比阿坎酸的半衰期更長。
72.如權(quán)利要求62所述的方法，其中，所述衍生物在消化道中的吸收更好。
73.如權(quán)利要求62所述的方法，其中，所述衍生物在消化道中的吸收更可靠。
74.如權(quán)利要求62所述的方法，其中，所述丸劑用于治療Tourette綜合癥。
75.如權(quán)利要求62所述的方法，其中，所述丸劑用于治療多發(fā)性抽動癥。
76.如權(quán)利要求62所述的方法，其中，所述丸劑用于治療單純抽動癥。
77.如權(quán)利要求62所述的方法，其中，所述丸劑用于治療眼瞼痙攣或梅格綜合癥。
78.如權(quán)利要求62所述的方法，其中，所述丸劑用于治療局限性肌張力障礙。
79.如權(quán)利要求62所述的方法，其中，有效劑量的(ⅰ)NMDA受體拮抗劑(ⅱ)GABA-A激動劑(ⅲ)鎂離子是通過糖漿劑、酊劑、液體劑、片劑、緩釋膠囊、氣霧劑或透皮吸收藥貼的方式傳輸。
80.一種治療運動疾病的丸劑，其包括一種或多種增加GABA-A神經(jīng)傳遞的藥物；一種或多種降低NMDA谷氨酸神經(jīng)傳遞的藥物；以及鎂離子。
81.如權(quán)利要求80所述的丸劑，其中，NMDA受體拮抗劑和GABA-A激動劑是同一種藥物。
82.如權(quán)利要求80所述的丸劑，其中，鎂離子采取鎂鹽的形式。
83.如權(quán)利要求80所述的丸劑，其中，NMDA受體拮抗劑和GABA-A激動劑選自于以下組中阿坎酸(N-乙酰高?；撬徕})、N-乙酰高牛磺酸鎂、N-乙酰高?；撬猁}、乙酰高?；撬?、高?；撬峒捌鋵ABA和谷氨酸傳遞的有類似藥效作用的衍生物。
84.如權(quán)利要求83所述的方法，其中，所述衍生物可到達血液中。
85.如權(quán)利要求83所述的方法，其中，所述衍生物可到達腦中。
86.如權(quán)利要求83所述的方法，其中，所述衍生物是在肝臟、血液或腦中經(jīng)代謝釋放乙酰高?；撬岣x子的前藥。
87.如權(quán)利要求83所述的方法，其中，所述衍生物是在肝臟、血液或腦中經(jīng)代謝釋放對GABA-A和谷氨酸神經(jīng)傳遞有類似藥效的乙酰高?；撬岣x子衍生離子的前藥。
88.如權(quán)利要求83所述的方法，其中，所述前藥包含乙酰高牛磺酸酯或?qū)ABA或谷氨酸傳遞有類似藥效的高?；撬峄蛞阴８吲；撬岬难苌?。
89.如權(quán)利要求80所述的方法，其中，所述衍生物比阿坎酸的半衰期更長。
90.如權(quán)利要求80所述的方法，其中，所述衍生物在消化道中的吸收更好。
91.如權(quán)利要求80所述的方法，其中，所述衍生物在消化道中的吸收更可靠。
92.如權(quán)利要求80所述的丸劑，其中，該丸劑用于治療Tourette綜合癥。
93.如權(quán)利要求80所述的丸劑，其中，該丸劑用于治療多發(fā)性抽動癥。
94.如權(quán)利要求80所述的丸劑，其中，該丸劑用于治療單純抽動癥。
95.如權(quán)利要求80所述的方法，其中，該丸劑用于治療眼瞼痙攣或梅格綜合癥。
96.如權(quán)利要求80所述的方法，其中，該丸劑用于治療局限性肌張力障礙。
97.如權(quán)利要求80所述的方法，其中，有效劑量的(ⅰ)NMDA受體拮抗劑(ⅱ)GABA-A激動劑(ⅲ)鎂離子是通過糖漿劑、酊劑、液體劑、片劑、緩釋膠囊、氣霧劑或透皮吸收藥貼的方式傳輸。
98.一種包含至少兩種藥物的組合物，所述組合物具有以下活性(ⅰ)增加GABA-A神經(jīng)傳遞(ⅱ)降低NMDA谷氨酸神經(jīng)傳遞。
99.如權(quán)利要求98所述的組合物，其中，所述組合物是一種化合物。
100.如權(quán)利要求98所述的組合物，其中，所述組合物是一種混合物。
101.如權(quán)利要求98所述的組合物，其中，各藥物均不具有雙重作用。
102.一種組合物，其包含(ⅰ)阿坎酸(ⅱ)鎂的無機鹽或螯合物。
103.如權(quán)利要求102所述的組合物，其中，阿坎酸與無機鎂離子或螯合物的重量比在1∶1至6∶1之間。
104.如權(quán)利要求102所述的組合物，其中，鎂的無機鹽或螯合物是任意鎂的無機鹽或螯合物。
105.如權(quán)利要求102所述的組合物，其中，鎂的無機鹽或螯合物包含氯化鎂、氧化鎂、硫酸鎂以及多種氨基酸與鎂形成的螯合物。
106.一種治療運動疾病病人癥狀的方法，其包括對所述病人給藥NMDA受體拮抗劑，該拮抗劑選自于以下組中右美沙芬、美金剛以及對NMDA型谷氨酸神經(jīng)傳遞有類似藥效的衍生物或同系物。
107.如權(quán)利要求106所述的方法，其中，所述運動疾病選自于以下組中抽動癥、Tourette綜合癥、眼瞼痙攣、梅格綜合癥、頸部肌張力障礙、痙攣性斜頸、痙攣性構(gòu)音困難、書寫痙攣、演奏痙攣及其它職業(yè)性肌張力障礙。
108.如權(quán)利要求106所述的方法，其中，所述NMDA受體拮抗劑可到達血液中。
109.如權(quán)利要求106所述的方法，其中，所述NMDA受體拮抗劑可到達腦中。
110.如權(quán)利要求106所述的方法，其中，所述NMDA受體拮抗劑是一種在體內(nèi)經(jīng)代謝釋放活性化合物的前藥。
111.如權(quán)利要求106所述的方法，其中，釋放進體內(nèi)的化合物選自于以下組中任何具有類似于美金剛和右美沙芬對谷氨酸神經(jīng)傳遞藥物作用的美金剛和右美沙芬的衍生物或同系物。
112.如權(quán)利要求111所述的方法，其中，所述衍生物或同系物是一種在肝臟、血液或腦中經(jīng)代謝釋放對谷氨酸神經(jīng)傳遞有類似藥效衍生物的前藥。
113.如權(quán)利要求111所述的方法，其中，所述衍生物或同系物與美金剛和右美沙芬相比作用時間更長。
114.如權(quán)利要求106所述的方法，其中，所述用藥步驟包括口服給藥。
115.一種治療運動疾病的方法，其包括步驟選擇第一種作為NMDA型谷氨酸受體拮抗劑的藥物活性劑；和對運動疾病病人給藥所述第一種藥物。
116.如權(quán)利要求115所述的方法，其中，所述運動疾病選自于以下組中抽動癥、Tourette綜合癥、局限型肌張力障礙包括但不限于眼瞼痙攣、梅格綜合癥、頸部肌張力障礙、痙攣性斜頸、痙攣性構(gòu)音困難、書寫痙攣、演奏痙攣及其它職業(yè)性肌張力障礙。
117.如權(quán)利要求116所述的方法，其中，眼瞼痙攣是原發(fā)性眼瞼痙攣。
118.如權(quán)利要求116所述的方法，其中，眼瞼痙攣由接觸安定藥物或其它多巴胺受體拮抗劑誘發(fā)，或與更嚴重的安定藥物誘發(fā)的運動疾病相關(guān)。
119.如權(quán)利要求115所述的方法，其中，給藥步驟包括選擇第一種藥物的劑量，使得在無毒劑量下給藥所述第一種藥物劑量緩解所述運動疾病的癥狀。
120.如權(quán)利要求115所述的方法，其中，所述運動疾病包括類似于遲發(fā)性運動障礙、遲發(fā)性肌張力障礙、或與給藥安定藥物無關(guān)的局限型肌張力障礙中所見的不自主運動。
121.如權(quán)利要求115所述的方法，其中，所述運動疾病與亨廷頓病相關(guān)。
122.如權(quán)利要求115所述的方法，其中，選擇步驟還包括選擇第二種作為NMDA受體非競爭性拮抗劑，或作為NMDA受體相關(guān)離子通道阻斷劑的藥物活性劑。
123.如權(quán)利要求115所述的方法，其中，給藥步驟還包括將所述第二種藥物與所述第一種藥物聯(lián)合給藥。
124.如權(quán)利要求122所述的方法，其中，所述第二種藥物是美金剛或具有類似美金剛對NMDA受體藥效的美金剛衍生物或同系物。
125.如權(quán)利要求122所述的方法，其中，所述第二種藥物是鎂。
126.一種治療運動疾病的方法，其包括對運動疾病的病人給藥有效劑量的鎂離子以增進美金剛對的運動疾病療效。
127.一種治療運動疾病的方法，其包括對運動疾病的病人給藥有效劑量的鎂離子以增進右美沙芬對的運動疾病療效。
128.如權(quán)利要求126或127所述的方法，其中，所述運動疾病選自于以下組中局限型張力障礙，包括但不限于抽動癥、Tourette綜合癥、眼瞼痙攣、梅格綜合癥、痙攣性斜頸、痙攣性構(gòu)音困難、書寫痙攣、演奏痙攣及其它職業(yè)性肌張力障礙。
129.一種治療運動疾病的方法，其包括將有效劑量的(ⅰ)NMDA受體拮抗劑；及(ⅱ)鎂離子合并為一種組合物并對病人進行給藥。
130.如權(quán)利要求129所述的方法，其中，所述NMDA拮抗劑選自于以下組中右美沙芬、美金剛以及對谷氨酸神經(jīng)傳遞具有與右美沙芬或美金剛類似藥效的衍生物或同系物。
131.如權(quán)利要求129所述的方法，其中，所述NMDA拮抗劑可到達血液中。
132.如權(quán)利要求129所述的方法，其中，所述NMDA拮抗劑可到達腦中。
133.如權(quán)利要求130所述的方法，其中，所述衍生物或同系物是一種在肝臟、血液或腦中經(jīng)代謝釋放對谷氨酸神經(jīng)傳遞有類似藥效衍生物的前藥。
134.如權(quán)利要求130所述的方法，其中，與右美沙芬或美金剛相比，所述衍生物或同系物藥效更長，藥物消除半衰期更長，或者具有更長的吸收時間。
135.如權(quán)利要求129所述的方法，其中，所述丸劑用于治療眼瞼痙攣和梅格綜合癥。
136.如權(quán)利要求129所述的方法，其中，所述丸劑用于治療其它局限型張力障礙，包括但不限于痙攣性斜頸、痙攣性構(gòu)音困難、書寫痙攣、演奏痙攣及其它職業(yè)性肌張力障礙。
137.如權(quán)利要求129所述的方法，其中，以丸劑、糖漿劑、酊劑、液體劑、片劑、緩釋膠囊、氣霧劑或透皮吸收藥貼的方式向病人給藥組合物。
138.一種治療運動疾病的組合物，其包括一種或多種降低NMDA谷氨酸神經(jīng)傳遞的藥物鎂離子
139.如權(quán)利要求138所述的組合物，其中，所述組合物是一種化合物。
140.如權(quán)利要求138所述的組合物，其中，所述組合物是一種混合物。
141.如權(quán)利要求138所述的組合物，其中，鎂離子為鎂鹽形式。
142.如權(quán)利要求138所述的組合物，其中，鎂離子為螯合物形式。
143.如權(quán)利要求138所述的方法，其中，所述組合物可到達血液中。
144.如權(quán)利要求138所述的方法，其中，所述組合物可到達腦中。
145.如權(quán)利要求138所述的組合物，其中，降低NMDA谷氨酸神經(jīng)傳遞的藥物選自于以下組中右美沙芬、美金剛以及對NMDA型谷氨酸神經(jīng)傳遞具有與右美沙芬或美金剛類似藥效的衍生物或同系物。
146.如權(quán)利要求143所述的方法，其中，所述衍生物或同系物是一種在肝臟、血液或腦中經(jīng)代謝釋放對谷氨酸神經(jīng)傳遞有類似藥效衍生物的前藥。
147.如權(quán)利要求143所述的方法，其中，與右美沙芬或美金剛相比，所述衍生物或同系物藥效更長。
148.如權(quán)利要求143所述的方法，其中，與右美沙芬或美金剛相比，所述衍生物或同系物具有更長的吸收時間。
149.如權(quán)利要求143所述的方法，其中，與右美沙芬或美金剛相比，所述衍生物或同系物的消除半衰期更長。
150.如權(quán)利要求138所述的組合物，其中，該組合物用于治療眼瞼痙攣或梅格綜合癥。
151.如權(quán)利要求138所述的組合物，其中，該組合物用于治療局限型張力障礙。
152.如權(quán)利要求138所述的組合物，其中，以丸劑、糖漿劑、酊劑、液體劑、片劑、緩釋膠囊、氣霧劑或透皮吸收藥貼的方式給藥組合物。
153.一種治療運動疾病的組合物，其包括(ⅰ)美金剛(ⅱ)鎂的無機鹽或螯合物。
154.一種治療運動疾病的組合物，其包括(ⅰ)右美沙芬(ⅱ)鎂的無機鹽或螯合物。
155.一種治療運動疾病的組合物，其包括(ⅰ)美金剛(ⅱ)右美沙芬。(ⅲ)鎂的無機鹽或螯合物。
156.如權(quán)利要求48、49或50所述的組合物，其中，鎂的無機鹽或螯合物包含氯化鎂、氧化鎂、硫酸鎂以及鎂與多種氨基酸形成的螯合鎂。
157.如權(quán)利要求48、49或50所述的組合物，其中，所述運動疾病選自于以下組中抽動癥、Tourette綜合癥、遲發(fā)性運動障礙、遲發(fā)性肌張力障礙、以及不是由于接觸安定藥物而引發(fā)的局限型肌張力障礙，包括但不限于眼瞼痙攣、梅格綜合癥、頸部肌張力障礙、痙攣性斜頸、痙攣性構(gòu)音困難、書寫痙攣、演奏痙攣及其它職業(yè)性肌張力障礙。
158.如權(quán)利要求48、49或50所述的組合物，其中，美金剛被美金剛的衍生物或同系物替代。
159.如權(quán)利要求48、49或50所述的組合物，其中，右美沙芬被右美沙芬的衍生物或同系物替代。
全文摘要
本發(fā)明描述了運動疾病,包括遲發(fā)性運動障礙和遲發(fā)性肌張力障礙、抽動癥、Tourette綜合癥和眼瞼痙攣、以及其它局限型肌張力障礙的新型治療方法。本發(fā)明采用同時作為NMDA型谷氨酸受體拮抗劑的藥物進行治療。此外,本發(fā)明采用同時作為NMDA型谷氨酸受體拮抗劑和GABA－A激動劑的藥物進行治療。優(yōu)選地,單一藥物,如阿坎酸具有這兩種性能。此外,具有這些性能的藥物可以復(fù)合并且同時用藥。本發(fā)明還提供了用于共同治療運動疾病的第三種藥物,它是一種可增進初始治療效果的非競爭性NMDA受體阻斷劑或離子通道阻斷劑,一個特別優(yōu)選的離子通道阻斷劑是鎂。此外,鎂也可單獨使用,用于預(yù)防和治療運動疾病。
文檔編號A61P25/14GK1293573SQ99803952
公開日2001年5月2日 申請日期1999年1月13日 優(yōu)先權(quán)日1998年1月13日
發(fā)明者巴里·S·福格爾 申請人:同步神經(jīng)元有限責(zé)任公司