專利名稱：護膚組合物的制作方法
發(fā)明范圍本發(fā)明涉及護膚組合物，該組合物包含濃度大于10％的維生素B3化合物。
背景技術(shù)：
煙酸，也稱作維生素B3，是尼克酸的常用名。煙酸的生理活性形式是煙酰胺。人體中煙酸和煙酰胺(尼克酸酰胺)的功能是作為二種輔酶的成分煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)。迄今，這些維生素B3化合物完全用作治療煙酸缺乏癥和糙皮病。
然而，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)維生素B3化合物也可以用作護膚活性成分。英國專利1，370，236公開了含有0．5％至10％煙酸的亮膚組合物。同樣，美國專利4，096，240公開了使用0．1％至10％煙酰胺于亮膚。這是認為這些維生素B3化合物能起到延遲將黑色素分散或分布到表皮層中的作用。
雖然有了這些公開，本發(fā)明者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)加入濃度大于10％，優(yōu)選大于約20％的維生素B3化合物能起到額外的護膚益處。
特別是，本發(fā)明者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)濃度大于10％的維生素B3有助于消失拉伸的條紋。這種拉伸條紋(也稱作萎縮紋或皮膚的其它類似條紋)基本上是由于皮膚的長時間拉伸而在皮膚上形成的輕微凹陷條紋。典型的拉伸條紋是由于懷孕、肥胖等引起的。拉伸條紋通常出現(xiàn)在腹部、胸部和大腿間，但也可出現(xiàn)在身體的其它部位。
所以，本發(fā)明的一個目的是提供含有大于10％的維生素B3化合物的護膚組合物。
本發(fā)明的另一個目的是應(yīng)用含有濃度大于10％的維生素B3化合物的護膚組合物來治療和／或防止拉伸條紋等。
這些和其它目的在以下詳述中將很易了解。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及用安全和有效量的護膚組合物治療拉伸條紋的方法，該組合物包含a)至少大于約10％的拉伸條紋消退劑，該消退劑選自維生素B3化合物和它們的混合物；和b)皮膚能接受的所述維生素B3化合物的載體。
本發(fā)明還涉及在包裝中包含有護膚組合物的制品，所述護膚組合物包含從約0．1％至約40％的維生素B3化合物，包裝中連同有關(guān)于使用維生素B3化合物治療拉伸條紋的資料和／或說明書。
除非另作規(guī)定，此處所用的百分比和比率均以全部成分的重量計。除非另有規(guī)定，全部重量百分比都以活性成分重量計。除非另有規(guī)定，所有的測定均在約25℃下進行。此處所用的名詞“安全和有效量”是指化合物或組合物的量足以導(dǎo)致明顯的積極效果，優(yōu)選積極的皮膚外觀或感覺優(yōu)點，包括此處公開的優(yōu)點，但其量低到足以防止嚴重的副作用，也即在熟練技術(shù)人員的正確判斷范圍下提供合理的優(yōu)點和缺點比。
發(fā)明詳述使用于本發(fā)明中的皮膚增濕組合物包含此處闡述的發(fā)明的必需成分和限定，或由其或基本由其組成。以及此處闡述的附加的或非必需的成分或限定。
必需成分維生素B3成分本發(fā)明中所用的組合物包含安全和有效量的、天然的或合成的維生素B3化合物。本發(fā)明的組合物中優(yōu)選包含從約10％至約50％，更優(yōu)選從約12％至約50％，甚至更優(yōu)選從約20％至約40％的維生素B3化合物。
此處所用的“維生素B3化合物”是指具有以下化學(xué)式的化合物 其中R是-CONH2(即煙酰胺)，-COOH(即尼克酸)或-CH2OH(即煙醇)；它們的衍生物和任何上述化合物的鹽。
上述維生素B3化合物的衍生物實例包括煙酸酯，包括煙酸的非血管舒張的酯，煙酰氨基酸，羧酸的煙醇酯，煙酸氮氧化物和煙酰胺氮氧化物。
適用的煙酸酯包括C1-C22的煙酸酯，優(yōu)選C1-C16，更優(yōu)選C1-C6醇的煙酸酯。適合的醇包括直鏈的或支鏈的，環(huán)的或無環(huán)的，飽和的或不飽和的(包括芳族的)，取代的或非取代的。優(yōu)選的酯類是無紅化作用的。此處的“無紅化作用”是指這樣的酯，即在實驗組合物應(yīng)用于皮膚上后。通常不產(chǎn)生可見的泛紅反應(yīng)(普通人群中的大多數(shù)不會產(chǎn)生可見的泛紅反應(yīng)。雖然這類化合物會引起肉眼看不見的血管舒張)。也可以使用一種煙酸。它在較高劑量時有泛紅反應(yīng)，用較低劑量時可減少泛紅反應(yīng)。無泛紅反應(yīng)的煙酸的酯包括煙酸生育酚酯和六煙酸肌醇酯；優(yōu)選用煙酸生育酚酯。
維生素B3化合物的其它衍生物有煙酰胺的衍生物，它是通過取代一個或幾個酰胺基氫而產(chǎn)生的。此處可用的煙酰胺的衍生物的非限定性實例包括煙酰氨基酸，例如從活化煙酸化合物(如煙酸疊氮化物或煙基氯化物)同氨基酸的反應(yīng)而得，和有機羧酸(例如，C1-C18)的煙醇酯。這些衍生物的特定例子有煙尿酸和煙異羥肟酸，它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下煙尿酸 煙異羥肟酸 煙醇酯的典型例子包括羧酸水楊酸，乙酸，乙醇酸，棕櫚酸等的煙醇酯。此處可用的維生素B3的其它非限定性例子有2-氯煙酰胺，6-氨基煙酰胺，6-甲基煙酰胺，n-甲基煙酰胺，n，n-二乙基煙酰胺，n-(羥甲基)-煙酰胺，喹啉酸酰亞胺，煙酰苯胺，n-芐基煙酰胺，n-乙基煙酰胺，煙胺比林，煙堿醛，異煙酸，甲基異煙酸，硫代煙酰胺，丙酰芐胺異煙肼，1-(3-吡啶基甲基)脲，2-巰基煙酸，煙酸環(huán)己醇酯和煙胺哌嗪。
上述維生素B3化合物的實例是本領(lǐng)域中熟知的，并可購自多種商源，如西格瑪化學(xué)公司(圣路易斯市，MO)，ICN Biomedicals Inc．(Irvin，CA)和Aldrich化學(xué)公司(Milwaukee，WI)。
這里可以使用一種或多種維生素B3化合物。優(yōu)選的維生素B3化合物是煙酰胺和煙酸生育酚酯。更優(yōu)選煙酰胺。
在這里所說的調(diào)節(jié)皮膚狀況的方法中，使用時，優(yōu)選的煙酰胺的鹽、衍生物和鹽衍生物是那些具有基本上與煙酰胺相同效力的物質(zhì)。
也可以使用維生素B3化合物的鹽。這里的維生素B3化合物的鹽的非限制性實例包括有機或無機鹽，如具有陰離子無機類(如氯離子、溴離子、碘離子、碳酸根，優(yōu)選氯離子)的無機鹽，和有機羧酸鹽(包括單、二和三C1-C18羧酸鹽，如乙酸鹽，水楊酸鹽、乙醇酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、優(yōu)選單羧酸鹽，如乙酸鹽)。維生素B3化合物的這些和其它鹽可以很容易由本領(lǐng)域人員制得，例如參見W．Wenner的“L-抗壞血酸和D-異抗壞血酸與煙酸和其酰胺的反應(yīng)”，有機化學(xué)雜志，第14卷，22-26(1949)，該文獻引入供參考。Wenner描述了煙酰胺的抗壞血酸鹽的合成。
在優(yōu)選的實施方案中，維生素B3化合物上的環(huán)氮基本上是化學(xué)自由的(即未鍵合和／或未封閉的)，或在輸送至皮膚后變?yōu)榛旧鲜腔瘜W(xué)自由的(以下“化學(xué)自由”也指未復(fù)合的)。更優(yōu)選的，維生素B3化合物是基本上未復(fù)合的。因此，如果組合物含有以鹽和其它復(fù)合形式的維生素B3化合物，則當(dāng)組合物輸送至皮膚上后，該復(fù)合物優(yōu)選的是基本上可逆的，更優(yōu)越是本質(zhì)上可逆的。例如，該復(fù)合物在pH為約5．0至約6．0時基本上是可逆的。這種可逆性可以容易的由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員測得。
更優(yōu)選，維生素B3化合物在輸送至皮膚之前在組合物中基本上是未復(fù)合的。最小化或阻止不希望的復(fù)合物的形成的舉例性方法包括省去與維生素B3化合物形成基本上不可逆的或其它的復(fù)合物的物質(zhì)、pH調(diào)節(jié)、離子強度調(diào)節(jié)、采用表面活性劑和進行調(diào)配，使維生素B3化合物與和其形成復(fù)合物的物質(zhì)在不同的相內(nèi)。這些方法是本領(lǐng)域普通人員熟知的。
因此，在優(yōu)選的實施方案中，維生素B3化合物含有限量的鹽，更優(yōu)選基本上無維生素B3化合物的鹽。優(yōu)選的維生素B3化合物含少于約50％的這類鹽，或更優(yōu)選基本上無鹽。在pH為約4至約7的組合物中的維生素B3化合物一般含低于約50％的鹽。
包括的維生素B3化合物可以是基本上純物質(zhì)，或是從天然源(如植物)的適當(dāng)物理和化學(xué)分離獲得的提取物。維生素B3化合物優(yōu)選基本上純凈，更優(yōu)選的本質(zhì)上純凈。
不受理論上的限制，按組合物的重量計，維生素B3化合物的濃度大于約10％時，能刺激皮膚的新陳代謝和轉(zhuǎn)變或置換受影響的組織蛋白質(zhì)(例如膠原)，因此消退了拉伸條紋和使皮膚回復(fù)到正常的外觀。此處的“拉伸條紋消退劑”是指用于消退在皮膚上可見拉伸條紋的試劑。載體用于本發(fā)明中的組合物還含有皮膚能接受的載體。此處所用的詞組“皮膚能接受的載體”是指適合于局部應(yīng)用到皮膚上的載體，具有良好的美觀性，同本發(fā)明的活性成分和任何其它成分都是可相容的，以及不會產(chǎn)生任何不良的安全性和毒性問題。載體的安全和有效量是組合物的約50％至約99．99％，優(yōu)選從約99．9％至約80％，更優(yōu)選從約98％至約90％，最優(yōu)選從約95％至約90％。
載體可以有許多形式。例如，乳液載體，包括水包油，油包水，水包油包水，和聚硅氧烷包水包油乳液，但不局限于這些。這些乳液的粘度范圍可以很寬，例如，從約100厘泊至約200，000厘泊。這些乳液可以用噴霧形式提供，使用帶傳統(tǒng)推進劑的機械泵容器或加壓的氣溶膠容器。這些載體也可以以摩絲形式提供。其它適用的局部載體包括無水液態(tài)溶劑，例如油，醇和聚硅氧烷(如礦物油，乙醇，異丙醇，二甲聚硅氧烷，環(huán)甲聚硅氧烷等)；水基單相液態(tài)溶劑(如水-醇溶劑體系)和這些無水的和水基單相溶劑的增稠形式(例如通過加入合適的膠，樹脂，蠟，聚合物，鹽等增加溶劑的粘度以形成固體或半固體)?？捎糜诒景l(fā)明中的局部載體體系的實例在以下四個參考文獻中有闡述，列此供參考“Sun Products Formulary”《化妝品與盥洗用品》，vol．，105，pp122-139(1990年12月)；“Sun Products Formulary”，《化妝品與盥洗用品》，vol．102，pp117-136(1987年3月)；1990年10月2日授權(quán)Figueroa等的美國專利4，960，764和1981年3月3日授權(quán)Fukuda等的美國專利4，254，105。
此護膚組合物的載體按本發(fā)明的組合物的重量計，可以占約50％至約99％，優(yōu)選從約75％至約99％，更優(yōu)選從約85％至約95％。
優(yōu)選的化妝品和／或藥物可接受的局部載體包括水-醇體系和水包油乳液。當(dāng)載體是水-醇體系時，載體包含從約0％至約99％的乙醇，異丙醇或它們的混合物，以及從約1％至約99％的水。更優(yōu)選的載體包含從約5％至約60％的乙醇、異丙醇或它們的混合物以及從約40％至約95％的水。特別優(yōu)選的載體包含從約20％至約50％的乙醇，異丙醇或它們的混合物，以及從約50％至約80％的水。當(dāng)載體是水包油乳液時，載體可以用任何普通的賦形劑成分制備這些乳液。更詳盡的有關(guān)適用載體的討論可參閱Blank等的美國專利5，605，894和1997年10月30日出版的Oblong等的PCT申請書WO 97／39733，此二文獻列此供參考。
非必需的成分用于本發(fā)明中的組合物可以非必需地包含其它的皮膚活性物。這種皮膚活性物的例子包括，但不限于這些羥基酸如水楊酸；脫皮劑如兩性離子表面活性劑；防曬劑如2-乙基己基-p-甲氧基肉桂酸酯，4，4’-叔丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷，奧克立林，苯基苯并咪唑磺酸；阻光劑如氧化鋅和二氧化鈦；抗炎劑；皮質(zhì)甾類如氫化可的松，甲基強的松龍，地塞米松，曲安奈德和去氧米松；麻醉劑如苯佐卡因，達克羅寧，利多卡因和丁卡因；止癢劑如樟腦，薄荷醇，燕麥粉(膠態(tài)的)，丙嗎卡因，苯甲醇，苯酚和間苯二酚；抗氧化劑／游離基清除劑如生育酚及其酯；螯合劑；類視色素如維生素A醇，棕櫚酸視黃酯，醋酸視黃酯，丙酸視黃酯和視黃醛；羥基酸如乙醇酸；酮酸如丙酮酸；N-乙酰基-L-半胱氨酸及其衍生物；苯并呋喃衍生物；和皮膚防護劑。可以使用上述皮膚活性劑的任何混合物。有關(guān)這些活性成分的更詳盡的闡述可參閱Blank等的美國專利5，605，894(前面已列出供參考)。優(yōu)選的皮膚活性成分包括羥基酸如水楊酸，防曬劑，抗氧化劑和它們的混合物。
本發(fā)明的組合物中也可以包含其它慣用的護膚添加劑。例如，尿素，胍，甘油，礦脂，礦物油，糖酯和多酯，聚烯烴，異硬脂酸甲酯，異硬脂酸乙酯，蓖麻油酸十六酯，異壬酸異壬酯，異十六烷，羊毛脂，羊毛脂酯，膽甾醇，吡咯烷酮羧酸／鹽(PCA)，三甲基甘氨酸(甜菜堿)，凝血酸，氨基酸(例如，絲氨酸，丙氨酸)，泛酰醇及其衍生物，膠原，透明質(zhì)酸，彈性蛋白，水解液，櫻草油，希蒙德木油，表皮生長素，大豆皂角素，粘多糖，和它們的混合物。其它適用的添加劑和皮膚活性劑在1997年10月30日出版的Oblong等的PCT申請書WO 97／39733中有進一步詳述，列此供參考。
護膚組合物的制備本發(fā)明中的組合物的制備方法可以是制作局部用藥組合物的已知的慣用方法。這些方法包含用一步或分步將成分混合成比較均勻的狀態(tài)，加熱或不加熱，冷卻，施加真空等。產(chǎn)品的形式可以是凝膠，乳液，水劑，乳霜，軟膏，溶液，液體等，但不限于這些。
治療拉伸條紋的方法本發(fā)明的方法是用于治療或防止拉伸條紋，特別是在哺乳動物皮膚的真皮和表皮。本發(fā)明的方法涉及將有效量的本發(fā)明的護膚組合物局部施加到皮膚上。使用的組合物的量，用藥的頻率和時間隨給定組合物中維生素B3化合物和／或其它成分的量以及要求消除拉伸條紋的程度而不同。
本發(fā)明的護膚組合物可以長期地應(yīng)用于皮膚上。所謂“長期局部應(yīng)用”是指在一生中長時間地局部應(yīng)用此組合物，這段時間優(yōu)選至少約一星期，更優(yōu)選至少約二星期，甚至更優(yōu)選至少一個月，尤其更優(yōu)選至少約三個月，甚至更優(yōu)選至少約六個月，和更優(yōu)選直到至少約一年。當(dāng)在不同的最長使用期后(例如5，10或20年)獲得了效益，優(yōu)選繼續(xù)終身慢性使用以保持和／或增加所獲得的效益。典型的繼續(xù)使用期的使用率是每天1至4次，但也可以一天多于4次，特別是拉伸條紋問題比較突出的部位，例如腹部和上胸部。
應(yīng)用本發(fā)明中的組合物以提供皮膚外觀和／或感覺上的優(yōu)點，用量的范圍很寬。本發(fā)明組合物的每次典型使用量是以每平方厘米皮膚使用組合物的毫克數(shù)計，它從每平方厘米約0．1毫克至約10毫克。特別有用的量是每平方厘米約2毫克。
治療拉伸條紋的方法優(yōu)選采用組合物的形式有皮膚水劑，乳霜，凝膠，化妝品，乳液等，它是為了給皮膚留下美觀，預(yù)防，治療或其它益處(即，“能留下的”組合物。在皮膚上應(yīng)用此組合物后，優(yōu)選留在皮膚上至少約15分鐘，更優(yōu)選至少約30分鐘，甚至更優(yōu)選至少約1小時，最優(yōu)選的至少幾個小時，也即多到約12小時。
為使至少有最少量的維生素B3化合物能持續(xù)暴露在皮膚上的另一個方法是用一個貼片來施加此化合物。這種方法特別適用于需要更深入處理的有問題的皮膚。貼片可以是閉塞性的、半閉塞性的或不閉塞性的。維生素B3化合物組合物可以包含在貼片中，或在應(yīng)用貼片前先把組合物施加到皮膚上。貼片也可含有其它活性成分。例如作為放熱反應(yīng)的化學(xué)引發(fā)劑，這些在Burkett等的PCT申請書WO 9701313中有闡述。優(yōu)選在晚上應(yīng)用貼片作為夜間治療的方式。
實施例以下實施例是在本發(fā)明的范圍內(nèi)作進一步闡述和說明。這些實施例的目的僅僅是為了說明，而不是對本發(fā)明構(gòu)成限制，因為可能有許多變化，這些變化不背離本發(fā)明的精神和范圍。
實施例1以下是一種混合有本發(fā)明的組合物的皮膚乳霜的例子。此組合物是用常規(guī)的技術(shù)把每一列的成分混合而形成的，應(yīng)用到皮膚的量從約0．5克至約50克。成分 重量％甘油 6．933煙酰胺 15．000Permethyl101A1 3．000Sepigel2 2．500Q2-14033 2．000異硬脂酸異丙酯 1．330Arlatone21214 1．000十六醇CO-1695 0．720SEFA Cottonate50．670醋酸生育酚酯 0．500泛酰醇 0．500Adol6260．480Kobo二氧化鈦 0．400氫氧化鈉50％水溶液 0．0125Fiery570．150EDTA二鈉 0．100Glydant Plus8 0．100Myrj5990．100Emersol13210 0．100色素 0．00165純水 適量至100
8．DMDM乙內(nèi)酰脲(和)碘丙炔基氨基甲酸丁酯，Lonza Inc．Fairlawn，NJ9．PEG-100硬脂酸酯，ICI Americas INC．，Wilmington，DE10．硬脂酸，Henkel Corp．，Kankakee，IL11．Carbomer，BF Goodrich，Cleveland OH12．Carbomer，BF Goodrich，Cleveland OH
權(quán)利要求
1．用安全和有效量的護膚組合物治療和／或防止拉伸條紋的方法，該組合物包含a)至少10％以上的拉伸條紋消退劑，該消退劑選自維生素B3化合物及其混合物；和b)所述維生素B3化合物的皮膚能接受的載體。
2．權(quán)利要求1的方法，其中拉伸條紋消退劑的濃度從10％至25％。
3．前述權(quán)利要求中的任何一項方法，其中維生素B3化合物選自煙酰胺，煙酰胺的衍生物，煙酸的非血管擴張酯，和它們的混合物。
4．前述權(quán)利要求中的任何一項方法，其中所述的維生素B3化合物選自煙酰胺，煙酸生育酚酯和它們的混合物。
5．前述權(quán)利要求中的任何一項方法，其中所述的維生素B3化合物是煙酰胺。
6．前述權(quán)利要求中的任何一項方法，其中所述的維生素B3化合物基本上不含維生素B3化合物的鹽。
7．前述權(quán)利要求中的任何一項方法，其中的組合物還包含另外的皮膚活性成分，這些活性成分選自羥基酸，去皮劑，防曬劑，抗氧化劑，類視色素和它們的混合物。
8．前述權(quán)利要求中的任何一項方法，其中的羥基酸是水楊酸；去皮劑選自兩性離子表面活性劑和它們的混合物；阻光劑選自氧化鋅，二氧化鈦和它們的混合物；防曬劑選自2-乙基己基-對-甲氧基肉桂酸酯，4，4’-丁基甲氧基二苯甲?；淄椋交讲⑦溥蚧撬?，奧克立林和它們的混合物；抗氧化劑選自生育酚，生育酚的酯，和它們的混合物，類視色素選自視黃醇，醋酸視黃酯，丙酸視黃酯和它們的混合物。
9．前述權(quán)利要求中的任何一項方法，其中的護膚組合物是包含在貼片中，或在施加到皮膚上后再覆蓋以貼片。
10．在包裝中包含有護膚組合物的制品，所述護膚組合物包含有從0．1％至40％維生素B3化合物，包裝中連同有關(guān)于用維生素B3化合物治療拉伸條紋的資料和／或說明書。
全文摘要
本發(fā)明涉及護膚組合物,該組合物包含濃度大于10%的維生素B
文檔編號A61K8/00GK1293563SQ99804018
公開日2001年5月2日 申請日期1999年3月12日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月16日
發(fā)明者D·L·比塞特 申請人:寶潔公司