專利名稱：治療炎癥的方法和組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明是申請序號為09/022,008(1998年2月11日申請的)的延續(xù)部分。
本發(fā)明提供了可預防、減輕或治療胃腸道炎癥和全身或局部炎癥的組合物，所述組合物含有抗炎藥物，并組合多不飽和脂肪酸原料，諸如ω-3、ω-6和ω-9多不飽和脂肪酸，還有任選的藥物活性抗氧化劑原料，如生育酚(例如，α-和/或γ-生育酚)。同時也描述了通過口服、局部或其它方式，用本發(fā)明組合物對哺乳動物給藥來預防、減輕或治療這類炎癥的方法。
背景技術：
本發(fā)明涉及治療“胃腸道”(GIT)炎癥的方法和組合物；對于那些不是胃腸道的炎癥，但卻是胃腸道炎癥引起的后遺癥的炎癥；以及不涉及胃腸道炎癥的全身或局部(即非腸道)炎癥也是適應的。
炎癥(定義如下)可以是慢性的或急性的或者介于兩者之間的。胃腸道炎癥病因學可以歸因于各種不同的感染，對藥物或其它外源性物質(刺激性的)不同反應或多種病如腸炎病(局限性回腸炎；潰瘍性結腸炎)。本發(fā)明原來的焦點是腸炎，但是想僅僅是做個例子，并不局限或限制于該病，炎癥部位或類型。
作為本發(fā)明提到的病的實例，腸炎的特征是有不同的病活動期，即，靜止期、中間期和急性(活動)期。從無到輕微和可以忍受到劇烈和需要住院治療取決于病期。該病的病因學是未知的，但是其主要病理生理學認為這似乎是胃腸道內“過度炎癥”的結果。在疾病的中間期和急性期，可發(fā)生腸外(全身)連累炎癥，即，眼炎，關節(jié)炎。全身癥狀本身是病理生理學中的炎癥并且提出分立的處置方法。
腸炎的慢性期和急性期治療包括但不局限于藥物療法。在靜止期，即緩和期時，某些病人不需要醫(yī)療，盡管飲食管理常被限定為附加療法(見下文)。在中間期時，病人經(jīng)受了以各種低(維持)劑量藥物時可以忍受的輕微癥狀。所使用的藥物包括甾體類和非甾體類抗炎藥物(即甾體類，如強的松和強的松龍)，還有5-氨基水揚酸衍生物(即氨基水揚酸，柳氮磺胺吡啶，奧沙拉秦和巴柳氮)及其它統(tǒng)稱為“免疫抑制的”藥物(例如，環(huán)孢霉素，硝基咪唑硫嘌呤和6-巰基嘌呤)最后，通常要限定附加食療。
在腸炎的活動期，例如，局限性回腸炎，需要強化藥物治療，有時需要在醫(yī)院環(huán)境中進行。應使用比慢性活動期更高劑量的甾體類和免疫抑制類藥物。最近人們已開始使用一種新型甾體類藥物，布地奈得(Astra)。Rutgeerts在1994年發(fā)現(xiàn)布地奈得較強的松在治療局限性回腸炎(CD)急性期一樣有效且副作用更小。布地奈得特別有用，因為它可“局部地”進入到胃腸道腔內側，該部位在局限性回腸炎中是炎癥的部位；這可減少體循環(huán)中藥物的不良高濃度，其可以出現(xiàn)藥物相反的臨床表現(xiàn)。此外，給予布地奈得或其它局部活性藥物的緩釋制劑是優(yōu)選的治療方案。
附加療法通常包括不同類型和范圍的飲食改變。對于處于緩和期的病人，通常不用治療。然而，對于處于活動期病人，我們就要盡力推遲其舊病復發(fā)。我們常盡量使用飲食療法。例如，應該限定病人食用低殘渣(纖維)和“溫和的”食物。最近的研究表明一年中每天服用ω-3多不飽和脂肪酸來源的病人比服用安慰劑油的病人復發(fā)的可能性要小。對于中間期癥狀，低劑量療法可以與上述提到類似的限定飲食結合治療。
某些病人在急性期病情如此嚴重以致于整個腸會停止蠕動，因此，病人需要以完全胃腸外營養(yǎng)(TPN)的方式供給營養(yǎng)。另外一些病人情況會好些，或許他們也會用藥物及用被稱為“醫(yī)療食物”的特殊食物進行治療。醫(yī)療食物通常是有規(guī)定配方的液體并且是對特別病要進行飲食管理的而且是要在醫(yī)生監(jiān)督下服用的食物。因為慢性期的腸炎常常會引起病人部分厭食并可能會產(chǎn)生吸收障礙以及會出現(xiàn)常見的營養(yǎng)不良情況。如此營養(yǎng)不良可以導致必需脂肪酸(EFA)的缺乏。食療常常是必需脂肪酸(EFA)好的來源。一旦病情穩(wěn)定，可以安排病人食用限定食物(低殘渣；“溫和的”)。只有當癥狀緩解時，才可開始食用“正?！笔澄?。
某些治療食物的“治療”(即緩解感應)性質引起了關于鑒別起作用的飲食成分及其作用機理的思考。這種飲食的許多食物成分在這一點上引起了注意。特別是被稱為“ω-3多不飽和脂肪酸”(“ω-3”)和如甘油三酸酯和酯衍生物的脂質成分，其本身具有抗炎代謝性質。事實上，ω-3在哮喘，風濕性關節(jié)炎及癌癥的臨床試驗中已經(jīng)顯示出具有抗炎作用。最近的臨床試驗表明ω-3能降低病人“緩和期”局限性回腸炎的復發(fā)率(Belluzzi等，1996)。這與ω-3抗炎作用相一致。其它臨床研究已經(jīng)表明了在治療腸病時補充ω-3的益處(Stenson等，1992；Mate等，1991；和其它參考文獻Belluzzi等，1996)。應用富含ω-6和ω-9多不飽和脂肪酸脂質來源的其它研究也進一步表明了患有腸炎的病人可以通過補充合適的食物以緩解癥狀。同時，本發(fā)明的主要中心意思是將抗炎藥物與富含ω-3多不飽和脂肪酸精制食用油結合使用，其它富含多不飽和脂肪酸來源的，如ω-6和ω-9多不飽和脂肪酸可以替代ω-3制劑。本發(fā)明中一直提到的ω-3的用途僅僅是想作為一個例子而并非對藥物和油制劑的規(guī)格有所局限或限制。
本發(fā)明中提到的加入抗氧化劑對臨床和制劑都有益。其僅作為一個例子但并不限于本發(fā)明。被明確地稱為“維生素E”的營養(yǎng)劑是由一種生育酚異構體混合物組成，其中α和γ形最常見于血液中和大多數(shù)食物中。生育酚是體外有效的抗氧化劑并且通常要被加入到多不飽和脂肪酸的制劑中以使其氧化減少到最小。生育酚在動物和人體中也會發(fā)揮其有益的作用，可能是因為其抗氧化性質。我們尚未意識到所研究的生育酚與治療胃腸道炎癥有關，但其有效的臨床作用可以是作為穩(wěn)定劑型原因之外加入制劑中的第二個原因。最近研究表明生育酚α和γ異構體在其抗氧化能力特性方面有所不同，也就是兩種形的結合理論上會對過氧化起到較好的全面的保護作用。
藥物和營養(yǎng)劑，ω-3及生育酚的結合使用可以提高腸炎和其它炎癥的治療效果，比添加方式更加有效，這是本發(fā)明的主題。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了治療胃腸道和/或體內非胃腸道部位慢性或急性炎癥臨床表現(xiàn)的方法和組合物。組合物包括多不飽和脂肪酸來源，諸如ω-3和/或ω-6和/或ω-9脂肪酸，包括其甘油三酯和酯；可用于治療醫(yī)學病癥的藥物及任選的藥物活性抗氧化劑來源(優(yōu)選生育酚α和γ異構體的結合物)。也包括任選的可藥用載體，包括其它精制油和非精制油、稀釋劑、粘度調節(jié)劑、穩(wěn)定劑、能消化或可吞服基質和穿透增強劑。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了一種口服、腸溶、或局部制劑，所述制劑含有多不飽和脂肪酸原料或形式，例如ω-3，和任選的藥物活性抗氧化劑來源或形式如生育酚以及抗炎非甾體藥物或抗炎甾體藥物如布地奈得，為治療體內胃腸道和/或非胃腸道部位的炎癥，該制劑將抗炎藥劑，如布地奈得與合適的高純度的多不飽和脂肪酸原料，如ω-3或與高純化或精制油結合使用，這樣可以提供含有完全溶解藥物或不同程度懸浮藥物的制劑。富集脂肪酸量的變化，油的來源，所用油的類型(例如，游離脂肪酸，乙酯或甘油三酯)和/或加入藥用賦形劑，如載體，包括其它精制和非精制油、稀釋劑、粘度調節(jié)劑、穩(wěn)定劑、能消化或可吞服基質、穿透增強劑可以用來改進藥物在制劑中的溶解度。另外，可以用同樣的方法來提高或減少制劑中的藥物和/或油的成分的吸收，還可以改變制劑的各種物理特性，如粘度、擴展性及滯留時間。本發(fā)明具體講授了例如腸道內藥物釋放可以通過加入合適的賦形劑(如上詳述)或通過用各種類型或各種類型結合的高純化多不飽和脂肪酸以改變制劑的特性來控制。此改進會適合于所選定的疾病靶向，即，以實例詳述所出現(xiàn)炎癥反應的類型、位置和程度。優(yōu)選但不獨有地，該制劑優(yōu)選應用具有固有抗炎性質的高精制油，例如，ω-3、ω-6和ω-9的多不飽和脂肪酸族。因此，該制劑能有效地防止或減少某些疾病的急性驟發(fā)；能減少所需有效藥物劑量；及能降低與藥物相關的副作用。該制劑也可以減少疾病慢性全身效應的發(fā)病率或嚴重性。最后，該制劑還可減少發(fā)病率或治療藥物成分副作用的嚴重性。ω-3和/或ω-6和/或ω-9的作用及任選的抗氧化劑成分或所有組分的結合物都可以允許以最初較低的劑量或最后“逐漸減少”的劑量或通常規(guī)定和有效的藥物組分的維持劑量。減少藥物劑量又不影響臨床療效的特性是本發(fā)明的一部分。
我們還驚奇地發(fā)現(xiàn)如富含ω-3多不飽和脂肪酸油的存在，除了其在醫(yī)療方面的相當潛在益處外，還可以作為抗炎藥物的載體而起作用。在某些例子中，高純度油，例如ω-3可作為能使藥物緩慢釋放的懸浮介質而起作用，在其它情況下，它們能部分或全部地溶解藥物而使其藥物快速釋放或藥物吸收。制劑中藥物溶解度的改變可通過加入如上詳述的各種藥劑，或應用不同種類的或不同類型高精制油的結合物來實現(xiàn)。
如果使用ω-3油加入到制劑中，其益處包括如下三點，首先，充足精制脂肪酸在某些患有腸炎病人中顯示出比正常要低，其次，因為生育酚(維生素E)的作用在營養(yǎng)不良或腸炎情況下也常常要減弱，因此制劑中充滿了加入這種維生素是有益的，再次，生育酚作為抗氧化劑來保護多不飽和脂肪酸。
本說明書中和附加權利要求書中所用的下列術語定義如下“治療”是指下述的任何一種或全部解釋●防止復發(fā)，即維持緩解●胃腸道炎癥急性期的緩解感應，不管病因學如何。
●對其它治療方法無效的病人和/或甾體類藥依賴型或依賴其它療法的病人的上述兩種解釋。
●無論是在胃腸道或是其它什么部位，即，全身性或局部，防止或減少疾病的影響，。
●無論是在急性期還是在非急性期所需藥物劑量的減少。
●治療藥物組分副作用的降低。
“炎癥”這里是指對傳染或對物理或化學損傷有反應，在身體局部內發(fā)紅、發(fā)熱、腫脹、疼痛并常伴有疼痛或令人煩亂的癥狀。與本發(fā)明相關的生化介質和炎癥效應部還包括“二十烷類”，所述二十烷類是從精制脂肪酸包括ω-3中的白細胞中得到。已知從ω-3產(chǎn)生出的二十烷類能使炎癥減少或其有抗炎作用。這些二十烷類也可以是“免疫抑制劑”。從ω-3多不飽和脂肪酸產(chǎn)生出的二十烷類部分地說明了其抗炎作用。然而，ω-3多不飽和脂肪酸其它生理和生化性質有助于其在抗炎方面的有效作用。ω-3和ω-9多不飽和脂肪酸的抗炎性質沒有許多文件證明，但是其可提供雖有些不同然而重疊機理相似的潛在好處。
“胃腸道”炎癥這里是指胃腸道，從口到肛門任何部分所發(fā)生或有發(fā)生危險的炎癥。
“全身或局部炎癥”這里是指除了胃腸道以外的體內任何部位包括皮膚所發(fā)生或有發(fā)生危險的炎癥。
在組合物中出現(xiàn)的和本發(fā)明方法中所用的藥物是目前可用于治療腸炎的抗炎藥。合適的的抗炎藥包括皮質甾類，如強的松、氫化可的松、替可的松、倍他米松、布地奈得；非甾體類抗炎藥物(NSAIDs)包括氨基水揚酸類如5-氨基水揚酸(氨基水揚酸)及其衍生物包括柳氮磺胺吡啶和奧沙拉秦。
其它可以考慮的藥物包括煙堿和抗生素如滅滴靈和環(huán)丙氟派酸。
“ω-3”這里是指含有該化學名稱任何或全部多不飽和脂肪酸和其衍生物包括甘油三酯和酯的油，包括但不限于二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。脂肪酸可以是甘油三酸酯、甘油二酸酯或甘油酯或其“游離”形，如乙基酯。來源包括動物(如，魚)；植物(如，月見草油、琉璃苣)；其它活的來源，如，海藻、細菌、和酵母以及它們“生物工程”衍生形；已被純化，改進或合成的制品；和“ω-3”前體。也還包括的有水溶性的衍生物?！唉?6”和“ω-9”這里是指含有該化學名稱任何或全部多不飽和脂肪酸和其衍生物的油，如ω-3所述。ω-3、ω-6和ω-9的多不飽和脂肪酸可以代表性地以每天1-6克的量服用，可能每天至多30克，但對多數(shù)適應癥來說，通常每天要服用約3克。然而，因為服用多不飽和脂肪酸的確切量取決于ω-3、ω-6或ω-9來源的純度、服用藥的部位、用于與多不飽和脂肪酸結合使用的抗炎藥物的相對量、正在治療的適應癥，所用的多不飽和脂肪酸的實際量會比每天1克的量要低得多。
“抗氧化劑”這里是指已知的或被認為是具有體外和/或體內抗氧化劑作用的，也就是具有藥理活性的任何天然產(chǎn)生的或合成的化學品。實例包括幾種維生素，諸如生育酚、抗壞血酸鹽和β-胡蘿卜素。
“生育酚”這里是指任何來源、形式、異構體、或衍生物的生育酚(“維生素E”)，特別指α-和γ-異構體的混合物。
維生素E，通常是D-α-生育酚，是在100,400和1,000IU膠囊中以食品添加的方式得到。對本發(fā)明來說，通常日劑量約為400IU。然而，因為本發(fā)明的目的是能夠使組分的任何一種或全部逐漸減小以促進炎癥過程的干預，因此抗氧化劑的用量開始可以要比日劑量低得多或沒有。而且，生育酚和其它抗氧化劑常常特別地要加到藥物制劑中以減少氧化。因此，既然本發(fā)明具體涉及一種含有ω-3、ω-6或ω-9多不飽和脂肪酸的制劑，為本發(fā)明起見，抗氧化劑用量將通過所加入的抗氧化劑抗氧化活性僅局限于制劑和/或最大忍受劑量。
對人類治療的方法和組合物在此描述作為參考，然而，它們也可以用于獸醫(yī)領域，特別是用于治療家畜和商品家畜。
為了說明起見，考慮用布地奈得作為所使用的抗炎藥物，可以以單劑量或等分劑量改變劑量至多每天9mg(推薦日劑量)，但通常是在每劑量3mg至每天3個劑量。最大的忍受劑量還不知道，所用的最大劑量將取決于由醫(yī)療專業(yè)人員做出療效和不利作用的比較。請參見U.S.5,643,602，其公開物在此引入作為參考，其中列舉了說明性的抗炎甾體、劑量和其它資料。
本發(fā)明的組合物包括各種介紹和制劑，例如，所有三“組分”都包括在以單一劑型如膠囊或適于口服用的液體或用于食道或胃腸適應癥的局部施用制劑。通過pH溶解-依賴包衣的腸衣片或膠囊將固體口服劑型作成制劑使藥物釋放到需要治療的部位。局部施用和眼藥制劑，經(jīng)皮片，溶液/懸浮液/乳劑也包括在本發(fā)明中的范圍。
治療用組合物的基本成分可分別按不同時間或同一時間，同時、連續(xù)或一起以方便的單一劑量給藥。
本發(fā)明的制劑適合任何常規(guī)路徑給藥，包括但不限于下述路徑口服、小腸內(管飼)、直腸、眼部、經(jīng)皮、皮下、肌肉內、腹膜內或靜脈內。
藥物與ω-3的優(yōu)選相對比例是ω-3的日劑量為每天0.1-30.0克而生育酚和其它活性組分的相對比例是生育酚的日劑量為每天1-1000IU。
組分可以溶解在例如ω-3多不飽和脂肪酸來源的油載體中。
本發(fā)明包括幾種實施方案，例如由下述說明的但不局限于在一種實施方案中，組合物是由一種ω-3和/或ω-6和/或ω-9的來源，一種抗氧化劑來源，例如生育酚以及一種藥物，如布地奈得組成。
在一種實施方案中，脂質組分是魚(海產(chǎn))油或相對富含ω-3的餾分。抗氧化劑來源例如生育酚(例如，α-和/或γ-生育酚)加入到ω-3中。
在一種實施方案中，脂質組分得自于植物來源，其可用于高含量的ω-3或-6或ω-9。
在一種實施方案中，脂質組分是合成的、純化的、或本身富含ω-3、ω-6或ω-9多不飽和脂肪酸(例如，ω-3的EPA，DHA)來源的組分。其可以是甘油酯、甲基/乙基酯形或其它相似的可生物利用形式。
在一種實施方案中，本發(fā)明制劑含有下列物質作為活性成分多不飽和脂肪酸來源(ω-3和/或ω-6和/或ω-9)；藥物(例如，布地奈得)；以及抗氧化劑，例如生育酚(例如，α-和/或γ-生育酚)，也可以用其它類似的藥物來替代或與布地奈得結合使用。
因為本發(fā)明本意是為治療胃腸道炎癥以及全身和局部炎癥，多樣制劑對本發(fā)明來講是優(yōu)選的但不是主要的。多樣制劑是指以多不飽和脂肪酸和藥物不同比例制成的許多制劑。例如，考慮到穩(wěn)定性的作用，雖然可以調節(jié)比例但所呈現(xiàn)的ω-3對抗氧化劑的比例優(yōu)選不變。當保持不變劑量的營養(yǎng)物(ω-3，生育酚)時，允許逐漸減少治療組合物中的藥物組分。此外，因為病人對藥的反應不同，而且同一病人在不同的時間反應也不同，因此，可以改變“最佳”劑量(即，ω-3藥物比例)。最初要逐個確定。允許選擇配制得當劑量的多樣制劑以適應這種情況。
多樣制劑的另外對策是保持ω-3藥物的比例不變，但是隨著時間的過去會減少總劑量。多樣的減少的劑量使病人能以逐漸減量的方式繼續(xù)服用同樣數(shù)量的藥物或單一劑型如膠囊或日常用的劑型。另外，應該注意的是，對于針對特定腸內靶向的制劑來說，可以改進所用油的類型或選擇能快速或稍慢吸收的油，因此提供了立即或延遲吸收的藥物。
本發(fā)明以涉及要治療炎癥的部位的下述一般制劑來進一步說明。
型1在具高或低粘度的游離脂肪酸中，使完全溶解的布地奈得形成膠囊，能使藥釋放到小腸近端的腸衣膠囊制劑。
釋放后油和布地奈得立即吸收而對制劑分散沒有作用。
病灶部位全身性炎癥。
型2在具高或低粘度的甘油三酯脂肪酸中，使完全懸浮的布地奈得形成膠囊，使藥釋放到小腸近端的腸衣膠囊制劑。
釋放后油能立即吸收而布地奈得延遲吸收，一些制劑分散。
病灶部位全身性炎癥或小腸近端炎癥。
型3在具高或低粘度的甘油三酸酯混合物中，使完全溶解的布地奈得形成膠囊，使藥釋放到小腸末梢的腸衣膠囊制劑。
釋放后某些情況油能延遲吸收而某些情況布地奈得能立即吸收，制劑分散，并且藥物滯留時間呈微小變化。
病灶部位末梢小腸病和升結腸。
型4在具高粘度的甘油三酸酯脂肪酸中，使完全懸浮的布地奈得形成膠囊，使藥釋放到小腸末梢的腸衣膠囊制劑。
吸收某些情況油能延遲吸收，布地奈得也延遲吸收，最大量制劑分散有些藥物滯留時間要增加。
病灶部位末梢小腸、升結腸和橫斷結腸。
型5在具有低粘度的游離脂肪酸中，使完全溶解的布地奈得形成膠囊，使藥釋放到升結腸的腸衣膠囊制劑。
吸收油和布地奈得立即吸收，制劑分散，并且有短的滯留時間。
病灶部位升結腸和橫斷結腸。
型6在具有高粘度的甘油三酸酯中，使完全懸浮的布地奈得形成膠囊，使藥釋放到升結腸的腸衣膠囊制劑。
吸收油和布地奈得延遲吸收，最大量制劑分散并且有長的滯留時間。
病灶部位升結腸和橫斷結腸。
應當理解，應用本發(fā)明講授所述病癥對制備該制劑的本領域技術人員和治療此種病癥的技術人員來說是顯而易見的。
本發(fā)明的另外特點和優(yōu)點在如下優(yōu)選實施方案中有所描述，所述實施例是想作為例子而非限于此。
優(yōu)選實施方案實施例#1表
1.賦形劑2.α-和γ-異構體的混合物，要確定的比例。
3.在U.S.5,643,602中所描述的差向(立體)異構體下面仔細考慮過的局限性回腸炎臨床病例是作為治療腸炎方法的實例而提出的而非局限于此。其它治療全身或局部炎癥反應的說明沒有提出來，因為其所包括的原理相似并且對于基于個別臨床表現(xiàn)觀察和本發(fā)明組合物的優(yōu)選實施方案熟悉此行的讀者來說是清楚的。
實施例#1.
一家醫(yī)院急診室兩位成人患者，每位檢查出有過急性局限性回腸炎復發(fā)。每位都有5年以上的局限性回腸炎病史并且每8-10個月有過急性發(fā)作。病人#1的CDAI分值為410，指示出嚴重的疾病發(fā)作(CDAI一般是用于表示疾病嚴重性的指標；分值直接涉及其嚴重性)。病人開始服用布地奈得，9mg/天，一天兩次。如果病情充分改善，計劃將劑量在第8-10周內逐漸減量到6mg，然后到3mg。
病人#2的CDAI分值為450，至少與病人#1的病情一樣嚴重。該病人也開始服用布地奈得制劑，9mg/天，所不同是該制劑含有ω-3/生育酚(見表)。也計劃在第8周內逐漸減量。兩名受試者都不知道他們正在服用的是那種制劑。兩名受試者開始吃簡單的治療食物以獲得100％的營養(yǎng)，所述醫(yī)療食物在其內容物上不是“基本的”而是含有少量的ω-3。
病人#1(服用布地奈得的病人)顯示出CDAI分值的逐漸下降，從410基線降到第二周時的290；第四周時220；在服用6周時逐漸穩(wěn)定在145。將布地奈得用量在第8周時降低到6mg/天，及3mg/天；在第12周停止用藥。在6周內病人嚴格限制飲食。在第10周，患者逐漸吃“溫和的”，低殘渣的食物，在第12周，可以吃“正?！笔澄?。在第14周，病人被認定為完全康復。
病人#2(服用布地奈得+ω-3的病人)顯示出CDAI分值的下降，從450基線降到第二周時的220；第四周時進一步下降到170；在服用第6周時穩(wěn)定在120，該病人在第6周時開始吃“溫和的”，低殘渣的食物，在第8-9周，可以吃“正?！笔澄铩Ｔ诘?0周，病人被認定為完全康復。
實施例II.
兩位患有局限性回腸炎(CD)的病人，在上10個月內，處于癥狀緩解期，拍片發(fā)現(xiàn)復發(fā)的可能性很大。該認定基于炎癥生化制造物的提高，即C-反應蛋白質(CRP)、α-1酸醣蛋白和紅血球沉降率(ESR)。病人#1開始服用布地奈得“預防”劑量，2mg/天，BID，病人#2開始服用一種布地奈得制劑，日劑量為1.0mg/天；ω-3，劑量為3.0g/天；以及生育酚，劑量為75IU/天。兩位病人也碰巧都出現(xiàn)腸外(全身)炎癥，包括關節(jié)炎和結膜炎。病人和醫(yī)生都不知道其藥方的成分。繼續(xù)服用每種制劑直至病人康復或一年時間。
病人#1(服用布地奈得的病人)服用后2個月時，顯示出炎癥制造物值的增加，在第4個月時，增加更多。服用第4個月后不久，分析血樣，病人的胃腸道炎癥臨床癥狀開始惡化，在第5個月之前，病人被認定為完全復發(fā)。允許病人住院度過穩(wěn)定期，并開始服用含有布地奈得+ω-3的制劑；在治療的第8周進入緩解期。病人的全身癥狀沒有變化。
病人#2在服用2個月時顯示出穩(wěn)定的生化危險因子，在第4個月時，其危險因子出現(xiàn)明顯的降低，在第6個月時，出現(xiàn)完全正常值。病人在第12個月時，終止治療研究，病人病情沒有復發(fā)。病人的全身癥狀在6個月內有顯著改善。病人這時可以停止服用布地奈得，但隨后可選擇繼續(xù)服用ω-3的商品制劑。
權利要求
1.治療動物胃腸道和/或全身或局部炎癥的方法，包括對需要同樣治療的動物給予有效量的抗炎藥物及ω-3和/或ω-6和/或ω-9多不飽和脂肪酸或其衍生物。
2.權利要求1的方法，其中抗炎藥是一種甾體。
3.權利要求1的方法，其中藥物是一種非甾體抗炎藥物。
4.根據(jù)權利要求1的方法，其中也可以服用藥物活性抗氧化劑。
5.根據(jù)權利要求4的方法，其中所述抗氧化劑是生育酚。
6.權利要求5的方法，其中生育酚是α-和γ-異構體的混合物。
7.根據(jù)權利要求1或權利要求4的方法，其中ω-3和/或ω-6和/或ω-9多不飽和脂肪酸或其衍生物的日劑量是從0.1-30.0g/天。
8.根據(jù)權利要求1或權利要求4的方法，其中ω-3和/或ω-6和/或ω-9多不飽和脂肪酸可以是甘油三酸酯、甘油二酸酯或甘油酸酯，甲基/乙基酯、游離脂肪酸或其它可生物利用形式。
9.根據(jù)權利要求1或權利要求4的方法，其中服用是每天服用并至少要服用兩周，然后要每天或每隔一天繼續(xù)治療。
10.根據(jù)權利要求1或權利要求4的方法，其中服用是每隔一天服用并至少要服用兩周，然后要每天或每隔一天繼續(xù)治療。
11.根據(jù)權利要求9的方法，其中服用頭兩周后，是要每天或每隔一天服用，抗炎藥的用量是隨著病人癥狀的減輕而逐漸減少，而ω-3和/或ω-6和/或ω-9多不飽和脂肪酸和抗氧化劑的用量基本上保持不變。
12.根據(jù)權利要求9的方法，其中服用頭兩周后，是要每天或每隔一天服用，抗炎藥和ω-3和/或ω-6和/或ω-9多不飽和脂肪酸及抗氧化劑的用量是隨著病人癥狀的變化而相應地減少或增加。
13.根據(jù)權利要求1的方法，其中藥物和ω-3和/或ω-6和/或-9多不飽和脂肪酸同時服用。
14.根據(jù)權利要求4的方法，其中藥物、ω-3和/或ω-6和/或-9多不飽和脂肪酸和抗氧化劑服用。
15.根據(jù)權利要求4的方法，其中藥物、ω-3和/或ω-6和/或ω-9多不飽和脂肪酸和抗氧化劑分別服用。
16.根據(jù)權利要求4的方法，其中藥物、ω-3和/或ω-6和/或ω-9多不飽和脂肪酸和抗氧化劑按順序服用。
17.治療哺乳動物炎癥的藥物組合物，所述組合物主要由布地奈得或其前藥或衍生物，ω-3和/或ω-6和/或ω-9多不飽和脂肪酸脂質來源或其衍生物，也任選包括可藥用載體，包括其它精制和非精制油、稀釋劑、粘度調節(jié)劑、穩(wěn)定劑、能消化或可吞服基質、穿透增強劑組成。
18.權利要求17的藥物組合物，其中進一步包括藥用活性抗氧化劑。
19.權利要求18的藥物組合物，其中所述抗氧化劑是生育酚。
20.權利要求19的藥物組合物，其中生育酚是α-和γ-異構體的混合物。
21.權利要求17和權利要求18的藥物組合物，其中所述脂質來源是包含ω-3和/或ω-6和/或ω-9多不飽和脂肪酸并具有至少50％的脂質含量的精制油。
22.權利要求17或權利要求18的藥物組合物，其中ω-3，ω-6和ω-9多不飽和脂肪酸或其衍生物可以是甘油三酸酯、甘油二酸酯或甘油酸酯，甲基/乙基酯、游離脂肪酸或其它可生物利用形式。
23.權利要求22的藥物組合物，其中所述組合物是具有高粘度粘滯的并且含有完全溶解的布地奈得或其前藥或衍生物。
24.權利要求22的藥物組合物，其中所述組合物是具有低粘度的并且含有完全溶解的布地奈得或其前藥或衍生物。
25.權利要求22的藥物組合物，其中所述組合物是具有高粘度的并且含有完全懸浮的布地奈得或其前藥或衍生物。
26.權利要求22的藥物組合物，其中所述組合物是具有低粘度的并且含有完全懸浮的布地奈得或其前藥或衍生物。
27.權利要求22的藥物組合物，其中所述組合物是具有高粘度的并且含有部分懸浮的布地奈得或其前藥或衍生物。
28.權利要求22的藥物組合物，其中所述組合物是具有低粘度的并且含有部分懸浮的布地奈得或其前藥或衍生物。
29.權利要求17或權利要求18的藥物組合物，其中組合物提供ω-3和/或ω-6和/或ω-9多不飽和脂肪酸或其衍生物的劑量是0.1-30g/天。
30.治療胃腸道炎癥的，口服或腸內用藥的主要由有效量的布地奈得或其前藥或衍生物、高精制油來源的ω-3和/或ω-6和/或ω-9多不飽和脂肪酸和抗氧化劑組成，及任選包括可藥用載體、稀釋劑、粘度調節(jié)劑、穩(wěn)定劑、能消化或可吞服基質、穿透增強劑的組合物。
31.治療全身或局部炎癥的，口服給藥的主要由有效量的布地奈得或其前藥或衍生物、高精制油來源的ω-3和/或ω-6和/或ω-9多不飽和脂肪酸和抗氧化劑組成，及任選包括可藥用載體、稀釋劑、粘度調節(jié)劑、穩(wěn)定劑、能消化或可吞服基質、穿透增強劑的組合物。
32.權利要求30或權利要求31的藥物組合物，其中將所述組合物制成膠囊和腸溶包衣使約55％的藥物釋放和/或運送到小腸近端。
33.權利要求30的藥物組合物，其中將所述組合物制成膠囊和腸溶包衣使約25％的藥物釋放和/或運送到小腸末梢。
34.權利要求30的藥物組合物，其中將所述組合物制成膠囊和腸溶包衣使約25％的藥物釋放和/或運送到升結腸和橫斷結腸。
35.治療全身或局部炎癥的，局部給藥的主要由有效量布地奈得或其前藥或衍生物、高精制油來源的ω-3和/或ω-6和/或ω-9多不飽和脂肪酸和抗氧化劑組成，及任選包括可藥用載體、稀釋劑、粘度調節(jié)劑、穩(wěn)定劑、能消化或可吞服基質、穿透增強劑的組合物。
36.治療哺乳動物炎癥的藥物組合物，所述組合物主要由甾體或非甾體抗炎藥物和ω-3和/或ω-6和/或ω-9多不飽和脂肪酸或其衍生物組成，也任選包括可藥用載體、稀釋劑、粘度調節(jié)劑、穩(wěn)定劑、能消化或可吞服基質、穿透增強劑。
37.權利要求35或36的藥物組合物，其中進一步包括一種藥用活性抗氧化劑。
全文摘要
通過服用一種甾體抗炎藥或非甾體抗炎藥并連同多不飽和脂肪酸或其衍生物,還有任選的藥物活性抗氧化劑治療胃腸道和/或全身或局部炎癥的方法以及描述了實施這些方法的組合物。
文檔編號A61K31/58GK1307477SQ99804799
公開日2001年8月8日 申請日期1999年2月10日 優(yōu)先權日1998年2月11日
發(fā)明者P·H·圭瓦克, G·羅賓遜 申請人:研究三角藥品有限公司