專利名稱：抗病毒嘧啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明領(lǐng)域是新穎的取代嘧啶化合物，及它們作為能抑制病毒(如皰疹病毒)的藥理活性藥中的應(yīng)用。主題化合物和組合物特別能用于治療和抑制人體巨細(xì)胞病毒。
發(fā)明領(lǐng)域巨細(xì)胞病毒(CMV)是皰疹病毒家族的一員。其它已知的皰疹病毒家族成員包括，例如，單純皰疹病毒Ⅰ型和Ⅱ型，EB病毒和水痘帶狀皰疹病毒。這些病毒在分類學(xué)上是相關(guān)的，但各自的臨床表現(xiàn)截然不同。對于CMV，起因于天生感染CMV的醫(yī)學(xué)疾病包括黃疸、呼吸窘迫和痙攣性發(fā)作，它們會導(dǎo)致精神發(fā)育遲緩、神經(jīng)病學(xué)上的傷殘或死亡。成人感染通常是無癥狀的，但可表現(xiàn)為，特別是在免疫受危及的病人，如AIDS患者、化療病人和經(jīng)受組織排異治療的器官移植病人中表現(xiàn)為，單核細(xì)胞增多癥、肝炎、肺炎或視網(wǎng)膜炎。
已開發(fā)出各種藥物，包括天然形成的蛋白質(zhì)和合成的核苷類似物，治療皰疹病毒感染。例如，已用天然的抗病毒干擾素治療皰疹病毒感染，如核苷類似物胞嘧啶-阿拉伯糖苷、腺嘌呤-阿拉伯糖苷、碘羥尿苷(iodoxyuridine)和阿昔洛韋是目前治療單純皰疹Ⅱ型感染的選擇藥物。
不幸的是，已被證明能有效治療某些皰疹病毒的藥物，如阿昔洛韋不足以有效地治療CMV。另外，目前用于治療CMV感染的藥物，如9-((1，3-二羥基-2-丙氧基)甲基)胍(更昔洛韋，DHPG)和膦?；姿?磷甲酸)缺少可接受的副作用和認(rèn)可的治療其它皰疹病毒的藥物安全曲線。此外，這類藥物對于已獲得耐藥性的某些CMV的治療是無效的。因此，盡管已開發(fā)得到了抗皰疹病毒藥，仍然需要安全極限增加的、能有效治療CMV感染的治療劑。本發(fā)明提供了令人驚奇地有效的這類治療劑，取代的嘧啶化合物。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了新穎的取代嘧啶化合物。該類化合物具有通式Ⅰ 其中X代表-NR3R4、-OR3、-SR3、芳基、烷基或芳烷基。字母Y代表共價鍵、-N(R6)-、-O-、-S-、-C(=O)-或亞烷基。R1和R2獨立地選自氫、烷基、-O-烷基、-S-烷基、芳基、芳基烷基、-O-芳基、-S-芳基、-NO2、-NR7R8、-C(O)R9、-CO2R10、-C(O)NR7R8-N(R7)C(O)R9、-N(R7)CO2R11、-N(R9)C(O)NR7R8、-S(O)mNR7R8、-S(O)nR9、-CN、鹵素和-N(R7)S(O)mR11?；鶊F(tuán)R3和R4獨立地選自氫、烷基、芳基或芳基烷基，或者，當(dāng)X是-NR3R4時，R3和R4和與之連接的氮原子一起形成5-、6-或7-元芳環(huán)或非芳族環(huán)，環(huán)中含有1-3個雜原子。R5和R6各自為氫、烷基、芳基或芳基烷基。R7和R8各自獨立地是氫、烷基、芳基或芳基烷基，或者當(dāng)與相同的氮原子連接時可結(jié)合氮原子形成4-、5-、6-、7-或8-元環(huán)，環(huán)中含1-3個雜原子。R9和R10獨立地選自氫、烷基、芳基和芳基烷基。R11選自烷基、芳基和芳基烷基。下標(biāo)m是1-2的整數(shù)，下標(biāo)n是1-3的整數(shù)。
除了上述的R1到R11的定義外，上式還表示許多化合物，其中第二環(huán)與嘧啶環(huán)稠合。例如，R1可與R2連接，R1可與R3連接，R3可與N3(在嘧啶環(huán)的3-位的氮原子)連接，R5可與N3連接，R5可與N1(在嘧啶環(huán)1-位上的氮原子)連接，或R2可與N1(嘧啶環(huán)1-位上的氮原子)連接，或R2可與N1連接形成稠合的5-、6-或7-元環(huán)。
最后，本發(fā)明化合物的分子量典型的是約150-750。上式提供的化合物意味著也包括所有其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明化合物可用于治療和預(yù)防以及診斷。進(jìn)一步的是，本發(fā)明化合物可用于開發(fā)另外的治療劑作為各種分析模式中的標(biāo)準(zhǔn)物。因此，本發(fā)明提供了含有上述化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑或診斷學(xué)上可接受的賦形劑的組合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供了抑制某些病毒的方法，和治療被這類病毒，特別是CMV感染的個體的方法。除了對現(xiàn)存疾病的治療外，本發(fā)明也提供了預(yù)防性治療以預(yù)防進(jìn)行器官移植的病人被病毒侵染的方法。
本技術(shù)領(lǐng)域人員從下列闡述和權(quán)利要求書中可明顯看出本發(fā)明的其它目的、特征和優(yōu)點。
附圖簡述

圖1提供了式Ⅱa例舉性化合物的結(jié)構(gòu)。
圖2提供了式Ⅱb例舉性化合物的結(jié)構(gòu)。
圖3提供了式Ⅱc例舉性化合物的結(jié)構(gòu)。
圖4提供了式Ⅱd例舉性化合物的結(jié)構(gòu)。
圖5提供了式Ⅱe例舉性化合物的結(jié)構(gòu)。
圖6-14提供了式Ⅱa-e例舉性化合物的合成流程，也提供了化合物上官能團(tuán)的選擇性轉(zhuǎn)化。
發(fā)明詳述縮寫和定義術(shù)語“烷基”本身或作為另一個取代基的部分，除非另作說明，表示直鏈或支鏈或環(huán)狀的烴基團(tuán)，或它們的組合，它們可為全飽和、單-不飽和或多-不飽和的，包括二元和多元基團(tuán)，其碳原子數(shù)被指定(即C1-C1O表示1-10個碳原子)。飽和烴基團(tuán)的例子包括直鏈或支鏈基團(tuán)，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同類物或異構(gòu)體等等。其它飽和的烴基包括環(huán)丙基甲基、環(huán)己基甲基等。不飽和烷基是有一個或多個雙鍵或三鍵的基團(tuán)。不飽和烷基的例子包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基和更高的同類物和異構(gòu)體。術(shù)語“烷基”，除非另作說明，也包括下面雜烷基、亞烷基、雜亞烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基的烷基的衍生物。典型的是，烷基有1-24個碳原子，優(yōu)選的是這些基團(tuán)有10個或更少的碳原子。術(shù)語“亞烷基”本身或作為另一個取代基的部分表示衍生自烷類的二價基團(tuán)，如-CH2CH2CH2CH2-。“低級烷基”或“低級亞烷基”是較短鏈的烷基或亞烷基，通常有8個或更少的碳原子。除非另作說明，烷基可為未取代的，或被下列取代基取代。
術(shù)語“雜烷基”本身或與另一個術(shù)語的組合，除非另作說明，表示由所述碳原子數(shù)和1-3個選自O(shè)、N、Si和S的雜原子構(gòu)成的穩(wěn)定的直鏈或支鏈基團(tuán)，其中氮原子和硫原子可任選地被氧化，氮雜原子可任選地被季銨化。雜原子O、N和S可在雜烷基的任何插入位置。雜原子Si可放在雜烷基的任何位置，包括在烷基與分子的剩余部分連接處的位置。例子包括-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N=OCH3和-CH=CH-N(CH3)-CH3。最多可有兩個連貫的雜原子，如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。術(shù)語“雜亞烷基”本身或作為另一個取代基的部分表示衍生自雜烷基的二價基團(tuán)，如-CH2-CH2-S-CH2CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。
術(shù)語“環(huán)烷基”和“雜環(huán)烷基”本身或與其它術(shù)語組合，除非另作說明，各自表示“烷基”和“雜烷基”的環(huán)狀形式。環(huán)烷基的例子包括環(huán)戊基、環(huán)己基、1-環(huán)己烯基、3-環(huán)己烯基、環(huán)庚基等。雜環(huán)烷基的例子包括1-(1，2，5，6-四氫吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-嗎啉基、3-嗎啉基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。
術(shù)語“鹵”或“鹵素”本身或作為另一個取代基的部分，除非另作說明，表示氟、氯、溴或碘原子。另外，諸如“氟烷基”的術(shù)語包括單氟代烷基和多氟代烷基。更具體的是，術(shù)語“氟代烷基”也包括全氟代烷基，其中烷基中的每個氫都被氟取代。
術(shù)語“芳基”單獨使用或與其它術(shù)語(如芳氧基、硫代芳基(arylthioxy)芳烷基)，除非另作說明，表示可為單環(huán)或共價稠合在一起或連接在一起的多環(huán)(最多為三環(huán))的芳族取代基。該環(huán)可含有0-4個選自N、O和S的雜原子，其中氮原子和硫原子可被任選地氧化，氮原子可被任選地季銨化。芳基的非限定性例子包括苯基、1-萘基、2-萘基、聯(lián)苯基、1-比咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-比啶基、4-比啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述每個芳基環(huán)系統(tǒng)的取代基選自下述可接受的取代基。
本文使用的術(shù)語“雙環(huán)稠合芳基-環(huán)烷基”指芳環(huán)與環(huán)烷基(包括環(huán)雜烷基)稠合的基團(tuán)。該基團(tuán)可通過在基團(tuán)的芳基部分上可得的鍵，或通過在基團(tuán)的環(huán)烷基部分上可得的鍵與分子的剩余部分連接。這類雙環(huán)稠合的芳族-環(huán)烷基基團(tuán)的例子是2，3-二氫化茚基、苯并四氫呋喃基、苯并四氫吡喃基和1，2，3，4-四氫萘基。
上述術(shù)語(如“烷基”和“芳基”和“雙環(huán)稠合的芳基-環(huán)烷基”)每個都典型地包括該基團(tuán)的取代和未取代形式。各類基團(tuán)的優(yōu)選的取代基如下。若基團(tuán)含有芳基(包括雜芳基)和烷基(包括，如雜烷基、環(huán)烷基和環(huán)雜烷基)兩部分，每個部分可被取代。
烷基(包括通常稱為烯基、雜烷基、雜烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)烯基)的取代基可為各種基團(tuán)，選自-OR’、=O、=NR’、=N-OR’、-NR’R”、-SR’、-鹵素、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR”-C(O)-OR’、-NH-C(NH2)=NH、-NR’C(NH2)=NH、-NR’-C(NH2)=NR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-CN和-NO2，取代基數(shù)范圍為0-(2N+1)，其中N是這類基團(tuán)里的碳原子總數(shù)。R’、R”和R”’各自獨立地指氫或C1-C10烷基。優(yōu)選的是，取代的烷基可有1-6個獨立選定的基團(tuán)。更優(yōu)選的是，取代烷基有1-4個獨立選定的基團(tuán)。無論如何，特定的取代烷基(如全氟代烷基)有2N+1個全取代(其中N是飽和烷基里的碳原子數(shù))。取代烷基的例子包括-C(O)-CH3、-C(O)CH2OH、-CH2-CH(CO2H)-NH2和Si(CH3)2-CH2-C(O)-NH2。
相似的是，芳基的取代基是不同的，可選自-鹵素、-OR’、-OC(O)R’、-NR’R”、-SR’、-R’、-CN、-NO2、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR”-C(O)-OR’、-NH-C(NH2)=NH、-NR’C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-N3、-CH(Ph)2、全氟代(C1-C4)烷氧基和全氟代(C1-C4)烷基，其取代基數(shù)范圍從O到芳環(huán)系統(tǒng)上空價(打開價鍵)的總數(shù)；其中R’和R”獨立地選自氫、(C1-C8)烷基、芳基、芳基-(C1-C4)烷基和芳氧基-(C1-C4)烷基。
芳環(huán)相鄰原子上的兩個取代基可任選地被式-TC(O)-(CH2)s-U-取代基所代替，其中T和U各自是-NH-、-O-、-CH2-或單鍵，下標(biāo)s是整數(shù)0-2。或者，芳環(huán)相鄰原子上的兩個取代基可任選地被式-A-(CH2)p-B-的取代基所取代，其中A和B各自是-CH2-、-O-、-NH-、-S-、S(O)-、-S(O)2、-S(O)2NR’-或單鍵，p是整數(shù)1-3。這樣形成的新環(huán)上的一個或多個單鍵可任選地被雙鍵替代?；蛘?，芳環(huán)的相鄰原子上的兩個取代基可任選地被式-(CH2)q-Z-(CH2)r-所代替，其中q和r各自是整數(shù)1-3，Z是-O-、NR’、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR’-。NR’-和-S(O)2NR’-里的取代基R’選自氫或(C1-C6)烷基。
本文使用的術(shù)語“雜原子”包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”包括根據(jù)本文所定義的化合物上特定的取代基，通過與相應(yīng)的無毒性酸或堿反應(yīng)制備的活性化合物的鹽。當(dāng)本發(fā)明化合物含相對酸性的官能團(tuán)時，在純凈態(tài)或在合適的惰性溶劑里，使這類化合物的中性形式與足量所需堿接觸得到堿加成鹽。藥學(xué)上可接受的堿加成鹽包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機(jī)氨基或鎂鹽，或相似的鹽。當(dāng)本發(fā)明化合物含有相對堿性的官能團(tuán)時，在純凈態(tài)或在合適的惰性溶劑里使這類化合物的中性形式與足量所需酸接觸得到酸加成鹽。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的例子包括衍生自如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、單氫碳酸、磷酸、單氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、單氫硫酸、氫碘酸或膦酸等的無機(jī)酸的鹽，以及衍生自相對無毒的有機(jī)酸，如乙酸、丙酸、異丁酸、草酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸等的鹽。還包括的是氨基酸的鹽，如精氨酸鹽等，和像葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的有機(jī)酸鹽(例如，參見Berge，S.M.等，“藥用鹽”，藥學(xué)科學(xué)雜志(Journal of Pharmaceutical Science)，1977，66，1-19)。本發(fā)明特定的化合物含有堿性和酸性官能團(tuán)，可將這些化合物轉(zhuǎn)化為堿加成鹽或酸加成鹽。
通過使鹽與堿或酸接觸，并用常規(guī)的方法分離母體化合物，可再生出化合物的中性形式。母體形式的化合物的某些物理性質(zhì)，如極性溶劑里的溶解度，會不同于各種鹽形式，但其它方面鹽與本發(fā)明化合物的母體形式在用于本發(fā)明目的時是等價的。
除了鹽形式外，本發(fā)明提供了可為前體藥物形式的化合物。本文揭示的化合物的前體藥物是在生理條件下很容易地發(fā)生化學(xué)改變，得到式Ⅰ化合物的那些化合物。
本發(fā)明某些化合物可以未溶劑化形式和溶劑化形式，包括水化形式存在。一般來說，溶劑化形式與未溶劑化形式是相當(dāng)?shù)?，都包含于本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明的某些化合物具有手性碳原子(光學(xué)中心)或雙鍵；外消旋物、非對映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和單個異構(gòu)體(individual isomers)都在本發(fā)明的范圍里。
本發(fā)明化合物在構(gòu)成這類化合物的一個或多個原子上也可含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可用放射活性同位素，如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)進(jìn)行放射性標(biāo)記。本發(fā)明化合物所有的同位素變體，不論是否有放射活性都包含在本發(fā)明的范圍里。
發(fā)明的實施方案化合物本發(fā)明一個方面提供通式Ⅰ化合物 其中X代表-NR3R4、-OR3、-SR3、芳基、烷基或芳烷基。字母Y代表共價鍵、-N(R6)-、-O-、-S-、-C(=O)-或亞烷基。y優(yōu)選的是Y是-N(R6)-或-O-，其中R6的定義同上。更優(yōu)選的是，Y是-N(R6)-。對于Y是亞烷基的實施方案，亞烷基的鏈中典型地有1-8個碳原子，優(yōu)選的是有1-3個碳原子的亞烷基。
R1和R2獨立地選自氫、烷基、-O-烷基、-S-烷基、芳基、芳基烷基、-O-芳基、-S-芳基、-NO2、-NR7R8、-C(O)R9、-CO2R10、-C(O)NR7R8-N(R7)C(O)R9、-N(R7)CO2R11、-N(R9)C(O)NR7R8、-S(O)mNR7R8、-S(O)nR9、-CN、鹵素或-N(R7)S(O)mR11，其中R7、R8、R9、R10和R11的定義如下。
在一組優(yōu)選的實施方案中，R1是吸電子基團(tuán)，R2是供電子基團(tuán)。在該組實施方案中，R1優(yōu)選的是-NO2、-S(O)mNR7R8、-S(O)nR9、-CN、鹵素、氟代烷基、-C(O)R9、-CO2R10或-C(O)NR7R8；更優(yōu)選的是，R1是-CF3、-NO2、-CN、-S(O)mNR7R8或-CO2R10，最好是-NO2。R2優(yōu)選所是氫、低級烷基、-O-烷基、-S-烷基、芳基、芳基烷基、-O-芳基或-S-芳基。更好的是，R2是甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氧基甲基、甲硫基、乙硫基或丙硫基。
在另一組優(yōu)選的實施方案中，R1是供電子基團(tuán)，R2是吸電子基團(tuán)。在該組實施方案中，R1優(yōu)選的是氫、低級烷基、-O-烷基、-S-烷基、芳基、芳基烷基、-O-芳基或-S-芳基。更好的是，R1是甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、乙硫基或丙硫基。R2優(yōu)選的是-NO2、-S(O)mNR7R8、-S(O)nR9、-CN、鹵素、氟代烷基、-C(O)R9、-CO2R10或-C(O)NR7R8；更優(yōu)選的是，R2是-CF3、-NO2、-CN、-S(O)8NR7R8或-CO2R10，最好是-NO2。
R3和R4獨立地是氫、烷基、芳基或芳基烷基，或者，R3和R4和與之連接的氮原子一起形成5-、6-或7-元環(huán)中含1-3個雜原子的環(huán)。在一組優(yōu)選的實施方案里，R3和R4和與之連接的氮原子一起形成5-或6-元環(huán)。被R3、R4和氮原子圍成的環(huán)可為飽和、不飽和或芳族的，可含有另外的雜原子。合適的環(huán)的例子包括吡咯烷、吡咯、吡唑、咪唑、咪唑啉、噻唑啉、哌啶、嗎啉等。在特別優(yōu)選的實施方案里，R3和R4和與之連接的氮原子一起形成含兩個氮原子的5-元環(huán)，優(yōu)選的是咪唑環(huán)，最好是2-烷基咪唑環(huán)或5-烷基咪唑環(huán)。特別優(yōu)選的X基團(tuán)是2-甲基咪唑-1-基、2，4-二甲基咪唑-1-基、2-乙基咪唑-1-基、2-丙基咪唑-1-基、2-異丙基咪唑-1-基和5-甲基咪唑-1-基。
R5基團(tuán)是烷基、芳基、芳基烷基或雙環(huán)稠合的芳基-環(huán)烷基。優(yōu)選的烷基有1-8個碳原子，被取代或未取代的。優(yōu)選的芳基包括取代或未取代的苯基、吡啶基或萘基。優(yōu)選的芳基烷基包括取代和未取代的芐基、苯乙基、吡啶基甲基和吡啶基乙基。特別優(yōu)選的R5是苯基、4-鹵代苯基、芐基、正丁基、丙?；?、乙酰基和甲基。其它優(yōu)選的R5基團(tuán)是R5、R6和與之連接的氮原子一起形成環(huán)。其它優(yōu)選的R5基團(tuán)(包括一些優(yōu)選的稠合雙環(huán)芳基-環(huán)烷基)選自 在上述基團(tuán)和本文揭示的其它基團(tuán)中，波紋線用來表示與分子剩余物的連接點。
在特別優(yōu)選的一組實施方案中，R5選自下列基團(tuán) 在特別優(yōu)選的另一組實施方案中，R5選自下列基團(tuán) 上述基團(tuán)表示包括有立體化學(xué)異構(gòu)體的混合物以及純異構(gòu)體和對映異構(gòu)體(那些有低于5％的另一種非對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體，更優(yōu)選的是低于約2％的另一種異構(gòu)體，最好是低于約1％的另一種異構(gòu)體)。
R6基團(tuán)典型的是氫、烷基、芳基或芳基烷基。優(yōu)選的是R6是氫、有1-3個碳原子的低級烷基、苯環(huán)或苯基烷基，如芐基或苯乙基。R7和R8各自獨立地是氫、烷基、芳基或芳烷基，或與各自相連的氮原子結(jié)合在一起，形成4-、5-、6-、7-或8-元環(huán)，環(huán)中含1-3個雜原子。優(yōu)選的是，R7和R8各自獨立地是(C1-C8)烷基，或結(jié)合在一起，形成5-、6-或7-元環(huán)。R9和R10獨立地選自氫、烷基、芳基和芳烷基。在優(yōu)選的實施方案中，R9和R10獨立地選自氫、(C1-C8)烷基、苯基和苯基(C1-C4)烷基。R11是烷基、芳基或芳烷基，優(yōu)選的是(C1-C8)烷基、苯基和苯基(C1-C4)烷基。
除了以上對R1到R11的敘述外，上式還代表了許多化合物，其中第二環(huán)稠合到嘧啶環(huán)上，包括其中嘧啶環(huán)氮原子之一是環(huán)連接點的結(jié)構(gòu)。對于下面討論的和權(quán)利要求書，氮各指N1是在環(huán)1-位的氮原子(它在帶有-R2的碳原子和帶有-y-R5的碳原子之間)。N3是在嘧啶環(huán)3-位處的氮原子(它在帶有-Y-R5的碳原子和帶有-X的碳原子之間)。稠合環(huán)的例子是其中R1與R2連接，R1與R3連接，R3與N3連接，R5與N3連接，R5與N1連接，或R2與N1連接，形成稠合的5-、6-或7-元環(huán)。通過這些結(jié)合形成的環(huán)含有1-3個雜原子(如，O、N或S)，可為芳族或非芳族。優(yōu)選的是所形成的另外的環(huán)是5-或6-元環(huán)。
當(dāng)R1和R2結(jié)合在一起形成環(huán)時，該結(jié)合可被式-T-C(O)-(CH2)s-U-的取代基所代替，其中T和U獨立地選自-NH-、-O-、-CH2-或單鍵，下標(biāo)s是0-2整數(shù)?；蛘撸琑1和R2基團(tuán)可被式-A-(CH2)p-B-的取代基所代替，其中A和B獨立地選自-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’-或單鍵，p是整數(shù)1-3。這樣形成的新環(huán)的一個或多個單鍵可任選地被雙鍵代替?；蛘?，R1和R2可被式-(CH2)q-Z-(CH2)r-的取代基所代替，其中q和r是獨立的1-3的整數(shù)，Z是-O-、-NR’-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR’-。-NR’-和-S(O)2NR’-中的取代基R’選自氫或(C1-C6)烷基。
上述基團(tuán)里的下標(biāo)m是1-2整數(shù)，優(yōu)選的是2。下標(biāo)n是整數(shù)1-3，優(yōu)選的是2。
最后，本發(fā)明化合物典型的分子量為約150-750。上式化合物也包括其所有的藥學(xué)上可接受的鹽。
在嘧啶環(huán)上的許多取代基的組合尤為優(yōu)選。例如，優(yōu)選的實施方案中的一組具有下式 在通式Ⅱa化合物中，R1優(yōu)選的是-NO2、-CF3、-C(O)NR7R8、-CO2R10、-S(O)2NR7R8、-S(O)2R9、-SO2NH2或-CN，R2優(yōu)選的是有1-8個碳原子的烷基。在最佳實施方案里，R3和R4基團(tuán)結(jié)合在一起，形成任選地與芳基稠合的5-元環(huán)。合適的5-元環(huán)基團(tuán)(和任選地與芳基稠合的5-元環(huán)基團(tuán))的例子包括吡咯烷、吡咯、咪唑、吡唑、苯并咪唑、咪唑啉、1，2，4-三唑、1，2，3-三唑、咪唑烷-2-酮等。更優(yōu)選的是，R3和R4結(jié)合在一起形成咪唑環(huán)，它被取代或任選地與芳基稠合。優(yōu)選的取代(和稠合)的咪唑環(huán)包括，例如，2-甲基咪唑、2-乙基咪唑、2-異丙基咪唑、2-氨基咪唑、5-甲基咪唑、5-乙基咪唑、5-異丙基咪唑、2，5-二甲基咪唑、苯并咪唑和2-甲基苯并咪唑。R5和R6基團(tuán)獨立地選自氫、烷基、芳基和芳烷基，或可與之連接的氮原子結(jié)合，形成任選地與芳基稠合的環(huán)。圖1提供了在該組優(yōu)選的實施方案里化合物的例舉性結(jié)構(gòu)。
另一組優(yōu)選的實施方案由下式代表 在該式中，含R1和R2的稠合環(huán)典型的是雜環(huán)，其中-R1-R2-選自，如，-S(O)2NR’C(O)-、-S(O)2NR’C(O)NR”-、-NR’S(O)2NR”C(O)-、-C(O)NR’C(O)-、-NR’C(O)NR”C(O)-、-NR’C(S)NR”C(O)-、-NR’C(S)NR”C(S)-，其中R’和R”獨立地是氫或(C1-C8)烷基。R3和R4基團(tuán)優(yōu)選地結(jié)合，形成任選地與芳基稠合的5-元環(huán)。更優(yōu)選的是R3和R4結(jié)合，形成任選地與芳基稠合的咪唑環(huán)。R5和R6獨立地選自氫、烷基、芳基和芳烷基，或可結(jié)合形成任選地與芳基稠合的環(huán)。圖2提供了該組優(yōu)選實施方案中例舉性化合物的結(jié)構(gòu)。
另一組優(yōu)選的實施方案由下式代表 在該式中，二價基團(tuán)-R1-R3-典型的是亞烷基、-C(O)NR’C(O)-、-C(O)NR’S(O)2-或-S(O)2NR’C(O)-，其中R’是氫或低級烷基。優(yōu)選的是，R2和R4各自獨立地是烷基，更優(yōu)選的是低級烷基。R5和R6基團(tuán)獨立地選自氫、烷基、芳基和芳烷基，或可結(jié)合在-起形成任選地與芳基稠合的環(huán)。圖3提供了該實施方案優(yōu)選組中的例舉性化合物結(jié)構(gòu)。
優(yōu)選的實施方案的另一組由下式代表 在該式中，被-R2-限定的稠合環(huán)部分典型的是(C3-C5)亞烷基、亞烷胺基團(tuán)(如，-NHCH2CH2CH2-、-NHCH2CH2-)或-NR’C(O)CH2-基團(tuán)，其中R’是氫或低級烷基。R1典型的是-NO2、-S(O)2NR7N8、-S(O)2R9、-CN、-CF3、-C(O)R9、-CO2R10或-C(O)NR7R8。更優(yōu)選的是，R1是-NO2、-CN、-CF3或-CO2R10，最好的是-NO2。R3和R4優(yōu)選地結(jié)合形成任選地與芳基稠合的5-元環(huán)。更優(yōu)選的是，R3和R4結(jié)合在一起形成任選地與芳基稠合的咪唑環(huán)。R5和R6基團(tuán)獨立地選自氫、烷基、芳基和芳烷基，或可結(jié)合形成任選地與芳基稠合的環(huán)。符號X-代表季氮合適的相反離子。優(yōu)選的相反離子是形成藥學(xué)上可接受鹽的相反離子。圖4提供了該優(yōu)選組中例舉性化合物結(jié)構(gòu)。
另一組優(yōu)選實施方案由下式代表 該式中，R1優(yōu)選的是-NO2、-S(O)2NR7R8、-S(O)2R9、-CN、-CF3、-C(O)R9、-CO2R10或-C(O)NR7R8。更優(yōu)選的是，R1是-NO2、-CN、-CF3或-CO2R10，最好的是-NO2。R2優(yōu)選的是有1-8個碳原子的烷基。R3和R4基團(tuán)優(yōu)選地結(jié)合，形成任選地與芳基稠合的5-元環(huán)。更優(yōu)選的是，R3和R4結(jié)合形成任選地與芳基稠合的咪唑環(huán)。R5優(yōu)選的是氫、(C1-C8)烷基、苯基或苯基烷基。由-R6-限定的稠合環(huán)部分典型的是(C3-C5)亞烷基或取代的亞烷基(如-C(O)CH2CH2CH2-、-C(O)CH2CH2-)，或-NR’C(O)CH2-基團(tuán)，其中R’是氫或低級烷基。符號X-代表季氮合適的相反離子。優(yōu)選的相反離子是形成藥學(xué)上可接受鹽的相反離子。圖5提供了式Ⅱe例舉性化合物的結(jié)構(gòu)。
組合物本發(fā)明的另一方面提供了適合藥用或診斷用的組合物。組合物包含上式Ⅰ化合物與診斷學(xué)或藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供了與藥學(xué)上可接受的賦形劑，如滅菌鹽水或其它介質(zhì)、水、明膠、油等，組合的主題化合物，形成藥學(xué)上可接受的組合物。組合物和/或化合物可單獨給予或與任何常規(guī)的載體、稀釋劑等組合給予，這類給藥可為單劑或多劑。有用的載體包括固體、半固體或液體介質(zhì)，包括水和無毒的有機(jī)溶劑。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了前體藥物形式的主題化合物，它可通過接受者進(jìn)行代謝或化學(xué)轉(zhuǎn)化成為主題化合物。各種前體藥物衍生物是本技術(shù)領(lǐng)域人員已知的，例如它們依賴于藥物的水解裂解或氧化活化。
組合物可為任何常規(guī)形式，包括片劑、膠囊劑、糖錠、錠劑、硬糖、散劑、噴霧劑、霜劑、拴劑等。結(jié)果，以藥學(xué)上可接受劑型單位的組合物或散裝的組合物可放入各種容器。例如，單位劑量可放入各種容器，包括膠囊、丸劑等。
組合物可有利地與其它不同于本發(fā)明主題化合物的治療或預(yù)防用的抗病毒劑混合或結(jié)合使用。組合物也可有利地和治療或減輕對本發(fā)明化合物敏感的病毒感染疾病的藥物，如抗-HIV藥物或免疫抑制劑，組合和/或合用。在許多場合，結(jié)合本發(fā)明組合物給藥能增強(qiáng)這類藥物的效力。抗病毒藥的例子包括更昔洛韋、磷甲酸和cidofovir?？?HIV藥物的例子包括indinavir、ritonavir、AZT、lamivudine和saquinavir。免疫抑制劑的例子包括環(huán)孢素和FK-506。組合物也可有利地與免疫抑制方案結(jié)合，如(通過輻射或化療)破壞骨髓，用作抗病毒預(yù)防治療。
使用方法在另一方面，本發(fā)明提供了前述化合物和組合物的新穎的使用方法。特別是，本發(fā)明提供了用于治療或預(yù)防皰疹家族病毒感染，特別是細(xì)胞巨化病毒感染。該方法典型地涉及對病人給予有效劑型的一種或多種主題組合物。
本發(fā)明對免疫系統(tǒng)受到損害或預(yù)期會患有免疫抑制疾病的個體，如經(jīng)受與器官移植或抗癌化療前有關(guān)的免疫抑制療法的病人提供了將主題化合物和組合物用于治療疾病或進(jìn)行預(yù)防的使用方法。這些方法一般涉及對宿主給予有效量的主題化合物或藥學(xué)上可接受的組合物。
本發(fā)明組合物和化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以任何有效途徑，如口服、非胃腸道給藥或局部外用途徑給藥。一般來說，本化合物的給藥劑量范圍是約2-2000毫克/天，但根據(jù)被治療的疾病、病人和給藥途徑，給藥劑量會發(fā)生改變。優(yōu)選的口服劑量范圍是每天每千克體重約0.05mg/kg到約20mg/kg，更好的是約0.05mg/kg到約2mg/kg，最好是約0.05到約0.2mg/kg。
化合物的制備本發(fā)明化合物可用一般的合成流程，如圖6-14列出的流程，進(jìn)行制備。本技術(shù)領(lǐng)域人員可以明白，可用不同的起始物質(zhì)和其它的試劑來改變下列合成以得到所需的轉(zhuǎn)化。因此，如下所述，附圖和試劑是非限定性的實施方案。
簡單來說，Y是-N(R6)-的式Ⅰ化合物可從各種已知的嘧啶二酮類中制得。如圖6所示，用諸如POCl3的試劑處理可將嘧啶二酮(ⅰ)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的二氯化物(ⅱ)。用所需的胺(包括雜環(huán)胺)處理ⅱ得到了目標(biāo)化合物，典型的是異構(gòu)體(ⅲ)混合物。用傳統(tǒng)的方法，如柱層析或HPLC可分離出異構(gòu)體?；蛘撸?例如，用乙酸鈉、乙酸、水和乙醇)水解ⅱ為單氯代化合物，得到(ⅳ)，用合適的胺、烷醇化物或硫醇鹽離子對其進(jìn)行處理，得到(ⅴ)。使4-羥基轉(zhuǎn)化為4-氯取代基，并用合適的親核胺取代得到目標(biāo)物(ⅵ)。
許多嘧啶二酮是市售的，可用作上述轉(zhuǎn)化的起始物質(zhì)，例如5-氰基-6-甲基-2，4-嘧啶二酮(ⅶ)、6-甲基-2，4-嘧啶二酮-5-甲酰胺(ⅹ)、6-甲基-2，4-嘧啶二酮-5-磺酸(ⅹⅴ)和6-甲基-5-硝基-2，4-嘧啶二酮。這些化合物的每個可如圖7所示轉(zhuǎn)化為式(Ⅱa)的目標(biāo)化合物。例如，5-氰基-6-甲基-2，4-嘧啶二酮(ⅶ)可用諸如POCl3的試劑轉(zhuǎn)化為二氯化物(ⅷ)，然后再用胺R3-NH-R4(如2-甲基咪唑)和R5-NH-R6(N-甲基芐基胺)處理轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物(如ⅸ)。
6-甲基-2，4-嘧啶二酮-5-甲酰胺(ⅹ)的甲酰胺基團(tuán)可用含水堿水解成羧酸(ⅹⅰ)，然后用POCl3轉(zhuǎn)化為酰氯(ⅹⅱ)(形成三氯化物)。逐步加入胺或其它合適的親核試劑，得到目標(biāo)化合物(如ⅹⅳ)。相似的是，通過用氯化試劑，如POCl3處理6-甲基-2，4-嘧啶二酮-5-磺酸(ⅹⅴ)，形成三氯化物(ⅹⅵ)。再者，逐步加入胺或其它合適的親核試劑可產(chǎn)生所需的目標(biāo)類(ⅹⅷ)。
圖8顯示了制備式Ⅱa化合物的另一個方法。用堿(如烷醇鈉)和親電試劑(如烷化劑、?；瘎⒒腔瘎┑?處理β-酮酯(ⅹⅸ)或α-亞甲酯(ⅹⅹⅰ)，得到適當(dāng)衍生的β-酮酯(ⅹⅹ)，它可用取代的胍(ⅹⅹⅱ)，典型的是在酸(乙酸)里，加熱下處理，轉(zhuǎn)化為嘧啶二酮(ⅹⅹⅲ)。通過存在在衍生化的β-酮酯上的基團(tuán)決定5-位和6-位(分別為R1和R2)上的取代基。使嘧啶二酮氯化，得到(ⅹⅹⅳ)，接著用親核氮雜環(huán)(如咪唑、2-烷基咪唑、吡咯烷、哌啶等)以及其它胺處理，得到式Ⅱa的目標(biāo)化合物。用于該制備方法的取代胍可市售購得或用氨腈處理仲胺制得。用于制備取代的胍的另外的文獻(xiàn)方法是本技術(shù)領(lǐng)域已知的。
對嘧啶環(huán)上的未取代位置處可作出許多轉(zhuǎn)化以連接各種基團(tuán)，或可對現(xiàn)存的基團(tuán)進(jìn)行改變(參見圖9)。例如，4-氯取代基(例如ⅹⅹⅴ中存在的)可用氨取代，得到4-氨基嘧啶(如ⅹⅹⅵ)。用琥珀酸酐處理伯胺，得到(ⅹⅹⅶ)，再用乙酸酐處理，產(chǎn)生琥珀酰亞胺化合物ⅹⅹⅷ(圖9A)。如圖9B所示，用標(biāo)準(zhǔn)的酰化劑也可?；h(huán)外氨基。在嘧啶的未取代的6-位上可進(jìn)行金屬化反應(yīng)(圖9C)。例如，5-硝基嘧啶衍生物(ⅹⅹⅹⅰ)可被催化還原(H2)或化學(xué)還原(如Fe/HCl)為5-氨基嘧啶衍生物(ⅹⅹⅹⅱ)，它然后被保護(hù)為氨基甲酸叔丁基酯(ⅹⅹⅹⅲ)。用金屬化試劑，如仲丁基鋰，處理保護(hù)的5-氨基嘧啶衍生物，可得到金屬化中間體(ⅹⅹⅹⅳ)，它可如圖所示被?；?ⅹⅹⅹⅴ)、磺化(ⅹⅹⅹⅵ)或烷基化(ⅹⅹⅹⅶ)。相似的是(參見圖9D)，嘧啶衍生物(ⅹⅹⅹⅷ)可被金屬化，產(chǎn)生中間體(ⅹⅹⅹⅸ)，然后?；?ⅹ1)、磺化(ⅹ1ⅰ)或烷基化(ⅹ1ⅱ)。在嘧啶衍生物(ⅹ1ⅲ)上用相似的金屬化學(xué)，能在5-位上引入官能團(tuán)，產(chǎn)生中間體(ⅹ1ⅳ)，它可被?；?ⅹ1ⅴ)、磺化(ⅹ1ⅵ)和烷基化(ⅹ1ⅶ)。
圖10A-10D提供了一些化合物的合成流程，它遵從了圖6-8顯示的一般方法。例如，圖10A顯示了從仲胺(ⅹ1ⅷ)和氯亞氨酸酯(chloroimidate)(ⅹ1ⅸ)可制備取代的胍(1)，氰基乙酸乙酯(1ⅰ)轉(zhuǎn)化為酮酯(1ⅱ)。1和1ⅱ的縮合得到了嘧啶二酮(1ⅲ)，它可被氯化，產(chǎn)生1ⅳ，然后用胺親核試劑(如，2-甲基咪唑)處理，得到目標(biāo)物1ⅴ。圖10B顯示了相似的途徑，其中乙酰乙酸乙酯(1ⅵ)被?；?，得到三羰基化合物(1ⅶ)。使1ⅶ與取代的胍(1ⅷ)縮合，得到嘧啶二酮(1ⅸ)，用標(biāo)準(zhǔn)方法將它轉(zhuǎn)化為目標(biāo)物(1ⅹ)。圖10C顯示了一般的方法，其中起始物質(zhì)(1ⅹⅰ)中存在磺酰胺基團(tuán)，取代的胍(1ⅹⅲ)含有氮雜環(huán)。因此，使1ⅹⅱ和1ⅹ?？s合得到了嘧啶二酮(1ⅹⅳ)，用POCl3(或其它氯化劑)，然后與胺親核劑(如1，2，4-三唑)反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為目標(biāo)物(1ⅹⅴ)。另外，一般的方法可制得嘧啶環(huán)2-位上具有-O-Ar、-S-Ar、-O-烷基和-S-烷基的化合物(圖10D)。例如，用取代胍(1ⅹⅵ)處理酮酯(ⅹⅹ)，得到了嘧啶二酮(1ⅹⅶ)，它可被氯化并與R3-NH-R4縮合，得到1ⅹⅸ。除去保護(hù)基團(tuán)，得到2-氨基嘧啶化合物(1ⅹⅹ)。可用標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行重氮化反應(yīng)和接著的氯化反應(yīng)，得到1ⅹⅹⅰ。用含氧的親核劑或含硫的親核劑二取代氯化物，各自得到目標(biāo)化合物1ⅹⅹⅱ或1ⅹⅹⅲ。
圖11顯示了式Ⅱb化合物的制備。在一組實施方案中，皂化5-位上有磺酰胺、6-位上有酯基團(tuán)的取代嘧啶，得到1ⅹⅹⅴ，然后用脫水劑(如硫酸或乙酸酐)環(huán)化成稠合雜環(huán)1ⅹⅹⅵ(參見圖11A)。在另一些實施方案中，二酯被皂化成二酸(1ⅹⅹⅷ)，并轉(zhuǎn)化為酰胺混合物(1ⅹⅹⅸ，通過用乙酸酐和甲胺連續(xù)處理)，然后通過用脫水劑(如乙酸酐)處理環(huán)化，得到雙環(huán)系統(tǒng)(1ⅹⅹⅹ，參見圖11B)。用將β-酮酯轉(zhuǎn)化為取代嘧啶的上述方法，從2-氧代環(huán)戊烷羧酸乙酯開始可制備另一個稠合雙環(huán)系統(tǒng)(1ⅹⅹⅹⅰ)(參見圖11C)。通過操作腈和酯取代基可制備另一組實施方案(參見圖11D)。簡單來說，氰基乙酸乙酯首先與乙基草酰氯縮合，所得的產(chǎn)物用取代胍(在此以N，N-二乙基胍為例)處理，得到取代的嘧啶二酮(1ⅹⅹⅹⅱ)。用POCl3(或其它氯化劑)處理，然后用合適的胺(如，咪唑、2-烷基咪唑、異丙基乙胺、吡咯烷)處理，得到取代的嘧啶(1ⅹⅹⅹⅲ)。酯水解并經(jīng)Curtius重排(例如，用二苯基磷酰氮化物)，得到氨基腈(1ⅹⅹⅹⅳ)。通過酸水解將腈基團(tuán)轉(zhuǎn)化為酰胺，接著用光氣(或光氣等價物，如雙光氣或碳酸二甲酯)處理，得到稠合雙環(huán)系統(tǒng)，1ⅹⅹⅹⅴ，用強(qiáng)堿(如NaH)和烷化劑(如MeI)處理可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為1ⅹⅹⅹⅵ。這些合成途徑中的某些中間體可被轉(zhuǎn)化為其它有用的衍生物(圖11E)。例如1ⅹⅹⅹⅶ可用Lawesson試劑處理，得到硫代酰胺1ⅹⅹⅹⅷ，用光氣(或光氣等價物)處理，得到稠合雙環(huán)系統(tǒng)1ⅹⅹⅹⅸ?；蛘?，在叔胺堿的存在下用硫酰氯處理1ⅹⅹⅹⅶ，得到稠合雙環(huán)系統(tǒng)xc。圖11F和11G顯示了在式Ⅱb范圍里制備化合物的其它方法。在圖11F中，用類似于上述的方法可制備5-位有磺酰胺，6-位有羧酸的取代的嘧啶(xci)。xci中的羧酸基經(jīng)Curtius重排為氨基得到xcⅱ，然后用光氣或光氣等價物環(huán)化為xcⅲ。圖11G顯示嘧啶二酯(xcⅳ)的制備及其轉(zhuǎn)化為稠合雙環(huán)系統(tǒng)xcⅶ的方法。簡單來說，xcⅳ中存在的甲硅烷酯基被水解成酸，它進(jìn)行Curtius重排，得到xcⅴ。用標(biāo)準(zhǔn)的方法可將剩余的酯基團(tuán)轉(zhuǎn)化為酰胺，得到xcⅵ。用光氣或光氣等價物使xcⅵ環(huán)化為xcⅶ。
通過圖12的方法可制備式Ⅱc化合物。在一組實施方案(圖12A)中，用胺(如烯丙基胺)處理4-氯嘧啶衍生物(xcⅷ，用上述方法制備)，得到xcⅸ。用醇溶劑里的甲胺處理使酯基團(tuán)然后轉(zhuǎn)化為N-甲基酰胺(c)。用光氣或其等價物處理使c環(huán)化為cⅰ。相似的是，如圖12B所示可制備6-位有多個電負(fù)性基團(tuán)的化合物。例如，用上述方法可制備氯代嘧啶cⅱ，然后用對于xcⅸ的方法可轉(zhuǎn)化為雙環(huán)化合物cⅲ。如圖12C所示可制備另一個式Ⅱc的稠合系統(tǒng)。在此，用伯胺(如烯丙基胺)處理氯代嘧啶衍生物(cⅳ)，得到嘧啶環(huán)的4-位上的氨基部分。用光氣或其等價物可使氨基部分環(huán)化到磺酰胺(5-位上)上，得到目標(biāo)物(cⅴ)。
在一個實施方案中，如圖13所示，可制備式Ⅱd化合物。簡單來說，硝基乙酸乙酯可用混合酸酐(cⅵ)縮合，得到硝基酮酯(cⅶ)，它用適當(dāng)取代的胍處理，轉(zhuǎn)化為嘧啶(cⅷ)。除去保護(hù)基團(tuán)，然后用POCl3處理對嘧啶環(huán)進(jìn)行氯代并環(huán)化，形成嘧啶鎓(pyrimidinium)鹽(cⅸ)。用胺親核劑處理cⅸ得到目標(biāo)化合物(cⅹ)。以3，3，3-三氟丙酸乙酯或氰基乙酸乙酯為起始物，改變所用的取代的胍和氨基親劑可制備該組中的其它化合物。
用圖14列出的方法可制備式Ⅱe的化合物。根據(jù)圖14所示的流程，適當(dāng)取代的胍(cⅹⅰ，從被保護(hù)的羥丙基胺制備)與2-硝基乙酰乙酸乙酯(或相似的2-三氟甲基乙?；宜嵋阴?縮合，得到嘧啶二酮(cⅹⅱ)。除去保護(hù)基團(tuán)，用圖13顯示的相似方法進(jìn)行氯代和環(huán)化，得到鹽(cⅹⅲ)。接著用親核的胺處理cⅹⅲ，得到目標(biāo)物(cⅹⅳ)。
用作本發(fā)明起始物的化合物可市售購得，或用本技術(shù)領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)方法容易地合成得到。
本發(fā)明的一些化合物存在著立體異構(gòu)體，本發(fā)明包括這些化合物的所有的這些活性立體異構(gòu)形式。對于光學(xué)活性異構(gòu)體來說，這類化合物可用上述方法從相應(yīng)的光學(xué)活性前體中得到，或通過拆分消旋混合物得到?？捎帽炯夹g(shù)領(lǐng)域公知的各種技術(shù)，如帶有手性固體載體或手性溶劑的色譜層析，衍生的不對稱鹽的重復(fù)重結(jié)晶，或衍生化，來進(jìn)行拆分。
本發(fā)明化合物可以各種方式標(biāo)記。例如，化合物可含放射性同位素，如3H(氚)、125I(碘-125)和14C(碳-14)。相似的是，化合物可有利地與其它各種化合物共價或非共價、直接或通過連接基分子進(jìn)行連接，所述的各種化合物能提供前體藥物，或有作為載體、標(biāo)記物、輔劑、助活化劑、穩(wěn)定劑等的功能。這類標(biāo)記的和連接的化合物也在本發(fā)明范圍里。
化合物分析主題化合物和組合物在體外和體內(nèi)分析中顯示出藥理活性，如它們能特異性地調(diào)節(jié)細(xì)胞生理學(xué)，降低相關(guān)的致病性，或提供或增強(qiáng)了預(yù)防性。
某些優(yōu)選的化合物和組合物能特異性地抑制巨細(xì)胞病毒感染。為了評價對人CMV的活性，用與Kohler等在J.Virol.686589-6597(1994)揭示的相似方法進(jìn)行評價。簡單來說，在對后28kDa病毒結(jié)構(gòu)的磷蛋白pp28促進(jìn)子的控制下制備含標(biāo)記基因(熒光素酶)的重組人巨細(xì)胞病毒(HCMV)。人體包皮成纖維(Human foreskin fibroblast，HFF)細(xì)胞用該重組HCMV病毒(MOI 5)感染，置于96-孔板內(nèi)，在標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞培養(yǎng)條件下培養(yǎng)。1小時后，將待評估其抗HCMV活性的化合物加到感染的細(xì)胞中。用試驗化合物處理后24小時測量熒光素酶的表達(dá)水平。試驗化合物的生物活性由它們的IC50值相對于對照(賦形劑處理)的感染細(xì)胞，使重組HCMV后期基因表達(dá)(由HFF培養(yǎng)里的熒光素酶表達(dá)代表)減少50％的試驗化合物濃度，表示。作為另外的對照，在培養(yǎng)的細(xì)胞生長實驗里也評估試驗化合物對未處理HFF細(xì)胞的細(xì)胞毒性。
表1提供了從下列實施例選出的化合物的生物數(shù)據(jù)。
表 1

下列實施例僅供闡述，并非用于限定。
實施例1H-NMR光譜在Varian Gemini 400MHz NMR光譜儀上記錄。明顯的峰被依次列表質(zhì)子數(shù)，峰數(shù)(s，單峰；d，雙峰；t，三峰；q，四重峰；m，多重峰；brs，寬的單峰)，偶合常數(shù)(單位為Hz)。電子離子化(EI)質(zhì)譜在Hewlett Packard5989A質(zhì)譜儀上記錄。質(zhì)譜結(jié)果被記錄為質(zhì)量與電荷之比，然后是每個離子的相對豐度(在括號里)。用于實施例里的所有的試劑、起始物質(zhì)和中間體都是市售可得，或可通過本技術(shù)領(lǐng)域公知的方法制得。
實施例1該實施例揭示了2-(N-甲基苯胺基)-4-(2-甲基咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶(a)和異構(gòu)體4-(N-甲基苯胺基)-2-(2-甲基咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶(b)的合成。 向攪拌著的2，4-二氯-6-甲基-5-硝基嘧啶(2.25g，10.8毫摩爾，1.0當(dāng)量)在THF(15毫升)中的冷溶液(-78℃)中滴加入2-甲基咪唑(977毫克，11.9毫摩爾，1.1當(dāng)量)在THF(15毫升)中的溶液。1小時后，干冰浴用冰水浴代替，再攪拌2小時15分鐘。此時加入N-甲基苯胺(4.6ml，43.2毫摩爾，4.0當(dāng)量)。使反應(yīng)溶液在-78℃下攪拌1小時15分鐘，在室溫下攪拌過夜。此時除去溶劑，殘留物用二氯甲烷稀釋，用0.1M HCl洗滌三次，用飽和NaCl水溶液洗滌三次。蒸發(fā)有機(jī)相，殘留物經(jīng)硅膠層析純化(1∶1己烷/乙醚，1％AcOH作為洗脫液)，得到209毫克目標(biāo)化合物a(6％)及其異構(gòu)體(400毫克)，和b(104.8毫克)。(a)1H NMR (400MHz)(CD3OD)δ2.26(3H，br s)；2.58(3H，br s)；3.61(3H，s)；6.88(1H，s)；7.02(2H，d)；7.31-7.34(3H，m)；7.43-7.48(2H，m).計算值C16H16N6O2C，59.25；H，4.97；N，25.91.測定值C，59.16；H，4.95；N，25.86.(b)1H NMR (400MHz)(CDCl3)δ2.40(3H，s)；2.80(3H，s)；3.55(3H，s)；6.95(1H，s)；7.13(2H，m)；7.30-7.39(3H，m)；7.86(2H，s).
實施例2該實施例顯示了2-(N-甲基苯胺基)-4-(2-甲基咪唑-1-基)-6-乙基-5-硝基嘧啶(c)的合成。 向攪拌著的a(54.4毫克，0.168毫摩爾，1.0當(dāng)量)在THF(1.0毫升)中的冰冷溶液(-78℃)中滴加入LiN(SiMe3)2，(0.20毫摩爾，0.20毫升，1.0M/THF溶液)。攪拌10分鐘后，滴加入MeI(0.105ml，1.68毫摩爾，10當(dāng)量)。使反應(yīng)在-78℃下保持40分鐘，在0℃下再攪拌4小時。將少量乙酸(0.25ml)倒入燒瓶，將褐色殘留物蒸發(fā)至干。殘留物然后溶于二氯甲烷，用飽和NaCl水溶液洗滌三次，蒸發(fā)有機(jī)相至干，得到粗制的黃色油。
通過硅膠柱層析純化，用1∶1己烷/乙醚、1％AcOH、3％MeOH作為洗脫液，得到21.4mg所需的產(chǎn)物(37％)。
(c)1H NHR (400MHz)(CD3OD)δ1.29(3H，br s)；2.28(3H，br s)；2.86(2H，br s)；3.63(3H，s)；6.89(1H，s)；7.02(1H，s)；7.30-7.39(3H，m)；7.42-7.49(2H，m) 。
MS ESI m/z(相對強(qiáng)度)M+H，339.2(100)；M=Na，361.1(15)。
實施例3該實施例顯示了2-(N-芐基-N-甲基氨基)-4-(2-甲基咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶(d)、2，4-雙-(N-芐基-N-甲基氨基)-6-甲基-5-硝基嘧啶(e)和4-(N-芐基-N-甲基氨基)-2-(2-甲基咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶(f)的合成。 向攪拌著的2，4-二氯-6-甲基-5-硝基嘧啶(187.7mg，0.9毫摩爾，1.0當(dāng)量)在THF(2.25毫升)和EtOH(2.25ml)中的冷溶液(-78℃)中滴加入2-甲基咪唑(148毫克，1.8毫摩爾，2.0當(dāng)量)在EtOH(2.25毫升)中的溶液。45分鐘后，干冰浴用冰水浴代替，混合物再攪拌2.2小時。此時加入N-甲基芐基胺(0.465ml，3.6毫摩爾，4.0當(dāng)量)。攪拌2.7小時后，通過蒸發(fā)除去溶劑，殘留物用二氯甲烷稀釋，用0.1MHCl洗滌三次，用飽和NaCl水溶液洗滌三次。從有機(jī)相里除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析純化(1∶1己烷/乙醚，1％AcOH作為洗脫液)，得到d(32mg)，e(116.3mg)和f(104.8mg)。
(d)1H NMR (400MHz)(CDCl3)δ2.30(1.5H，s)；2.53(1.5H，s)；2.57(1.5H，s)；2.59(1.5H，s)；3.15(1.5H，s)；3.27(1.5H，s)；4.88(1H，s)；4.97(1H，s)；6.87(0.5H，s)；6.90(0.5H，s)；6.96(0.5H，s)；6.99(0.5H，s)；7.16(1H，d)；7.24-7.37(4H，m).
MS ESI m/z(相對強(qiáng)度)M+H，339.2(100)；M+Na，361.1(8)(e)1H NMR (400MHz)(CDCl3)δ2.49(3H，s)；2.79(3H，s)；2.90-3.20(3H，brm)；4.70-4.88(4H，br m)；7.12-7.35(10H，brm).MS ESI m/z(相對強(qiáng)度)M+H，378.2(100)；M+Na，400.1(15)(f)1H NMR (400MHz)(CDCl3)δ2.52(3H，s)；2.67(3H，s)；2.90(3H，s)；4.92(2H，s)；6.89(1H，s)；7.20(2H，d)；7.28-7.35(3H，m)；7.74(1H，s).MS ESI m/z(相對強(qiáng)度)M+H，339.2(100).
實施例4該實施例顯示了2-(N-甲基-4-氯苯胺基)-4-(2-甲基咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶(g)的合成。 向攪拌著的2，4-二氯-6-甲基-5-硝基嘧啶(207.5mg，1.0毫摩爾，1.0當(dāng)量)在THF(2.25毫升)和EtOH(2.25ml)中的冷溶液(-78℃)中滴加入2-甲基咪唑(164毫克，2.0毫摩爾，2.0當(dāng)量)在EtOH(2.25毫升)中的溶液。45分鐘后，干冰浴用冰水浴代替，混合物再攪拌2.25小時。然后加入4-氯-N-甲基苯胺(0.485ml，4.0毫摩爾，4.0當(dāng)量)，使反應(yīng)溶液攪拌2.7小時。通過蒸發(fā)除去溶劑，殘留物用二氯甲烷稀釋，用0.1MHCl洗滌三次，用飽和NaCl水溶液洗滌三次，用MgSO4干燥。從有機(jī)相里除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析純化(1∶1己烷/乙醚，1％AcOH作為洗脫液)，得到g(55.9mg，15.6％)。
(g)1H NMR (400MHz)(CD3OD)δ2.30(3H，br s)；2.57(3H，br s)；3.59(3H，s)；6.91(1H，s)；7.02(1H，s)；7.36(2H，d)；7.44(2H，d).
MS ESI m/z(相對強(qiáng)度)M+H，359.1(100)。
實施例5該實施例顯示了2-(N-甲基苯胺基)-4-(2-甲基咪唑-1-基)-6-異丙基-5-硝基嘧啶(h)的合成。 向a(38.6mg，0.12毫摩爾，1.0當(dāng)量)在THF(0.5ml)中的攪拌的冰冷(-78℃)溶液里加入NaH(9.5mg，60％在油中，0.24毫摩爾，2.0當(dāng)量)。攪拌15分鐘后，加入MeI(0.074ml，1.19毫摩爾，10當(dāng)量)。使反應(yīng)在-78℃下保持2小時，然后在0℃下再攪拌2.5小時。將少量乙酸(0.25毫升)倒入燒瓶，將褐色殘留物蒸發(fā)至干。殘留物溶于二氯甲烷，用水洗滌三次，用飽和NaCl水溶液洗滌三次。從有機(jī)相除去溶劑，產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析(1∶1己烷/乙醚，1％AcOH作為洗脫液)，得到目標(biāo)化合物(13.3mg，33％)。
(h)1H NMR (400MHz)(CDCl3)δ1.20-1.35(6H，m)；2.29(3H，br s)；3.24(1H，m)；3.62(3H，s)；4.92(2H，s)；6.89(1H，br s)；7.03(1H，br s)；7.30-7.40(3H，m)；7.71-7.48(2H，m).MS ESI m/z (相對強(qiáng)度)M+H，353.1(100).
實施例6該實施例顯示了2-(N-芐基-N-甲基氨基)-4-(2-甲基咪唑-1-基)-6-乙基-5-硝基嘧啶(j)的合成。 向攪拌著d(57.7mg，0.170毫摩爾)在THF(0.5毫升)里的冰冷溶液(-78℃)里滴加入LiN(SiMe3)2(0.17ml，0.17毫摩爾，1.0當(dāng)量，1.0M/THF)。攪拌10分鐘后，滴加入MeI(0.106ml，1.70毫摩爾，10當(dāng)量)。讓反應(yīng)在在-78℃下攪拌2小時，然后在0℃下再攪拌3小時。將小部分乙酸(0.25ml)倒入燒瓶，褐色混合物蒸發(fā)至干。殘留物溶于二氯甲烷，用水洗滌三次，用飽和NaCl水溶液洗滌三次，有機(jī)相蒸發(fā)至干。經(jīng)硅膠層析純化后(1∶1己烷/乙醚，1％AcOH，3％MeOH作為洗脫液)，得到目標(biāo)化合物。得率30.3mg(50.4％)。
(j)1H NMR (400MHz)(CD3OD)δ1.26-1.41(3H，m)；2.21(1.5H，s)；2.45(1.5H，s)；2.86-2.94(2H，m)；3.22(1.5H，s)；3.35(1.5H，s)；4.93(1H，s)；5.05(1H，s)；6.91(0.5H，s)；6.94(0.5H，s)；7.07(0.5H，s)；7.12(0.5H，s)；7.23-7.38(5H，m).MS ESI m/z(相對強(qiáng)度)M+H，353.1(100).
實施例7該實施例顯示了2-(N，N-二乙基氨基)-4-(2-甲基咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶(k)的合成。 向攪拌著的2，4-二氯-6-甲基-5-硝基嘧啶(208mg，1.0毫摩爾，1.0當(dāng)量，在2毫升EtOH和2毫升THF中)的冷溶液(-78℃)中滴加入2-甲基咪唑(164毫克，2.0毫摩爾，2.0當(dāng)量)在2毫升EtOH中的溶液。所得的溶液在-78℃下攪拌1小時，然后在0℃下攪拌2小時。滴加入二乙胺，使反應(yīng)攪拌過夜。所得的混合物用二氯甲烷稀釋，用0.1MHCl、飽和NaCl洗滌，干燥(MgSO4)，過濾。蒸發(fā)除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析純化，得到35毫克目標(biāo)化合物K的油狀物。
(k)1H NMR (400MHz，CDCl3)δ1.15-1.23(3H，m)；2.48(3H，s)；2.53(3H，s)；3.59-3.60(2H，q)；3.68-3.70(2H，q)；6.86(1H，s)；6.95(1H，s).MS ESI m/z(相對強(qiáng)度)M+H，291.2(100).
按照相似的方法，用指定的胺代替二乙胺，得到下列每個黃色油狀物。 2-(N-芐基丁基氨基)-4-(2-甲基咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶化合物m(N-丁基芐基胺)…40毫克。1H NHR(400MHz)(CDCl3)δ0.86-0. 95(3H，m)；1.23-1.38(2H，m)；1.51-1.68(2H，m)；2.52(3H，m)；3.52(2H，t)；4.83(1H，s)；6.80(1H，s)；6.92(1H，s)；7.13(2H，d)；7.26-7.31(3H，m)。MS ESI m/z (相對強(qiáng)度)M+H，381.2(100)。
2-(N-甲基丁基氨基)-4-(2-甲基咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶化合物n(N-甲基丁基胺)…68毫克。1H NHR(400MHz)(CDCl3)δ0.95(3H，t)；1.32(2H，m)；2.51(3H，br s)；2.55(3H，s)；3.15-3.24(3H，d)；3.58-3.72(2H，t)；6.85(1H.s)；6.95(1H，s)。MS ESI m/z(相對強(qiáng)度)M+H，305.4(100)。
2-(N，N-二芐基氨基)-4-(2-甲基咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶化合物o(二芐基胺)…20毫克。1H NHR (400MHz) (CDCl3)δ2.53(3H，br s)；2.55(3H，brs)；4.81(2H，s)；4.96(2H，s)；6.85(1H，s)；6.95(1H，s)。MS ESI m/z(相對強(qiáng)度)M+H，415.6(100) 。 化合物p(4-甲基哌啶)…45毫克。1H NHR(400MHz)(CDCl3)δ1.12-1.16(3H，m)；2.46(3H，s)；2.51(3H，s)；3.40-3.47(8H，m)；6.84(1H，s)；6.99(1H，s)。MS ESI m/z(相對強(qiáng)度)M+H，317.1(100)。
化合物q(N-(環(huán)丙基甲基)丁胺)…41毫克。1H NHR(400MHz)(CDCl3)δ0.23-0.64(4H，m)；0.89-0.93(3H，m)，1.18(1H，t)；1.59-1.73(2H，m)；2.49-2.51(3H，d)；2.54-2.55(3H，d)；3.46-3.58(2H，m)。MS ESI m/z(相對強(qiáng)度)M+H，331.2(100)。
實施例8該實施例揭示了2-(N-甲基苯胺基)-4-吡咯烷基-6-甲基-5-硝基嘧啶(r)的合成。 向攪拌著的2，4-二氯-6-甲基-5-硝基嘧啶(208mg，1.0毫摩爾，1.0當(dāng)量，在2毫升EtOH和2毫升THF中)的冷溶液(-78C)中加入吡咯烷(78毫克，1.1當(dāng)量)在1.0毫升EtOH中的溶液。所得的溶液在-78℃下攪拌1小時，然后在0℃下攪拌2小時。滴加入N-甲基苯胺(0.432毫升，4.0當(dāng)量)，使反應(yīng)攪拌過夜。所得的混合物用二氯甲烷稀釋，用0.1MHCl、飽和NaCl洗滌，干燥(MgSO4)，過濾。蒸發(fā)除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析純化，得到目標(biāo)化合物(r)。
實施例9該實施例顯示了2-(N-甲基-N-芐基氨基)-4-(2-甲基咪唑-1-基)-5-硝基嘧啶(s)的合成。 在80℃下，向2，4-二氯-5-硝基嘧啶(200毫克，1.0毫摩爾)在二噁烷(5毫升)里的溶液中加入2-甲基咪唑(85毫克，1.0毫摩爾)和N-甲基-N-芐基胺(133微升，1毫摩爾)。使溶液在80℃下攪拌過夜，冷卻，直接進(jìn)行層析(1/1己烷/乙醚)，得到標(biāo)題化合物(s)。
(s)1H NMR (400MHz) (CD3OD)δ3.09(s，1.5H)，3.17(s，1.5H)，3.18(s，1.5H)，4.5-4.8(m，2H)，7.2-7.5(m，8H).
實施例10該實施例顯示了2-(N-甲基苯胺基)-4-(4-甲基咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶(t)的合成。 在80℃下，向2，4-二氯-6-甲基-5-硝基嘧啶(150毫克，0.72毫摩爾)在二噁烷(5毫升)里的溶液中加入4-甲基咪唑(60毫克，0.72毫摩爾)和N-甲基-N-甲基苯胺(77毫克，0.72毫摩爾)。使溶液在80℃下攪拌過夜，冷卻，直接進(jìn)行層析(1/1己烷/乙醚)，得到標(biāo)題化合物(t)。
(t)1H NMR (400MHz) (CD3OD)δ2.37(s，3H)，2.74(s，3H)，3.30(s，3H)，7.25-7.55(m，5H)，7.75(s，1H)，9.31(s，1H).
實施例11該實施例顯示了2-(4-芐基哌嗪-1-基)-4-(2-甲基咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶(u)的合成。 在80℃下，向2，4-二氯-6-甲基-5-硝基嘧啶(175毫克，0.84毫摩爾)在二噁烷(5毫升)里的溶液中加入4-甲基咪唑(60毫克，0.72毫摩爾)和1-芐基哌嗪(148微升，0.84毫摩爾)。使溶液在80℃下攪拌過夜，冷卻，直接進(jìn)行層析(1/1己烷/乙醚)，得到標(biāo)題化合物(u)。
(u)1H NMR (400MHz) (CD3OD)δ2.42(s，3H)，2.60(s，3H)，3.38(brs，4H)，3.80(br s，4H)，4.38(s，2H)，7.30-7.55(m，7H).MS ESI 347 m/e (相對強(qiáng)度)M+H， 348.0(100).
實施例12該實施例顯示了2-(4-三氟甲基芐基氨基)-4-(2-甲基咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶(v)的合成。 向2-氯-4-羥基-6-甲基-5-硝基嘧啶(300毫克，1.58毫摩爾，1.0當(dāng)量)在無水乙醇(20毫升)中的攪拌的混合物里加入4-(三氟甲基)-芐基胺(540毫克，3.1毫摩爾，2.0當(dāng)量)和乙酸鈉(130毫克，1.58毫摩爾，1.0當(dāng)量)。慢慢加熱混合物，所得的溶液回流22小時。然后冷卻混合物，真空除去乙醇。油狀殘留物溶于乙酸乙酯，用1M HCl洗滌三次，飽和NaCl溶液洗滌三次，然后用MgSO4干燥。除去溶劑得到粗制的黃色固體中間體，真空干燥，然后溶于4毫升POCl3。加熱(95-100℃)0.5小時。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去POCl3，粗制的褐色產(chǎn)物用層析純化(1∶1己烷/二氯甲烷)，得到氯代嘧啶中間體(313毫克)，它可用直接于下一步而無需另外的純化。
向上述氯化嘧啶(150毫克，0.4毫摩爾，1.0當(dāng)量)在乙腈(2.5毫升)中的攪拌溶液里加入2-甲基咪唑(142毫克，1.7毫摩爾，4.0當(dāng)量)。所得的混合物回流加熱5小時，冷卻，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘留物溶于乙酸乙酯，用0.1MHCl、水、鹽水洗滌，用MgSO4干燥，除去溶劑后得到粗制的黃色固體。固體經(jīng)層析純化，用2.5％MeOH/二氯甲烷洗脫，得到黃色油。通過用二氯甲烷和己烷沉淀，得到標(biāo)題化合物。得率152.3mg，從起始的2-氯-4-羥基-6-甲基-5-硝基嘧啶的得率為51％。
(v)1H NMR (400MHz) CDCl3δ2.28(1.5H，s)；2.42(1.5H，s)；2.55(1.5H，s)；2.58(1.5H，s)；4.71(1H，d)；4.80(1H，d)；6.67(0.5H，br s)；6.80(0.5H，br s)；6.88(1H，d)；6.96(1H，s)；7.41(1H，d)；7.49(1H，d)；7.62(2H，d).MS ESI m/z(相對強(qiáng)度)M+H 392.9(100).
實施例13
該實施例揭示了用另外的方法將咪唑基團(tuán)加到嘧啶核上，制備2-((1-苯基-1-丙基)氨基)-4-(咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶(w)。 向2-((1-苯基丙基)氨基)-4-羥基-6-甲基-5-硝基嘧啶(78毫克，0.27毫摩爾，1.0當(dāng)量，用與上述實施例12相似的方法制備)在吡啶(1毫升)中的攪拌著的溶液里加入三氟乙酸酐(115微升，0.81毫摩爾，3.0當(dāng)量)。使混合物攪拌15分鐘，然后加入咪唑(184毫克，2.7毫摩爾，10當(dāng)量)，讓混合物攪拌過夜。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去吡啶，將褐色殘留物溶于乙酸乙酯，用0.M HCl洗滌，然后用鹽水洗滌。除去溶劑后得到的粗制固體經(jīng)硅膠層析純化(2.5％MeOH/CH2Cl2)，得到36.1毫克(42％)標(biāo)題化合物。
(w)1H NMR (400MHz) CDCl3δ0.99(3H，m)；1.73-2.02(2H，m)；2.48(3H，s)；4.81(0.66H，dd)；5.07(0.33H，dd)；6.16(0.66H，d)；7.02(0.33H，d)；7.08-7.12(2H，m)；7.25-7.38(5H，m)；7.89(0.66H，s)；8.18(0.33H，s).MS ESI m/z(相對強(qiáng)度)M+H339.2(100).
實施例14該實施例顯示了在2-位上有烷氧基的嘧啶衍生物，如2-(1-丙氧基)-4-(2-甲基咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶(x)，的合成。 向加有正丙醇(5毫升)的燒瓶中加入NaH(128mg，60％在油中，3.19毫摩爾，2.0當(dāng)量)，讓混合物在氮氣下攪拌10分鐘。所得的溶液通過套管轉(zhuǎn)移到含有2-氯-4-羥基-6-甲基-5-硝基嘧啶(302毫克，1.6毫摩爾，1.0當(dāng)量)的正丙醇(5毫升)溶液的燒瓶里。所得的混合物在100℃油浴中加熱1小時，倒入含有稀HCl的分液漏斗，用二氯甲烷萃取。分離有機(jī)相，用水、鹽水洗滌，用MgSO4干燥，除去溶劑后得到粗制的固體(得率297毫克)。粗制的固體在純凈的POCl3(3ml)中在85-90℃下加熱6分鐘，在冰上冷卻，真空除去POCl3。氯嘧啶中間體經(jīng)色譜層析純化，得到117毫克中間體，用實施例12所述的方法將它轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。所得的產(chǎn)物是黃色油(191毫克，從2-氯-4-羥基-6-甲基-5-硝基嘧啶計算，得率為43％)。
(x)1H NMR (400MHz) CDCl3δ1.04(3H，t)；1.86(2H，dq)；2.52(3H，s)；2.61(3H，s)；4.38(2H，t)；6.90(1H，d)；6.98(1H，d).MS ESI m/z (相對強(qiáng)度)M+H278.1(100).
實施例15用實施例12-13列出的方法制備表2列出的化合物。使化合物經(jīng)上述的CMV分析法測試，并顯示出下列水平的活性+IC50＞500nM；++，100nM＜IC50≤500nM；+++，IC50≤100nM。
表 2
表 2(續(xù))
表 2(續(xù))
表 2(續(xù))
表 2(續(xù)) 實施例16用實施例12-14相似的方法制備列于表3的化合物。對化合物進(jìn)行上述CMV試驗，它們顯示出+，IC50＞500 nM的活性水平。
表 3 實施例17該實施例顯示了2-(2-二氫化茚氨基)-4-(2-甲基咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶的合成。

將根據(jù)實施例12的方法，但用2-二氫化茚胺作為親核劑，制備的2-(2-二氫化茚氨基)-4-氯-6-甲基-5-硝基嘧啶(56毫克，0.18毫摩爾)，溶于2.0毫升EtOH，然后加入2-甲基咪唑(38毫克，0.46毫摩爾，2.5當(dāng)量)。所得的黃色溶液放在80℃的水浴里，攪拌24小時。然后減壓濃縮溶液。經(jīng)快速層析純化(SiO2，2％MeOH/CH2Cl2)，得到34毫克標(biāo)題化合物(52％)的無定形黃色固體熔點203-204℃。
1H NMR (CDCl3，400 MHz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)δ7.28-7.13(m，5H)，6.99(s，0.5H)，6.96(s，0.5H)，6.17(d，J=7.9Hz，0.5H)，6.06(d，J=7.3Hz，0.5H)，4.93(m，0.5H)，4.73(m，0.5H)，3.45-3.34(m，2H)，2.94(dd，J=4.8，16.2Hz，1H)，2.89(dd，J=4.3，16.0Hz，1H)，2.71(s，1.5H)，2.65(s，1.5H，2.63，s，1.5H)，2.53(s，1.5H)；MS ESI m/z(相對強(qiáng)度)351.2(M+H，100).計算值C18H18N6O2C，61.70；H，5.18；N，23.99.測定值C，61.08；H，5.22；N，23.57.
實施例18該實施例顯示了2-(2-二氫化茚氨基)-4-咪唑-1-基-6-甲基-5-硝基嘧啶的合成。 將2-(2-二氫化茚氨基)-4-氯-6-甲基-5-硝基嘧啶(66.8mg，0.22毫摩爾)溶于2.0ml EtOH，然后加入咪唑(37毫克，0.54毫摩爾，2.5當(dāng)量)。將黃色溶液加熱到80℃達(dá)18小時。然后真空減壓濃縮溶液，經(jīng)快速色譜層析純化(SiO2，2％MeOH/CH2C12)，得到52.1mg(71％)的無定形黃色固體產(chǎn)物(0.155毫摩爾)熔點177-178℃。
1H NMR (CDCl3，400MHz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物)δ8.23 (s，0.5H)，8.16(s，0.5H)，7.28-7.11(m，6H)，6.09(寬s，0.5H)，5.91(d，J=7.2Hz，0.5H)，4.93(m，0.5H)，4.79(m，0.5H)，3.40(dd，J=7.0，15.9Hz，2H)，2.91(dd，J=4.1，15.8Hz，2H)，2.56(s，1.5H)，2.46(s，1.5H)；MS ESI(相對豐度)337.1(M+H，100)。C17H16N6O2的計算值C，60.71；H，4.79；N，24.99。測定值C，60.29；H，4.89；N，24.69。
實施例19該實施例揭示了2-(4，6-二氟-1-二氫化茚氨基)-4-(咪唑-1-基)-6甲基-5-硝基嘧啶的合成。 將根據(jù)實施例12的方法，用4，6-二氟-1-二氫茚胺作為親核劑制備的2-(4，6-二氟-1-二氫化茚氨基)-4-氯-6-甲基-5-硝基嘧啶(56mg，0.16毫摩爾)溶于2.0mlEtOH，然后加入咪唑(28毫克，0.411毫摩爾，2.5當(dāng)量)。將溶液加熱到80℃達(dá)23小時。然后真空減壓濃縮溶液，經(jīng)快速層析純化(SiO2，2％MeOH/CH2Cl2)，得到35.5mg(58％得率)的無定形黃色固體產(chǎn)物熔點175-176℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物)δ8.09(s，0.5H)，8.06(s，0.5H0，7.26-7.10(m，2H)，6.82(dd，J-7.6，11.6Hz，1H0，6.72(dd，J=8.8，8.8Hz，1H0，5.95(寬s，0.5H)，5.82(d，J=8.4Hz，0.5H)，5.72(m，0.5H)，5.56(m，0.5H)，3.05(m，1H)，2.87(m，1H)，2.73(m，1H)，2.55(s，1.5H)，2.49(s，1.5H)，1.98(m，1H)；MS ESI(相對豐度)373.1(M+H，100)。C17H14F2N6O2的計算值C，54.84；H，3.79；N，22.57。測定值C，54.95；H，3.76；N，22.32。
實施例20該實施例顯示了2-(4，6-二氟-1-二氫化茚氨基)-4-(2-甲基咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶的合成。

將2-(4，6-二氟-1-二氫化茚氨基)-4-氯-6-甲基-5-硝基嘧啶(56mg，0.16毫摩爾)溶于2.0mlEtOH，然后加入2-甲基咪唑(34毫克，0.41毫摩爾，2.5當(dāng)量)。將溶液加熱到80℃，攪拌下加熱達(dá)26小時。然后真空減壓濃縮溶液，經(jīng)快速層析純化(SiO2，2％MeOH/CH2Cl2)，得到42.6mg(67％得率)的無定形黃色固體產(chǎn)物熔點164-165℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物)δ6.98(s，1H)，6.90(s，1H)，6.81(m，1H)，6.71(m，1H)，5.87-5.81(m，1H)，5.73(m，0.5H)，5.54(m，0.5H)，3.05(m，1H)，2.82(m，1H)，2.70(m，1H)，2.60(s，1.5H)，2.53(s，1.5H)，2.51(s，1.5H)，2.46(s，1.5H)，1.98(m，1H)；MS ESI(相對豐度)387.1(M+H，100)。C18H16F2N6O2的計算值C，55.96；H，4.17；N，21.75。測定值C，56.15；H，4.59；N，20.71。
實施例21該實施例顯示了2-(4，6-二氟-1-二氫化茚氨基)-4-(2-乙基咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶的合成。 將2-(4，6-二氟-1-二氫化茚氨基)-4-氯-6-甲基-5-硝基嘧啶(56mg，0.16毫摩爾)溶于2.0mlEtOH，然后加入2-乙基咪唑(39毫克，0.41毫摩爾，2.5當(dāng)量)。將溶液加熱到80℃達(dá)23.5小時，然后真空減壓濃縮溶液，經(jīng)快速色譜層析純化(SiO2，2％MeOH/CH2Cl2)，得到39.6mg(60％得率)的無定形黃色固體產(chǎn)物，熔點88-89℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物)δ7.02(s，1H0，6.88(s，1H)，6.81(m，1H)，6.72(m，1H)，5.85(d，J=9.0Hz，0.5H)，5.81-5.70(m，1H)，1.29(t，J=7.5Hz，3H)；MS ESI(相對豐度)401.1(M+H，100)。C19H18F2N6O2的計算值C，57.00；H，4.53；N，20.99。測定值C，56.93；H，4.50；N，20.71。
實施例22該實施例揭示了2-(2-二氫化茚氨基)-4-(2-甲基咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶，單鹽酸鹽的合成。 將根據(jù)實施例17的方法制備的2-(2-二氫化茚氨基)-4-氯-6-甲基-5-硝基嘧啶(310毫克，1.02毫摩爾)溶于7mlEtOH，然后加入2-甲基咪唑(600毫克，7.3毫摩爾，7.2當(dāng)量)。將所得的黃色溶液然后加熱到80℃，同時進(jìn)行磁攪拌。24小時后，真空減壓濃縮溶液，經(jīng)快速層析純化(SiO2，2％MeOH/CH2Cl2)，得到303.6mg無定形黃色固體的游離堿(0.876毫摩爾)。黃色固體然后溶于3毫升無水THF后，加入2毫升(8.0毫摩爾，9.2當(dāng)量)4.0MHCl在1，4-二噁烷中的溶液。馬上形成沉淀。讓所得的漿狀物攪拌10分鐘。然后減壓濃縮漿狀物，溶于3毫升THF，再濃縮。所得的黃色固體經(jīng)熱的EtOAc重結(jié)晶，得到179毫克(45％得率)淡黃色針晶的鹽酸鹽熔點184-185℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物)δ7.76(d，J=2.2Hz，0.5Hz)，7.71(d，J=2.2Hz，0.5H)，7.64(d，J=2.2Hz，0.5H)，7.61(d，J=2.2Hz，0.5H)，7.22(m，2H)，7.15(m，2H0，4.92(m，0.5H)，4.72(m，0.5H)，3.41-3.31(m，1H)，2.97(m，1H0，2.73(s，1.5H)，2.72(s，1.5H)，2.68(s，1.5H)，2.65(s，1.5H)。C18H18N6O2·HCl的計算值C，55.89；H，4.95；N，21.73；Cl，9.16。測定值C，55.89；H，5.00；N，21.56；Cl，9.14。
實施例23該實施例顯示了2-(順-2-乙基環(huán)己基氨基)-4-咪唑-1-基-6-甲基-5-硝基嘧啶的合成。 將2-(順-2-乙基環(huán)己基氨基)-4-氯-6-甲基-5-硝基嘧啶(58.6mg，0.196毫摩爾)溶于2.0mlEtOH，然后加入咪唑(53毫克，0.78毫摩爾，4.0當(dāng)量)。將所得的黃色溶液加熱到80℃，進(jìn)行磁攪拌。20小時后真空減壓濃縮溶液，經(jīng)快速層析純化(SiO2，2％MeOH/CH2Cl2)，得到39.5mg(61％得率)的無定形黃色固體的標(biāo)題化合物熔點123-124℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物)δ8.22(s，0.5H)，8.17(s，0.5H)，7.39-7.27(m，2H0，5.92(d，J=7.8Hz，1H)，4.57(m，0.5H)，4.42(m，0.5H)，2.65(s，1.5H)，2.61(m，1.5H)，2.02(m，1H)，1.87-1.34(m，10H)，1.02(t，J=7.0Hz，3H)；MS ESI(相對豐度)331.2(M+H，100)。C16H22N6O2的計算值C，58.17；H，6.71；N，25.44。測定值C，58.01；H，6.79；N，25.30。
實施例24用實施例17-23列出的方法制備表4列出的化合物?；衔镞M(jìn)行上述CMV試驗，顯示出下列活性水平+，IC50＞500 nM；++，100nM＜IC50≤500nM；+++，IC50≤100nM。
表 4
表 4(續(xù))
表 4(續(xù))
表 4(續(xù))
表4(續(xù)) 實施例24用上述方法制備此實施例中的化合物。起始物如上可得或由市售購得。
24.1 2-(N-(反-2-甲基環(huán)己基)氨基)-4-(2-甲基咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶
1H NMR (400MHz，CDCl3)δ0.92(1.5H，d，J=7.2Hz)；0.94(1.5H，d，J=7.2Hz)；1.00-1.30(5H，m)；1.31-1.41(1H，m)；1.74-1.82(2H，m)；1.94-1.96(1H，m)；2.39(1.5H，s)；2.47(1.5H，s)；2.48(1.5H，s)；2.53(1.5H，s)；3.52(0.5H，dq，J=.4.0，9.8Hz)；3.69(0.5H，dq，J=4.0，9.8Hz)；5.86(0.5H，d，J=9.2Hz)，5.98(0.5H，d，J=9.2Hz)；6.86(1H，s)；6.93(0.5H，s)；6.95(0.5H，s).MS ESIm/z (相對強(qiáng)度)M+H，331.2(100).
24.2 2-(N-(順-2-甲基環(huán)己基)氨基)-4-(2-甲基咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶 1H NMR (400MHz，CDCl3)δ0.93(3H，d，J=7.2Hz)；1.22-1.41(3H，m)；1.48-1.68(4H，m)；1.71-1.78(1H，m)；1.95(1H，m)；2.44(1.5H，s)；2.51(3H，s)；2.57(1.5H，s)；4.13(0.5H，m)；4.28(0.5H，m)；5.68(0.5H，d，J=9.0Hz)，5.59(0.5H，d，J=9.0Hz)；6.87(1H，s)；6.94(0.5H，s)；6.96(0.5H，s).MS ESIm/z(相對強(qiáng)度)M+H，331.2(100)24.3 2-(N-(反-2-甲基環(huán)己基)氨基)-4-(咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶 1H NMR (400MHz，CDCl3)δ0.96(3H，d，J=6.5Hz)；1.11-1.29(3H，m)；1.33-1.39(2H，m)；1.70(1H，m)；1.75-1.83(2H，m)2.05(1H，dd，J=2.8，13.4Hz)；2.45(1.5H，s)；2.50(1.5H，s)；3.54(0.5H，dq，J=4.0，9.8Hz)；3.70(0.5H，dq，J=4.0，9.8Hz)；5.43(0.5H，s)，5.46(0.5H，s)；7.12(0.5H，s)；7.15(0.5H，s)；7.17(0.5H，s)；7.18(0.5H，s)；8.04(0.5H，s)；8.08(0.5H，s).MS ESIm/z(相對強(qiáng)度)M+H，317.2(100).24.4 2-(N-(順-2-甲基環(huán)己基)氨基)-4-(咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶
1H NMR (400MHz，CDCl3)δ0.93(3H，d，J=7.2Hz)；1.22-1.41(3H，m)；1.48-1.68(4H，m)；1.76-1.82(1H，m)；1.94-1.99(1H，m)；2.48(1.5H，s)；2.52(1.5H，s)；4.15(0.5H，m)；4.29(0.5H，m)；5.65(0.5H，d，J=7.6Hz)，5.73(0.5H，d，J=7.6Hz)；7.16(1H，s)；7.21(1H，s)；8.04(0.5H，s)；8.10(0.5H，s).MS SEI m/z(相對強(qiáng)度)M+H，317.2(100)24.5 2-(N-(反-2-甲基-4-環(huán)己烯基)氨基)-4-(咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶 1H NMR (400MHz，CDCl3)δ 0.93(1.5H，d，J=6.8Hz)；1.00(1.5H，d，J=6.8Hz)；1.22(1H，m)；1.83-1.88(1H，m)；1.93-2.00(1H，m)；2.12(1H，m)2.27(1H，m)；2.44(1.5H，s)；2.49(1.5H，s)；3.93(0.5H，dq，J=1.2，7.2Hz)；4.08(0.5H，dq J=1.2，7.2Hz)；5.51(0.5H，d，J=7.0Hz)，5.60(1.5H，m)；5.68(0.5H，m)；7.13(1H，s)；7.16(1H，s)；8.00(0.5H，s)；8.07(0.5H，s).MS ESIm/z(相對強(qiáng)度)M+H，315.2(100).
24.6 2-(N-(順-2-甲基-4-環(huán)己烯基)氨基)-4-(咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶 1H NMR (400MHz，CDCl3)δ0.96(3H，d，J=6.8Hz)；1.26(1H，m)；1.84-1.92(1H，m)；2.10-2.18(1H，m)；2.27(1H，m)2.42(1H，m)；2.47(1.5H，s)2.51(1.5H，s)；4.32(0.5H，m)；4.47(0.5H，m)；5.63(1H，s)，5.72(1H，s)；5.79(0.5H，d，J=9.0Hz)；5.88(0.5H，d，J=9.0Hz)；7.13(0.5H，s)；7.15(0.5H，s)；7.17(0.5H，s)；7.21(0.5H，s)；8.03(0.5H，s)；8.08(0.5H，s).M ESIm/z(相對強(qiáng)度)M+H，315.2(100).
24.7 2-(N-(反-3-甲基環(huán)己基)氨基)-4-(咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶 1H NMR (400MHz，CDCl3)δ0.93(1.5H，d，J=6.5Hz)；0.96(0.5H，d，J=6.5Hz)；1.01-1.12(1H，m)；1.33-1.41(1H，m)；1.45-1.54(1H，m)；1.60-1.83(5H，m)；2.40(1.5H，s)；2.49(1.5H，s)；2.50(1.5H，s)；2.56(1.5H，s)；4.19(0.5H，m)；4.32(0.5H，m)；5.98(0.5H，d，J=6.0Hz)，6.03(0.5H，d，J=6.0Hz)；6.88(1H，s)；6.96(1H，s).MS ESIm/z(相對強(qiáng)度)M+H，331.2(100).
24.8 2-(N-順-3-甲基環(huán)己基)氨基)-4-(咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶 1H NMR (400MHz，CDCl3)δ0.90(3H，d，J=6.5Hz)；1.08(1H，m)；1.29-1.38(1H，m)；1.42-1.52(1H，m)；1.60-1.70(1H，m)；1.76(1H，m)；1.92-2.03(4H，m)；2.36(1.5H，s)；2.46(1.5H，s)；2.49(1.5H，s)；2.54(1.5H，s)；3.73(0.5H，m)；3.91(0.5H，m)；6.06(0.5H，bs)，6.22(0.5H，bs)；6.85(1H，s)；6.93(1H，s).MS ESIm/z(相對強(qiáng)度)M+H，331.2(100).24.9 2-環(huán)己基氨基-4-(2-甲基咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶 1H NMR (400MHz，CDCl3)δ1.39(2H，m)；1.53(2H，m)；1.74(2H，m)；1.90(2H，m)；2.15(2H，m)；2.58(1.5H，s)；2.65(1.5H，s)；2.67(1.5H，s)；2.72(1.5H，s)；3.95(0.5H，m)；4.10(0.5H，m)；5.68(0.5H，d，J=4.0Hz)，5.79(0.5H，d，J=4.0Hz)；7.03(1H，s)；7.12(1H，s).MS ESIm/z(相對強(qiáng)度)M+H，317.2(100).24.10 2-環(huán)己基甲基氨基-4-(咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶 1H NMR (400MHz，CDCl3)δ0.93-1.03(2H，m)；1.12-1.28(3H，m)；1.50-1.61(1H，m)；1.53-1.80(5H，m)；2.44(1.5H，s)；2.50(1.5H，s)；3.31(2H，dt，J=6.5，24Hz)；5.88(0.5H，bs)；6.40(0.5H，bs)；7.10(0.5H，s)；7.13(1.5H，s)，7.19(0.5H，s)；8.07(1H，s).MS ESI m/z(相對強(qiáng)度)M+H，317.2(100)24.11 2-環(huán)己基甲基氨基-4-(2-甲基咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶 1H NMR (400MHz，CDCl3)δ0.96(2H，m)；1.14-1.30(4H，m)；1.55(1H，m)；1.67(1H，m)；1.67-1.80(5H，m)；2.39(1.5H，s)；2.47(1.5H，s)；2.49(1.5H，s)；2.54(1.5H，s)；3.25(0.5H，t，J=6.3Hz)；3.35(0.5H，t，J=6.3Hz)；6.02(1H，bs)，6.86(1H，s)；6.95(1H，s).MSESIm/z(相對強(qiáng)度)M+H，331.2(100).24.12 2-環(huán)戊基氨基-4-(2-甲基咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶 1H NMR (400MHz，CDCl3)δ1.21(1H，m)；1.49(1H，m)；1.60-1.78(4H，m)；2.38(1.5H，s)；2.47(1.5H，s)；2.55(1.5H，s)；4.21(0.5H，m)；437(0.5H，m)；5.86(0.5H，d，J=4.2Hz)；5.98(0.5H，d，J=4.2Hz)；6.86(1H，s)；6.95(1H，s).MS ESIm/z(相對強(qiáng)度)M+H，303.2(100).24.13 2-(N-(4-甲基環(huán)己基)氨基)-4-(咪唑-1-基)-6-甲基-5-硝基嘧啶 1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ1.03(1.5H，d，J=6.2Hz)；1.06(1.5H，d，J=6.2Hz)；1.08(1H，m)；1.15-1.28(1H，m)；1.30-1.42(2H，m)；1.43-1.55(1H，m)；1.70-1.84(4H，m)；1.85-1.96(2H，m)；2.18(1H，m)；2.54(1.5H，s)；2.64(3H，s)；2.69(1.5H，s)；3.84(0.5H，m)；4.02(0.5H，m)；5.97(0.5H，bs)，6.11(0.5H，bs)；7.01(1H，s)；7.10(1H，s).MS ESIm/z(相對強(qiáng)度)M+H，331.1(100).
在說明書中引用的所有公開物和專利申請在此并入本文供參考，恰如每個獨立的公開物或?qū)＠暾執(zhí)囟ǖ睾蛦蝹€地并入本文供參考。雖然本發(fā)明已以詳細(xì)的方式進(jìn)行了闡述，但它是為了便于理解而作出的闡述和例舉，本技術(shù)領(lǐng)域人員應(yīng)當(dāng)明白可對其作出某些改變和修飾而不背離本發(fā)明的權(quán)利要求書的精神或范圍。
權(quán)利要求
1．一種化合物，它具有下式結(jié)構(gòu) 其中X選自-NR3R4、-OR3、-SR3、芳基、烷基和芳烷基；Y選自共價鍵、-N(R6)-、-O-、-S-、-C(=O)-和亞烷基；R1和R2獨立地選自氫、烷基、-O-烷基、-S-烷基、芳基、芳基烷基、-O-芳基、-S-芳基、-NO2、-NR7R8、-C(O)R9、-CO2R10、-C(O)NR7R8-N(R7)C(O)R9、-N(R7)CO2R11、-N(R9)C(O)NR7R8、-S(O)mNR7R8、-S(O)nR9、-CN、鹵素和-N(R7)S(O)mR11；R3和R4獨立地選自氫、烷基、芳基或芳基烷基，或者，R3和R4和與之連接的氮原子一起形成5-、6-或7-元環(huán)內(nèi)含1-3個雜原子的芳環(huán)或非芳族環(huán)；R5選自烷基、芳基、芳烷基和雙環(huán)稠合的芳基-環(huán)烷基；R6選自氫、烷基、芳基和芳基烷基；或與R5并和與R5和R6連接的氮原子結(jié)合，形成5-、6-、7-或8-元環(huán)；R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、芳基或芳基烷基，或者R7和R8和與它們相連的氮原子連接在一起形成4-、5-、6-、7-或8-元環(huán)，環(huán)中含1-3個雜原子；R9和R10獨立地選自氫、烷基、芳基和芳基烷基；R11選自烷基、芳基和芳基烷基；m是1-2的整數(shù)；n是1-3的整數(shù)；任選的是，R1與R2連接、R1與R3連接、R3與N3連接、R5與N3連接、R5與N1連接或R2與N1連接形成了5-、6-、7-或8-元環(huán)，所述的化合物的分子量為約150-750，條件是當(dāng)Y是鍵時，R5不是咪唑環(huán)。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1選自-NO2、-S(O)mNR7R8、-S(O)nR9、-CN、氟代烷基、-C(O)R9、-CO2R10和-C(O)NR7R8；R2選自氫、烷基、-O-烷基、-S-烷基、芳基、芳基烷基、-O-芳基和-S-芳基。
3．根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中X是-NR3R4，Y選自-N(R6)-、-O-和-S；R2選自氫、烷基、-S-烷基、-O-烷基和鹵素。
4．根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R1選自-CF3、-S(O)mNR7R8、-CO2R10、-CN和-NO2，R2選自氫、(低級)烷基、-O-(低級)烷基和-S-(低級)烷基。
5．根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中Y是-N(R6)-或-O-，R1是-NO2，R2是氫或(C1-C4)烷基。
6．根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中R3與R4以及與之相連的氮原子連接在一起，形成5-元環(huán)。
7．根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中所述的5-元環(huán)含兩個氮原子。
8．根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中所述的5-元環(huán)是取代或未取代的咪唑環(huán)。
9．根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中Y是-N(R6)-，其中R6是氫或低級烷基，R5選自烷基、芳基、芳基烷基和雙環(huán)稠合的芳基-環(huán)烷基。
10．根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中R5選自環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基和雙環(huán)稠合的芳基-環(huán)烷基，R6選自氫、甲基、乙基和丙基，-NR3R4選自咪唑-1-基、2-甲基咪唑-1-基、2，4-二甲基咪唑-1-基、2-乙基咪唑-1-基、2-(1-丙基)咪唑-1-基、2-乙基-4-甲基咪唑-1-基和2-(2-丙基)咪唑-1-基。
11．根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中R6選自氫、甲基和乙基，-NR3R4選自咪唑-1-基、2-甲基咪唑-1-基、2，4-二甲基咪唑-1-基和2-乙基咪唑-1-基，R5為選自下列的任選地取代的基團(tuán)
12．根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中R5選自
13．根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中所述的化合物選自
14．根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中所述的化合物選自
15．根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中所述的化合物選自
16．根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，所述的化合物選自
17．根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，所述的化合物具有下式 其中R12選自氫、甲基和乙基；R5選自
18．根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中R12是甲基。
19．根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中R5選自
20．根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中R5選自
21．根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中R5選自
22．根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中R5選自
23．根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中R5選自
24．一種藥物組合物，包括藥學(xué)上或診斷學(xué)上可接受的賦形劑和下式化合物 其中X選自-NR3R4、-OR3、-SR3、芳基、烷基和芳烷基；Y選自共價鍵、-N(R6)-、-O-、-S-、-C(=O)-和亞烷基；R1和R2獨立地選自氫、烷基、-O-烷基、-S-烷基、芳基、芳基烷基、-O-芳基、-S-芳基、-NO2、-NR7R8、-C(O)R9、-CO2R10、-C(O)NR7R8-N(R7)C(O)R9、-N(R7)CO2R11、-N(R9)C(O)NR7R8、-S(O)mNR7R8、-S(O)nR9、-CN、鹵素和-N(R7)S(O)mR11；R3和R4獨立地選自氫、烷基、芳基或芳基烷基，或者，R3和R4和與之連接的氮原子一起形成5-、6-或7-元含1-3個環(huán)內(nèi)雜原子的芳環(huán)或非芳族環(huán)；R5選自烷基、芳基、芳烷基和雙環(huán)稠合的芳基-環(huán)烷基；R6選自氫、烷基、芳基和芳基烷基；或與R5和與R5并和R6連接的氮原子結(jié)合，形成5-、6-、7-或8-元環(huán)；R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、芳基或芳基烷基，或者R7和R8和與它們相連的氮原子連接在一起形成4-、5-、6-、7-或8-元環(huán)，環(huán)中含1-3個雜原子；R9和R10獨立地選自氫、烷基、芳基和芳基烷基；R11選自烷基、芳基和芳基烷基；m是1-2的整數(shù)；n是1-3的整數(shù)；任選的是，R1與R2連接、R1與R3連接、R3與N3連接、R5與N3連接、R5與N1連接或R2與N1連接形成了5-、6-、7-或8-元環(huán)，所述的化合物的分子量為約150-750，條件是當(dāng)Y是鍵時，R5不是咪唑環(huán)。
25．根據(jù)權(quán)利要求24所述的組合物，其中R1選自-NO2、-S(O)mNR7R8、-S(O)nR9、-CN、氟代烷基、-C(O)R9、-CO2R10和-C(O)NR7R8；R2選自氫、烷基、-O-烷基、-S-烷基、芳基、芳基烷基、-O-芳基和-S-芳基。
26．根據(jù)權(quán)利要求25所述的組合物，其中X是-NR3R4，Y選自-N(R6)-、-O-和-S-；和-NO2，R2選自氫、烷基、-O-烷基-S-烷基、和鹵素。
27．根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中R1選自-CF3、-S(O)mNR7R8、-CO2R10、-CN和-NO2，R2選自氫、(低級)烷基、-O-(低級)烷基和-S-(低級)烷基。
28．根據(jù)權(quán)利要求27所述的組合物，其中Y是-N(R6)-或-O-，R1是-NO2，R2是氫或(C1-C4)烷基。
29．根據(jù)權(quán)利要求28所述的組合物，其中R3與R4以及與之相連的氮原子連接在一起，形成5-元環(huán)。
30．根據(jù)權(quán)利要求29所述的組合物，其中所述的5-元環(huán)含兩個氮原子。
31．根據(jù)權(quán)利要求30所述的組合物，其中所述的5-元環(huán)是取代或未取代的咪唑環(huán)。
32．根據(jù)權(quán)利要求31所述的組合物，其中Y是-N(R6)-，其中R6是氫或低級烷基，R5選自烷基、芳基、芳基烷基和雙環(huán)稠合的芳基-環(huán)烷基。
33．根據(jù)權(quán)利要求32所述的組合物，其中R5選自環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基和雙環(huán)稠合的芳基-環(huán)烷基，R6選自氫、甲基、乙基和丙基，-NR3R4選自咪唑-1-基、2，4-二甲基咪唑-1-基、2-甲基咪唑-1-基、2-乙基咪唑-1-基、2-(1-丙基)咪唑-1-基、2-乙基-4-甲基咪唑-1-基和2-(2-丙基)咪唑-1-基。
34．根據(jù)權(quán)利要求33所述的組合物，其中R6選自氫、甲基和乙基，-NR3R4選自咪唑-1-基、2-甲基咪唑-1-基、2，4-二甲基咪唑-1-基和2-乙基咪唑-1-基，R5是選自下列的任選地取代的基團(tuán)
35．根據(jù)權(quán)利要求34所述的組合物，其中R5選自
36．根據(jù)權(quán)利要求35所述的組合物，其中R5選自
37．根據(jù)權(quán)利要求35所述的組合物，其中R5選自
38．根據(jù)權(quán)利要求35所述的組合物，其中R5選自
39．根據(jù)權(quán)利要求35所述的組合物，其中R5選自
40．根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物合物，所述的化合物具有下式 其中R12選自氫、甲基和乙基；R5選自
41．根據(jù)權(quán)利要求40所述的組合物，其中R12是甲基。
42．根據(jù)權(quán)利要求41所述的組合物，其中R5選自
43．根據(jù)權(quán)利要求41所述的組合物，其中R5選自
44．根據(jù)權(quán)利要求41所述的組合物，其中R5選自
45．根據(jù)權(quán)利要求41所述的組合物，其中R5選自
46．根據(jù)權(quán)利要求41所述的組合物，其中R5選自
47．一種預(yù)防或抑制哺乳動物病毒感染的方法，包括對所述的哺乳動物給予病毒感染抑制量的下式化合物 其中X選自-NR3R4、-OR3、-SR3、芳基、烷基和芳烷基；Y選自共價鍵、-N(R6)-、-O-、-S-、-C(=O)-和亞烷基；R1和R2獨立地選自氫、烷基、-O-烷基、-S-烷基、芳基、芳基烷基、-O-芳基、-S-芳基、-NO2、-NR7R8、-C(O)R9、-CO2R10、-C(O)NR7R8-N(R7)C(O)R9、-N(R7)CO2R11、-N(R9)C(O)NR7R8、-S(O)mNR7R8、-S(O)nR9、-CN、鹵素和-N(R7)S(O)mR11；R3和R4獨立地選自氫、烷基、芳基或芳基烷基，或者，R3和R4和與之連接的氮原子一起形成5-、6-或7-元含1-3個環(huán)內(nèi)雜原子的芳環(huán)或非芳族環(huán)；R5選自烷基、芳基、芳烷基和雙環(huán)稠合的芳基-環(huán)烷基；R6選自氫、烷基、芳基和芳基烷基；或與R5并和與R5和R6連接的氮原子結(jié)合，形成5-、6-、7-或8-元環(huán)；R7和R8各自獨立地選自氫、烷基、芳基或芳基烷基，或者R7和R8和與它們相連的氮原子連接在一起形成4-、5-、6-、7-或8-元環(huán)，環(huán)中含1-3個雜原子；R9和R10獨立地選自氫、烷基、芳基和芳基烷基；R11選自烷基、芳基和芳基烷基；m是1-2的整數(shù)；n是1-3的整數(shù)；任選的是，R1與R2連接、R1與R3連接、R3與N3連接、R5與N3連接、R5與N1連接或R2與N1連接形成了5-、6-、7-或8-元環(huán)，所述的化合物的分子量為約150-750。
48．根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中所述的化合物與選自更昔洛韋、磷甲酸和cidofovir的輔助抗病毒化合物聯(lián)合給藥。
49．根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中所述的化合物與抗-HIV化合物聯(lián)合給藥。
50．根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中所述的哺乳動物是處于受到免疫危險的狀態(tài)。
51．根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中所述的給藥是口服給藥。
52．根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中所述的給藥是局部外用給藥。
53．根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中所述的給藥是預(yù)防性的，用來防止經(jīng)器官移植的病人受到病毒感染。
54．根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中所述的病毒感染產(chǎn)生了選自CMV-視網(wǎng)膜炎、CMV-單核細(xì)胞增多癥、CMV-肺炎和CMV-肝炎的疾病。
55．根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中所述的給藥是非胃腸道給藥。
56．根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R1選自-NO2、-S(O)mNR7R8、-S(O)nR9、-CN、氟代烷基、-C(O)R9、-CO2R10和-C(O)NR7R8；R2選自氫、烷基、-O-烷基、-S-烷基、芳基、芳基烷基、-O-芳基和-S-芳基。
57．根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中X是-NR3R4，Y選自-N(R6)-、-O-和-S；R2選自氫、烷基、-O-烷基、-S-烷基和鹵素。
58．根據(jù)權(quán)利要求57所述的方法，其中R1選自-CF3、-S(O)mNR7R8、-CO2R10、-CN和-NO2，R2選自氫、(低級)烷基、-O-(低級)烷基和-S-(低級)烷基。
59．根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中Y是-N(R6)-或-O-，R1是-NO2，R2是氫或(C1-C4)烷基。
60．根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中R3與R4以及與之相連的氮原子連接在一起，形成5-元環(huán)。
61．根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中所述的5-元環(huán)含兩個氮原子。
62．根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中所述的5-元環(huán)是取代或未取代的咪唑環(huán)。
63．根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中Y是-N(R6)-，其中R6是氫或低級烷基，R5選自烷基、芳基、芳基烷基和雙環(huán)稠合的芳基-環(huán)烷基。
64．根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法，其中R5選自環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基和雙環(huán)稠合的芳基-環(huán)烷基，R6選自氫、甲基、乙基和丙基，-NR3R4選自咪唑-1-基、2-甲基咪唑-1-基、2，4-二甲基咪唑-1-基、2-乙基咪唑-1-基、2-(1-丙基)咪唑-1-基、2-乙基-4-甲基咪唑-1-基和2-(2-丙基)咪唑-1-基。
65．根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中R6選自氫、甲基和乙基，-NR3R4選自咪唑-1-基、2-甲基咪唑-1-基、2，4-二甲基咪唑-1-基和2-乙基咪唑-1-基，R5是選自下列的任選地取代的基團(tuán)
66．根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中R5選自
67．根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，其中R5選自
68．根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，其中R5選自
69．根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，其中R5選自
70．根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，其中R5選自
71．根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的化合物具有下式 其中R12選自氫、甲基和乙基；R5選自
72．根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中R12是甲基。
73．根據(jù)權(quán)利要求72所述的方法，其中R5選自
74．根據(jù)權(quán)利要求72所述的方法，其中R5選自
75．根據(jù)權(quán)利要求72所述的方法，其中R5選自
76．根據(jù)權(quán)利要求72所述的方法，其中R5選自
77．根據(jù)權(quán)利要求72所述的方法，其中R5選自
78．根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，所述的病毒感染是巨細(xì)胞病毒感染。
全文摘要
本發(fā)明揭示了用于治療病毒感染,特別是巨細(xì)胞病毒感染的化合物和組合物。化合物包括新穎的基于嘧啶的衍生物,它具有式(Ⅰ)結(jié)構(gòu),其中X選自－NR
文檔編號A61K31/5377GK1297447SQ9980508
公開日2001年5月30日 申請日期1999年2月12日 優(yōu)先權(quán)日1998年2月17日
發(fā)明者T·D·庫欣, H·L·梅隆, J·C·耶內(nèi), J·A·弗利加雷, 苗世昌, 陳曉頎, J·P·鮑爾斯 申請人:圖拉列克股份有限公司