專利名稱：有機(jī)磷化合物在治療和預(yù)防性治療感染中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)磷化合物及其鹽、酯和酰胺在治療和預(yù)防性治療由病毒、真菌和寄生蟲導(dǎo)致地人和動(dòng)物感染中的應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明，有機(jī)磷化合物包括膦酸衍生物、氧膦基衍生物和次膦酸衍生物。
氨基烴基膦酸衍生物以及它們的酯和鹽中的一些用于藥物組合物中的適用性已是眾所周知的。但是，到目前為止僅描述了它們對(duì)人和動(dòng)物中的細(xì)菌以及對(duì)植物中的真菌的抗菌效力(DE2733658A1、US4143135、US4182758和US4206156、US4994447、US4888330、US4210635、US3955958、US4196193、US4268503、US4330529、US5189030、US3764677、US3764676)。另外，該類物質(zhì)還被認(rèn)為是除草劑(US4693742、US5002602、US4131448、US3977860、US4062669)，作為除藻劑(US3887353)，用于調(diào)節(jié)植物生長(US4127401、US4120688、US3961934、US4431438、US3853530、US4205977、US4025332、US3894861)，以及作為染料制造中的試劑(US4051175)。在DE2733658A1中描述了氨基烴基膦酸衍生物在治療細(xì)菌疾病中的應(yīng)用。雖然在說明書的介紹中文獻(xiàn)聲稱對(duì)致病微生物具有微生物效力，但從其整個(gè)上下文中可以明顯看出該發(fā)明僅涉及細(xì)菌。因此在第16頁中，第二段“抗微生物效力”定義為“抗細(xì)菌效力”。
仍非常需要提供增強(qiáng)人和動(dòng)物的治療以及植物的保護(hù)的制劑，該制劑不僅具有強(qiáng)的效力，而且與其他藥物組合物和植物保護(hù)劑相反，包含更少的副作用，并因此對(duì)人的健康形成更低的風(fēng)險(xiǎn)。
因此，本發(fā)明的目的是提供在人和動(dòng)物中被病毒、真菌和寄生蟲感染時(shí)實(shí)現(xiàn)上述條件的物質(zhì)。
該目的以完全令人驚奇的方式通過一類如權(quán)利要求1中定義的物質(zhì)實(shí)現(xiàn)。該類物質(zhì)表現(xiàn)出對(duì)病毒、真菌以及單細(xì)胞和多細(xì)胞寄生蟲具有抗感染作用。在本發(fā)明中使用寄生蟲的嚴(yán)格的科學(xué)定義。這意味著單細(xì)胞寄生蟲僅代表原蟲。
本發(fā)明所用的有機(jī)磷化合物對(duì)應(yīng)于通式(Ⅰ)及其藥物學(xué)上可接受的鹽、酯和酰胺以及酯的鹽
其中，R1和R2是相同或不同的，并選自于以下組中氫、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的烷基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的羥基烷基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的烯基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的炔基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的酰基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的芳烷基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、鹵素、OX1和OX2，其中X1和X2可相同或不同并選自于以下組中氫、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的烷基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的羥基烷基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的烯基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的炔基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的酰基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的芳烷基、以及經(jīng)取代和未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)；
A選自于以下組中亞烷基、亞烯基、和羥基亞烷基；R3和R4獨(dú)立地選自于以下組中氫、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的C1-26烷基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的羥基C1-26烷基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的?；?、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的芳烷基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的C1-26烯基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的C1-26炔基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、鹵素、OX3和OX4，其中X3和X4立地選自于以下組中氫、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的C1-26烷基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的羥基C1-26烷基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的芳烷基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的C1-26烯基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的C1-26炔基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、甲硅烷基、有機(jī)和無機(jī)堿的陽離子、特別是元素周期表中第一、第二或第三主族中的金屬、銨、經(jīng)取代的銨以及衍生于乙二胺或氨基酸的銨化合物。
特別優(yōu)選的是膦酸衍生物。
具體而言，包含以下式(Ⅱ)的化合物是合適的
其中，X1選自于以下組中氫、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的?；⒔?jīng)取代和未經(jīng)取代的烷基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的芳烷基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)；
R2、R3、R4和A與上述式(Ⅰ)的定義相同。
A特別優(yōu)選地是三個(gè)碳原子的鏈，其將氮原子連接在磷原子上。
式(Ⅱ)的化合物特別優(yōu)選為R2=?；?、特別是乙酰基，R3=氫、甲基或乙基，R4=氫、甲基、乙基或OX4而X4=氫、鈉、鉀、甲基、乙基，X1=H，而A=亞烷基、亞烯基或羥基亞烷基。在R2=甲?；蛞阴；鳤=亞丙基、亞丙烯基或羥基亞丙基時(shí)，可得到特別良好的結(jié)果。
另外，特別優(yōu)選的化合物是，其中R3是具有16或18個(gè)碳原子的烷基、羥基烷基、炔基、或烯基或者OX3，而X3是具有16或18個(gè)碳原子的烷基、炔基、羥基烷基或烯基，R4是具有16或18個(gè)碳原子的烷基、炔基、羥基烷基或烯基或者OX4，而X4是具有16或18個(gè)碳原子的烷基、炔基、羥基烷基或烯基。
以下給出上述定義的特殊特征和合適的例子
“?；笔怯伤岙a(chǎn)生的取代基，例如源自于有機(jī)羧酸、碳酸、氨基甲酸、或硫代酸或相應(yīng)于單獨(dú)存在的酸的亞氨基酸，或者源自于有機(jī)磺酸，其中這些酸在各種情況下于分子中包含脂族、芳香和/或雜環(huán)基團(tuán)，以及氨基甲?；蛘邅啺被柞；?carbamimidoyl)。
這些酰基的合適例子如下。
源自于脂族酸的?；鳛橹艴；?br> 烷?；?例如甲酰基、乙?；?、丙酰基、丁?；?、異丁酰基、戊?；?、異戊?；⑿挛祯；?；
烯?；?例如丙烯?；?、甲基丙烯?；?、丁烯?；?；
烷基硫代烷?；?例如甲基硫代乙酰基、乙基硫代乙酰基等)；
烷磺?；?例如甲磺?；?、乙烷磺酰基、丙烷磺酰基等)；
烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基等)；
烷基氨基甲?；?例如甲基氨基甲酰基等)；
(N-烷基)-硫代氨基甲酰基(例如(N-甲基)-硫代氨基甲?；?；
烷基亞氨基甲?；?例如甲基亞氨基甲?；?；
草酰基；
烷草酰基(alkoxalyl)(例如甲草?；⒁也蒗；?、丙草酰基等)。
在脂族酰基的上述例子中，脂族烴部分、特別是烷基和烷烴基團(tuán)可任選地包含一個(gè)或多個(gè)合適的取代基，例如氨基、鹵素(例如氟、氯、溴等)、羥基、羥基亞氨基、羧基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、烷氧基羰基、酰基氨基(例如芐基氧基羰基氨基等)、酰氧基(例如乙酰氧基、苯甲酰氧基等)等等。帶有此等取代基的優(yōu)選脂族酰基例如是被氨基、羧基、氨基和羧基、鹵素、?；被热〈耐轷；?。
源自于帶有經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基的酰基稱為芳?；?，其中芳基可包含苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基等。合適的例子如下
芳酰基(例如苯甲?；⒓妆锦；⒍妆锦；?、萘?；?、鄰苯二甲?；?；
芳烷?；?例如苯基乙酰基等)；
芳烯?；?例如肉桂酰基)；
芳基氧基烷?；?例如苯氧基乙酰基等)；
芳基硫代烷酰基(例如苯基硫代乙?；?；
芳基氨基烷?；?例如N-苯基甘氨?；?；
芳烴磺酰基(例如苯磺?；?、甲苯磺?；?、萘磺?；?；
芳氧基羰基(例如苯氧基羰基、萘氧基羰基等)；
芳烷氧基羰基(例如芐基氧基羰基等)；
芳基氨基甲酰基(例如苯基氨基甲?；⑤粱被柞；?；
芳基乙醛?；?例如苯基乙醛?；?。
在上述芳?；睦又?，芳烴部分(特別是芳基)和/或脂族烴部分(特別是烷烴)可任選地包含一個(gè)或多個(gè)如上述烷基和烷烴基團(tuán)中所述的合適取代基。具體并作為被具體取代基取代的優(yōu)選芳?；睦拥氖潜畸u素和羥基或者被鹵素和酰氧基取代的芳?；?，和被羥基、羥基亞氨基、二鹵素烷酰基氧基亞氨基取代的芳烷?；约?br> 芳基硫代氨基甲?；?例如苯基硫代氨基甲酰基等)；
芳基亞氨基甲?；?例如苯基亞氨基甲酰基等)。
雜環(huán)?；斫鉃樵醋杂趲в须s環(huán)基團(tuán)的酸的?；?。它們包括
雜環(huán)羰基，其中雜環(huán)基團(tuán)是芳香或者脂族5-6元雜環(huán)，具有至少一個(gè)選自于氮、氧和硫的雜原子(例如苯硫基、糠?；?、吡咯羰基、煙?；?；
雜環(huán)烷酰基，其中雜環(huán)是5-6元的，并具有至少一個(gè)選自于氮、氧和硫的雜原子(例如苯硫基乙?；?、呋喃基乙酰基、咪唑基丙酰基、四唑基乙酰基、2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亞氨基乙?；?等等。
在雜環(huán)酰基的上述例子中，雜環(huán)和/或脂族烴部分可任選地包含一個(gè)或多個(gè)合適的取代基，例如與上述烷基和烷烴基團(tuán)相同者。
“烷基”除非另有說明，是最多具有9個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。
“羥基烷基”除非另有說明，是最多具有9個(gè)碳原子并包含至少一個(gè)羥基的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選包含一個(gè)或兩個(gè)羥基。
“烯基”除非另有說明，是最多具有9個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基，例如乙烯基、丙烯基(例如1-丙烯基、2-丙烯基)、1-甲基丙烯基、2-甲基丙烯基、丁烯基、2-乙基丙烯基、戊烯基、己烯基。
“炔基”除非另有說明，是最多具有9個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基。
環(huán)烷基優(yōu)選代表被任選取代的C3-C7環(huán)烷基。特別合適的可能取代基是烷基、烯基、炔基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、鹵素(例如氟、氯、溴等)、硝基等。
芳基是芳香烴基，例如苯基、萘基等，它們可任選地包含一個(gè)或多個(gè)合適的取代基，例如烷基、烯基、炔基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、鹵素(例如氟、氯、溴等)、硝基等。
“芳烷基”包括單、二、三苯基烷基，如芐基、苯乙基、二苯甲基、三苯甲基等，其中芳香部分可任選地包含一個(gè)或多個(gè)合適的取代基，例如烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、鹵素(例如氟、氯、溴等)、硝基等。
“亞烷基”包括最多含有9個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，并可用式-(CnH2n)-表示，其中n為1-9的整數(shù)，例如是亞甲基、亞乙基、1，3-亞丙基、甲基亞乙基、1,4-亞丁基、1-甲基-1,3-亞丙基、2-乙基亞乙基、1,5-亞戊基、2-甲基-1,4-亞丁基、異丙基亞乙基、1,6-亞己基等。優(yōu)選的亞烷基包含最多4個(gè)碳原子，而帶有3個(gè)碳原子的基團(tuán)例如1,3-亞丙基是特別優(yōu)選的。氫原子可被其他取代基置換，例如鹵素。
“亞烯基”包括最多含有9個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烯基，并可用式-(CnH2n-2)-表示，其中n為2-9的整數(shù)，例如是亞乙烯基、亞丙烯基(例如1-亞丙烯基、2-亞丙烯基)、1-甲基亞丙烯基、2-甲基亞丙烯基、亞丁烯基、2-乙基亞丙烯基、亞戊烯基、亞己烯基等。亞烯基可特別優(yōu)選地包含最多5個(gè)碳原子，特別是3個(gè)碳原子，例如1-亞丙烯基。氫原子可被其他取代基置換，例如鹵素。
“羥基亞烷基”包括最多含有9個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，其中至少一個(gè)所選的碳原子被羥基取代。這些基團(tuán)可用式-(CnH2n-z)(OH)z-表示，其中n是1-9的整數(shù)，而z是一個(gè)整數(shù)，并適用于1≤z≤n。此等羥基亞烷基的例子包括羥基亞甲基、羥基亞乙基(例如1-羥基亞乙基和2-羥基亞乙基)、羥基1,3-亞丙基(例如1-羥基1,3-亞丙基、2-羥基1,3-亞丙基和3-羥基1,3-亞丙基)、羥基1,4-亞丁基(例如2-羥基1,4-亞丁基)、2-羥基-2-甲基1,3-亞丙基、羥基1,5-亞戊基(例如2-羥基1,5-亞戊基)、羥基1,6-亞己基(例如2-羥基1,6-亞己基)等。帶有最多4個(gè)碳原子的低級(jí)羥基亞烷基是特別優(yōu)選的，尤其是帶有3個(gè)碳原子的低級(jí)羥基亞烷基，例如2-羥基1,3-亞丙基。氫原子可被其他取代基置換，例如鹵素。
基團(tuán)X3和X4的選擇優(yōu)選使得在次膦酸或膦酸基團(tuán)上形成酯。根據(jù)式(Ⅰ)和(Ⅱ)，此等酯的合適例子包括烷基酯(例如甲基酯、乙基酯、丙基酯、異丙基酯、丁基酯、異丁基酯、己基酯、十六烷基酯、十八烷基酯等)；
芳烷基酯(例如芐基酯、苯乙基酯、二苯甲基酯、三苯甲基酯等)；
芳基酯(例如苯基酯、甲苯基酯、萘基酯等)；
芳酰基烷基酯(例如苯?；サ?；以及甲硅烷基酯(例如三烷基鹵甲硅烷基、二烷基二鹵甲硅烷基、烷基三鹵甲硅烷基、二烷基芳基鹵甲硅烷基、三烷氧基鹵甲硅烷基、二烷基芳烷基鹵甲硅烷基、二烷氧基二鹵甲硅烷基、三烷氧基鹵甲硅烷基等)等等。
對(duì)于上述酯，烷烴和/或芳烴部分如果需要可包含至少一個(gè)合適的取代基，如鹵素、烷氧基、羥基、硝基等。
X3和X4優(yōu)選是元素周期表中第一、第二或第三主族的金屬、銨、氫取代的銨或者衍生于乙二胺或氨基酸的銨化合物。換言之，有機(jī)磷化合物的鹽化合物是與有機(jī)或無機(jī)堿形成的(例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、銨鹽、鎂鹽、三乙胺鹽、乙醇胺鹽、二環(huán)己基胺鹽、乙二胺鹽、N,N’-二芐基乙二胺鹽等)，與氨基酸形成的(例如精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等)等等。
根據(jù)本發(fā)明所用的式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物可作為有機(jī)或無機(jī)酸的銨鹽以其質(zhì)子化形式存在，所述酸例如是鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、乙酸、乳酸、馬來酸、富馬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
對(duì)于包含雙鍵的基團(tuán)或手性基團(tuán)R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3、X4或A，根據(jù)本發(fā)明所用的式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物可例如出現(xiàn)立體異構(gòu)體。根據(jù)本發(fā)明的化合物的應(yīng)用包括純物質(zhì)形式和混合物形式的所有立體異構(gòu)體。
有機(jī)磷化合物特別適用于治療和預(yù)防性地治療人和動(dòng)物中由病毒、單細(xì)胞和多細(xì)胞寄生蟲和真菌導(dǎo)致的感染。
該化合物可有效對(duì)抗單細(xì)胞寄生蟲(原蟲)，特別是對(duì)抗以下疾病的病原體瘧疾和發(fā)作性睡眠病、以及Chagas病、弓形體病、阿米巴痢疾、利什曼病、滴蟲病、肺囊蟲病、小袋蟲病、隱孢子蟲病、肉孢子蟲病、棘阿米巴病、耐格蟲病、球蟲病、賈第鞭毛蟲病和蘭伯氏鞭毛蟲病。
因此，它們特別適合作為瘧疾的預(yù)防劑以及以下疾病的預(yù)防劑發(fā)作性睡眠病、以及Chagas病、弓形體病、阿米巴痢疾、利什曼病、滴蟲病、肺囊病、小袋蟲病、隱孢子蟲病、肉孢子蟲病、棘阿米巴病、耐格蟲病、球蟲病、賈第鞭毛蟲病和蘭伯氏鞭毛蟲病。
也可與抗生素組合用于治療上述疾病。異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素、丙硫異煙胺和氨苯砜特別適合與其他抗感染藥組合用于治療結(jié)核病。
根據(jù)本發(fā)明的藥物可進(jìn)一步用于以下病毒的感染
細(xì)小病毒科細(xì)小病毒、依賴病毒、濃核病毒；
腺病毒科腺病毒、肥大腺病毒、禽腺病毒；
乳多空病毒科乳多空病毒、特別是乳頭瘤病毒(所謂的疣病毒)、多瘤病毒、特別是JC病毒、BK病毒和減乳多空病毒；
皰疹病毒科所有的皰疹病毒，特別是單純皰疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、人巨細(xì)胞病毒、EB病毒、所有的人皰疹病毒、人皰疹病毒6、人皰疹病毒7、人皰疹病毒8；
痘病毒科痘病毒、正痘病毒、副痘病毒、傳染性軟疣病毒、禽痘病毒、山羊痘病毒、野兔痘病毒、所有的原發(fā)性嗜肝性病毒、肝炎病毒甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、肝炎F病毒、肝炎G病毒；
嗜肝DNA病毒科所有的肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒；
細(xì)小核糖核酸病毒科細(xì)小核糖核酸病毒、所有的腸道病毒、所有的脊髓灰質(zhì)炎病毒、所有的柯薩奇病毒、所有的艾可病毒、所有的鼻病毒、甲型肝炎病毒、口蹄疫病毒；
嵌杯狀病毒科戊型肝炎病毒；
呼腸病毒科呼腸病毒、環(huán)狀病毒、輪狀病毒；
披膜病毒科披膜病毒、甲病毒、紅病毒、鼠疫病毒、風(fēng)疹病毒；
黃病毒科黃病毒、ESME病毒、丙型肝炎病毒；
正粘病毒科所有的流感病毒；
副粘病毒科副粘病毒、麻疹病毒、肺病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒；
彈狀病毒科彈狀病毒、狂犬病毒、狂犬病毒屬、viscula口炎病毒；
冠形病毒科冠形病毒；
布尼病毒科布尼病毒、納伊羅病毒、白蛉病毒、烏庫病毒、漢坦病毒、漢坦病毒屬；
沙粒病毒科沙粒病毒、淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒；
反錄病毒科反錄病毒、所有的HTL病毒、人T細(xì)胞白血病病毒、致癌RNA病毒、泡狀病毒、慢病毒屬、所有的HI病毒；
線狀病毒科馬爾堡和埃博拉病毒、
慢病毒感染、朊病毒、
致癌病毒和白血病病毒。
根據(jù)本發(fā)明所用的有機(jī)磷化合物適合于對(duì)抗以下病毒感染
消除乳頭瘤病毒以防止腫瘤、特別是人乳頭瘤病毒導(dǎo)致的性器官中的腫瘤，消除JC病毒和BK病毒，消除皰疹病毒，消除人皰疹病毒8以治療Kaposi肉瘤，在移植前消除巨細(xì)胞病毒，在移植前消除EB病毒并用于防止與EB病毒有關(guān)的腫瘤，消除肝炎病毒用于腫瘤慢性肝病以及防止肝腫瘤和肝硬變，在患有心肌病的人中消除柯薩奇病毒，在糖尿病患者中消除柯薩奇病毒，在人和動(dòng)物中消除免疫系統(tǒng)衰弱病毒，治療AIDS患者中的繼發(fā)性感染，治療呼吸道(喉乳頭瘤、增生、鼻炎、咽炎、支氣管炎、肺炎)、感覺器官(角膜結(jié)膜炎)、神經(jīng)系統(tǒng)(脊髓灰質(zhì)炎、腦膜腦炎、腦炎、亞急性硬化性腦炎SSPE、進(jìn)行性多病灶性腦白質(zhì)病、淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎)、胃腸道(口炎、齦口炎、食管炎、胃炎、胃腸炎、導(dǎo)致腹瀉的疾病)、肝和膽囊系統(tǒng)(肝炎、膽管炎、肝細(xì)胞癌)、淋巴組織(單核細(xì)胞增多癥、淋巴結(jié)炎)、造血系統(tǒng)、性器官(mumpsorchitis)、皮膚(疣、皮炎、唇形皰疹、熱疹、帶狀皰疹)、粘膜(乳頭瘤、結(jié)膜乳頭瘤、增生、發(fā)育不良)、心臟/血管系統(tǒng)(動(dòng)脈炎、心肌炎、心內(nèi)膜炎、心包炎)、腎/尿道系統(tǒng)、性器官(肛生殖損傷、疣、生殖疣、急性濕疣、displasias、乳頭瘤、子宮頸發(fā)育不良、尖銳濕疣、真樣表皮發(fā)育不良)、運(yùn)動(dòng)器官(肌炎、肌痛)中病毒引發(fā)的感染，治療分趾動(dòng)物中腳和嘴的疾病，治療Colorado多蜱傳熱，治療出血熱，治療初夏腦膜腦炎(ESME)，以及治療黃熱病。
所述化合物，即、根據(jù)式(Ⅰ)和(Ⅱ)的有機(jī)磷化合物以及在次膦酸基或膦酸基上的酯和酰胺及其鹽，對(duì)單細(xì)胞寄生蟲和多細(xì)胞寄生蟲具有強(qiáng)的細(xì)胞毒性作用，特別是對(duì)瘧疾和發(fā)作性睡眠病的病原體。因此，根據(jù)本發(fā)明所用的化合物可用于治療人和動(dòng)物中由病毒、寄生蟲和真菌導(dǎo)致的感染性疾病。該化合物還適用于預(yù)防由病毒、寄生蟲和真菌導(dǎo)致的疾病，特別是作為瘧疾預(yù)防劑和發(fā)作性睡眠病預(yù)防劑。
根據(jù)本發(fā)明所用的有機(jī)磷化合物通常包括藥物學(xué)上可接受的鹽、酰胺、酯、此等酯的鹽或者在給藥時(shí)以代謝產(chǎn)物或分解產(chǎn)物提供根據(jù)本發(fā)明的化合物的其他化合物(也稱為前藥)，它們都可以任何合適的方式(與非毒性藥物學(xué)上可接受的載體混合)制成如已知抗感染藥物一樣地給藥的制劑?；衔镏幬飳W(xué)上可接受的鹽包括根據(jù)本發(fā)明所用的式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物以質(zhì)子形式形成的鹽，如無機(jī)或有機(jī)酸的銨鹽，所述酸例如是鹽酸、硫酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸。
通過合適地選擇X3和X4而形成的鹽如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、乙醇胺鹽、三乙胺鹽、二環(huán)己基胺鹽，以及氨基酸的鹽如精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽，在藥物學(xué)上都是特別合適的。
物質(zhì)的活性在測試系統(tǒng)中測定。該系統(tǒng)基于體外測量對(duì)寄生蟲、病毒、真菌或者植物生長的抑制作用。為此，需要使用測試程序，其中一些是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
為測定抗瘧活性，例如，測定對(duì)血液培養(yǎng)基中瘧疾寄生蟲生長的抑制。
抗病毒活性基于對(duì)細(xì)胞培養(yǎng)基中病毒體形成的抑制。
抗真菌活性的測定基于對(duì)培養(yǎng)基和液體培養(yǎng)基中真菌生長的抑制。
一些應(yīng)研究的微生物可僅在動(dòng)物模型中進(jìn)行研究。在此情況下，我們將使用相應(yīng)的模型。
在體外測試系統(tǒng)中表現(xiàn)出活性的物質(zhì)將進(jìn)一步在體內(nèi)模型中進(jìn)行研究。
將在合適的動(dòng)物模型中進(jìn)一步評(píng)估抗寄生蟲、抗病毒或抗真菌活性。
可以在分配單元中的藥物制劑的形式制備藥物有效的制劑。這意味著制劑可以多個(gè)部分的形式存在，例如片劑、錠劑、膠囊、丸劑、栓劑和安瓿，它們的活性成分含量相應(yīng)于單劑量的一部分或者是多個(gè)單劑量。分配單元例如可包含1、2、3或4個(gè)單劑量，或者單劑量的1/2、1/3或1/4。單劑量優(yōu)選包含在一次給藥時(shí)給藥的活性成分的量，其通常相應(yīng)于日劑量的整個(gè)、一半、三分之一或者四分之一。
非毒性、惰性的藥物學(xué)上可接受的合適賦形劑應(yīng)理解為固體、半固體或液體的所有種類的稀釋劑、填料和制劑輔劑。
合適的藥物制劑可以是片劑、錠劑、膠囊、丸劑、顆粒、栓劑、溶液、混懸劑和乳劑、糊劑、軟膏劑、凝膠、膏劑、洗液劑、粉末和噴霧劑。片劑、錠劑、膠囊、丸劑和顆粒劑可除常規(guī)賦形劑外另外包括活性成分，如(a)填料和稀釋劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖和硅酸，(b)粘合劑，如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮，(c)保濕劑，如甘油，(d)分散劑，如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣和碳酸鈉，(e)溶解阻滯劑，如石蠟，(f)再吸收促進(jìn)劑，如季銨化合物，(g)濕潤劑，如十六烷基醇、甘油單硬脂酸酯，(h)吸附劑，如高嶺土和膨潤土，以及(i)潤滑劑，如滑石、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂以及固體聚乙二醇，或者上述(a)-(i)所列物質(zhì)的混合物。
片劑、錠劑、膠囊、丸劑和顆粒物質(zhì)可具有常規(guī)包衣以及任選包含遮光劑的殼，而且還可組合在一起，以使它們僅釋放活性成分或者優(yōu)選在腸道的特定部分中持續(xù)釋放活性成分，其中可例如使用聚合物和蠟作為包嵌化合物。
活性成分還可任選地用一種或多種上述賦形劑進(jìn)行微包膠。
除上述活性成分外，栓劑還可包含常規(guī)水溶性或非水溶性賦形劑，例如聚乙二醇、油脂如可可脂和更高級(jí)的酯(例如C14醇與C16脂肪酸的酯)或者這些物質(zhì)的混合物。
除活性成分外，軟膏劑、糊劑、膏劑和凝膠劑可包含常規(guī)賦形劑，例如動(dòng)物和植物油脂、蠟、石蠟、淀粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨潤土、硅酸、滑石、以及氧化鋅或者這些物質(zhì)的混合物。
除活性成分外，粉末劑和噴霧劑還可包含常規(guī)賦形劑，例如乳糖、滑石、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣、以及聚酰胺粉末或者這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑可另外包含常規(guī)噴射劑，例如氯氟烴。
除活性成分外，溶液和乳劑可包含常規(guī)賦形劑，例如溶劑、增溶劑、和潤滑劑，如水、乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐基醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油、特別是棉籽油、花生油、玉米油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油、甘油、甘油縮甲醛、四氫糠醇、聚乙二醇以及脫水山梨醇的脂肪酸酯或者這些物質(zhì)的混合物。溶液和乳劑還可為用于非胃腸道給藥的無菌劑型和血液等滲劑型。
除活性成分外，混懸劑可包含常規(guī)賦形劑，例如液體稀釋劑，如水、乙醇、丙二醇，懸浮劑，如乙氧基化異硬脂酰醇、聚氧乙烯脫水山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂-瓊脂、以及黃蓍膠，或者這些物質(zhì)的混合物。
上述制劑還可包含染料、防腐劑和氣味改善劑和調(diào)味劑，例如薄荷油和桉樹油，以及甜味劑如蔗糖。
上述藥物制劑中的式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物的量優(yōu)選約為總混合物的0.1-99.5重量％，優(yōu)選為約0.5-95重量％。
除式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物外，藥物制劑還可包含其他藥劑。
該化合物可與在此所述的具有抗菌、抗病毒、抗真菌和抗寄生蟲性質(zhì)的物質(zhì)一起使用。已用于治療或者仍在使用的化合物屬于該類別。Red List或者Simon/Stille(Antibiotika-Therapie in Klinik und Praxis，第9版1988,Schattauer Verlag)或者在Internet上于http:/www.customs.treas.gv/imp-exp/rulings/harmoniz/hrm129.html列出的物質(zhì)特別適合用于此目的。具體而言是可以使用青霉素的衍生物、芐基青霉素(青霉素G)、苯氧基青霉素、異惡唑基青霉素、氨基青霉素、氨芐青霉素、阿莫西林、巴氨西林、羧基青霉素、替卡西林、替莫西林、acyalamino青霉素、阿洛西林、美洛西林、哌拉西林、阿帕西林、美西林、頭孢菌素類、頭孢唑啉類、頭孢呋辛類、頭孢西丁類、頭孢西丁、頭孢替坦、頭孢美唑、拉氧頭孢、氟氧頭孢、頭孢噻肟類、cefozidime、頭孢他啶類、頭孢他啶、頭孢匹羅、頭孢吡肟、其他的頭孢菌素類、頭孢磺啶、頭孢哌酮、頭孢氨芐類中的口服頭孢菌素類、洛拉卡比、頭孢羅齊、新型的廣譜口服頭孢菌素類、頭孢克肟、頭孢泊肟酯、頭孢呋辛酯、頭孢他美、頭孢替氨hexetil、cefdinir、ceftibutene、其他的β-內(nèi)酰胺抗生素、carbapenem、亞胺培南/西司他丁、meropenem、biapenem、氨曲南、β-青霉素酶抑制劑、克拉維酸/阿莫西林、克拉維酸/替卡西林、舒巴坦/氨芐青霉素、他佐巴坦/哌拉西林、四環(huán)素類、土霉素、羅利霉素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、氯霉素、氨基糖甙類、慶大霉素、妥布霉素、萘替米星、阿米卡星、大觀霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、紅霉素、克紅霉素、羅紅霉素、阿齊紅霉素、地紅霉素、螺旋霉素、交沙霉素、lincosamides、克林霉素、夫西地酸、糖肽類抗生素、萬古霉素、太可霉素、原始霉素衍生物、磷霉素、抗菌葉酸拮抗劑、磺胺類藥、復(fù)方新諾明、甲氧芐啶、其他的二氨基嘧啶-磺胺類藥復(fù)方、nitrofurans、呋喃妥因、呋喃西林、Gyrase抑制劑(quinolones)、諾氟沙星、環(huán)丙氟哌酸、氧氟沙星、斯帕哌酸、依諾沙星、氟羅沙星、培氟沙星、洛美沙星、Bay Y3118、硝基咪唑類、抗真菌(antimycobacterial)藥、異煙肼、利福平、利福布丁、乙胺丁醇、比嗪酰胺、鏈霉素、卷曲霉素、丙硫異煙胺、特立齊酮、氨苯砜、氯法齊明、局部用抗生素類、桿菌肽、短桿菌肽、多粘菌素類、新霉素、卡那霉素、巴龍霉素、莫匹羅星、抗病毒藥、阿普洛韋、更普洛韋、疊氮胸苷、二脫氧肌苷、扎西他賓、thiacytidine、stavudine、利巴韋林、碘苷、曲氟尿苷、膦甲酸、金剛烷胺、干擾素、tibol衍生物、蛋白酶抑制劑、抗真菌藥、多烯類、兩性霉素B、nystatin、那他霉素、吡咯類、用于敗血病治療的吡咯類、咪康唑、酮康唑、依曲康唑、氟康唑、UK-109.496、用于局部給藥的吡咯類、克霉唑、益康唑、異康唑、奧昔康唑、聯(lián)苯芐唑、氟胞嘧啶、灰黃嘧啶、環(huán)吡司胺、托萘酯、萘替芳、特比萘酚、阿莫羅芬、葸醌類、白樺酯酸、半蒽醌類(semi-anthraquinones)、山酮、萘醌類、芳基氨基醇、奎寧、奎尼丁、甲氟喹、鹵泛群、氯喹、阿莫地喹、吖啶、benzonaphthyridine、米帕林、咯萘啶、氨苯砜、磺胺類、磺胺多辛、磺胺林類、甲氧芐啶、氯胍、氯丙胍、二氨基嘧啶、乙胺嘧啶、伯氨喹、氯苯乙烯氯喹類、WR238,605、四環(huán)素、多西環(huán)素、克林霉素、諾氟沙星、環(huán)丙氟哌酸、氧氟沙星、青蒿素、二氫青蒿素、l0b arte mether、arte醚、arte sunate、阿托喹酮、蘇拉明、美拉仲醇、硝呋莫司、stibogluconate鈉、噴他脒、兩性霉素B、甲硝唑、碘氯羥喹、甲苯達(dá)唑、氯硝柳胺、吡喹酮、噻嘧啶、噻苯達(dá)唑、乙胺嗪、伊維霉素、硫氯酚、奧沙尼喹、美曲磷酯、哌嗪、雙羥萘酸鹽。
有機(jī)磷化合物可進(jìn)一步與以下藥物組合出現(xiàn)在藥物制劑中磺胺類、磺胺多辛、青蒿素、阿托喹酮、奎寧、氯喹、羥氯喹、甲氟喹、鹵泛群、乙胺嘧啶、armesin、四環(huán)素類、多西環(huán)素、氯胍、甲硝唑、吡喹酮、氯硝柳胺、甲苯達(dá)唑、噻嘧啶、噻苯達(dá)唑、乙胺嗪、哌嗪、pyrivinum、美曲磷酯、奧沙尼喹、硫氯酚、蘇拉明或者幾種上述藥物。
上述藥物制劑可用己知的方法按常規(guī)方式制備，例如使活性成分與賦形劑混合。
上述制劑可經(jīng)口、直腸、非胃腸道(靜脈、肌肉、皮下)、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(粉末、軟膏、滴劑)用于人和動(dòng)物，并治療腔和孔中的感染。合適的制劑是注射液、用于口腔治療的溶液和混懸劑、凝膠、灌注劑、乳劑、軟膏或滴劑。對(duì)于局部治療，可使用眼用和皮膚用制劑、銀和其他鹽、耳滴劑、眼膏、粉末或溶液劑。對(duì)于動(dòng)物，吸收可經(jīng)血管或者飲用合適劑型中的水來進(jìn)行。另外，凝膠、粉末、片劑、緩釋片劑、預(yù)混物、濃縮物、顆粒、小丸、片劑、boli、膠囊、氣霧劑、噴霧劑、吸入劑也可用于人和動(dòng)物。根據(jù)本發(fā)明所用的化合物可另外摻入在其他載體物質(zhì)中，例如塑料(用于局部治療的塑料鏈)、膠原或者骨膠質(zhì)。
通常情況下，己證明在人和獸用藥中，每24小時(shí)以總量約為0.05-600、優(yōu)選0.5-200mg/kg體重的量給藥式(Ⅰ)和(Ⅱ)的活性成分是有利的，該量可任選地為幾個(gè)單個(gè)劑量，以實(shí)現(xiàn)所希望的結(jié)果。單個(gè)劑量可包含約1-200、特別是1-60mg/kg體重的量的活性成分。但是，有可能與上述劑量有偏差，而這取決于待治療患者本身和體重、疾病本身和嚴(yán)重程度、制劑本身、藥物組合物的使用、以及給藥的時(shí)間范圍和間隔。
因此，在某些情況下，低于上述量的活性成分就足以，而在其他情況下卻必須超過上述活性成分的量。本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)他們的知識(shí)來斷定各種情況下所需要的活性成分的最佳劑量和給藥方法。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可以常規(guī)濃度和制劑與飼料或者飼料制劑或者飲用水一起給藥于動(dòng)物。實(shí)施例1物質(zhì)在體內(nèi)對(duì)瘧疾的效力的測試
用經(jīng)改進(jìn)的Peter測試法測試各種衍生物。在此所有的物質(zhì)為半致死劑量(LD50)的四分之一。在該測試中，10只小鼠感染Plasmodiumvinckeii--一種鼠瘧疾病原體。在通過血液檢查證實(shí)感染后，治療4只小鼠。未治療的6只小鼠作為對(duì)照組。用1000mg/kg/天的3-(N-甲?；?N-羥基氨基)-丙基膦酸單鈉鹽處理3天，摧毀小鼠血液中的寄生蟲。僅在1天后，處理組就已經(jīng)沒有存活的寄生蟲。對(duì)照組在感染后的第5天時(shí)被殺死，其寄生蟲血癥大于80％。處理組在處理停止后的第8周仍沒有寄生蟲。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證明50mg/kg/天的3-(N-甲?；?N-羥基氨基)-丙基膦酸單鈉鹽在有80％寄生蟲血癥的小鼠中的效力。這些小鼠在1天后也沒有寄生蟲。實(shí)施例2在用感染鼠的測試中防止瘧疾
使用體重為20-25g(BALB/c-系)的小鼠測試化合物在體內(nèi)對(duì)抗瘧疾的效力。4只小鼠在感染前1天腹膜內(nèi)給藥50mg/kg的3-(N-甲?；?N-羥基氨基)-丙基膦酸單鈉鹽。然后使小鼠感染Plasmodiumvinckeii。未用所述物質(zhì)進(jìn)行預(yù)處理的小鼠作為對(duì)照組。在處理小鼠中未檢測到感染，而對(duì)照小鼠在5天后被殺死，有80％的寄生蟲血癥。處理小鼠在感染后8周仍沒有寄生蟲。實(shí)施例3體外對(duì)瘧疾寄生蟲的細(xì)胞毒性根據(jù)Vial等人的IC50測定(寄生蟲存活率降低一半時(shí)的濃度)
為根據(jù)Vial等人的方法測定IC50值，首先在抑制劑存在下于完整的48小時(shí)周期中培養(yǎng)瘧疾寄生蟲，在隨后的24小時(shí)中通過[3H]-次黃嘌呤摻入測量存活率。進(jìn)行測試
以濃度差10倍的20μl等分液將3-(N-甲?；?N-羥基氨基)-丙基膦酸單鈉鹽放入在微量滴定板上。然后在各孔中添加180μl寄生蟲在培養(yǎng)基中的懸浮液。使用寄生蟲血癥約為0.4％而血細(xì)胞比容為2％的不同時(shí)性培養(yǎng)基。隨后將微量滴定板溫育48小時(shí)。然后在各孔中添加30μl的[3H]-次黃嘌呤。溫育24小時(shí)后，收集細(xì)胞，并測量摻入的放射性。在

圖1中顯示了菌株HB3和Dd2的結(jié)果，表明對(duì)其他的瘧疾藥物組合物具有已知的耐受性。在這兩個(gè)菌株中，IC50值都約是100μg/l。這些菌株的耐受性如下
Plasmodium falciparum HB3(Honduras)對(duì)乙胺嘧啶產(chǎn)生耐受性。
Plasmodium falciparum Dd2(Indo-China)對(duì)cloroquine、奎寧、乙胺嘧啶、環(huán)氯胍、磺胺多辛產(chǎn)生耐受性。
沒有發(fā)現(xiàn)抗瘧疾藥物的交叉耐受性。實(shí)施例4制備3-溴丙基膦酸二乙基酯
將471g(238ml,2.33mol)的1,3-二溴丙烷和77.6g(81ml,0.467mmol)亞磷酸三乙基酯引入在500ml燒瓶中，在155-160℃下加熱30分鐘。通過回流冷凝器和蒸餾裝置常壓下蒸除20ml乙基溴(沸點(diǎn)40℃)。減壓濃縮溶液(8 torr(1.07×103Pa))，產(chǎn)生380g(191ml,1.863mol)的1,3-二溴丙烷(殘留物)。從殘留的黃色油中蒸餾出無色液體88.1g(0.34mol)(沸點(diǎn)96℃,0.1torr(13.33 Pa))。這相應(yīng)于73％的產(chǎn)率(Hewitt,Teese,Aust.J.Chem.1984,37,205-10 US 4206156)。1H-NMR(CDCl3)δ=4.08(五重峰，J=7Hz,4H),1.33(t,J=7Hz,6H)13C-NMR(CDCl3)δ=61.2(OCH2CH3),33.10(J=18.3Hz),25.6=4.4Hz),
24.14(J=120.6 Hz),16.04(OCH2CH3)實(shí)施例5制備3-(N-羥基氨基)-丙基膦酸二乙基酯
首先將溶解在75ml水中的32.0g(0.8mol)氫氧化鈉、然后75ml甲醇、最后是25.5g(0.098mol)的3-溴丙基膦酸二乙基酯滴加在55.6g(0.8mol)鹽酸羥胺在100ml水中的溶液內(nèi)，并同時(shí)用冰冷卻。這使溶液霧化。在40-45℃的溫度下攪拌3小時(shí)后，減壓除去甲醇，所得含水溶液用碳酸氫鈉飽和(pH=8)，用60ml甲苯振搖3次(丟棄甲苯相)，然后用氯仿振搖(1×90ml,2×50ml)。用硫酸鎂干燥淡黃色的氯仿相。過濾出干燥劑后，減壓濃縮溶液。得到幾乎無色油狀的3-(N-羥基氨基)-丙基膦酸二乙基酯15.43g(0.0728mol)。這相應(yīng)于74.3％的產(chǎn)率(DE-A-2733658)。1H-NMR(CDCl3)δ=5.94(brs,2H),4.13(五重峰，J=7Hz,4H),2.90(t,J=7Hz,2H),1.5-2.2(m,4H),1.33(t,J=7Hz,6H)13C-NMR(CDCl3)δ=61.23(OCH2CH3),53.34(NCH2,J=15.9Hz),22.75(J=141.9Hz),19.77Hz,16.07(OCH2CH3)實(shí)施例6制備3-(N-羥基氨基)-丙基膦酸
在回流(油浴溫度150℃)下加熱12.9g(0.0608mol)3-(N-羥基氨基)-丙基膦酸二乙基酯和130ml濃鹽酸共6小時(shí)。所得的黃色/橙色溶液減壓濃縮。殘留油溶解30ml水中，用3勺活性炭攪拌30分鐘，過濾出活性炭，然后在整個(gè)隔膜泵真空中濃縮無色溶液。溶解在30ml水中后，用約4.7g(0.056mol)NaHCO3將pH調(diào)節(jié)為4.0-4.5(由pH=1.5產(chǎn)物沉淀)。抽濾白色固體，得到5.83g的3-(羥基氨基)-丙基膦酸(熔點(diǎn)160℃，分解)。這相應(yīng)于61.8％的產(chǎn)率(DE-A-2733658,Oehler Synthesis 1995,539-543)。1H-NMR(CDCl3)δ=3.49(t,J=7.4Hz,2H),2.1(m,2H),1.82(m PCH2,2H)13C-NMR(CDCl3)δ=56.26(NCH2,J=15Hz),29.61(PC,J=134Hz),22.37(C-2,J=3.8Hz)實(shí)施例7制備3-(N-甲酰基羥基氨基)-丙基膦酸二乙基酯
在室溫下將1.38g(0.030mol)甲酸滴加在2.04g(0.020mol)乙酸酐中，然后在相同溫度下攪拌。在冰冷卻下將該溶液添加在2.8g(0.013mol)3-(N-羥基氨基)一丙基膦酸二乙基酯在氯仿中的溶液內(nèi)。在0-5℃下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，并進(jìn)一步在室溫下攪拌1.5小時(shí)。減壓濃縮至得到油狀殘留物后，將該油狀殘留物添加在15ml甲醇和5ml水中，用2N氫氧化鈉將pH調(diào)節(jié)為8，然后在室溫下進(jìn)一步攪拌1.5小時(shí)。減壓除去甲醇，用濃鹽酸將所得水溶液的pH調(diào)節(jié)為5。用氯仿(1×30ml,2×l0ml)萃取黃色溶液，然后用硫酸鎂干燥氯仿相。在整個(gè)隔膜泵真空中濃縮溶液，得到3g的黃色油狀物。在整個(gè)隔膜泵真空中除去揮發(fā)性成分后，在60g二氧化硅上用氯仿∶甲醇25∶1進(jìn)行色譜分離，得到黃色油狀的產(chǎn)物2.65g(DE-A-2733658)。1H-NMR(CDCl3)δ=8.4(CHO,0.5H),7.94(CHO,0.5H),4.1(五重峰，4H),3.68(t,2H),1.7-2.19(m,4H),1.36(t,J=7Hz,6H)13C-NMR(CDCl3)δ=162.65(CHO),156.96(CHO),61.72(OCH2CH3),46.31(NCH2,J=15.9Hz),22.15(PC,J=142.0Hz),19.13(C-2),16.08(OCH2CH3)實(shí)施例8制備3-(N-乙酰基羥基氨基)-丙基膦酸二乙基酯
將2.8g(0.013mol)的3-(N-羥基氨基)-丙基膦酸二乙基酯溶解在30ml二氯甲烷中，然后在冰冷卻下滴加至2.65g(0.026mol)乙酸酐中。在0-5℃下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，然后在室溫下進(jìn)一步攪拌1.5小時(shí)。減壓濃縮至形成黃色油狀物后，將該油狀殘留物溶解在15ml甲醇和5ml水中，用2N氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH為8，然后在室溫下進(jìn)一步攪拌1.5小時(shí)。減壓除去甲醇，并用濃鹽酸將所得溶液調(diào)節(jié)為pH=5。用二氯甲烷(1×30ml,2×10ml)重復(fù)萃取黃色溶液，合并的二氯甲烷相用硫酸鎂干燥，然后在室溫下減壓除去溶劑。得到3.7g黃色油狀物，該物質(zhì)在整個(gè)隔膜泵真空中除去粘性揮發(fā)性物質(zhì)。剩余2.78g黃色油狀物。13C-NMR(CDCl3)δ=171.96(C=O),61.62(OCH2CH3),47.44(J=15.49Hz),22.13(PC,J=141.8Hz),19.3,15.9(OCH2CH3)實(shí)施例9制備3-(N-甲?；u基氨基)-丙基膦酸單鈉鹽
將2ml甲酸于0-5℃下滴加于4ml乙酰胺中。在該溫度下攪拌溶液10分鐘，然后在室溫下進(jìn)一步攪拌15分鐘，接著冷卻至0℃，并于0-5℃下滴加溶解在6ml甲酸中的3-(N-羥基氨基)-丙基膦酸3.28g(0.021mol)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中減壓濃縮溶液，將油狀物溶解在50ml甲醇中，加熱至60℃，并與10ml甲醇混合。所得的油狀分離物質(zhì)不用攪拌通過傾析來分離。為沉淀出白色晶體，使甲醇溶液與另外50ml乙醇混合，沸騰，然后過濾出白色殘留物。該殘留物溶解在80ml甲醇中，并在攪拌下添加100ml乙醇。該混合物在室溫下進(jìn)一步攪拌過夜。過濾出得到的固體(DE-A-2733658)。實(shí)施例10制備3-(N-乙?；u基氨基)-丙基膦酸單鈉鹽
將3.8g(0.02mol)3-(N-羥基氨基)-丙基膦酸的懸浮液引入在20ml水中，然后在室溫下滴加4.51g(0.044mol)乙酸酐。在室溫下攪拌該溶液1.5小時(shí)后，用0.2N氫氧化鈉將pH調(diào)節(jié)為2.5，在整個(gè)隔膜泵真空中濃縮溶液，分別用40ml水處理2次，該水通過濃縮除去，然后分別用30ml乙醚洗滌油狀物2次，在50ml水中處理，并用1.6g碳酸氫鈉將pH調(diào)節(jié)為6.5。真空除去揮發(fā)性成分后，添加20ml正丁醇以除去殘留水，并通過減壓除去。油狀物與異丙醇沸騰2次，丟棄異丙醇相，用刮勺將殘留的玻璃狀樹脂粉碎為黃色固體(5.65g)。為使其重結(jié)晶，將其僅溶解在非常少的甲醇中，過濾出不溶解的成分，然后在濾液中滴加丙酮。第一次過濾得到熔點(diǎn)為175℃的產(chǎn)物1g。為進(jìn)一步純制，再進(jìn)行如上所述的重結(jié)晶(DE-A-2733658)。實(shí)施例11制備抗寄生蟲活性劑制備注射液
(1)將需要量的無菌抗寄生蟲活性劑3-(N-甲?；?N-羥基氨基)-丙基膦酸單鈉鹽分配在小管或安瓿中。它們可包含500mg活性成分。密封小管以排除細(xì)菌。對(duì)于注射液，在小管中添加2ml無菌水，然后給藥內(nèi)容物。
按照基本上與(1)相同的方式如下制備抗寄生蟲活性劑的其他注射液
(2)使用250mg的3-(N-甲?；?N-羥基氨基)丙基膦酸單鈉鹽作為注射液的活性成分。
(3)使用250mg的3-(N-甲?；?N-羥基氨基)-trans-1-丙烯基膦酸單鈉鹽作為注射液的活性成分。
(4)使用500mg的3-(N-乙?；?N-羥基氨基)-2-羥基丙基膦酸單鈉鹽作為注射液的活性成分。
(5)使用250mg的3-(N-甲?；?N-羥基氨基)-2-羥基丙基膦酸單鉀鹽作為注射液的活性成分。制備片劑
用以下混合物形成合適的片劑組分制備膠囊
混合目前的組分，然后按照常規(guī)方式引入至硬明膠膠囊中。制備油混懸液
使上述組分與液體石蠟混合，總量為3g，以得到灌注制劑。合成具有以下結(jié)構(gòu)的物質(zhì)的方法的實(shí)施例O OHH-C-N-CH2CH2CH2-PO(OR1R2)2其中，R1=R2=C18H37 12R1=H或Na+，而R2=C18H3713R1=H或Na+，而R2=C16H3314實(shí)施例12制備3-(N-甲酰基-N-羥基氨基)-丙基膦酸雙十八烷基酯12
在減壓下加熱1當(dāng)量的膦胺霉素(FR-31564)和6當(dāng)量的三(十八烷基)-原甲酸，然后在回流下劇烈攪拌2小時(shí)。減壓蒸餾掉甲醇和甲酸十八烷基酯，其中必須將溫度保持低于產(chǎn)物的分解溫度。在油泵真空中進(jìn)一步除去揮發(fā)性的次要產(chǎn)物，最后得到高度粘稠狀的油狀產(chǎn)物12。(實(shí)施該方法時(shí)參考D.A.Nicholson,W.A.Cilley,O.T.Quimby,J.Org.Chem.,1970,35,3149-50)。
由膦胺霉素和二-十八烷基酯12起始都可得到單酯。實(shí)施例13制備3-(N-甲?；?N-羥基氨基)-丙基膦酸單十八烷基酯13第一種建議
將0.21mmol膦胺霉素(膦酸)和0.2mmol正十八烷醇溶解在1-2ml吡啶中，然后向其中滴加0.67mmol的三氯乙腈。在80℃下加熱反應(yīng)混合物16小時(shí)，然后真空濃縮。溶解在水中(用于隔膜過濾未溶解的成分)后，再減壓濃縮溶液，并在硅膠上對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行色譜分離，其中用乙酸乙酯、乙醇和水作為洗脫劑。在此情況下得到產(chǎn)物13，其為粘稠的橡膠樣至玻璃樣的化合物。(實(shí)施該方法時(shí)參考G.B.Brookes,D.Edwards,J.D.I.Hatto,T.C.Smale,R.Southgate,Tetrahedron,1995,51,7999-814)。第二種建議
將溶解在乙醇中的0.2mmol二酯3-(N-甲?；?N-羥基氨基)-丙基膦酸雙十八烷基酯13添加在1當(dāng)量KOH(乙醇溶液)中，然后在回流下沸騰10小時(shí)。由于引入二氧化碳，鉀鹽以碳酸鹽的形式沉淀，并可通過過濾除去。將濾液濃縮至干，在P2O5上干燥油狀物，用石油醚洗滌，產(chǎn)物最后由無水乙醇中通過添加異丙醇來重結(jié)晶。(在實(shí)施該方法時(shí)參考V.Jagodic,Chem Ber 1960,93,2308-13)。實(shí)施例14制備3-(N-甲酰基-N-羥基氨基)-丙基膦酸單十六烷基酯14
14可按照與13相同的方式合成。
權(quán)利要求
1、通式(Ⅰ)的有機(jī)磷化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽、酯以及酯的鹽或者在給藥時(shí)可以代謝產(chǎn)物或分解產(chǎn)物的形式提供根據(jù)本發(fā)明所用的化合物的其他化合物在制備用于治療和預(yù)防性治療由寄生蟲、真菌和病毒導(dǎo)致的人和動(dòng)物的感染的藥物組合物中的應(yīng)用
其中，R1和R2是相同或不同的，并選自于以下組中氫、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的烷基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的羥基烷基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的烯基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的炔基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的?；⒔?jīng)取代和未經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的芳烷基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、鹵素、OX1和OX2，其中X1和X2可相同或不同并選自于以下組中氫、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的烷基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的羥基烷基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的烯基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的炔基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的?；⒔?jīng)取代和未經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的芳烷基、以及經(jīng)取代和未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)；
A選自于以下組中亞烷基、亞烯基、和羥基亞烷基；
R3和R4獨(dú)立地選自于以下組中氫、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的烷基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的羥基烷基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的?；?、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的芳烷基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的烯基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的炔基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、鹵素、OX3和OX4，
R3和R4獨(dú)立地選自于以下組中氫、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的C1-26烷基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的羥基C1-26烷基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的?；⒔?jīng)取代和未經(jīng)取代的芳烷基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的C1-26烯基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的C1-26炔基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、鹵素、OX3和OX4，其中X3和X4立地選自于以下組中氫、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的C1-26烷基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的羥基C1-26烷基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的芳烷基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的C1-26烯基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的C1-26炔基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、甲硅烷基、有機(jī)和無機(jī)堿的陽離子、特別是元素周期表中第一、第二或第三主族中的金屬、銨、經(jīng)取代的銨以及衍生于乙二胺或氨基酸的銨化合物。
2、如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述有機(jī)磷化合物相應(yīng)于以下式(Ⅱ)的化合物
其中，X1選自于以下組中氫、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的?；⒔?jīng)取代和未經(jīng)取代的烷基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的芳烷基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)取代和未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)。
3、如權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，R2是酰基，優(yōu)選是烷?；?，特別優(yōu)選是甲酰基或乙?；?br> 4、如任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其特征在于，R3和R4獨(dú)立地選自于以下組中氫、甲基、乙基、OX3和OX4，其中X3和X4獨(dú)立地選自于以下組中氫、鈉、鉀、甲基和乙基。
5、如任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其特征在于，在磷原子和氮原子之間A形成3個(gè)碳原子的鏈，優(yōu)選亞丙基、亞丙烯基或羥基亞丙基鏈。
6、如權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于，R4代表OX4，而X4選自于以下組中氫、銨、元素周期表中第一和第二主族的金屬，優(yōu)選是鈉、鉀、鈣或鎂，衍生于乙二胺或氨基酸的銨化合物，優(yōu)選是乙醇胺、乙二胺、N,N-二芐基乙二胺和精氨酸。
7、如任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其是用于治療由以下病毒導(dǎo)致的感染細(xì)小病毒屬的病毒，特別是細(xì)小病毒、依賴病毒、濃核病毒；腺病毒屬的病毒，特別是腺病毒、肥大腺病毒、禽腺病毒；乳多空病毒屬的病毒，特別是乳多空病毒、特別是乳頭瘤病毒(所謂的疣病毒)、多瘤病毒、特別是JC病毒、BK病毒和減乳多空病毒；皰疹病毒屬的病毒，特別是單純皰疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、人巨細(xì)胞病毒、EB病毒、人皰疹病毒6、人皰疹病毒7、人皰疹病毒8；痘病毒屬的病毒，特別是痘病毒、正痘病毒、副痘病毒、傳染性軟疣病毒、禽痘病毒、山羊痘病毒、野兔痘病毒，原發(fā)性嗜肝性病毒、特別是肝炎病毒，如甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、肝炎F病毒、肝炎G病毒；嗜肝DNA病毒屬的病毒，特別是所有的肝炎病毒，如乙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒；細(xì)小核糖核酸病毒屬的病毒，特別是細(xì)小核糖核酸病毒、所有的腸道病毒、所有的脊髓灰質(zhì)炎病毒、所有的柯薩奇病毒、所有的艾可病毒、所有的鼻病毒、甲型肝炎病毒、口蹄疫病毒；嵌杯狀病毒屬的病毒，特別是戊型肝炎病毒；呼腸病毒屬的病毒，特別是呼腸病毒、環(huán)狀病毒、輪狀病毒；披膜病毒屬的病毒，特別是披膜病毒、甲病毒、紅病毒、鼠疫病毒、風(fēng)疹病毒；黃病毒屬的病毒，特別是黃病毒、ESME病毒、丙型肝炎病毒；正粘病毒屬的病毒，特別是流感病毒；副粘病毒屬的病毒，特別是副粘病毒、麻疹病毒、肺病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒；彈狀病毒屬的病毒，特別是彈狀病毒、狂犬病毒、狂犬病毒屬、viscula口炎病毒；冠形病毒屬的病毒，特別是冠形病毒；布尼病毒屬的病毒，特別是布尼病毒、納伊羅病毒、白蛉病毒、烏庫病毒、漢坦病毒、漢坦病毒屬；沙粒病毒屬的病毒，特別是沙粒病毒、淋巴細(xì)胞脈絡(luò)叢腦膜炎病毒；反錄病毒屬的病毒，特別是反錄病毒、所有的HTL病毒、人T細(xì)胞白血病病毒、致癌RNA病毒、泡狀病毒、慢病毒屬、所有的HI病毒；線狀病毒屬的病毒，特別是馬爾堡和埃博拉病毒；慢病毒感染、朊病毒、致癌病毒和白血病病毒。
8、如任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其是用于預(yù)防和治療由單細(xì)胞寄生蟲導(dǎo)致的感染，即以下疾病的病原體瘧疾和發(fā)作性睡眠病、以及Chagas病、弓形體病、阿米巴痢疾、利什曼病、滴蟲病、肺囊病、小袋蟲病、隱孢子蟲病、肉孢子蟲病、棘阿米巴病、耐格蟲病、球蟲病、賈第鞭毛蟲病和蘭伯氏鞭毛蟲病。
9、如權(quán)利要求1-8之一所述的應(yīng)用，其中，所述化合物存在于藥物制劑中，該藥物制劑包含活性含量的至少一種有機(jī)磷化合物和藥物學(xué)上可接受的載體。
10、如權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物制劑包含至少一種其他的藥物活性成分，特別是磺胺類、磺胺多辛、青蒿素、阿托喹酮、奎寧、氯喹、羥氯喹、甲氟喹、鹵泛群、乙胺嘧啶、armesin、四環(huán)素、多西環(huán)素、氯胍、甲硝唑、吡喹酮、氯硝柳胺、甲苯達(dá)唑、噻嘧啶、噻苯達(dá)唑、乙胺嗪、哌嗪、pyrivinum、美曲磷酯、奧沙尼喹、硫氯酚、蘇拉明。
11、如權(quán)利要求10所述的應(yīng)用，其特征在于，所述其他藥物活性成分是選自于以下組中的一種或多種芐基青霉素(青霉素G)、苯氧基青霉素、異惡唑基青霉素、氨基青霉素、氨芐青霉素、阿莫西林、巴氨西林、羧基青霉素、替卡西林、替莫西林、acyalamino青霉素、阿洛西林、美洛西林、哌拉西林、阿帕西林、美西林、頭孢菌素類、頭孢唑啉類、頭孢呋辛類、頭孢西丁類、頭孢西丁、頭孢替坦、頭孢美唑、拉氧頭孢、氟氧頭孢、頭孢噻肟類、cefozidime、頭孢他啶類、頭孢他啶、頭孢匹羅、頭孢吡肟、其他的頭孢菌素類、頭孢磺啶、頭孢哌酮、口服頭孢菌素類中的頭孢氨芐類、洛拉卡比、頭孢羅齊、廣譜的新型口服頭孢菌素類、頭孢克肟、頭孢泊肟酯、頭孢呋辛酯、頭孢他美、頭孢替氨hexetil、cefdinir、ceftibutene、其他的β-內(nèi)酰胺抗生素、carbapenem、亞胺培南/西司他丁、meropenem、biapenem、氨曲南、β-青霉素酶抑制劑、克拉維酸/阿莫西林、克拉維酸/替卡西林、舒巴坦/氨芐青霉素、他佐巴坦/哌拉西林、四環(huán)素類、土霉素、羅利霉素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、氯霉素、氨基糖甙類、慶大霉素、妥布霉素、萘替米星、阿米卡星、大觀霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、紅霉素、克紅霉素、羅紅霉素、阿齊紅霉素、地紅霉素、螺旋霉素、交沙霉素、lincosamides、克林霉素、夫西地酸、糖肽類抗生素、萬古霉素、太可霉素、原始霉素衍生物、磷霉素、抗菌葉酸拮抗劑、磺胺類藥、復(fù)方新諾明、甲氧芐啶、其他的二氨基嘧啶-磺胺類藥復(fù)方、nitrofurans、呋喃妥因、呋喃西林、Gyrase抑制劑(quinolones)、諾氟沙星、環(huán)丙氟哌酸、氧氟沙星、斯帕哌酸、依諾沙星、氟羅沙星、培氟沙星、洛美沙星、Bay Y3118、硝基咪唑類、抗真菌藥、異煙肼、利福平、利福布丁、乙胺丁醇、比嗪酰胺、鏈霉素、卷曲霉素、丙硫異煙胺、特立齊酮、氨苯砜、氯法齊明、局部用抗生素類、桿菌肽、短桿菌肽、多粘菌素類、新霉素、卡那霉素、巴龍霉素、莫匹羅星、抗病毒藥、阿普洛韋、更普洛韋、疊氮胸苷、二脫氧肌苷、扎西他賓、thiacytidine、stavudine、利巴韋林、碘苷、曲氟尿苷、膦甲酸、金剛烷胺、干擾素、tibol衍生物、蛋白酶抑制劑、抗真菌藥、多烯類、兩性霉素B、nystatin、那他霉素、吡咯類、用于敗血病治療的吡咯類、咪康唑、酮康唑、依曲康唑、氟康唑、UK-109.496、用于局部給藥的吡咯類、克霉唑、益康唑、異康唑、奧昔康唑、聯(lián)苯芐唑、氟胞嘧啶、灰黃嘧啶、環(huán)吡司胺、托萘酯、萘替芳、特比萘酚、阿莫羅芬、蒽醌類、白樺酯酸、半葸醌類、山酮、苯并葸醌類、芳基氨基醇、奎寧、奎尼丁、甲氟喹、鹵泛群、氯喹、阿莫地喹、吖啶、benzonaphthyridine、米帕林、咯萘啶、氨苯砜、磺胺類、磺胺多辛、磺胺林、甲氧芐啶、氯胍、氯丙胍、二氨基嘧啶、乙胺嘧啶、伯氨喹、氯苯乙烯氯喹、WR 238,605、四環(huán)素、多西環(huán)素、克林霉素、諾氟沙星、環(huán)丙氟哌酸、氧氟沙星、青蒿素、二氫青蒿素、10b arte mether、arte醚、arte sunate、阿托喹酮、蘇拉明、美拉仲醇、硝呋莫司、stibogluconate鈉、噴他脒、兩性霉素B、甲硝唑、碘氯羥喹、甲苯達(dá)唑、氯硝柳胺、吡嗪酮、噻嘧啶、噻苯達(dá)唑、乙胺嗪、伊維霉素、硫氯酚、奧沙尼喹、美曲磷酯、哌嗪、雙羥萘酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)的有機(jī)磷化合物在治療和預(yù)防性治療由病毒、真菌和寄生蟲導(dǎo)致的人和動(dòng)物感染中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1297352SQ9980511
公開日2001年5月30日 申請(qǐng)日期1999年4月13日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月14日
發(fā)明者哈?！ぶ祚R 申請(qǐng)人:哈?！ぶ祚R