專利名稱：在肥胖癥和其它病癥的治療中用作神經(jīng)肽yy5受體配體的n－取代的氨基1,2,3,4－四氫化萘的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一系列β-氨基1,2,3,4-四氫化萘衍生物、含有這些衍生物的藥物組合物以及在這些衍生物的制備方法中使用的中間體。本發(fā)明化合物是神經(jīng)肽Y Y5(NPY5)受體的配體，所述神經(jīng)肽受體與許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和情感性精神病有關。另外，本發(fā)明的許多化合物能降低嚙齒類動物喂養(yǎng)中的食物消耗。
背景技術：
哺乳動物中央神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)和活動受一系列相互依賴的受體、神經(jīng)元、神經(jīng)遞質(zhì)和蛋白質(zhì)的控制。當受到外部或內(nèi)部刺激時，神經(jīng)元在該系統(tǒng)中起到了及其重要的作用，它們通過釋放與特定蛋白相結合的神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生反應。內(nèi)原小分子神經(jīng)遞質(zhì)的一般實例，如乙酰膽堿、腎上腺素、去腎上腺素、多巴胺、血清素、谷氨酸鹽和γ-氨基丁酸是已知的，它們是識別作為配體的上述化合物的特定受體(“The Biochemical Basis of Neuropharmacology”,Sixth Edition,Cooper,J.R.；Bloom,F.E.；Roth,R.H.Eds.,Oxford University Press,New York,NY1991)。
除了內(nèi)原小分子神經(jīng)遞質(zhì)外，有越來越多的證據(jù)表明，神經(jīng)肽在神經(jīng)元活動中起主要作用。目前認為，神經(jīng)肽與一千億人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的約半數(shù)以上神經(jīng)元共同定位。除了人類以外，在很多動物物種中也發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)肽。在某些情況下，這些動物中的肽的組成是非常相似的。這一發(fā)現(xiàn)表明，神經(jīng)肽的功能是極其重要的并且不受進化改變的影響。另外，與小分子神經(jīng)遞質(zhì)不同的是，神經(jīng)肽通常是通過神經(jīng)元核蛋白體合成。在某些情況下，活性神經(jīng)肽是作為經(jīng)酶催化處理可產(chǎn)生活性物質(zhì)的大分子蛋白的一部分合成?；谶@些不同，與小分子神經(jīng)遞質(zhì)相比，以神經(jīng)肽為基礎，可提供治療CNS疾病和失調(diào)的新方法。尤其是那些能影響神經(jīng)肽與其各自受體的結合或能改善由神經(jīng)肽調(diào)節(jié)的響應的試劑是用于與神經(jīng)肽有關的疾病的有潛力的療法。
許多疾病都與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中受體和配體之間的復雜的相互依賴的系統(tǒng)有關；這些疾病包括神經(jīng)變性疾病、諸如焦慮癥、抑郁癥、精神性痛和精神分裂癥的情感失調(diào)和包括代謝成分在內(nèi)的情感性精神狀況不良，即，肥胖癥。上述精神狀況不良、紊亂和疾病已采用小分子和肽進行治療，這些小分子和肽用于調(diào)節(jié)對內(nèi)原神經(jīng)遞質(zhì)響應的神經(jīng)元。
這類神經(jīng)肽的一個實例是神經(jīng)肽Y(NPY)。NPY首先是從豬腦中分離出來(Tatemoto,K.et al.Nature 1982,296,659)，其結構與胰多肽(PP)家族的其它成員相類似，所述胰多肽(PP)家族可以是例如主要由腸中的內(nèi)分泌細胞合成的肽YY和由胰合成的胰多肽。神經(jīng)肽Y是由含有酰胺化C-末端的36個氨基酸組成的單肽蛋白質(zhì)。與胰多太家族的其它成員相似，NPY具有特定的構象，其由一個N-末端多脯氨酸螺旋區(qū)和一個兩親型α-螺旋區(qū)構成，兩個區(qū)之間通過特征PP折疊連接(Vladimir,S.et al.Biochemistry 1990,20,4509)。另外，很多動物物種的NPY序列已被闡明并且均與人類蛋白質(zhì)具有高度的氨基酸同源性(在大鼠、狗、兔、豬、牛、羊中＞94％)(參見Larhammar,D.in“The Biologyof Neuropeptide Y and Related Peptides”,Colmers,W.F.and Wahlestedt,C.Eds.,Humana Press,Totowa,NJ 1993)。
結合NPY和相關肽作為配體的內(nèi)原受體蛋白質(zhì)已被識別和區(qū)分，并且其中的一些蛋白質(zhì)已被克隆和表達。基于結合方式、藥理學和/或組成分析(如果特性已知)，現(xiàn)如今已識別出六個不同的受體亞型[Y1,Y2,Y3,Y4(PP),Y5,Y6(原來標識為Y5受體)](Wahlestedt,C.et.al.Ann.NYAcad.Sci.1990,611,7；Larhammar,D.et.al.J.Biol.Chem.1992,267,19035；Wahlestedt,C.et.al.Regul.Pept.1986,13,307；Fuhlendorff,J.U.et.al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1990,87,182；Grundemar,L.et.al.J.Pharmacol.Exp.Ther.1991,258,633；Laburthe,M.et.al.Endocrinology 1986,118,1910；Castan,I.et.al.Endocrinology 1992,131,1970；Gerald,C.et.al.Nature 1996,382,168；Weinberg,D.H.et.al.Journal of BiologicalChemistry 1996,271,16435；Gehlert,D.et.al.Current Pharmaceutical Design 1995,1,295；Lundberg,J.M.et.al.Trends in Pharmaceutical Sciences 1996,17,301)。大多數(shù)或可能所有的NPY受體蛋白均屬于所謂的G-蛋白偶聯(lián)受體家族(GPCR)。通過腺苷酸環(huán)化酶的作用，神經(jīng)肽Y5受體(一種公認的GPCR)與細胞環(huán)腺苷一磷酸(cAMP)的水平負偶聯(lián)(Gerald,C.et al.Nature 1996,382,168；Gerald,C.et al.PCT WO 96/16542)。例如，NPY抑制毛喉素刺激的cAMP產(chǎn)生/成神經(jīng)細胞瘤細胞系中的水平。在該模式中模擬NPY的Y5配體是一種促效劑，而競爭性地逆轉NPY對毛喉素刺激的cAMMP產(chǎn)生的抑制作用則是一種拮抗劑。
神經(jīng)肽Y本身是NPY受體的原型底物，其結合能引起體內(nèi)和體外眾多藥理和生理作用。如果對動物活體的腦給藥(腦室內(nèi)(icv)或扁桃體內(nèi))，NPY在確定患焦慮癥，如患elevated plusmaze、Vogel punished酗酒和Geller-Seifter′sbar-pressing conflict paradigms的動物模型中產(chǎn)生抗焦慮作用(Heilig,M.et.al.Psychopharmacology 1989,98,524；Heilig,M.et.al.Reg.Peptides 1992,41,61；Heilig,M.et.al.Neuropsycho-pharmacology 1993,8,357)。這些模擬NPY的化合物被假定可用于治療抗焦慮癥。
在患有嚴重抑郁癥的患者和自殺受害者的腦脊髓液中，神經(jīng)肽Y的免疫反應性顯著下降(Widdowson,P.S.et.al.Journal of Neurochemistry 1992,59,73)，并且，相對于參照組，用三環(huán)抗抑郁藥治療后的大鼠的NPY顯著增加(Heilig,M.et.al.European Journal of Pharmacology 1988,147,465)。這些發(fā)現(xiàn)表明，某些抑郁癥與NPY應答不足有關，并且，調(diào)節(jié)NPY能系統(tǒng)的化合物可以用于治療抑郁癥。
神經(jīng)肽Y提高了動物學習模型中的記憶和行為得分(Flood,J.F.et.al.BrainResearch 1987,421,280)，因而可用作治療神經(jīng)變性疾病，如早老性癡呆癥(AD)以及與愛滋病有關的疾病和老年性癡呆的認知增強劑。
上升的NPY血漿濃度存在于經(jīng)受高交感神經(jīng)活性發(fā)作，如實施外科手術、新生兒分娩和出血的動物體和人體中(Morris,M.J.et.al.Journal of AutonomicNervous System 1986,17,143)。改變NPY能系統(tǒng)的這些化學物質(zhì)可以用于減緩緊張狀況。
神經(jīng)肽Y還調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能，如在嚙齒類動物體內(nèi)釋放黃體化激素(LH)(Kalra,S.P.et.al.Frontiers in neuroendrocrinology 1992,13,1)。由于LH對于哺乳動物排卵非常重要，因此，模擬NPY作用的化合物能用于治療不孕癥，尤其是治療患有所謂黃體期缺乏癥的婦女。
神經(jīng)肽Y是食物攝入的有效刺激劑；如果直接向CNS中注射十億分之一克神經(jīng)肽Y，則可令飽足的大鼠進食過量(Clark,J.T.et.al.Endocrinology 1984,115,427；Levine,A.S.et.al.Peptides 1984,5,1025；Stanley,B.G.et.al.Life Sci.1984,35,2635;Stanley,B.G.et.al.Proc.Nat.Acad.Sci.USA 1985,82,3940)。因此NPY在嚙齒類動物體內(nèi)是促進食欲的，但是，如果實施腦室給藥，則其不能起到抗焦慮作用，因此，神經(jīng)肽受體的拮抗作用可用于治療諸如肥胖癥、神經(jīng)性食欲缺乏和神經(jīng)性食欲過剩的進食紊亂癥。
近年來，已發(fā)現(xiàn)和開發(fā)了許多有效的、結構特征明顯的小分子Y1拮劑(Hipskind,P.A.et.al.Annu.Rep.Med.Chem.1996,31,1-10；Rudolf,K.et.al.Eur.J.Pharmacol.1994,271,R11；Serradeil-Le Gal,C.et.al.FEBS Lett.1995,362,192；Wright,J.et.al.Bioorg.Med.Chem.Lett.1996,6,1809；Poindexter,G.S.et.al.United States Patent 5,668,151；Peterson,J.M.et.al.WO9614307(1996))。盡管聲稱其在嚙齒動物模型喂養(yǎng)中有活性，但是，目前還不清楚對進食反應的抑制作用是否是起因于Y1受體的拮抗作用。
一些劃時代的研究有力地表明，是“非典型的Y1”受體和/或Y5受體(而不是典型的Y1受體)引起動物體內(nèi)NPY刺激的食物消耗?，F(xiàn)已表明，雖然與典型Y1受體的結合弱，NPY片斷NPY2-36仍是有效的進食誘導劑(Stanley,B.G.et.al.Peptides 1992,13,581)。相反，現(xiàn)已報道，一種潛在的選擇性Y1興奮劑對于刺激動物進食是無效的(Kirby,D.A.et.al.J.Med.Chem.1995,38,4579)。與本發(fā)明有關的其它內(nèi)容是，現(xiàn)已報道，如果將[D-Trp32]NpY，一種選擇性Y5受體激活劑，注射到大鼠的丘腦下部，則會刺激食物的攝入(Gerald,C.et.al.Nature 1996,382,168)。由于[D-Trp32]NPY可視作是不具有可評估的Y1活性的Y5受體的全興奮劑，因此，假定是Y5受體引起進食反應。相應地，拮抗Y5受體的化合物對于抑制食物攝入(尤其是NPY刺激的食物攝入)應當是有效的。
其它與本發(fā)明有關的是，公開了用作Y5拮抗劑的芳基磺胺類化合物。在PCT WO 97/19682中公開了由芳基烷基胺衍生得到的用作Y5拮抗劑的芳基磺胺和磺酰胺類化合物，據(jù)報道，它們可減少動物體內(nèi)的食物消耗。在PCT WO97/20820、PCT WO 97/20822和PCT WO 97/20823中同樣要求保護用作Y5拮抗劑并可減少進食的含有雜環(huán)系的磺胺類化合物，如喹唑啉-2,4-二嗪(diazirine)類化合物。其中均沒有公開α-取代的β-氨基1,2,3,4-四氫化萘。本發(fā)明描述的N-取代的氨基1,2,3,4-四氫化萘類化合物是新的分子體，其結合基序可不同于上述Y5配體和其它在專利文獻及出版物中公開的Y5配體，但仍結合于Y5受體的類似區(qū)域。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式1化合物及其對映異構體、非對映異構體和其可藥用鹽， 其中，R1獨立地選自下述基團氫；羥基；鹵素；C1-8烷基；被選自諸如氯、溴和氟的鹵素所取代的C1-8烷基；C1-8烷氧基；被選自諸如氯、溴、氟和碘的鹵素所取代的C1-8烷氧基；三氟烷基；C1-8烷硫基和被選自諸如氯、溴、氟和碘的鹵素、三氟烷基和C1-8烷氧基的取代基所取代的C1-8烷硫基；C3-6環(huán)烷基；C3-8環(huán)烷氧基；硝基；氨基；C1-6烷基氨基；C1-8二烷基氨基；C4-8環(huán)烷基氨基；氰基；羧基；C1-5烷氧基羰基；C1-5烷基羰基氧基；甲?；?；氨基甲酰基；苯基；被選自鹵素、羥基、硝基、氨基和氰基的取代基所取代的苯基。n是0-2。B2選自氫；C1-5烷基；鹵素取代的C1-5烷基；相對于B1，B2可具有順式或反式立體化學取向；各非對映異構體組的兩種對映體都構成本發(fā)明的一部分；Y是亞甲基；m是0-3；R2選自下述基團氫；羥基；C1-6烷基；C1-6鏈烯基；諸如氟和氯的鹵素；C3-7環(huán)烷基；苯基；被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-6烷基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基的取代基所取代的苯基；萘基；苯氧基；被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-6烷基、氰基和硝基的取代基所取代的苯氧基；苯硫基和被選自鹵素、C1-6烷基、硝基和氨基的取代基所取代的苯硫基；諸如吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基和咪唑基的雜芳基；被選自C1-6烷基和鹵素的取代基所取代的雜芳基；和諸如吡咯烷基和哌啶子基的雜環(huán)烷基；B1選自氫；C1-5烷基；被鹵素取代的C1-5烷基相對于B2，B1可具有順式或反式立體化學取向；各非對映異構體組的兩種對映體都構成本發(fā)明的一部分；L選自C1-8亞烷基；C2-10烯撐；C2-10炔撐；C1-4亞烷基C3-7亞環(huán)烷基；C1-4亞烷基C3-7環(huán)烷基C1-4亞烷基；C2-4烯撐C3-7環(huán)烷基C2-4烯撐；C2-4炔撐C3-7環(huán)烷基C2-4炔撐；C1-4亞烷基芳基C1-4亞烷基；和C2-4烯撐芳基C2-4烯撐；R3選自C1-8烷基；被選自烷氧基和鹵素的取代基所取代的C1-8烷基；環(huán)烷基；被選自烷氧基和鹵素的取代基所取代的環(huán)烷基；苯基；被選自C1-8烷基、鹵素、硝基、氨基、烷基氨基、烷基磺?；⑼檠趸颓杌娜〈〈谋交?；萘基；被選自鹵素、硝基、氨基和氰基的取代基取代的萘基；選自吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基和咪唑基的雜芳基；和被選自鹵素、硝基、氨基和氰基的取代基所取代的雜芳基。
除非另有說明，本發(fā)明中單獨使用或作為取代基的一部分使用的術語“烷基”和“烷氧基”包括具有1-8個碳原子的直鏈和支鏈烷基和烷氧基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-甲基3-丁基、l-甲基丁基、2-甲基丁基、新戊基、己基、1-甲基戊基和3-甲基戊基。烷氧基是由上述直鏈和支鏈烷基形成的氧醚。術語“芳基”指苯基和萘基。除非另有說明，術語“鹵素”指溴、氯、氟和碘。術語“環(huán)烷基”指具有3-7個碳原子的環(huán)烷基。對于取代基，術語“獨立地”指在可能有一個以上的取代基存在時，取代基之間可相互相同或不同。
采用本領域技術人員已知的技術，可將具有堿性基團的本發(fā)明化合物轉化成相應的酸加成鹽。為此，可采用的合適的酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、丁二酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸或糖精酸等等。一般而言，通過將式1化合物的游離堿與酸反應并分離出鹽，即可制得酸加成鹽。
根據(jù)常規(guī)的制藥配合技術，將一種或多種化合物與藥用載體緊密摻合，可制備含有一種或多種本發(fā)明化合物作為活性成分的藥物組合物。根據(jù)所需的給藥途徑(例如，口服給藥和胃腸外給藥)選擇各種形式的載體。因此，適用于諸如懸浮液、酏劑和溶液的液體口服制劑的載體和添加劑包括水、甘醇、油類、醇、調(diào)味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑等等；適用于諸如粉劑、膠囊和片劑的固體口服制劑的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑等等。固體口服制劑也可以用諸如糖的物質(zhì)包衣或將其腸溶包衣，以調(diào)整其主要吸收位置。對于胃腸外給藥，載體通常由無菌水組成，并可加入其它配合劑以增加溶解性或防腐性。使用含水載體和適當?shù)奶砑觿┮部芍苽渥⑸鋺腋∫夯蛉芤骸?br> 對于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病而言，本發(fā)明的藥物組合物一般每劑量含有約1-1000mg活性組份；每天可服用一個或多個劑量。治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的專業(yè)人員通過試驗即可確定用藥的最佳劑量和對具體病癥或紊亂的給藥頻率。優(yōu)選劑量為1-100mg/kg。
作為NPY5受體的調(diào)節(jié)劑，式1化合物可用于治療諸如肥胖癥、神經(jīng)性食欲缺乏和神經(jīng)性食欲過剩等進食紊亂癥和治療諸如癲癇癥、抑郁癥、焦慮癥和性欲/生殖疾病等異常病癥，其中調(diào)節(jié)NPY5受體是有利的。本發(fā)明化合物與內(nèi)源配體NPY和PYY競爭，也可能與非內(nèi)源配體競爭，并與NPY5受體結合。另外，本發(fā)明化合物通過結合Y5受體以對抗NPY的作用顯示出拮抗活性。
本發(fā)明化合物是NPY5受體的配體，但是，由于本發(fā)明化合物與上述NPY5受體或任何神經(jīng)肽、神經(jīng)遞質(zhì)或G-蛋白偶聯(lián)受體結合，因此，本發(fā)明化合物不僅僅限于藥理或生物作用。例如，本發(fā)明化合物也可與多巴胺或血清素受體結合。本發(fā)明化合物可有效地用于調(diào)節(jié)代謝和內(nèi)分泌功能，尤其可用于調(diào)節(jié)與進食有關的功能，因此，本發(fā)明化合物可用于治療肥胖癥。另外，本發(fā)明化合物可有效地調(diào)整其它內(nèi)分泌功能，尤其是調(diào)節(jié)由垂體和下丘腦腺控制的功能，因此，可用于治療黃體化激素(LH)釋放不足導致的不排卵/不孕癥。
本發(fā)明包括含有一種或多種式1化合物的藥物組合物。式1化合物的酰胺前體也是新化合物，因而也可視作本發(fā)明的一部分。
特別優(yōu)選的式1化合物的實例包括







發(fā)明詳述通過圖解1-5所概括的幾種不同的化學合成方法合成本發(fā)明式1的N-取代氨基四氫化萘；每個合成途徑由下文總結的幾種連續(xù)化學操作組成·在四氫萘酮核上引入α-取代基·轉化成相應的α-取代-β-氨基四氫化萘·將氨基四氫化萘?；驅ⅵ?取代-β-四氫萘酮進行還原性氨化·還原以再生氨基四氫化萘體系(如果需要)和/或·磺酰化(如果需要)(在各個步驟中，可能需要使用保護基團的操作)在將各工藝步驟的產(chǎn)物用作后續(xù)步驟的原料之前，通常優(yōu)選將各步驟的產(chǎn)物從反應混合物的其它組份中分離出來并進行提純。分離技術通常包括蒸發(fā)、萃取、沉淀和過濾。提純技術一般包括柱色譜法(Still,W.C.et.al.,J.Org.Chem.1978,43,2921)、薄層色譜法、結晶法和蒸餾法。通過分光鏡法、光譜測定法和包括核磁共振(NMR)、質(zhì)譜(MS)和液相色譜(HPLC)的分析方法可確定最終產(chǎn)物、中間體和原料的結構。在本發(fā)明化合物制備方法的描述中，乙醚、四氫呋喃和1,4-二氧六環(huán)是醚溶劑的普通實例；苯、甲苯、己烷和環(huán)己烷是典型的烴溶劑；二氯甲烷和二氯乙烷是具有代表性的鹵代烴溶劑。在以酸加成鹽的形式分離產(chǎn)物情況下，用本領域技術人員已知的技術能得到游離堿。
特別是，在從室溫至回流的條件下，在惰性的鹵代烴、醚或諸如苯的烴溶劑中，在諸如哌啶的堿存在下，將合適取代的β-四氫萘酮(Ⅱ)與芳基或雜芳基醛反應，得到相應的α-苯亞甲基-β-四氫萘酮(Ⅲ)或α-雜芳基亞甲基-β-四氫萘酮(Ⅲ)。將β-四氫萘酮(Ⅲ)溶解在惰性的烴、醚、酯或諸如甲醇的醇溶劑中，在諸如鈀碳的合適催化劑存在下，在常壓至約100psi的壓力下，與氫氣反應。反應在常溫至回流條件下進行，得到所需的α-取代-β-四氫萘酮產(chǎn)物(Ⅳ)(圖解1)。
另一種制備α-取代-β-四氫萘酮(Ⅳ)的方法包括在諸如二氯甲烷的惰性鹵代烴溶劑或諸如苯的烴溶劑中，在迪安－斯達克條件下(除水條件)或在諸如甲醇的醇溶劑中，在常溫至回流下，將合適取代的β-四氫萘酮(Ⅱ)與諸如吡咯烷的堿反應，得到烯胺(Ⅴ)。在諸如乙腈的惰性溶劑中，在常溫至回流下，通過與芐基鹵、雜環(huán)烷基鹵或烯丙基鹵反應，實現(xiàn)烯胺(Ⅴ)的烷基化，得到α-取代-β-亞銨鹽(Ⅵ)。在惰性的烴、醚、醇或鹵代烴溶劑或其混合溶劑中，例如，在甲醇與二氯甲烷的混合溶劑中，通過(Ⅵ)與水和諸如鹽酸或冰乙酸的無機酸或有機酸反應，實現(xiàn)鹽(Ⅵ)水解，得到所需的α-取代-β-四氫萘酮產(chǎn)物(Ⅳ)(圖解1)。 圖解1在諸如氰基硼氫化鈉的還原劑存在下，通過與諸如乙酸銨的銨鹽反應，可將α-取代-β-四氫萘酮(Ⅳ)轉化成其相應的氨基四氫化萘，例如，在惰性的鹵代烴、烴、醚或諸如甲醇的醇溶劑中，可制得順式-氨基四氫化萘(Ⅶ)。有時，也形成次要產(chǎn)物反式-氨基四氫化萘(Ⅷ)。比如，通過用諸如三氟乙酸或鹽酸的有機酸或無機酸處理，還能以酸加成鹽的形式分離出順式－氨基四氫化萘(Ⅶ)(圖解2) 圖解2另一種制備α-取代-β-氨基四氫化萘(Ⅶ)的方法由下述步驟組成在惰性的鹵代烴、醚、醇或諸如苯的烴溶劑中，在迪安－斯達克條件下(除水條件)，將合適的α-取代-β-四氫萘酮與二芐基胺反應，得到烯胺(Ⅸ)。在諸如乙腈的惰性溶劑中，在常溫至回流的溫度下，通過與芐基鹵或雜環(huán)烷基鹵反應，實現(xiàn)烯胺(Ⅸ)的烷基化，得到α-取代-β-亞銨鹽(Ⅹ)。將亞銨鹽(Ⅹ)溶解在惰性的烴、醚或諸如乙酸乙酯的酯溶劑或諸如甲醇的醇溶劑中，在常壓至約100psi的壓力，于常溫至回流下，在諸如鈀碳的合適催化劑存在下，與氫氣反應，得到所需的β-氨基四氫化萘(Ⅶ)(圖解3)。 圖解3通過適當?shù)孽０坊椒?，將上述?氨基四氫化萘?；?參見Gross andMeienhofer,Eds.,“The Peptides”,Vol.1-3,Academic Press,New York,NY,1979-1981)。采用本領域技術人員已知的肽偶聯(lián)方法，將羧酸轉化成活性酯，隨后與氨基四氫化萘(Ⅶ)反應，得到相應的酰胺產(chǎn)物。例如，在諸如二異丙基乙胺的堿存在下，在諸如N,N-二甲基甲酰胺的惰性溶劑中，在常溫至回流溫度下，將諸如反-4-(2-萘磺酰胺基)甲基環(huán)己烷甲酸或反-(叔丁氧羰基)氨基甲基環(huán)己烷甲酸的羧酸與HBTU(2-(1-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸脲)和β-氨基四氫化萘(Ⅶ)反應，分別得到酰胺(Ⅺ)或(Ⅻ)。用三氟乙酸除去BOC(叔丁氧基羰基)保護基，得到游離胺，將所得游離胺磺?；?，得到酰胺(Ⅺ)。
另外，在惰性烴、醚或諸如二氯乙烷的鹵代烴溶劑中，用諸如三乙胺的胺堿處理亞磺酰胺基羧酸，隨后在約-20-80℃與氯甲酸異丁酯反應。然后，在諸如二氯甲烷的合適的惰性溶劑中，在約-20℃-回流的溫度下，用β-氨基四氫化萘(Ⅶ)處理所得混合物，得到四氫化萘酰胺(Ⅺ)。
在諸如甲苯的惰性烴溶劑或諸如四氫呋喃的醚溶劑中，在常溫－回流的溫度下，通過與諸如硼烷－四氫呋喃配合物或氫化鋁鋰的合適還原劑反應，將四氫化萘酰胺(Ⅺ)還原，可制備本發(fā)明N-取代的氨基四氫化萘化合物(1)。用適合的諸如三氟乙酸的有機酸或諸如鹽酸的無機酸處理，可以酸加成鹽的形式分離最終產(chǎn)物(圖解4)。 圖解4另一種合成N-取代的氨基四氫化萘(1)的方法包括在諸如硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉的還原劑存在下，在例如惰性醚溶劑、諸如二氯甲烷或甲醇的二氯甲烷或醇溶劑存在下，在常溫－回流的溫度下，用合適的α-取代-β-四氫萘酮(Ⅳ)與胺(H2N-L-NHSO2-R3)反應，得到所需的N-取代氨基四氫化萘產(chǎn)物(1)(圖解5)。 圖解5在上述反應圖解中，X是諸如氯、溴和碘的鹵素，Ph是苯基。
實施例下述實施例更為詳細地描述和說明了本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。所有化合物可采用多種方法鑒定，所用方法包括核磁共振光譜、質(zhì)譜，有時也采用遠紅外光譜和元素分析。核磁共振(300 MHz NMR)數(shù)據(jù)以四甲基硅烷為標準，用百萬分數(shù)表示。質(zhì)譜數(shù)據(jù)用質(zhì)量/電荷(m/z)單位表示。除非另有說明，實施例中使用的原料可從市場購得或用本領域公知的標準方法合成。
實施例1外消旋-[1α,2α(反)]-N-[[[[[1,2,3,4-四氫6-甲氧基-1-(苯基甲基)-2-萘基]氨基]甲基]-4-環(huán)己基]甲基]2-萘磺胺(10)A. 將6-甲氧基-β-四氫萘酮1(3.0g,17.0mmol)放入250ml圓底燒瓶并溶解在苯(90ml)中。攪拌加入吡咯烷(2.4ml,28.8mmol)并用氬氣沖洗燒瓶。連接迪安－斯達克汽水閥和回流冷凝器，加熱回流溶液67小時。冷卻后，真空除去溶劑，得到橙色玻璃狀固體烯胺2，該產(chǎn)物不提純，直接用于下一步反應。 MS(MH+)230；1H NMR(CDCl3)δ1.92(m,4H),2.45(t,2H),2.84(t,2H),3.26(m,4H),3.79(s,3H),5.11(s,1H),6.65(m,2H),6.81(m,1H)。
B．在250ml圓底燒瓶中，將烯胺2溶解在乙腈(90ml)中，攪拌并向該溶液中加入芐基溴(3.4ml,29mmol)。用氬氣沖洗燒瓶，連接回流冷凝器。加熱回流溶液19小時。冷卻后，真空除去溶劑，得到的橙色玻璃狀固體用乙醚處理(titurate)，反復過濾直至除去所有的痕量芐基溴。所得亞銨鹽3不提純，直接用于下一步反應。MS(MH-)320。
C．將上步反應得到的亞銨鹽3轉移到500ml錐形瓶中，加入甲醇(100ml)、二氯甲烷(50ml)、水(50ml)和冰醋酸(3ml)。將所得混合物用氬氣沖洗，蓋上瓶蓋，攪拌14小時。真空除去溶劑，將得到的油狀物溶解于乙酸乙酯(250ml)中，用水洗滌(4×100ml)。用硫酸鎂干燥有機萃取液，過濾，真空除去溶劑，得到油狀粗產(chǎn)物。將油狀粗產(chǎn)物用色譜提純(硅膠柱(尺寸2.5×27cm)；25％乙酸乙酯75％己烷(v/v)作為洗脫液)。蒸發(fā)適當組分后，得到黃色粘稠油狀的3,4-二氫-6-甲氧基-1-(苯基甲基)-2(1H)-萘酮4(2.13g,8.0mmol)。
MS(MH+)267；1H NMR(CDCl3)δ2.43-2.60(m,3H),2.75-2.81(m,1H),3.18(dd,1H),3.68(dd,2H),3.79(s,3H),6.58-6.91(m,5H),7.15(m,3H).

圖1或者，如下制備3,4-二氫-6-甲氧基-1-(苯基甲基)-2(1H)-萘酮4在50ml圓底燒瓶中，將6-甲氧基-β-四氫萘酮1(1.0g,5.7mmol)攪拌溶解在苯(25ml)中。向該溶液中加入苯甲醛(0.6ml,5.9mmol)，隨后加入催化劑哌啶(0.014ml,0.14mmol)。用氬氣沖洗燒瓶。連接裝備有迪安－斯達克汽水閥的回流冷凝器。加熱回流溶液28小時，然后冷卻至室溫。真空除去溶劑，得到暗橙色油狀物。將上述粗產(chǎn)物溶解在乙醚(100ml)中，然后依次用3NHCl(2×50ml)、水(1×50ml)和飽和鹽水溶液((1×50ml)洗滌。用硫酸鎂干燥有機萃取液，過濾，真空除去溶劑。得到的油狀產(chǎn)物用柱色譜提純(硅膠柱(尺寸25×25cm)；25％乙酸乙酯75％己烷(v/v)作為洗脫液)。蒸發(fā)適當組分后，得到淺黃色油狀物3,4-二氫-6-甲氧基-1-(苯基亞甲基)-2-萘酮5(0.70g,2.6mmol)，該產(chǎn)物在冰箱中存儲時固化。
MS(MH+)265；1H NMR(CDCl3)δ2.54(t,2H),2.98(t,2H),3.79(s,3H),6.63(dd,1H),6.96(d,1H),7.12(d,1H),7.29(m,3H),7.40-7.48(m,3H).
在250ml帕爾搖瓶中，將化合物5(0.464g,1.8mmol)溶解在乙酸乙酯(25ml)中。另外，將10％鈀碳(0.029g)放入一小瓶中，向其中加入甲醇(25ml)形成淤漿。然后將淤漿小心加入到帕爾容器中，在約50psi的壓力下，將混合物氫化19小時。用硅藻土墊過濾反應溶液，真空除去溶劑，得到的油狀物用柱色譜提純(硅膠柱(尺寸2.5×26cm)；25％乙酸乙酯75％己烷(v/v)作為洗脫液)。蒸發(fā)適當組分后，得到黃白色油狀物3,4-二氫-6-甲氧基-1-(苯基甲基)-2(1H)-萘酮4(0.40g,1.50mmol)(圖2)。 圖2D．在1L圓底燒瓶中，在劇烈攪拌條件下，將乙酸銨(10.7g,138mmol)加入到3,4-二氫-6-甲氧基-1-(苯基甲基)-2(1H)-萘酮4(3.64g,13.6mmol)的甲醇溶液(530ml)中。加入氰基硼氫化鈉(4.29g,68.3mmol)，用氬氣沖洗燒瓶。連接冷凝器，將溶液加熱回流21小時。冷卻溶液至室溫，真空除去溶劑。將奶油色固體溶解在乙醚(600ml)和0.1M氫氧化鈉溶液(225ml)的混合物中。除去水相，有機相用另外的0.1M氫氧化鈉溶液(1×225ml)洗滌，然后用水(1×200ml)洗滌。合并的萃取水溶液用乙醚(3×100ml)反萃取。合并的有機萃取液用硫酸鎂干燥，過濾，真空除去溶劑，得到順式-1,2,3,4-四氫-6-甲氧基-1-(苯基甲基)-2-萘胺6。將粗產(chǎn)物溶解在乙醚(75ml)中，并加入過量的1M氯化氫的乙醚溶液。得到的沉淀為產(chǎn)物的鹽酸鹽。真空除去乙醚，并用刮刀將大塊狀物粉粹。加入乙酸乙酯(25ml)。將得到的淤漿加熱回流，然后冷卻至室溫。濾出固體，并用少量的乙酸乙酯漂洗，然后用乙醚漂洗，并通過吸收干燥，得到黃白色粉末順式-1,2,3,4-四氫-6-甲氧基-1-(苯基甲基)-2-萘胺鹽酸鹽6a(2.13g,7.0mmol)。MS(MH+)268；1H NMR(CDCl3)δ2.05-2.30(m,2H),2.50-2.60(m,1H),2.83-3.03(m,3H),3.30-3.40(m,2H),3.71(s,3H),6.00(d,1H),6.35(dd,1H),6.60(d,1H),7.02-7.16(m,5H),8.53(bs,1H),8.96(bs,2H)(圖3) 圖3或者，如下制備順式-1,2,3,4-四氫-6-甲氧基-1-(苯基甲基)-2-萘胺6在100ml圓底燒瓶中，將6-甲氧基2-四氫萘酮(2.0g,11.3mmol)攪拌溶解在苯(60ml)中。加入N,N-二芐基胺(2.4ml,12.5mmol)，用氬氣沖洗燒瓶。連接迪安-斯達克汽水閥和回流冷凝器，加熱回流溶液19小時.冷卻后，真空除去溶劑，得到烯胺7，所得烯胺不經(jīng)提純直接使用。MS(MH+)356。
在100ml圓底燒瓶中，將烯胺7溶解在乙腈(60ml)中，加入芐基溴(1.5ml,12.6mmol)。用氬氣沖洗燒瓶，連接回流冷凝器。加熱回流溶液14小時。冷卻后，真空除去溶劑，得到橙色玻璃狀固體亞銨鹽8，所得亞銨鹽不用提純直接使用。MS(MH-)446。
將約一半由上述反應得到的亞銨鹽與甲醇(50ml)一起轉移到250ml的帕爾搖瓶中。另外，將10％鈀碳(0.3g)放入一小瓶中，向其中小心加入甲醇(50ml)，形成淤漿。將淤漿加入到亞銨鹽溶液中，在約50psi的壓力下，將混合物氫化17小時。用硅藻土墊過濾反應溶液，除去催化劑。真空除去溶劑。得到的油狀物溶解在乙酸乙酯(300ml)中，所得溶液用0.2M氫氧化鈉溶液(2×125ml)洗滌，然后用水(1×100ml)洗滌。水層用乙酸乙酯(1×50ml)反萃取。合并的有機萃取液用硫酸鎂干燥，過濾，真空除去溶劑。得到的油狀物通過色譜提純(硅膠柱(尺寸5×28cm)；先用二氯甲烷(400ml)洗脫，然后用二氯甲烷/丙酮/甲醇(50∶50∶5)(v/v)洗脫)。蒸發(fā)使得組分后，得到棕色油狀物順式-1,2,3,4-四氫-6-甲氧基-1-(苯基甲基-22萘胺6(0.37g,1.4mmol)。MS(MH+)268；1H NMR(CDCl3)δ1.45(bs,2H),1.86(m,2H),2.80-3.07(m,5H),3.20(m,1H),3.75(s,3H),6.52-6.67(m,3H),7.10-7.30(m,5H).(圖4) 圖4E. 將反式-4-(2-萘基亞磺酰胺基)甲基環(huán)己基甲酸(0.394g,1.13mmol)放入50ml圓底燒瓶并懸浮于二氯甲烷(10ml)中。加入三乙胺(0.32ml,2.3mmol)進行溶解。緩慢加入氯甲酸異丁酯(0.29ml,2.3mmol)，攪拌混合物1小時，估計生成酸酐物料。將順式-1,2,3,4-四氫-6-甲氧基-1-(苯基甲基)-2-萘胺6(0.364g,1.36mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，并將其加入到上述制備的溶液中。室溫下攪拌反應混合物3小時，同時加入另一份二氯甲烷(50ml)。用0.25M的氫氧化鈉溶液(35ml)洗滌該混合物。分離有機層，水層用另外的二氯甲烷(2×25ml)萃取。合并有機萃取液，并用鹽水(1×25ml)洗滌。有機物用硫酸鎂干燥，過濾，真空除去溶劑。得到的殘余物通過色譜提純(硅膠柱(尺寸5×28cm)，梯度洗脫100％二氯甲烷(100ml)、98∶2的二氯甲烷/丙酮(100ml)、96∶4的二氯甲烷/丙酮(100ml)、96∶4的二氯甲烷/丙酮(100ml)、98∶2的二氯甲烷/丙酮(100ml)，最后殘余物用90∶10的二氯甲烷/丙酮(100ml)洗脫)。蒸發(fā)適當組分后，得到黃白色粉末[1α,2α(反式)]-4-[[(2-萘基亞磺?；?氨基]甲基]-N-[1,2,3,4-四氫-6-甲氧基-1-(苯基甲基)-2-萘基]-環(huán)己烷甲酰胺9(0.314g,0.526mmol)。MS(MH+)597；1H NMR(DMSO-d6)δ0.71-0.85(m,2H),1.25-1.38(m,3H),1.69(m,5H),1.90(m,1H),2.10(m,1H),2.43-2.63(m,3H),2.79-2.96,(m,3H),3.11(s,1H),3.65(s,3H),3.82-3.92(m,1H),6.31(d,1H),6.45(dd,1H),6.63(d,1H),6.97(app d,2H),7.13-7.26(m,3H),7.68(m,3H),7.85(app d,2H),8.05(app d,1H),8.15(m,2H),8.44(s,1H).
F. 在50ml圓底燒瓶中，將上述反應得到的酰胺9(0.282g,0.473mmol)懸浮于四氫呋喃(20ml)中，加入氫化鋁鋰溶液(1.4ml的1M THF溶液)。用氬氣沖洗燒瓶，連接冷凝器。加熱回流反應混合物。在反應過程中，加入更多的LAH溶液(2.5ml)和更多的THF(20ml)?；亓?0小時后，反應冷卻至室溫，加入過量乙酸乙酯淬滅殘余的LAH。用硅藻土過濾除去無機鹽。真空除去溶劑。將粗產(chǎn)物溶解在乙酸乙酯(150ml)中，用1M鹽酸洗滌(2×50ml)。有機萃取液用硫酸鎂干燥，過濾，真空除去溶劑。再加入過量的醚制鹽酸(約15ml的1M溶液)，真空除去溶劑和過量的HCl。將產(chǎn)物從乙酸乙酯(15ml)/丙酮(19ml)中重結晶，得到白色粉末[1α,2α(反)]-N-[[[[[1,2,3,4-四氫-6-甲氧基-1-(苯基甲基)-2-萘基]氨基]甲基]-4-環(huán)己基]甲基2-萘磺胺鹽酸鹽10a(0.082g，0.132mmol)。MS(MH+)583；1H NMR(DMSO-d6)δ0.82-1.07(m,4H),1.39(m,1H),1.64-1.96(m,5H),2.17(m,2H),2.45(m,1H),2.65(m,2H),2.83-3.12(m,6H),3.47(m,1H),3.64(s,3H),5.84(d,1H),6.31(d,1H),6.68(app s,1H),7.06(m,2H),7.27(m,4H),7.70(m,2H),7.83(app d,1H),8.05(app d,1H),8.16(m,2H),8.43(s,1H),8.95(bs,2H)。(圖5) 圖5實施例2外消旋-[1α,2α(反)]-N-[[[[[1,2,3,4-四氫-6-甲氧基-1-(苯基甲基)-2-萘基]氨基]-5-戊基]2-萘磺胺(11)
在20ml帶有攪拌棒的螺旋蓋小瓶中，將3,4-氫-6-甲氧基-1-(苯基甲基)-2(1H)萘酮4(0.136g,0.51lmmol)溶解在甲醇(5ml)中。溶解后，加入1-氨基-5-(2-萘基亞磺酰氨基)戊烷鹽酸鹽(0.170g,0.517mmol)，隨后加入氰基硼氫化鈉(0.098g,1.60mmol)。用氮氣沖洗小瓶并用蓋密封。連續(xù)攪拌17小時，然后加入二氯甲烷(25ml)和飽和碳酸氫鈉溶液(25ml)，除去有機層，水層用二氯甲烷萃取(2×25ml)。合并有機萃取液并用鹽水洗滌(1×25ml)，硫酸鎂干燥，過濾，真空除去溶劑。粗產(chǎn)物通過色譜(硅膠柱(尺寸2.5×17cm)；25％二氯甲烷75％丙酮(v/v)作為洗脫液)提純。蒸發(fā)適當組分后，將產(chǎn)物溶解在乙醚中，并加入1M的鹽酸乙醚溶液，得到黃白色粉狀沉淀[1α,2α(反)]-N-[[[[[1,2,3,4-四氫-6-甲氧基-1-(苯基甲基)-2-萘基]氨基]-5-戊基]2-萘磺酰胺鹽酸鹽11a(0.036g,0.062mmol)。MS(MH+)543。(圖7)。 圖7實施例3外消旋-[1α,2α(反)]-N-[[[[[1,2,3,4-四氫6-甲氧基-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]氨基]甲基]-4-環(huán)己基]甲基]2-萘磺酰胺(18)A. 在100ml圓底燒瓶中，將6-甲氧基-β-四氫萘酮1(2.0g,11.3mmol)和二異丙基乙胺(0.20ml,1.1mmol)攪拌溶解在苯(60ml)中。加入3-吡啶基甲醛(1.1ml,11.7mmol)，用氬氣沖洗反應容器，連接帶有回流冷凝器的迪安-斯達克汽水閥。加熱回流混合物19小時。冷卻后，HPLC分析表明沒有產(chǎn)物形成。此時，加入哌啶(0.094ml,1.1mmol)并繼續(xù)加熱回流23小時。真空除去溶劑，得到橙色玻璃狀固體。用色譜提純(硅膠柱(尺寸5×29cm)，梯度洗脫100％己烷(400ml)、75％/25％己烷/乙酸乙酯(v/v)(400ml)、50％/50％己烷/乙酸乙酯(v/v)(400ml)、25％/75％己烷/乙酸乙酯(v/v)(400ml)，最后用100％乙酸乙酯洗脫)。蒸發(fā)適當組分后，得到橙色油狀的3,4-二氫-6-甲氧基-1-((3-吡啶基)亞甲基)-2-萘酮12(1.484g,5.59mmol)，其在冰箱中儲存時固化。 MS(MH+)266；1H NMR(CDCl3)δ2.67(t,2H),3.02(t,2H),3.83(s,3H),6.60(dd,1H),6.82(d,1H),7.19(m,2H),7.51(s,1H),7.71(d,1H),8.49(dd,1H),8.65(d,1H).
B．將上述得到的萘-2-酮12(1.442g,5.44mmol)溶解在無水乙醇(50ml)中，并轉移到250ml帕爾氫化瓶中。另外，將乙醇小心加入到10％鈀碳(0.020g)中，將此淤漿加入到帕爾氫化瓶中。在50psi的壓力下，將混合物氫化16小時。用硅藻土過濾除去催化劑。光譜數(shù)據(jù)表明仍有一些原料存在，因此，向乙醇溶液中再加入鈀催化劑(0.081g)，再氫化20小時。通過硅藻土過濾除去催化劑，真空除去溶劑，得到橙色油狀的3,4-二氫-6-甲氧基-1-(3-吡啶基甲基)-2(H)萘酮13,MS(MH+)268，不經(jīng)提純直接用于下一步反應。
C. 在1L圓底燒瓶中，將上述得到的萘-2-酮13溶解在甲醇(275ml)中。向攪拌的甲醇溶液中加入乙酸銨(4.27g,55.4mmol)并在反應之前使其完全溶解。然后向甲醇溶液中加入氰基硼氫化鈉(1.703g,27.50mmol)。用氮氣沖洗反應容器，回流溶液18小時。真空除去溶劑，將所得的黃色固體溶解在乙醚(500ml)和0.1M的氫氧化鈉溶液(275ml)中。移去有機層，并用另一份0.1M氫氧化鈉溶液(275ml)和水洗滌(250ml)洗滌。合并的洗滌水溶液用乙醚反萃取(3×100ml)。合并有機萃取液并用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，將殘余物用乙醚和最少量的二氯甲烷溶解。加入過量的1M鹽酸乙醚溶液，形成暗黃褐色沉淀。真空除去溶劑，所得沉淀轉入乙醚，并在真空烘箱中干燥，得到橙褐色固體1,2,3,4-四氫-6-甲氧基-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘胺二鹽酸鹽14(1.208g,3.54mmol)。MS(MH+)269；1HNMR(DMSO-d6)δ1.95-2.20(m,2H),2.68-3.29(m,4H),3.30-3.48(m,2H),3.69(s,3H),5.98(d,1H),6.41(dd,1H),6.75(d,1H),7.98(dd,1H),8.36(d,1H),8.68-8.89(m,5H)。
D．在100ml圓底燒瓶中，將2-萘胺14(1.193g,3.50mmol)溶解在N,N二甲基甲酰胺(30ml)中，向該溶液中加入二異丙基乙胺(2.0ml,11.5mmol)。加入N-(叔丁氧基羰基)氨基甲基環(huán)己基甲酸(0.912g,3.54mmol)，然后加入HBTU(1.336g,3.52mmol)。攪拌反應混合物2小時，然后將其傾入水(400ml)中。離心分離形成的細小沉淀，然后傾析，加入新鮮水，再離心，最后傾析。殘余物在真空烘箱中干燥，然后用色譜提純(硅膠柱(尺寸5×17cm)，梯度洗脫75％己烷/25％乙酸乙酯(v/v)(300ml)、50％/己烷/乙酸乙酯(300ml)、25％/己烷/75％乙酸乙酯(v/v)(300ml)，最后用100％的乙酸乙酯洗脫)，蒸發(fā)適當組分后，將得到的黃色固體轉入乙醚，然后在真空烘箱中干燥，得到[1α,2α(反)]-4-[[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基]-N-[1,2,3,4-四氫-6-甲氧基-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]-環(huán)己烷甲酰胺15(0.629g,1.24mmol)。MS(MH+)508；1H NMR(DMSO-d6)δ0.81-1.04(m.2H),1.31-1.54(m,13H),1.70-2.02(m,7H),2.80-3.04(m,6H),3.35(m,1H),3.79(s,3H),4.27(m,1H),4.59(m,1H),5.42(d,1H),6.58-6.77(m,3H),7.47(d,1H),8.34(s,1H),8.48(d,1H)。
E．在250ml圓底燒瓶中，將上述甲酰胺15(0.603g,1.19mmol)懸浮在100ml1,4-二氧六環(huán)中。在冰浴冷卻條件下，向溶液中鼓泡導入氯化氫氣體直至飽和。真空除去溶劑，將所得產(chǎn)物溶解在甲醇中，加入過量醚制鹽酸。真空除去溶劑，所得產(chǎn)物轉入乙醚。將得到的吸濕性黃白色固體在40℃的真空烘箱中干燥，得到[1α,2α(反)]-4-(氨基甲基)-N-[1,2,3,4-四氫-6-甲氧基-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]-環(huán)己烷甲酰胺二鹽酸鹽16(0.502g,1.04mmol)。MS(MH+)408；1H NMR(DMSO-d6)δ0.80-1.03(m,2H),1.19-1.42(m,2H),1.44-1.89(m,6H),1.93(m,1H),2.10(m,1H),2.56-2.70(m,2H),2.71-3.01(m,3H),3.09(m,1H),3.34(m,1H),3.70(s,3H),3.91(m,1H),6.58-6.63(m,2H),6.71(s,1H),7.87-8.11(m,5H),8.22(d,1H),8.59(s,1H),8.75(d,1H).
F．將上述胺鹽酸鹽16(0.102g,0.212mmol)與二氯甲烷(13ml)和二異丙基乙胺(0.125ml,0.718mmol)混合。向混合物中加入溶解在二氯甲烷(12ml)中的2-萘磺酰氯(0.048g,0.212mmol)。攪拌所得溶液1小時，然后真空除去溶劑。將殘余物溶解在二氯甲烷(75ml)中，用0.1M氫氧化鈉溶液(2×55ml)和水(1×50ml)洗滌所得混合物。用硫酸鎂干燥有機層，真空除去溶劑，得到[1α,2α(反)]-4-[[(2-萘磺?；?氨基]甲基]-N-[1,2,3,4-四氫-6-甲氧基-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]-環(huán)己烷甲酰胺17(0.126g,0.221mmol),MS(MH+)598。
G. 在100ml圓底燒瓶中，將上述甲酰胺17(0.119g,0.199mmol)溶解在四氫呋喃(15ml)中。加入硼烷-四氫呋喃(2.00ml的1M溶液，2.00mmol)。室溫攪拌所得混合物3小時，此時，發(fā)現(xiàn)反應進行非常慢(HPLC)。連接回流冷凝器，加熱回流溶液1小時。溶液冷卻后，加入水(2ml)淬滅過量硼烷。真空除去溶劑，向殘余物中加入鹽酸(15ml的6M溶液)，加熱回流該混合物30分鐘。冷卻溶液并加入二氯甲烷(100ml)和1M氫氧化鈉溶液(100ml)。移去有機萃取液，水層用二氯甲烷(2×100ml)洗滌。合并有機萃取液，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。加入乙醚(100ml)和足量的甲醇溶解游離堿。加入過量的醚制鹽酸，真空除去溶劑。產(chǎn)物用乙醚處理并在真空烘箱中干燥，得到[1α,2α(反)]-N-[[[[[1,2,3,4-四氫-6-甲氧基-1-(3-吡啶基甲基)-2萘基]氨基]甲基]-4-環(huán)己基]甲基]2-萘磺酰胺二鹽酸鹽18a(0.110g,0.167mmol)。MS(MH+)584；1H NMR(DMSO-d6)δ0.70-1.03(m,4H),1.19-1.44(m,2H),1.65-1.87(m,3H),1.88-2.02(m,2H),2.07-2.30(m,2H),2.64(dd,2H),2.69-3.19(m,4H),3.33-3.62(m,3H),3.65(s,3H),5.82(d,1H),6.35(dd,1H),6.72(dd,1H),7.63-7.88(m,4H),7.93(dd,1H),8.05(d,1H),8.16(m,2H),8.30(d,1H),8.42(s,1H),8.71(s,1H),8.75(d,1H),9.08(br,1H),9.53(br,1H)(圖8) 圖8實施例4外消旋-[1α2α(反)]-N-[[[[[1,2,3,4-四氫-6-氟-1-(3-苯基甲基)-2-萘基]氨基]甲基]-4-環(huán)己基]甲基]2-氟磺酰胺(26)A. 采用Stjemlof,P.等人的改進方法(J.Med.Chem.1995,38,2202)，制備3,4-二氫-6-氟-2(1H)萘酮。在500ml圓底燒瓶中，將4-氟苯乙酸(10.0g,64.9mmol)和亞硫酰氯(11.8m,0.162mol)的1,2-二氯乙烷(150ml)溶液加熱回流4小時。真空除去溶劑。將殘余物溶解在1,2-二氯乙烷中，真空蒸發(fā)溶劑(以除去過量的亞硫酰氯)。將殘余物溶解在二氯甲烷(50ml)中，經(jīng)20分鐘，將該溶液滴加至-10－-5℃的氯化鋁(21.6g,162mmol)的二氯甲烷冷卻懸浮液中。在-10℃攪拌懸浮液10分鐘。在-10-5℃，將乙烯迅速鼓泡經(jīng)過懸浮液20分鐘。在保持溫度-5℃的條件下，再以極低的速率連續(xù)鼓泡2小時。用冰(100g)驟冷反應。分離有機層，用水洗滌兩次，并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌一次。有機溶液用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，得到黃色固體四氫萘酮粗產(chǎn)物(13.2g)。盡管從己烷中重結晶一部分粗產(chǎn)物，但是四氫萘酮可不用提純而直接用于下一步反應，得到無色純固體3,4-二氫-6-氟-2(1H)萘酮(50％回收率)。1H NMR(CDCl3)δ2.55(t,2H),3.05(t,2H),3.54(s,2H),6.85-6.97(m,2H)and 7.05-7.12(m,1H).
B. 在100ml圓底燒瓶中，將吡咯烷(1.78ml,21.4mmol)加入到3,4-二氫-6-氟-2(1H)萘酮(3.2g,19.5mmol)的苯(40ml)溶液中，室溫攪拌所得溶液1小時。真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在1,2-二氯乙烷中，真空蒸發(fā)溶劑(除去過量吡咯烷)。粗產(chǎn)物6-氟-2-(吡咯烷-1-基)-3,4-二氫萘19無需提純直接用于下一步反應。
C．在100ml圓底燒瓶中，將芐基溴(2.8ml,23.4mmol)加入到粗烯胺19(19.5mmol)的乙腈(60ml)溶液中，在室溫攪拌所得溶液1.5小時。真空蒸發(fā)溶劑，將殘余物從熱四氫呋喃中重結晶。冷卻懸浮液，過濾收集白色固體亞銨鹽20,4.4g(58％)。MSm/e(M+)308。1HNMR(DMSO-d6):δ1.70-2.03(m4,H),2.91-3.13(m,3H),3.17-3.29(m,2H),3.38-3.61(m,2H),3.81-3.93(m,1H),3.96-4.07,(m,1H),4.13-4.27(m,1H),4.52(t,1H),6.87-7.02(m,2H),7.09-7.17(m,2H)and 7.20-7.32(m,2H).
D．在500ml圓底燒瓶中，將亞銨鹽20(4.4g,11.33mmol)與乙酸(5ml,87.3mmol)、二氯甲烷(50ml)、水(50ml)和甲醇(100ml)混合，室溫攪拌16小時。分離形成的有機層，水層用二氯甲烷萃取。將有機層合并，并用水洗滌兩次和用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌一次，然后用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到3.0g褐色油狀物3,4-二氫-6-氟-1-(苯基甲基)-2(1H)萘酮21(100％)，產(chǎn)物可不用提純而直接用于下一步反應。
E. 在250ml圓底燒瓶中，將上述3,4-二二氫-6-氟-1-(苯基甲基)-2(1H)萘酮21(2.9g,11.4mmol)溶解在甲醇(50ml)中。加入乙酸銨，在室溫攪拌混合物10分鐘。加入氰基硼氫化鈉(3.58g,57mmol)，然后將所得溶液加熱回流1小時。真空蒸發(fā)溶劑，用氫氧化鈉水溶液(50ml的1N溶液)處理殘余物。將產(chǎn)物萃取至二氯甲烷(2×50ml)中，并用水洗滌兩次，用硫酸鈉干燥。真空蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解在乙醚(50ml)中，并用醚制鹽酸(15ml 1N溶液)處理，得到固體沉淀。過濾收集產(chǎn)物，用乙醚洗滌，真空干燥，得到淺粉色固體順-1,2,3,4-四氫-6-氟-1-(苯基甲基)-2-萘胺鹽酸鹽22(1.6g,48％)MS m/e(MH+)256.1H NMR(DMSO-d6):δ1.96-2.13(m,2H),2.40(t,1H),2.82-3.12(m,2H),3.17(dd,1H),3.28-3.37(m,1H),3.47-3.60(br m,1H),5.98(m,1H),6.62(m,1H),6.98(m,1H),7.08(d,2H),7.18-7.30(m,3H),8.64(br s,3H).
F．在250ml圓底燒瓶中，將順-1,2,3,4-四氫-6-氟-1-(苯基甲基)-2-萘胺鹽酸鹽22(0.96g,3.29mmol)攪拌溶解在N,N-二甲基甲酰胺(50ml)中。加入二異丙基乙胺(1.30ml,7.46mmol)，然后加入4-(叔丁氧基羰基)氨基甲基環(huán)己烷甲酸(0.85g,3.31mmol)。向該攪拌的溶液中緩慢加入HBTU(1.25g,3.29mmol)。用氬氣沖洗燒瓶，密封，攪拌3小時。將反應溶液傾入500ml水中。立即形成沉淀，攪拌淤漿過夜。濾出固體產(chǎn)物，另外用水分次漂洗。將固體產(chǎn)物在空氣中干燥至近干。將固體產(chǎn)物加入到甲醇(15ml)中，然后加熱回流固液混合物數(shù)分鐘。冷卻至室溫后，從橙棕色液體中濾出白色固體。將濾液稍稍蒸發(fā)，并按上述方法過濾，得到第二批白色固體，將其與第一批白色固體合并。真空干燥所得白色固體，得到[1α,2α(反)]-4-[[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基]-N-[1,2,3,4-四氫-6-氟-1-(3-苯基甲基)-2-萘基]-環(huán)己基甲酰胺23(1.28g,2.59mmol)。MS m/e(MH+)256.1H NMR(CDCl3):δ0.79-1.00(m,2H),1.23-1.53(m,12H),1.70-2.08(m,7H),2.75-3.03(m,6H),3.37(m,1H),4.29(m,1H),4.55(m,1H),5.33(d,1H),6.67-6.87(m,3H),7.12(d,2H),7.37-7.18(m,3H).
G. 在250ml圓底燒瓶中，將上述甲酰胺23(1.28g,2.58mmol)溶解在1,4-二氧六環(huán)(150ml)中，冰浴冷卻。向得到的固-液混合物中導入過量氯化氫氣體直至飽和。然后加熱澄清的溶液至室溫，攪拌直至反應物被完全消耗(HPLC)。真空除去溶劑，將所得產(chǎn)物轉入乙醚，過濾并真空干燥，得到白色固體[1α,2α(反)]-4-(氨基甲基)-N-[1,2,3,4-四氫-6-氟-1-(苯基甲基)-2-萘基]-環(huán)己基甲酰胺鹽酸鹽24。MSm/e(MH+)395；1H NMR(DMSO-d6):δ0.84-1.05(m2H,),1.28-1.49(m,2H),1.50-1.62(m,1H),1.65-2.04(m,6H),2.09-2.27(m,1H),2.51-2.59(m,1H),2.60-2.73(m,2H),2.77-3.04(m,3H),3.12-3.26(m,1H),3.92(m,1H),6.41(dd,1H),6.73(dt,1H),6.89-7.05(m,3H),7.13-7.32(m,3H),7.88(br,3H),7.97(d,1H).
H．在100ml圓底燒瓶中，將上述萘基甲酰胺24(0.087g,0.20mmol)攪拌溶解在二異丙基乙胺(0.080ml,0.46mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中。向其中加入2-氟苯磺酰氯(0.045g,0.23mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液。室溫攪拌反應混合物過夜，真空除去溶劑，得到無色玻璃狀產(chǎn)物。將該產(chǎn)物溶解在二氯甲烷(100ml)中，并先后用0.1M氫氧化鈉溶液(2×55ml)和水(1×50ml)洗滌。用硫酸鎂干燥有機層，過濾，真空除去溶劑，得到黃褐色粉末[1α,2α(反)]-4-[[(2-氟苯磺酰基)氨基]甲基]-N-[1,2,3,4-四氫-6-氟-1-(苯基甲基)-2-萘基]-環(huán)己烷甲酰胺25(0.110g,0.199mmol)。MS m/e(MH+)553；1H NMR(DMSO-d6):δ 0.71-0.91(m,2H),1.18-1.43(m,3H),1.61-1.81(m,5H),1.85-2.00(m,1H),2.03-2.19(m,1H),2.51(m,1H,obscured by DMSO),2.71(t,2H),2.79-3.03(m,3H),3.08-3.24(m,1H),3.91(m,1H),6.42(dd,1H),6.72(dt,1H),6.86-7.02(m,3H),7.08-7.29(m,3H),7.33-7.52(m,2H),7.65-7.77(m,1H),7.79(dt,1H),7.84-7.99(m,2H).
I. 將上述甲酰胺25(0.110g,0.199mmol)攪拌溶解在四氫呋喃(15ml)中，加入硼烷-四氫呋喃配合物(1M THF溶液，2.0ml,2.0mmol)溶液。溶液用氮氣沖洗，然后加熱回流約1小時。冷卻至室溫后，向溶液中攪拌滴加水(2ml)，真空除去溶劑，得到白色膜狀物。向該產(chǎn)物中加入鹽酸(15ml的6M溶液)，加熱回流混合物約30分鐘。冷卻至室溫后，加入氫氧化鈉溶液(1N溶液，100ml)。用二氯甲烷(3×100ml)萃取含水混合物。合并有機萃取液，用硫酸鎂干燥，過濾，真空除去溶劑。將殘余物溶解在THF(4ml)中，加入過量的醚制鹽酸(2ml的1M溶液)。真空除去溶劑，得到白色膠狀固體。加入甲醇和二氯甲烷使固體破碎，真空除去溶劑，得到白色粉末。加入異丙醇(4ml)，回流條件下，將淤漿迅速加熱，然后冷卻。除去溶劑，將得到的濕產(chǎn)物真空干燥，得到白色粉末[1α,2α(反)]-N-[[[[[1,2,3,4-四氫-6-氟-1-(3-苯基甲基)-2-萘基]氨基]甲基]-4-環(huán)己基]甲基]2-氟苯磺酰胺26(0.087g,0.151mmol)。MS m/e(MH+)539；1H NMR(DMSO-d6):δ0.71-1.03(m,4H),1.24-1.43,(m,1H),1.61-1.97(m,5H),2.03-2.25(m,2H),2.44(m,1H),2.73(t,2H),2.83-3.18(m,5H),3.40-3.59(m,2H),5.96(dd,1H),6.59(dt,1H),6.98(dd,1H),7.07(d,2H),7.17-7.32(m,3H),7.36-7.53(m,2H),7.73(q,1H),7.81(dt,1H),7.98(t,1H),8.85(br,2H)(Figure9). 圖9實施例5外消旋-[1α,2α(反)]-N-[[[[[1,2,3,4-四氫-6-氟-1-苯基-2-萘基]氨基]甲基]-4-環(huán)己基]甲基]萘磺酰胺(34)A. 室溫下，將溴化苯基鎂的乙醚溶液(3.0M,23ml,69mmol)滴加到6-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-酮27(10.0g,56.7mmol)的乙醚(100ml)溶液中。加熱回流反應混合物1.5小時。向已冷卻的混合物中加入另外一份溴化苯基鎂溶液(10ml,60mmol)，再將反應混合物加熱回流2.5小時。將冷卻的反應混合物傾入飽和氯化銨溶液(200ml)中，攪拌15分鐘。分離有機層，用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，所得殘余油狀物在室溫下用硫酸(8ml)的乙酸(30ml)溶液處理1.5小時。向溶液中加入冰水(300ml)，將產(chǎn)物萃取至二氯甲烷(200ml)中，用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)除去溶劑，殘余物通過中壓色譜提純，使用乙酸乙酯的0-3％己烷溶液作為洗脫液，分兩批得到4.0g(29％)的6-甲氧基-1-苯基-3,4-二氫萘28和油狀不純組分5.02g(37％)。
B. 將硼烷的四氫呋喃溶液(34ml的1M溶液，34mmol)加入到四氫呋喃(50ml)中，所得溶液冷卻至0℃。加入6-甲氧基-1-苯基-3,4-二氫萘28(5.0g,21.2mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液。室溫攪拌混合物18小時。向冷卻的溶液中緩慢加入水(5ml)的四氫呋喃(20ml)溶液，形成大量泡沫。再加入水(10ml)，然后加入10％氫氧化鈉水溶液(15ml)和30％過氧化氫(30ml)。室溫攪拌混合物6小時。分離有機層，水層用乙醚(2×50ml)萃取。合并的有機溶液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)除去溶劑，殘余物通過閃蒸色譜提純，使用乙酸乙酯的30-40％己烷溶液作為洗脫液，得到油狀物反-6-甲氧基-1-苯基-1,2,3,4-四氫萘-2-醇29(2.0g,37％)。1H NMR(CDCl3)δ1.77(d,1H),1.83-1.97(m,1H),2.13-2.22(m,1H),2.94-3.05(m,2H),3.78(s,3H),3.90(d,1H),3.98-4.07(m,1H),6.59-6.70 and 7.16-7.39(m,8H).
C．在0℃，將對甲苯磺酰氯(1.8g,9.43mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液加入到反-6-甲氧基基-1-苯基基-1,2,3,4-四氫萘-2-醇29(2.0g,7.86mmol)、N,N-二異丙基乙胺(4.8ml,27.5mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.15g,9.43mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中。所得溶液在室溫攪拌16小時。將溶液依次用1N氫氧化鈉水溶液(×2)和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)除去溶劑，得到淺黃色固體粗產(chǎn)物反-6-甲氧基-1-苯基-2(4-甲基苯磺?；?氧基-1,2,3,4-四氫萘30(3.47g)，產(chǎn)物不經(jīng)提純直接用于下一步反應。1H NMR(CDCl3)δ1.90-2.04(m,1H),2.14-2.24(m,1H),2.42(s,3H),2.83-3.07(m,2H),3.77(s,3H),4.16(d,1H),4.80-4.87(m,1H),6.60-6.67(m,3H),6.82-6.90(m,2H),7.13-7.23(m,5H),7.58(d,2H).
D．將反-6-甲氧基-1-苯基-2-(4-甲基苯磺酰基)氧基-1,2,3,4-四氫萘30粗產(chǎn)物(3.4g)、疊氮鈉(3.78g,58.3mmol)和15-冠-5(6.61ml,33.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(50ml)在75℃加熱7小時。將反應混合物傾入冰水(200ml)中，并將產(chǎn)物萃取至乙醚(3×50ml)中。合并有機萃取液，依次用水(4×100ml)和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，殘余物通過中壓色譜提純，使用乙酸乙酯的3％己烷溶液作為洗脫液，得到油狀粗產(chǎn)物順-2-疊氮基-6-甲氧基-1-苯基-1,2,3,4-四氫萘31(1.35g,～62％)，所得油狀物不經(jīng)提純直接用于下一步反應。
E. 將上述得到的疊氮基-四氫萘31(1.3g)溶解在異丙醇(50ml)中，在室溫和50psi壓力下，將該溶液在10％鈀碳(0.2g)上氫化18小時。過濾除去催化劑，真空蒸發(fā)除去溶劑，得到油狀粗產(chǎn)物順-1,2,3,4-四氫-6-甲氧基-1-苯基-2-萘胺32，MS m/e(MH+)254(圖10)。所得油狀物不經(jīng)提純直接用于下一步反應。
F. 在0℃，將氯甲酸異丁酯(0.88ml,6.76mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液滴加到反-4-(2-萘磺酰胺基)甲基環(huán)己基甲酸(1.12g,3.22mmol)和三乙胺(1.35ml,9.66mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中。室溫攪拌所得溶液1小時。在0℃，向反應混合物中滴加萘胺32(4.65mmol)的二氯甲烷溶液。室溫攪拌反應16小時，然后，真空蒸發(fā)除去溶劑和其它揮發(fā)性物質(zhì)。所得殘余物用1N氫氧化鈉水溶液(20ml)和四氫呋喃(20ml)處理30分鐘。真空濃縮溶液，并用1N鹽酸水溶液(30ml)酸化。將產(chǎn)物萃取至異丙醇的10％二氯甲烷溶液中(2×50ml)。真空蒸發(fā)除去溶劑，殘余物通過中壓色譜提純，使用2％的甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到玻璃狀產(chǎn)物[1α,2α(反)]-4-[[(2-萘磺?；?氨基]甲基]-N-[1,2,3,4-四氫-6-甲氧基-1-苯基-2-萘基]-環(huán)己基甲酰胺33(0.95g,52％)，從乙醚中結晶，得到無色固體(0.38g,20％)。
MSm/e(MH+)583；1H NMR(DMSO-d6)δ0.68-0.83(m,2H),1.20-1.37(m,3H),1.50-1.77(m,6H),1.87-1.99(m,1H),2.60(t,2H),2.90-3.02(m,2H),3.73(s,3H),3.94-4.07(m,1H),4.40(d,1H),6.61-6.81(m,5H),7.14-7.32(m,4H),7.63-7.75(m,3H),7.81(d,1H),8.04(d,1H),8.14(t,2H)and 8.43(s,1H).
G．將硼烷的1M四氫呋喃溶液(5ml,5mmol)滴加到甲酰胺33(0.25g,0.43mmol)的四氫呋喃(15ml)溶液中，并在室溫攪拌5小時。在0℃，經(jīng)10分鐘，向溶液中滴加水(5ml)的四氫呋喃(15ml)溶液。向溶液中加入鹽酸(5ml的4N溶液)，在0℃攪拌所得混合物16小時。真空濃縮反應混合物，用碳酸氫鈉水溶液中和。將產(chǎn)物萃取至二氯甲烷(2×50ml)中。合并有機層，真空蒸發(fā)除去溶劑。得到的殘余物通過制備反相HPLC提純，使用三氟乙酸的0.1％乙腈溶液和水作為洗脫液。用55％乙腈洗脫產(chǎn)物，得到無色固體[1α,2α(反)]-N-[[[[[1,2,3,4-四氫-6-甲氧基-1-苯基-2-萘基]氨基]甲基]-4-環(huán)己基]甲基]2-萘磺酰胺的三氟乙酸鹽34(0.125g,43％)。MS(MH+)569;1H NMR(DMSO-d6)δ0.73-0.90(m,4H),1.23-1.36(m,1H),1.40-1.57(m,1H),1.60-1.75(m,4H),1.83-2.09(m,2H),2.60(t,2H,collapses to d with D2O),2.64-2.77(m,1H),2.87-3.16(m,3H),3.62-3.76(m,1H),3.73(s,3H),4.58(d,1H),6.68(dd,1H),6.76-6.80(m,2H),7.13(d,2H),7.24-7.37(m,3H),7.67-7.77(m,3H,collapses to 2H with D2O),7.83(d,1H),7.87-8.00(br s,1H, exchanges with D2O),8.06(d,1H),8.10-8.26(m,3H)and8.43(s,1H). 圖10 圖11實施例6外消旋-[1α,2α(反)]-N-[[[[[1,2,3,4-四氫-6-甲氧基-1-(1-丙烯-3-基)-2-萘基]氨基]甲基]-4-環(huán)己基]甲基]苯磺酰胺(39)A．在100ml圓底燒瓶中，在室溫下，使6-甲氧基-β-四氫萘酮(4.73g,26.8mmol)的甲醇(50ml)溶液與吡咯烷(2.35ml,28.18mmol)反應30分鐘，制備3,4-二氫-6-甲氧基-2-(吡咯烷-1-基)萘2。真空蒸發(fā)除去溶劑，得到所需的黃色固體烯胺2(通過反相HPLC得到的單一組份)，產(chǎn)物不經(jīng)提純直接用于下一步反應。
B．在100ml圓底燒瓶中，將烯胺2(26.8mmol)溶解在乙腈(50)中，加入烯丙基溴(2.55ml,29.5mmol)。室溫攪拌18小時后，真空蒸發(fā)除去溶劑，殘余物轉入四氫呋喃。過濾收集相應的粘性固體亞銨鹽35，產(chǎn)物不經(jīng)提純直接用于下一步反應。產(chǎn)物是通過反相HPLC得到的單一組分。MS(M+)270.1H NMR(CDCl3):δ2.00-2.15(m,4H),2.33-2.47(m,1H),2.60-2.70(m,1H),2.90-3.34(m,2H),2.90-3.34(m,4H),3.76(m,3H),3.84-4.16(m,3H),4.23-4.39(m,2H),5.04(d,1H),5.07(s,1H),5.70-5.83(m,1H),6.84(d,1H),6.92(s,1H)and 7.14(d,1H).
C．在250ml圓底燒瓶中，將上述得到的亞銨鹽35(26.8mmol)與乙酸(4ml)、二氯甲烷(40ml)、甲醇(80ml)和水(40ml)混合，室溫攪拌18小時。混合物分離成兩相后分離有機層。水相用二氯甲烷萃取。合并有機萃取液，用水洗滌兩次和用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌一次，用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)除去溶劑，得到2.5g油狀物3,4-二氫-6-甲氧基-1-(1-丙烯-3-基)-2(1H)-萘酮36，相對于2的收率為46％，該產(chǎn)物是通過HPLC得到的單一組分(＞95％)。1H NMR(CDCl3):δ2.52-2.70(m,4H),2.92-3.15(m,2H),3.45(t,1H),3.81(s,3H),4.97(s,1H),5.03(d,1H),5.65-5.81(m,1H),6.74-6.82(m,2H)and 7.08(d,1H).
D．在100ml圓底燒瓶中，用乙酸銨(13.4g,0.173mol)處理粗萘酮36(2.5g,11.6mmol)的甲醇(50ml)溶液，室溫攪拌10分鐘。加入氰基硼氫化鈉(3.58g,57mmol)，所得溶液加熱回流3小時。真空蒸發(fā)除去溶劑，殘余物用氫氧化鈉水溶液(50ml的1N溶液)處理。將產(chǎn)物萃取至二氯甲烷(2×50ml)中。合并有機萃取液，用水洗滌，硫酸鈉干燥。真空蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物溶解在乙醚(50ml)和甲醇(1-2ml)中。所得溶液用醚制鹽酸(14ml的1N溶液)處理，得到覆蓋在燒瓶內(nèi)壁上的粘性固體。傾去溶劑，再加入50ml乙醚，使殘余物固化。過濾收集產(chǎn)物，用乙醚洗滌并真空干燥，得到紫色固體順-1,2,3,4-四氫-6-甲氧基-1-(1-丙烯-3-基)-2-萘胺鹽酸鹽37a(1.75g，通過HPLC得到的兩組份混合物～3∶1)，M/S m/e(MH+)218。
E．在50ml圓底燒瓶中，在室溫下，攪拌反-4-[(苯磺酰氨基)甲基]環(huán)己基甲酸(0.924g,3.31mmo)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸脲(HBTU)(1.26g,3.31mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.7ml,9.77mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液15分鐘。向溶液中加入萘胺鹽酸鹽37a(0.80g,3.15mmol)。再繼續(xù)攪拌1小時，將所得溶液傾入水(約100ml)中。在燒瓶壁上形成粘性固體。加入乙醇，加熱結晶產(chǎn)物。冷卻混合物至室溫，過濾收集產(chǎn)物，真空干燥，得到0.67g(43％)淺灰色固體[1α,2α(反)]-4-[[(苯磺?；?氨基]甲基]-N-[1,2,3,4-四氫-6-甲氧基-1-(1-丙烯-3-基)-2-萘基]-環(huán)己基甲酰胺38，它是通過HPLC得到的單一組份。MS(MH+)497；1HNMR(CDCl3)δ0.71-0.97(m,2H),1.33-1.50(m,3H),1.74-1.98(m,7H),2.24-2.53(m,2H),2.76-2.87(m,4H),3.00-3.09(m,1H),3.78(s,3H),4.34-4.43(m,1H),4.62(t,H),5.02(s,1H),5.07(d,1H),5.48(d,1H),5.81-5.96(m,H),6.63(s,1H),6.72(d,1H),7.02(d,1H),7.47-7.62(m,3H)and 7.84(d,2H).
F．在50ml圓底燒瓶中，將氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液(4ml 1.0M溶液,4mmol)小心加入到甲酰胺38(0.21g,0.422mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液中。所得溶液加熱回流24小時。水浴冷卻溶液，通過依次小心地加入水(0.16ml)的四氫呋喃(5ml)溶液、15％氫氧化鈉水溶液(0.16ml)的四氫呋喃(5ml)溶液和水(0.5ml)來淬滅過量的氫化鋁鋰。過濾除去無機固體，用大量四氫呋喃洗滌。真空蒸發(fā)濾液，將所得殘余物溶解在乙醇中，并用鹽酸的乙醇(2ml)飽和溶液處理。蒸發(fā)并轉入乙醚中，得到0.118g(54％)無色固體[1α,2α(反)]-N-[[[[[1,2,3,4-四氫-6-甲氧基-1-(1-丙烯-3-基)]-2-萘基]氨基]甲基]-4-環(huán)己基]甲基]苯磺酰胺鹽酸鹽39a,它是通過HPLC得到的單一組份(＞95％)。MS(MH+)483；1H NMR(DMSO-d6)δ0.75-1.04(m,4H),1.23-1.40(m,1H),1.57-2.16(m,7H),2.43-2.62(m,2H),2.79-3.00(m,4H),3.13-3.23(m,1H),3.35-3.44(m,2H),3.73(s,3H),4.91(d,1H),5.03(d,1H),5.73-5.88(m,1H),6.65-6.72(m,2H),6.93(d,1H),7.57-7.70(m,4H),7.84(d,2H),8.70(br s,1H,exchanges with D2O),and 9.07(br s,1H,exchanges with D2O).(圖12) 圖12實施例7外消旋-[1α,2α(反)]-N-[[[[[1,2,3,4-四氫-6-甲氧基-1-(3-羥基丙基)-2-萘基]氨基]甲基]-4-環(huán)己基]甲基]苯磺酰胺(40)在100ml圓底燒瓶中，將硼烷的四氫呋喃溶液(3.5ml 1.0M溶液，3.5mmol)加入到甲酰胺38(0.25g,0.503mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液中。所得混合物加熱回流1小時。小心加入水(1.5ml)，混合物加熱回流1小時。加入氫氧化鈉水溶液(50％,0.5ml)，然后加入過氧化氫(30％,1.0ml)。劇烈攪拌兩相體系2小時。分離有機層，水層用二氯甲烷萃取。合并有機萃取液，用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)除去溶劑。殘余物溶解在乙醇中，用鹽酸的乙醇飽和溶液(2ml)處理。蒸發(fā)溶劑，殘余物轉入乙醚中，得到0.242g(90％)白色固體[1α,2α(反)]-N-[[[[[1,2,3,4-四氫-6-甲氧基-1-(3-羥基丙基)]-2-萘基]氨基]甲基]-4-環(huán)己基]甲基]苯磺酰胺鹽酸鹽40。通過HPLC測定純度為80-90％。MS(MH+)501；1H NMR(DMSO-d6)δ0.75-0.97(m,4H),1.02-1.13(m,1H),1.16-1.51(m, 5H),1.58-2.18(m,8H),2.54-2.63(m,2H),2.73-3.12(m,4H),3.28-3.46(m,3H),3.72(s,3H),6.64-6.73(m,2H),6.97(d,1H),7.54-7.69(m,4H),7.80(d,2H),8.57(br s,1H,exchanges with D2O),and 8.93(br s,1H,exchanges with D2O)(圖13)實施例8外消旋-[1α,2α(反)]-N-[[[[[1,2,3,4-四氫-6-甲氧基-1-(正丙基)-2萘基]氨基]甲基]-4-環(huán)己基]甲基]苯磺酰胺(42)A. 將甲酰胺38(0.4g,0.805mmol)溶解在甲醇/1,4-二氧六環(huán)(20ml/20ml)中，在10％鈀碳(催化劑)上加氫(55psi)18小時。濾除催化劑，真空蒸發(fā)溶劑，得到黃白色固體[1α,2α(反)]-4-[[(苯磺?；?氨基]甲基]-N-[1,2,3,4-四氫-6-甲氧基-1-(正丙基)-2-萘基]-環(huán)己基甲酰胺41(0.5g，通過HPLC得到的單一組份)。MS(MH+)499.1H(DMSO-d6)δ0.75-0.92(m,7H),1.22-2.17(m,11H),2.13(m,1H),2.57(t,2H),2.67-2.88(m,3H),3.70(s,3H),3.90-4.03(m,1H),4.16(d,1H),6.62-6.73(m,2H),6.97(d,1H),7.56-7.74(m,4H)and 7.80(d,2H)；NMR也表明有不確定的雜質(zhì)存在。該產(chǎn)物不經(jīng)提純直接用于下一步反應。
B．將硼烷的四氫呋喃溶液(4.0ml 1.0M溶液，4.0mmol)加入到粗甲酰胺41(0.43g,0.86mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液中。所得混合物加熱回流1小時。向冷卻的溶液中緩慢加入水(1.5ml)，形成大量的泡沫。加入濃鹽酸水溶液(0.75ml)，溶液加熱回流1小時。濃縮溶液，用氫氧化鈉水溶液(1N)調(diào)節(jié)pH至7-8。過濾收集得到的固體，用水洗滌。將產(chǎn)物溶解在乙醇中，用鹽酸的乙醇飽和溶液處理。從溶液中結晶產(chǎn)物的鹽酸鹽，過濾收集，用乙醚洗滌，真空干燥，得到無色固體[1α,2α(反)]-N-[[[[[1,2,3,4-四氫-6-甲氧基-1-(正丙基)]-2-萘基]氨基]甲基]-4-環(huán)己基]甲基]苯磺酰胺42(0.147g，通過HPLC得到的單一組份)。蒸發(fā)母液，殘余物用乙醚處理，得到另外0.120g。MS(MH+)485；1H NMR(DMSO-d6)δ0.75-0.96(m,7H),1.12-1.37(m,4H),1.56-2.16(m,7H),2.58(t,2H),2.54-2.63(m,2H),2.72-3.09(m,5H),3.24-3.36(m,1H),3.71(s,3H),6.65-6.74(m,2H),6.96(d,1H),7.56-7.68(m,4H),7.80(d,2H),8.56(br s,1H,exchanges with D2O),and 8.95(br s,1H,exchanges with D2O) (圖13) 圖13實施例9外消旋-[1α,2α(反)]-N-[[[[[1,2,3,4-四氫-6-羥基-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]氨基]甲基]-4-環(huán)己基]甲基]2-氟苯磺酰胺(44)將原料43的雙胺鹽(0.109g,0.174mmol)與30ml二氯甲烷一起加入到100ml圓底燒瓶中。向該攪拌的溶液中加入二異丙基乙胺(0.067ml,0.385mmol)使原料溶解。用冰浴冷卻該攪拌的溶液。向胺溶液中加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.74ml 1M溶液，1.74mmol)，形成沉淀。在冰浴條件下攪拌溶液約2小時，向其中加入4ml甲醇淬滅過量的三溴化硼。隨后，真空除去溶劑，將殘余物溶解在100ml二氯甲烷中。有機萃取液用100ml 0.02M的氫氧化鈉溶液洗滌兩次。加入固體氯化鈉破壞形成的乳濁液。有機萃取液用100ml鹽水洗滌一次，然后用硫酸鎂干燥，隨后真空除去溶劑。將殘余物溶解在甲醇中，加入鹽酸的乙醇溶液。真空除去溶劑，得到固體膜狀粗產(chǎn)物。通過將粗產(chǎn)物在異丙醇中簡短加熱，分離出固體，過濾并真空干燥，使粗產(chǎn)物進一步提純，得到黃褐色粉末[1α,2α(反)]-N-[[[[[1,2,3,4-四氫6-羥基-1-(3-吡啶基甲基)]-2-萘基]氨基]甲基]-4-環(huán)己基]甲基]2-氟苯磺酰胺二鹽酸鹽44(0.054g,0.088mmol)。MS(MH+)538；1H NMR(DMSO-d6):δ0.69-1.12(m,4H),1.22-1.46(m,1H),1.61-2.32(m,7H),2.60-3.12(m,7H),3.29-3.61(m,3H),5.67(d,1H),6.18(dd,1H),6.52(s,1H),7.30-7.51(m,2H),7.63-7.84(m,2H),7.85-8.02(m,2H),8.27(d,1H),8.62-8.84(m,2H),9.03(br,1H),9.45(br,1H)(圖14) 圖14用本發(fā)明描述的方法可制得本發(fā)明的其它式1化合物。從市場上可購得一千多種化合物含有苯乙酸基團的化合物，而含有苯乙酸基團的已知化合物就更多了，采用實施例4所述的化學方法可將這些化合物轉化成相應的β-四氫萘酮。采用實施例4所述的化學方法，可將這些化合物轉化為相應的β-四氫萘酮。采用實施例4所述的化學方法可將這些中間體轉化成含有各種(R1)n基團的式1產(chǎn)物。在許多情況下，可能需要使用保護基團，這些操作對本領域技術人員而言是已知的。例如，通過與鄰苯二甲酸酐或N乙酯基鄰苯二甲酰亞胺反應，可將氨基苯乙酸轉化成相應的鄰苯二甲酰亞胺。采用實施例4A的方法，用(苯二甲酰亞氨基)苯乙酸代替4-氟乙酸，可制得苯二甲酰亞氨基-β-四氫萘酮，且上述化合物可隨后轉化成式1產(chǎn)物，其中，離去的是鄰苯二甲酰亞胺，(R1)n是氨基(NH2)。從苯二甲酰亞氨基-β-四氫萘酮也可制得烷氨基(-NHR)和二烷氨基(-NR′R″)類化合物。
利用α-取代的苯乙酸原料可得到式1化合物，其中，B2是烷基或取代烷基，而不是氫。
采用實施例3的化學方法，可制得R2是嘧啶基、咪唑基、噻吩基或呋喃基的本發(fā)明式1化合物，其中，β-四氫萘酮與雜芳基醛反應。例如，用呋喃-和噻吩-甲醛代替實施例3A中的3-吡啶基甲醛，并與β-四氫萘酮反應，將所得中間體隨后轉化成式1產(chǎn)物，其中，R2是2-呋喃基或3-呋喃基或2-噻吩基或3-噻吩基，Y是亞甲基和m=1。類似地，可用N-三苯甲基咪唑甲醛制備R2是2-咪唑基或4(5)咪唑基、Y是亞甲基且m=1的式1化合物。利用實施例1的方法，用環(huán)丙基甲基溴代替芐基溴，可制得R2是環(huán)丙基、Y是亞甲基且m=1的式1化合物。在實施例1中，用氯甲基苯基醚或氯甲基苯基硫醚代替芐基溴，可制得R2是苯氧基或苯硫基的式1化合物。
采用諸如實施例3的方法，在催化加氫條件下(即，使用氧化鈀/碳催化劑)，通過還原相應的吡啶基類化合物，可制得R2取代基是哌啶的式1化合物。
通過用吡啶基、噻吩基或呋喃基磺酰氯代替實施例3F中的2-萘基磺酰胺，可制得R3取代基是雜芳基的式1化合物。使用N-烷基咪唑基磺酰氯可制得R3取代基是咪唑基的式1化合物。
使用上述實驗方法制得的本發(fā)明其它化合物包括式(1)化合物的質(zhì)譜數(shù)據(jù) 體外試驗NPY5HTS離心試驗評價本發(fā)明化合物對人類神經(jīng)肽Y5受體的結合能力。
穩(wěn)定轉染將人類NPY5受體cDNA(基因登記號為U66275)插入到載體pClneo中(體外遺傳)并通過磷酸鈣法(Cullen 1987)轉染到人類中腎細胞(KEK-293)內(nèi)。用G-418(600μg/ml)選擇穩(wěn)定轉染的細胞(600ug/ml)。穩(wěn)定轉染的細胞用作NPY5受體結合試驗的膜源。
膜的制備將NPY5-轉染的HEK293細胞生長融合在150cm2的培養(yǎng)皿中。用磷酸鹽緩沖鹽水(Gibco Cat# 14040-133)洗滌細胞一次。然后在不含鈣和鎂并補充了2mM EDTA的磷酸鹽緩沖鹽水中培育細胞。在室溫下培育細胞10分鐘，并用移液管反復移液收集細胞。細胞形成粒狀，然后在-80℃冷凍待用。在均化緩沖液(20mM Tris鹽酸、5mM EDTA，pH7.4)中，用polytron全速均化冷凍的粒狀細胞12秒。以4C和200g離心勻漿5分鐘。將上層清液轉移至透紫外線玻璃試管中，并以28,000g離心25分鐘。顆粒重新懸浮于結合液(20mMHEPES、10mM NaCl、0.22mM KH2PO4、1.3mM CaCl2、0.8mM MgSO4,pH7.4)中。將膜用冰保存待用。
將本領域技術人員已知的競爭結合鑒定法用于氨基1,2,3,4-四氫化萘(Ⅰ)和125I-PYY競爭結合細胞膜。簡單地說，如果125I-PYY對細胞膜的結合弱，則表明化合物是優(yōu)良的抑制劑(競爭者)。通過將膜離心，抽取上層清液，洗滌除去殘余的125I-PYY，然后在γ-計數(shù)器中計數(shù)被結合樣品，可測得被結合的125I-PYY。
放射性配體結合鑒定法在結合緩沖液中制備10份待測化合物儲備液，并將其首先加入到實驗試管(RIA小管，Sarstedt)中。將各為20μl的10份化合物儲備液移取至小管中，并將80μl125I-PYY(NEN樣本號為NEX240)加入到化合物試管中(125I-PYY的最后濃度為80pM)，上述80μl125I-PYY已預先在結合緩沖液中用0.25％BSA稀釋成濃度為200pM。向每個試管中加入100μl膜，并用移液管攪動混合物2次。室溫下培育樣品1小時。然后在Sorvall RT6000中將含有小管的鋁鑄制板(Sarstedt)以3200rpm的速率離心10分鐘。抽取上層清液，向各小管中加入400μlPBS，然后再次抽取。將小管放入載體聚丙烯12×75試管中，并在γ計數(shù)器(Parckard)中計數(shù)。在300nMNPY存在下測定非特異性結合。從待測樣品(化合物(Ⅰ))中扣除非特異性結合，將得到的數(shù)據(jù)除以總結合，再乘以100，可計算得出125I-PYY結合抑制百分數(shù)。通過測定待測化合物不同濃度下的125I-PYY結合抑制百分數(shù)并使用諸如的GraphPad Prism(San Diego,CA)的圖形繪制程序計算出抑制50％125I-PYY結合的待測化合物濃度，可計算出反映125I-PYY結合抑制作用的化合物抑制濃度值(IC50)(表4)。上述操作對于本領域技術人員而言是已知的。
化合物(1)對人類NPY Y5受體的結合親和性(以125I-PYY結合抑制百分數(shù)表示) 表4體內(nèi)試驗嚙齒類動物喂養(yǎng)模型缺食大鼠體內(nèi)的食物攝入測定將雄性Long-Evans大鼠(180-200克)分別家養(yǎng)5天，保證每天進食一次(即，上午10點至下午4點)，確保動物適應水土并在規(guī)定的時間內(nèi)給動物喂粉狀食物(#5002 PMI驗收合格的嚙齒動物粗粉)。使動物從一個敞開的罐中獲取食物，用金屬絲將大鼠拴在籠中，用金屬瓦覆蓋食物以使食物的泄出量最小?？呻S意獲取水。
在試驗之前，將動物禁食18小時。在禁食的最后階段，使動物服用本發(fā)明化合物或載體，載體和待測化合物可以是在試驗前60分鐘口服(5ml/kg)或者在試驗前30分鐘進行皮下或腹膜內(nèi)給藥。本發(fā)明化合物以在0.5％甲基纖維素-0.4％土溫80水溶液中的懸浮液形式口服，或者，以PEG 200溶液或懸浮液的形式實施腹膜內(nèi)給藥；化合物濃度一般為1-100mg/kg，優(yōu)選10-30mg/kg。稱重試驗前含有食物的食罐和特定時間時含有食物的食罐，測定給藥后2、4和6小時的攝食量。試驗一旦結束，所有動物在再次試驗前進行一星期的清洗。
從對照組消耗的食物克數(shù)中減去處理組消耗的食物克數(shù)，除以對照組消耗的食物克數(shù)，再乘以100，可計算得到食物消耗減少百分數(shù)。變化％=處理組-對照組×100對照組負數(shù)表示食物消耗降低，正數(shù)表示食物消耗增加。食物消耗(克)化合物 劑量(mg/kg) 0-2小時 0-6小時 2-6小時(#大鼠) (變化％) (變化％)(變化％)載體PEG-2000 N=88.63g19.88g 11.25g5330(i.p.) 5.75g11.88g 6.13gN=8 (-33.3％)(-40.2％) (-45.6％)載體PEG-2000 N=88.00g18.5g 10.5g4330(i.p.) 6.63g15.25g 8.63gN=8 (-17.1％)(-17.6％) (-17.8％)4430(i.p.) 4.75g14.00g 9.25gN=8 (-40.6％)(-24.3％) (-11.9％)11130(i.p.) 5.13g12.63g 7.50gN=8 (-35.9％)(-31.7％)(-28.6％)
權利要求
1．式1的化合物及其對映異構體、非對映異構體和其可藥用鹽， 其中，R1獨立地選自下述基團氫；羥基；鹵素；C1-8烷氧基；鹵素取代的C1-8烷氧基；三氟烷基；C1-8烷硫基和被選自鹵素、三氟烷基和C1-8烷氧基的取代基所取代的C1-8烷硫基；C3-6環(huán)烷基；C3-8環(huán)烷氧基；硝基；氨基；C1-6烷基氨基；C1-8二烷基氨基；C4-8環(huán)烷基氨基；氰基；羧基；C1-5烷氧基羰基；C1-5烷基羰基氧基；甲酰基；氨基甲酰基；苯基；被選自鹵素、羥基、硝基、氨基和氰基的取代基所取代的苯基；n是0-2；B2選自氫；C1-5烷基；鹵素取代的C1-5烷基；Y是亞甲基；m是0-3；R2選自下述基團氫；羥基；C1-6烷基；C1-6鏈烯基；C3-7環(huán)烷基；鹵素；苯基；被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-6烷基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基的取代基所取代的苯基；萘基；苯氧基；被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-6烷基、氰基和硝基的取代基所取代的苯氧基；苯硫基和被選自鹵素、C1-6烷基、硝基和氨基的取代基所取代的苯硫基；諸如吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基和咪唑基的雜芳基；被選自C1-6烷基和鹵素的取代基所取代的雜芳基；和雜環(huán)烷基；B1選自氫；C1-5烷基；被鹵素取代的C1-5烷基；L選自C1-8亞烷基；C2-10烯撐；C2-10炔撐；C1-4亞烷基環(huán)烷基C1-4亞烷基；C2-4烯撐環(huán)烷基C2-4烯撐；C2-4炔撐環(huán)烷基C2-4炔撐；C1-4亞烷基芳基C1-4亞烷基；和C2-4烯撐芳基C2-4烯撐；R3選自C1-8烷基；被選自烷氧基和鹵素的取代基所取代的C1-8烷基；環(huán)烷基；被選自烷氧基和鹵素的取代基所取代的環(huán)烷基；苯基；被選自C1-8烷基、鹵素、硝基、氨基、烷基氨基、烷基磺?；?、烷氧基和氰基的取代基所取代的苯基；萘基；被選自鹵素、硝基、氨基和氰基的取代基所取代的萘基；選自吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基和咪唑基的雜芳基；和被選自鹵素、硝基、氨基和氰基的取代基所取代的雜芳基。
2．權利要求1的化合物，選自外消旋-[1α,2α(反)-[[[[[1,2,3,4-四氫-6-甲氧基-1-(苯基甲基)-2萘基]氨基]甲基]-4-環(huán)己基]甲基]2-萘磺酰胺；外消旋-[1α,2α(反)]-N-[[[[[1,2,3,4-四氫-6-甲氧基-1-(苯基甲基)]-2-萘基]氨基]-5-戊基]2-萘磺酰胺；外消旋-[1α,2α(反)]-N-[[[[[1,2,3,4-四氫-6-甲氧基-1-(3-吡啶基甲基)-2-萘基]氨基]甲基]-4-環(huán)己基]甲基]2-萘磺酰胺；外消旋-[1α，2α(反)]-N-[[[[[1,2,3,-4-四氫-6-氟-1-(苯基甲基)-2-萘基]氨基]甲基]-4-環(huán)己基]甲基]2-氟苯磺酰胺；外消旋-[1α,2α(反)]-N-[[[[[1,2,3,4-四氫-6-氟-1-苯基-2-萘基]氨基]甲基]-4-環(huán)己基]甲基]2-萘磺酰胺；外消旋-[1α,2α(反)]-N-[[[[[1,2,3,4-四氫-6-甲氧基-1-(1-丙烯3-基)-2-萘基]氨基]甲基]-4-環(huán)己基]甲基]苯磺酰胺；外消旋-[1α,2α(反)]-N-[[[[[1,2,3,4-四氫-6-甲氧基-1-(3-羥基丙基)-2-萘基]氨基]甲基]-4-環(huán)己基]甲基]苯磺酰胺；和外消旋-[1α,2α(反)-N-[[[[[1,2,3,4-四氫-6-甲氧基-1-(正丙基)-2-萘基]氨基]甲基]-4-環(huán)己基]甲基]苯磺酰胺。
3．權利要求1的化合物，其中鹽是鹽酸鹽。
4．下式的權利要求1的化合物及其對映異構體、非對映異構體和其可藥用鹽， 其中，R1獨立地選自下述基團氫；羥基；鹵素；C1-8烷氧基；鹵素取代的C1-8烷氧基；三氟烷基；C1-8烷硫基和被選自諸如氯、溴、氟和碘的鹵素、三氟烷基和C1-8烷氧基的取代基所取代的C1-8烷硫基；C3-6環(huán)烷基；C3-8環(huán)烷氧基；硝基；氨基；C1-6烷基氨基；C1-8二烷基氨基；C4-8環(huán)烷基氨基；氰基；羧基；C1-5烷氧基羰基；C1-5烷基羰基氧基；甲?；?；氨基甲酰基；苯基；被選自鹵素、羥基、硝基、氨基和氰基的取代基所取代的苯基；n是0-2；B2是氫；Y是亞甲基；m是0-3；R2選自氫；羥基；C1-6烷基；C1-6鏈烯基；鹵素；C3-7環(huán)烷基；苯基；被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-6烷基、氰基、硝基、氨基、C1 -6烷基氨基和C1-6二烷基氨基的取代基所取代的苯基；萘基；苯氧基；被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟C1-6烷基、氰基和硝基的取代基所取代的苯氧基；苯硫基和被選自鹵素、C1-6烷基、硝基和氨基的取代基所取代的苯硫基；諸如吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基和咪唑基的雜芳基；被選自C1-6烷基和鹵素的取代基所取代的雜芳基；和雜環(huán)烷基；B1是氫；L選自C1-8亞烷基；C2-10烯撐；C2-10炔撐；C1-4亞烷基環(huán)烷基C1-4亞烷基；C2-4烯撐環(huán)烷基C2-4烯撐；C2-4炔撐環(huán)烷基C2-4炔撐；C1-4亞烷基芳基C1-4亞烷基；和C2-4烯撐芳基C2-4烯撐；R3選自C1-8烷基；被選自烷氧基和鹵素的取代基所取代的C1-8烷基；環(huán)烷基；被選自烷氧基和鹵素的取代基所取代的環(huán)烷基；苯基；被選自C1-8烷基、鹵素、硝基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、烷氧基和氰基的取代基所取代的苯基；萘基；被選自鹵素、硝基、氨基和氰基的取代基所取代的萘基；選自吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基和咪唑基的雜芳基；和被選自鹵素、硝基、氨基和氰基的取代基所取代的雜芳基。
5．權利要求1的化合物及其對映異構體、非對映異構體和其可藥用鹽，其中，R1是氫、烷氧基、硝基、鹵素、氨基、羥基或烷基氨基；B1和B2是氫；m是0-3；n是1-2；R2是苯基、取代的苯基、萘基、雜芳基、取代的雜芳基或環(huán)烷基；L是烷基或烷基環(huán)烷基；R3是苯基、取代的苯基、萘基或雜芳基。
6．權利要求5的化合物，其中雜芳基選自吡啶基、呋喃基、噻吩基和咪唑基。
7．權利要求1的化合物，選自
8．權利要求1的化合物，選自
9．權利要求1的化合物，選自
10．權利要求1的化合物，選自
11．權利要求1的化合物，選自
12．權利要求1的化合物，選自
13．權利要求1的化合物，選自
14．權利要求1的化合物，選自
15．權利要求1的化合物，選自
16．權利要求1的化合物，選自
17．權利要求1的化合物，選自
18．權利要求1的化合物，選自
19．權利要求1的化合物，選自
20．治療與NPY受體亞型5有關的紊亂和疾病的方法，其包括給需要上述治療的哺乳動物施用治療有效量的權利要求1化合物。
21．用于治療與NPY Y5受體亞型有關的疾病或紊亂的藥物組合物，其含有治療有效量的權利要求1化合物和可藥用載體。
22．權利要求21的藥物組合物，其用于治療由下述疾病導致的紊亂或病癥進食失調(diào)、肥胖癥、神經(jīng)性食欲過盛、糖尿病、dyspilidimia、高血壓、記憶喪失、癲癇發(fā)作、偏頭疼、睡眠失調(diào)、疼痛、性欲/生殖失調(diào)、抑郁癥、焦慮、腦出血、休克、充血性心力衰竭、鼻充血或腹瀉。
全文摘要
本發(fā)明描述了作為神經(jīng)肽Y Y5(NPY5)受體配體的式(1)β－氨基1,2,3,4－四氫化萘衍生物、其制備方法以及含有β－氨基1,2,3,4－四氫化萘衍生物作為活性組分的藥物組合物。β－氨基1,2,3,4－四氫化萘可用于與NPY受體亞型Y5有關的疾病和紊亂的治療。
文檔編號A61P25/04GK1298386SQ99805393
公開日2001年6月6日 申請日期1999年4月12日 優(yōu)先權日1998年4月29日
發(fā)明者S·L·達西, T·W·洛文伯格, J·J·麥納利, A·B·雷茨, M·A·楊曼 申請人:奧索-麥克尼爾藥品公司