專利名稱：尼古丁吸入劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及尼古丁藥物。特別地，本發(fā)明涉及適合吸入給藥的尼古丁藥物的制備方法。
已經(jīng)可以確定吸煙是許多疾病的罪魁禍首，包括呼吸疾病，例如肺氣腫、慢性支氣管炎、肺部感染以及肺癌。大多數(shù)長期的吸煙者最終發(fā)展為對煙草中的尼古丁的藥理作用產(chǎn)生成癮或依賴。尼古丁被迅速吸收并通過血/腦屏障，對脊索、自律神經(jīng)節(jié)以及腎上腺髓質(zhì)中的尼古丁受體產(chǎn)生直接的作用。
開發(fā)了各種尼古丁的取代治療方法。其中的部分方法是利用尼古丁的取代物。尼古丁取代物通常含有以固體、蒸氣或溶液形式存在的尼古丁。尼古丁的取代治療包括尼古丁膠的使用。尼古丁膠的一個不足之處是從咀嚼尼古丁膠中所獲得的穩(wěn)定狀態(tài)的尼古丁水平要比從吸煙中獲得的尼古丁水平低，并且血中尼古丁水平的上升速率實質(zhì)上要比吸煙來得低。進一步地，膠與許多胃腸道副作用有關(guān)，例如打嗝、口腔潰瘍和咽喉疼痛。吸收的尼古丁的量變化很大，并且依賴于使用者較長期間內(nèi)的咀嚼和吞咽功能。
還開發(fā)了尼古丁貼片。尼古丁貼片的一個不足之處是它們與應(yīng)用部位的皮膚過敏有關(guān)。進一步地，它們導致了尼古丁的慢性吸收，對于渴望香煙的人來說，這種吸收無法滿足他們的愿望。
有人推薦含有以溶液狀態(tài)存在的尼古丁的自行推進的氣溶膠(又稱為壓力氣溶膠)作為香煙的替代品。一個實例便是Jacobs自行推進制劑(美國專利申請No.4，635,651)。正如在Jacobs中所示，這些輸送系統(tǒng)含有水性基質(zhì)的氣溶膠制劑以及推進劑，例如儲存在壓力容器中的氟利昂。一旦啟動，Jacobs專利中制劑就向使用者的口腔中輸送尼古丁和固體載體。因此Jacobs產(chǎn)生的氣溶膠中含有尼古丁與固體載體的混合物。尼古丁不是作為固體載體的復合部分形成的。進一步講，Jacobs產(chǎn)生的氣溶膠顆粒的大小是可變的。因此用這種壓力氣溶膠進行給藥的劑量無法準確控制。
已有人推薦生產(chǎn)通過吸入方法輸送含尼古丁藥物的干粉吸入器(參見PCT 申請PCT/CA95/00562)。在開發(fā)以鹽類和復合物形式存在的尼古丁制劑時，仍需要適合將藥物吸入至肺泡和肺中較小呼吸道中的尼古丁制劑。
香煙煙霧是一種含有與尼古丁有關(guān)的焦油分散顆粒的氣溶膠。焦油顆粒的粒徑大小使之能夠進入人體的肺泡和下呼吸道。研究表明尼古丁可以通過焦油顆粒有效地抵達人體肺泡和下呼吸道?，F(xiàn)行的煙草替代療法不能有效地滿足人體對香煙的渴望。根據(jù)本發(fā)明，提供了一種更接近于香煙煙霧的尼古丁制劑，其可以利用現(xiàn)有的吸入技術(shù)進行使用，從而使得煙草替代或戒煙療法的效果有所改善。
根據(jù)本發(fā)明所述方法，提供了一種含有分散顆粒的復合物質(zhì)，該分散顆粒是尼古丁和載體的混合物。正如香煙煙霧一樣，復合物質(zhì)是尼古丁和載體的物理結(jié)合。載體有效地提供了一定粒徑大小和密度的顆粒，這些顆粒可以通過吸入作用到達人體的肺泡和下呼吸道。尼古丁與載體結(jié)合從而其能夠隨載體進入到人體的肺泡和下呼吸道。相反，在以前的制劑中，尼古丁和載體僅僅是有聯(lián)系或聚集，以至于它們在氣流中彼此分離。因此一般情況下，載體無法將尼古丁的有效劑量轉(zhuǎn)運至人體的肺泡和下呼吸道。根據(jù)本發(fā)明，尼古丁和載體形成了一種復合物質(zhì)，它們采取的是物理結(jié)合方式，該方式使得它們在吸入過程中不會彼此分離。
根據(jù)本發(fā)明，其提供了一種適合吸入給藥的尼古丁藥物的制備方法，其包括(a)將尼古丁配方，藥用級別的糖以及液體載體進行結(jié)合，產(chǎn)生可流動的混合物；和(b)在一定的條件干燥此可流動的混合物，產(chǎn)生適合于輸送至人的肺泡和下呼吸道的尼古丁藥物顆粒。
在一個實施例中，液體載體是水。在另一個實施例中，液體載體還包括醇，尤其是當尼古丁為尼古丁鹽時(例如尼古丁硫酸鹽或尼古丁酒石酸鹽)。在這種情況下，醇作為助溶劑加入以促進尼古丁在溶液中的溶解度。在這種情況下，液體載體優(yōu)選地包含少量的醇和大量的水。液體載體中醇/水比例約為1∶1-1∶10(重量比)，優(yōu)選約為1∶2-1∶8(重量比)，更優(yōu)選約為1∶5-1∶7(重量比)。
優(yōu)選可流動混合物用噴霧干燥技術(shù)進行干燥。在本發(fā)明的一個實施例中，在干燥前先使可流動的混合物霧化。
優(yōu)選可流動混合物在能夠形成球狀顆粒的條件下進行干燥。更優(yōu)選可流動混合物在能夠形成具有微凹表面的球狀顆粒的條件下進行干燥。在一個實施例中，可流動混合物在足夠高的溫度下進行干燥，以使液體載體能迅速地從噴霧干燥器中可流動混合物的霧化顆粒中除去。
本發(fā)明的優(yōu)點在于由這里所公開的方法制備得到的藥物顆粒很適合經(jīng)過肺泡和肺部小呼吸道吸收進入人體血流。顆粒具有復合結(jié)構(gòu)。因此，在吸入過程中，尼古丁不與糖(載體)分離。于是，糖以模仿香煙煙霧的方式將尼古丁輸送至肺部。通過控制條件(在此條件下可流動混合物能進行噴霧干燥)，生成了具有粒徑約為0.1-5μm，更優(yōu)選約為0.5-3μm的顆粒。
如果尼古丁影響人體咽喉或上呼吸道的話可以引起刺激。因此可以采用本發(fā)明所述方法來制備粉末狀藥物制劑，后者通過吸入可以達到人體肺部的肺泡和較小的呼吸道中，并且不引起過度反應(yīng)，優(yōu)選的是不引起刺激。
本發(fā)明還可以用來制備如下的顆粒，其不僅是球形的，而且具有不平或“微凹”的表面。球形的干燥顆粒降低了吸入時顆粒的聚集，使得使用者在吸入時其能夠較容易地霧化顆粒。進一步地，由于具有微凹表面，藥物顆粒的空氣動力學有所改進，顆?？梢愿菀椎仉S使用者吸入的空氣流動。
附圖描述通過下列優(yōu)選實施例以及其中附圖描述，可對本發(fā)明的這些和其它優(yōu)勢有更充分和全面了解。


圖1表示的是按照本發(fā)明方法得到的成品中尼古丁的濃度相對于噴霧干燥前溶液中尼古丁濃度的情況。
圖2表示的是成品中尼古丁的濃度相對于噴霧干燥前溶液中尼古丁與乳糖比例的情況。
根據(jù)本發(fā)明所述方法，含有尼古丁和乳糖的復合物質(zhì)被制備成適合使用者吸入的形式。特別地，藥物中含固態(tài)分散可流動的顆粒，其可以隨人體吸入的空氣流動，并到達肺部的肺泡和小呼吸道。
根據(jù)本發(fā)明，藥物級的糖和尼古丁與液體載體混合，形成可流動的混合物，之后可被干燥。液體載體是一種可與糖和尼古丁混合并達到足以形成可流動混合物程度的試劑，其可被迅速干燥，例如借助噴霧干燥器。尼古丁、糖和液體載體可以任意順序進行混合。
糖優(yōu)選選自乳糖、右旋糖、葡萄糖、麥芽糖或它們的混合物，最優(yōu)選的是乳糖。糖可以是天然或合成的，也包括糖的同類物和衍生物。盡管也可以類似地應(yīng)用所提及的一或多種其它糖，但比較可取的是以乳糖作為參考。乳糖的作用是作為載體，因此可以采用可作為賦形劑的任意乳糖形式。優(yōu)選的乳糖是藥用級別的，例如CP、USP、NF、BP或BPC。因此，作為起始物質(zhì)使用的乳糖可以干粉的形式存在，它們在水中易于溶解。
尼古丁可以任何溶于液體載體或可與液體載體混溶的形式存在。例如其可為尼古丁堿，它在室溫下為可與水混溶的液體。另外，尼古丁可為在室溫下成固體的鹽。典型地，尼古丁堿一般為油制劑。優(yōu)選尼古丁包含尼古丁堿。尼古丁可為尼古丁的藥理活性同類物或衍生物或者是一些作用與尼古丁相似的物質(zhì)，它們或單獨存在或與其它活性成分結(jié)合使用。
液體載體可以是可與尼古丁混溶并可以溶解乳糖以形成可流動混合物(通常優(yōu)選是均一的組合物)的液體。尼古丁堿一般可與水混溶，尼古丁鹽制劑通?？扇苡谒＿M一步地，乳糖可以溶于水。因此，無論尼古丁為堿和/或鹽制劑，液體載體可以含有水。當采用鹽時，液體載體溶解尼古丁和乳糖。當采用堿時，載體溶解乳糖并與液體堿混合生成均一的溶液(例如它與液體堿混溶)。盡管水為優(yōu)選的液體載體，但可以結(jié)合使用其它液體或用這些液體取代水。例如可以輪流使用不同的液體，或是液體本身或與水相結(jié)合，用來溶解固體物質(zhì)或?qū)⒛峁哦A分散在液體載體中。
在進一步優(yōu)選的實施例中，液體載體可以包含醇和水的混合物。水和醇可以形成共沸混合物。尼古丁堿制劑很容易溶于醇中。然而乳糖不溶于醇中。按照這個實施例，可流動的混合物應(yīng)包含少量水，這有助于提高可流動混合物和/或干燥產(chǎn)品中水份的干燥速率。
優(yōu)選醇為伯醇。進一步地，醇為低級烷基醇(例如C1-C5)?？梢宰鳛槿軇┯糜谀峁哦A溶液的特別優(yōu)選的醇是乙醇。乙醇可為CP級的，更好的是USP級。然而在可能的情況下，在堿溶液中最好避免使用醇。
優(yōu)選相對于醇(作為助溶劑是必要的)來說，液體載體含有過量的水。在這類實施例中，優(yōu)選混合物含有小比例的醇和大比例的水。在需要醇時，液體載體中的醇/水比例為1∶1-1∶10，優(yōu)選為1∶2-1∶8，更優(yōu)選為1∶5-1∶7(重量比)。
液體載體(例如水和/或醇)可與尼古丁混合生成液體混合物，然后向其中加入糖。因此乳糖和尼古丁鹽可以溶于水(和任意的水/醇混合物)形成可流動的混合物?；蛘呖蓪⑷樘侨苡谒?和任意的水/醇混合物)中，并將尼古丁堿與水(和選擇的水/醇混合物)混合，形成可流動的混合物。較為可取的是尼古丁、液體載體和糖以所需順序進行混合，得到干燥的可流動混合物。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施例，將尼古丁化合物加入醇中并進行混合直至獲得相對穩(wěn)定的溶液。將乳糖溶于水中，然后，將尼古丁和醇的混合物加入乳糖水溶液中，進行混合，直至生成可流動的產(chǎn)品?；旌峡梢园凑毡绢I(lǐng)域內(nèi)已知的任何方法進行。
所采用的液體混合物的量要足夠產(chǎn)生可流動混合物。按照優(yōu)選的實施例，混合物在進入噴霧干燥器時被細分(例如使可流動的混合物通過入口)。因此，優(yōu)選可流動的混合物采取液體形式如糖漿劑等，通過使這類液體通過霧化器(優(yōu)選旋轉(zhuǎn)霧化器)，它們可以很容易地得到細分。
溶于可流動混合物中的尼古丁和乳糖的比例可根據(jù)噴霧干燥產(chǎn)品中尼古丁的濃度來變化。由于產(chǎn)品處理的限制，典型情況下，與活性成分相比在本領(lǐng)域中載體包含實質(zhì)上部分重量的粉狀藥物。與尼古丁量相比，所用的乳糖量應(yīng)足夠多，以使噴霧干燥產(chǎn)品可在本領(lǐng)域內(nèi)已知的干粉吸入器中使用。因此可流動混合物中乳糖與尼古丁的比例為1∶10-10∶1，優(yōu)選為3∶7-3∶2，更優(yōu)選為4∶6(重量比)。進一步地，可流動混合物中尼古丁的濃度在1-10，更優(yōu)選約2-5，最優(yōu)選約3％(w/v，即g/100ml)。
干燥可流動混合物生成顆粒物，它們的粒徑大小能夠到達肺部的肺泡和下呼吸道。根據(jù)顆粒的質(zhì)量平均空氣動力學直徑(MMAD)，優(yōu)選顆粒的粒徑約為0.1-5μm，更優(yōu)選約為0.5-5μm，最優(yōu)選約為0.5-5μm。優(yōu)選用噴霧干燥器迅速干燥可流動混合物。當然也可以采用其它能夠生成合適粒徑大小的干燥技術(shù)(例如采用硫化床干燥技術(shù))。
優(yōu)選迅速干燥可流動液體以產(chǎn)生球狀或?qū)嵸|(zhì)上為球狀的顆粒。采用旋轉(zhuǎn)霧化器，將可流動液體送入噴霧干燥器中可以得到上述顆粒。
調(diào)節(jié)噴霧的操作條件以得到粒徑大小能夠到達肺部的肺泡和下呼吸道的顆粒。旋轉(zhuǎn)霧化器操作時，送液速度約為2-20，更優(yōu)選約為2-10，最優(yōu)選約為2-5ml/分鐘。旋轉(zhuǎn)霧化器的轉(zhuǎn)速約為10,000至30,000，更優(yōu)選約為15,000-25,000，最優(yōu)選約為20,000-25,000rpm。
噴霧干燥器的操作溫度需要足夠高以使液體載體迅速揮發(fā)，而不使乳糖和尼古丁的溫度上升至這些化合物開始降解的程度。因此噴霧干燥器可在入口溫度約為120-170℃，出口溫度約為70-100℃的條件下進行操作。
藥物顆粒可為球形或其它空氣動力學形狀。在以批量形式儲存時，這些顆粒沒有聚集的傾向。進一步講，在噴霧干燥過程中通過足夠迅速地使液體載體揮發(fā)，可以得到不平的或具有“微凹”表面的藥物顆粒。當顆粒通過氣流時，不平的表面可以產(chǎn)生湍流，因此提供了具有空氣動力升力的顆粒。這有助于顆粒隨使用者吸入的空氣流動并保持隨氣流流動，從而改善了藥物顆粒抵達肺泡和下呼吸道的能力。
下列實施例將進一步說明本發(fā)明，但其并不限制本發(fā)明的范圍。
在表1中所列的每一條件下重復上述實驗過程。在波長262nm處，利用紫外分光光度法對尼古丁乳糖復合物產(chǎn)品中的尼古丁濃度進行測定。利用本領(lǐng)域內(nèi)已知的激光衍射方法測定顆粒粒徑。
在最終產(chǎn)品中產(chǎn)生了最高濃度為3％(w/v)的尼古丁溶液(其中尼古丁和乳糖的比例為4∶6)。高于750ml/分鐘的空氣流導致了對流動特性有害的濕粉末的生成。
圖1給出了實施例1-5中作為溶液中尼古丁濃度函數(shù)的終產(chǎn)品中尼古丁的濃度?！跋盗?”是經(jīng)過噴霧干燥后終產(chǎn)品中尼古丁的濃度?！跋盗?”是噴霧干燥前溶液中尼古丁的濃度?？梢钥吹?，溶液中較高的尼古丁濃度并不總能導致終產(chǎn)品中較高濃度的尼古丁。
圖2給出了實施例6-8中作為溶液中尼古丁和乳糖比例函數(shù)的終產(chǎn)品中尼古丁的濃度。可以看到，溶液中較高的尼古丁和乳糖比例并不必然導致終產(chǎn)品中較高濃度的尼古丁。測定得到的溶液中尼古丁和乳糖的最高比例約為3∶7。圖2中的“系列1”顯示了經(jīng)過噴霧干燥后終產(chǎn)品中尼古丁的濃度，而“系列2”顯示了噴霧干燥前溶液中尼古丁和乳糖的比例。
這些結(jié)果顯示，在溶液中尼古丁濃度約為3％(w/v)且尼古丁乳糖的比例約為4∶6時，可以在終產(chǎn)品中獲得最高的尼古丁濃度。
表權(quán)利要求
1．制備適合吸入給藥的尼古丁藥物的方法，包括(a)將尼古丁制劑，藥用級別的糖以及液體載體進行結(jié)合，產(chǎn)生可流動的混合物；和(b)在一定的條件干燥此可流動的混合物，產(chǎn)生適合于輸送至人的肺泡和下呼吸道的尼古丁藥物顆粒。
2．權(quán)利要求1中所述的方法，其中液體載體包含水。
3．權(quán)利要求2中所述的方法，其中液體載體進一步包含醇。
4．權(quán)利要求1中所述的方法，其中液體載體實質(zhì)上由水組成。
5．權(quán)利要求2中所述的方法，其中尼古丁組合物包含尼古丁基質(zhì)配方。
6．權(quán)利要求2中所述的方法，其中尼古丁組合物包含尼古丁鹽配方。
7．權(quán)利要求6中所述的方法，其中尼古丁鹽配方包含至少一種選自下列化合物的鹽類尼古丁硫酸鹽、尼古丁酒石酸鹽以及它們的混合物。
8．權(quán)利要求3中所述的方法，其中醇為低級醇。
9．權(quán)利要求2中所述的方法，其中在可流動混合物中乳糖與尼古丁的比例約為1∶10至10∶1(重量比)。
10．權(quán)利要求2中所述的方法，其中在可流動混合物中乳糖與尼古丁的比例約為3∶7至3∶2(重量比)。
11．權(quán)利要求9中所述的方法，其中在可流動混合物中乳糖的濃度約為1-10w/v。
12．權(quán)利要求10中所述的方法，其中在可流動混合物中乳糖的濃度約為2-5w/v。
13．權(quán)利要求1中所述的方法，其中可流動混合物用噴霧干燥法進行干燥。
14．權(quán)利要求13中所述的方法，其中可流動混合物在噴霧干燥前先進行霧化。
15．權(quán)利要求1中所述的方法，其中可流動混合物在能夠形成球狀顆粒的條件下干燥。
16．權(quán)利要求1中所述的方法，其中可流動混合物在能夠形成具有微凹表面的球狀顆粒的條件下進行干燥。
17．權(quán)利要求1中所述的方法，其中可流動混合物在足夠高的溫度下進行干燥，以使液體載體能迅速地從噴霧干燥器中的可流動混合物的霧化顆粒中除去。
18．權(quán)利要求1中所述的方法，其中顆粒的直徑約為0.1-5μm。
19．用于吸入器的尼古丁藥物，其包含尼古丁和藥用級糖的復合物。
20．權(quán)利要求19中所述的尼古丁藥物，其中所述的尼古丁包含尼古丁堿。
21．權(quán)利要求19中所述的尼古丁藥物，其中所述顆粒的直徑約為0.1-5μm。
22．權(quán)利要求21中所述的尼古丁藥物，其中所述顆粒為球形。
23．權(quán)利要求22中所述的尼古丁藥物，其中所述的球形顆粒具有微凹表面。
24．權(quán)利要求19中所述的尼古丁藥物，其中所述的尼古丁藥物是通過尼古丁和糖的可流動混合物的迅速干燥制得的。
25．權(quán)利要求19中所述的尼古丁藥物，其中所述的可流動混合物是通過將尼古丁和糖與包括水在內(nèi)的液體載體結(jié)合制得的。
26．權(quán)利要求25中所述的尼古丁藥物，其中的尼古丁藥物是通過噴霧干燥制備的。
27．權(quán)利要求24中所述的尼古丁藥物，其中可流動混合物中乳糖和尼古丁的比例約為1∶10至10∶1(重量比)，可流動混合物中乳糖的濃度約為1-10 w/v。
28．權(quán)利要求24中所述的尼古丁藥物，其中可流動混合物中乳糖和尼古丁的比例約為3∶7至3∶2(重量比)，可流動混合物中乳糖的濃度約為2-5 w/v。
全文摘要
制備用于吸入給藥的尼古丁藥物的方法,該方法包括將尼古丁配方,糖和液體包括水在內(nèi)的液體載體進行結(jié)合,產(chǎn)生可流動的混合物,并且在一定的條件干燥此可流動的混合物,產(chǎn)生適合于輸送至人的肺泡和下呼吸道的尼古丁藥物顆粒。用這種方法得到的尼古丁組合物是一種適合于煙草替代或戒煙治療的復合顆粒物。
文檔編號A61K9/00GK1298294SQ99805403
公開日2001年6月6日 申請日期1999年3月10日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月11日
發(fā)明者H·皮斯考茲 申請人:阿特·斯盧茨基, 諾?！べ澞窢? 加拿大投資決策公司