專利名稱：作為藥物制劑緩釋基體的帶有官能基的交聯(lián)高直鏈淀粉的制作方法
本申請(qǐng)是1998年2月24日遞交的系列申請(qǐng)No.09/028385的后續(xù)申請(qǐng)，該申請(qǐng)目前待審，將其全部引入本文。
1．發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及交聯(lián)高直鏈淀粉，特別是帶有官能基的交聯(lián)高直鏈淀粉。當(dāng)壓制進(jìn)入片劑時(shí)，這些交聯(lián)高直鏈淀粉給予藥物制劑緩釋特性。
2．發(fā)明背景生物活性分子，例如，藥物制劑的控釋，在20世紀(jì)后期是廣泛研究的課題。對(duì)于生物藥物的應(yīng)用來(lái)說，藥物制劑的控釋是非常重要的?，F(xiàn)已提供了各種藥物的長(zhǎng)期作用劑型，使實(shí)行每日一次或兩次的給藥方案成為可能，而即釋劑型要求多次給藥，有時(shí)這是不切實(shí)際的。有效的緩釋給藥方案已顯示出了優(yōu)異的患者順從性，并因此較多次給藥的即釋形式而言效果有所改進(jìn)。
有若干種類型的聚合物已用作緩釋藥物的基體。據(jù)稱聚合物，如聚氯乙烯、聚乙烯、聚酰胺、乙基纖維素、聚硅氧烷、聚(羥乙基甲基丙烯酸酯)、其它丙烯酸共聚物、聚乙酸乙烯酯-聚氯乙烯共聚物及其它聚合物是制備片劑的適宜的基體(例如，見美國(guó)專利No.3087860；美國(guó)專利 No.2987445；及Pharm.Acta Helv.,(1980),55:174-182,Salomon等)。
在藥學(xué)、化學(xué)和生物化學(xué)藥物輸送中已廣泛使用多糖。此類天然聚合物已用于控釋包衣、基質(zhì)、大分子載體和生物可降解載體領(lǐng)域。與使用多糖如淀粉作為藥物輸送試劑有關(guān)的最常見問題是其易于被腸內(nèi)多糖酶如α-淀粉酶降解。已有人對(duì)結(jié)腸藥物輸送中多糖的應(yīng)用作了綜述，見“治療藥物載體系統(tǒng)的重要綜述”(Critical ReviewsTMinTherapeutic Drug Carrier Systems,13(3＆4):185-233(1996))。
但是，淀粉是用作藥物輸送試劑的最引入注意的生物聚合物，因?yàn)樗梢苑浅５土膬r(jià)格地高純度制備。最近，為了在控釋領(lǐng)域應(yīng)用直鏈淀粉，如美國(guó)專利No.5456921所述，通過在膠凝狀態(tài)中交聯(lián)直鏈淀粉制備出化學(xué)修飾的直鏈淀粉。
直鏈淀粉是得自淀粉的天然物質(zhì)。它基本上是線型的、無(wú)支鏈的、具有α-D-(1-4)連接的吡喃葡萄糖單元的聚合物。在淀粉中，直鏈淀粉通常伴隨有支鏈淀粉，后者是支鏈聚葡萄糖聚合物，以α-(1-6)-糖苷鍵為基礎(chǔ)的支鏈點(diǎn)出現(xiàn)頻率很高。
交聯(lián)直鏈淀粉(CLAm)是固體藥物劑型中的藥物控釋用賦形劑。CLAm通過直鏈淀粉與適當(dāng)?shù)慕宦?lián)劑在堿性介質(zhì)中反應(yīng)制備。通過改變交聯(lián)劑(如3-氯-1,2-環(huán)氧丙烷)與直鏈淀粉在反應(yīng)器中的比例，可以獲得不同的交聯(lián)度(CLAx)，其中x表示用于交聯(lián)100g直鏈淀粉的交聯(lián)劑的量(g)(即，x=0,6,11,15和30的CLAx)。
CLAm片劑通過直接壓制制備，并在干燥狀態(tài)下對(duì)機(jī)械應(yīng)力具有較高的抗性。當(dāng)與液體流體接觸時(shí)，水?dāng)U散到CLAm基體中，隨后形成凝膠層。水的逐漸吸收導(dǎo)致該基體的顯著溶脹。交聯(lián)度小于11時(shí)，在不存在淀粉酶條件下進(jìn)行的體外實(shí)驗(yàn)中，溶脹的聚合物基體不發(fā)生任何侵蝕。但發(fā)現(xiàn)于人十二指腸中淀粉酶催化直鏈淀粉的水解，會(huì)急劇降低其緩釋性質(zhì)。
因此，需要提供對(duì)淀粉酶誘發(fā)的降解具有更大抵抗力的緩釋系統(tǒng)，其總體緩釋性質(zhì)得以改善。
交聯(lián)直鏈淀粉的另一個(gè)特性是遵從零級(jí)動(dòng)力學(xué)，以恒定速度釋放藥物的能力，如S.T.P.Pharma(1986),238-46(Peppas等)所述。該方法稱為“溶脹-控制”系統(tǒng)，其由玻璃態(tài)聚合物組成，其能允許水以恒速滲過前沿。此前沿后，聚合物是橡膠態(tài)。倘若此橡膠態(tài)聚合物中比玻璃態(tài)聚合物中藥物擴(kuò)散系數(shù)更大，零級(jí)釋放可以達(dá)到一定程度。但是，只是對(duì)釋放的有限部分來(lái)說此輸送速率是恒定的，該部分一般是所含藥物總量的約60％，并需要低的藥物起始濃度。
X射線衍射研究表明，直鏈淀粉不同的形態(tài)與其來(lái)源、制備方式或水合狀態(tài)有關(guān)，參見French D.-“淀粉顆粒的構(gòu)成-淀粉中的化學(xué)與技術(shù)”(“Organization of starch granules”-in StarchChemistry and Technology Whistler R.,L.,BeMiller J.,N.andPaschall E.F.,Eds.,Acad.Press,1984)。A和B-型直鏈淀粉的結(jié)構(gòu)基于雙螺旋平行鏈和反向平行組配，單個(gè)鏈處于右旋六重螺旋構(gòu)型(Wu H.C.and Sarko A.，《碳水化合物研究》61:7-25,1978)。在每個(gè)基本晶粒單元中，直鏈淀粉A含8個(gè)H2O分子，而直鏈淀粉B(水合的)含36個(gè)H2O分子。V-直鏈淀粉由單個(gè)螺旋鏈組成并與小的有機(jī)分子、水或碘以復(fù)合物的形式存在。即使V-直鏈淀粉的螺旋通道內(nèi)部主要是疏水的，在無(wú)水(Va)及水合(Vh)形式中也發(fā)現(xiàn)了螺旋內(nèi)部的水。通過間隙中水分子，形成一些分子間氫鍵。有人提出復(fù)合試劑(如乙醇)的大量存在可以大體上穩(wěn)定直鏈淀粉的單螺旋，而水占主導(dǎo)地位會(huì)引起構(gòu)型變化，導(dǎo)致雙螺旋的形成(Buleon A.,Duprat F.,BooyF.P.and Chanzy H.，《碳水聚合物》，4:61-173,1984)。在凝膠狀態(tài)中直鏈淀粉的所有形式變?yōu)锽型(Wu H.C.and Sarko A.，《碳水化合物研究》61:27-40,1978)；形態(tài)結(jié)構(gòu)的相互變化傾向于實(shí)現(xiàn)與水的相應(yīng)分子形成更為穩(wěn)定的雙螺旋形式。
因此，需要提供遵從零級(jí)動(dòng)力學(xué)的緩釋系統(tǒng)，并直到所有的藥物釋放藥物一直以恒定速度有控釋放，不論該系統(tǒng)內(nèi)該藥物的濃度如何。
在本發(fā)明第二部分中，對(duì)任何參考文獻(xiàn)的引用或認(rèn)同，不應(yīng)解釋為承認(rèn)這些文獻(xiàn)是本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。
3．發(fā)明概述現(xiàn)在本發(fā)明提供固體緩釋口服藥物劑量單元，其中包括由治療有效量的口服藥物試劑，和高直鏈淀粉與適宜的交聯(lián)劑反應(yīng)制備的高直鏈淀粉共價(jià)交聯(lián)聚合物的混合物組成的固體劑量單元，其中聚合物的共價(jià)交聯(lián)是每100g直鏈淀粉用0.1至約40g的交聯(lián)劑進(jìn)行的。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，該交聯(lián)聚合物是用官能基修飾的。
本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了固體緩釋口服藥物劑量單元，該單元由治療有效量的口服藥物試劑、視需要存在的多糖或多元醇，及通過高直鏈淀粉與適宜交聯(lián)劑反應(yīng)制備的高直鏈淀粉的交聯(lián)聚合物的混合物組成。
本發(fā)明的另一個(gè)方面，該藥物試劑存在于片劑中，含量為0.01至80％w/w。
本發(fā)明的另一個(gè)方面，描述獲得能抗所有類型淀粉酶的基體的方法，以避免該片劑過早降解和口服有效藥物試劑加速釋放的弊病。
本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供帶有官能基的交聯(lián)直鏈淀粉，其通過下列步驟制備(a)高直鏈淀粉與交聯(lián)試劑反應(yīng)，得到交聯(lián)直鏈淀粉，其中交聯(lián)劑的濃度為每100g高直鏈淀粉約0.1g至約40g；及(b)該交聯(lián)直鏈淀粉與連接官能基的試劑反應(yīng)，得到帶有官能基的交聯(lián)直鏈淀粉，其濃度為每100g交聯(lián)直鏈淀粉約75g至約250g的連接官能基的試劑。
本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了片劑形式的固體控釋口服藥物劑量單元，其中含有約0.01％至約80％(重量)的藥物試劑和約20％至約99.99％(重量)的帶有官能基的交聯(lián)直鏈淀粉的混合物。
另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了賦予藥物試劑緩釋性的方法，該方法包括如下步驟(a)提供藥物試劑的干粉形式；(b)將此藥物試劑與帶有官能基的交聯(lián)直鏈淀粉混和；及(c)壓制該混合物形成片劑。
參照下列附圖
、發(fā)明詳述和實(shí)施例，會(huì)更充分地理解本發(fā)明，這些是用來(lái)舉例說明本發(fā)明的非限制性實(shí)施方案。
4．附圖描述圖Ⅰ和Ⅱ舉例說明分別含撲熱息痛和假麻黃鹼的高直鏈淀粉片劑的釋放特性。這些數(shù)據(jù)表明這些片劑對(duì)淀粉酶的降解不敏感。用于這些實(shí)施例中直鏈淀粉的特定類型含至少20％的支鏈淀粉并與三偏磷酸鈉交聯(lián)。
圖Ⅲ表示在CLA-20和CM-CLA-20(羧基和羧酸鈉鹽)平衡狀態(tài)，有關(guān)溶脹體積的直方圖，其在蒸餾水中于25℃下檢測(cè)。
圖Ⅳ表示CLA-6、CLA-20和CM-CLA-20淀粉水解曲線圖。
圖Ⅴ表示CLA-6、CLA-35、AE-CLA-6、AE-CLA-35和CM-CLA-35淀粉水解程度的直方圖，通過麥芽糖的釋放檢測(cè)。
圖Ⅵ表示撲熱息痛從含CLA-35、CM-CLA-35或AE-CLA-35基質(zhì)的片劑中釋放的動(dòng)力學(xué)特性曲線圖。
圖Ⅶ表示從含CLA-35、CM-CLA-35或AE-CLA-35基質(zhì)的片劑中釋放90％撲熱息痛的時(shí)間的直方圖。
圖Ⅷ表示從含氨乙基交聯(lián)直鏈淀粉的片劑中雙氯芬酸鈉的釋放百分率曲線圖，其浸在USP磷酸鹽緩沖液(pH=6.8)中。符號(hào)“-·-”用來(lái)描述沒有淀粉酶的磷酸鹽緩沖液數(shù)據(jù)；符號(hào)“-o-”用來(lái)描述含有淀粉酶(9000IU/L)的磷酸鹽緩沖液的數(shù)據(jù)。
5．發(fā)明詳述直鏈淀粉的交聯(lián)可以按照BIOCHEMIE 1978,60,535-537(Mateescu)描述的方式進(jìn)行，通過直鏈淀粉與3-氯-1,2-環(huán)氧丙烷在堿性介質(zhì)中反應(yīng)。在同樣的方式中，直鏈淀粉也可以與其它交聯(lián)劑交聯(lián)，這些交聯(lián)劑包括(但不限于)2,3-二溴丙醇、3-氯-1,2-環(huán)氧丙烷、三偏磷酸鈉、乙酸和二元或三元羧酸的線型混和酸酐、乙烯基砜、雙環(huán)氧化合物、氰尿酰氯、六氫-1,3,5-三丙烯?；?s-三嗪，六亞甲基二異氰酸酯、甲苯2,4-二異氰酸酯、N,N-亞甲基二丙烯酰胺、N,N＇-雙(羥甲基)亞乙基脲、光氣、三聚磷酸鹽、混和碳酸-羧酸酐、碳酸和多元羧酸的咪唑化物、多元羧酸的咪唑鎓鹽，多羧酸的胍衍生物及丙酸的酯。
已發(fā)現(xiàn)高直鏈淀粉可以在其與交聯(lián)劑反應(yīng)前先與添加劑混和。所得產(chǎn)物用作緩釋藥劑的基體。
在高直鏈淀粉交聯(lián)前，可以用作緩釋用高直鏈淀粉的添加劑包括(但不限于)聚乙烯醇、β-(1-3)木聚糖、黃原膠、刺槐豆膠和瓜爾膠。
大體來(lái)說，通過一般的已知膠凝技術(shù)，如堿或熱處理，高直鏈淀粉在水中溶脹，均化后，加入適量的交聯(lián)劑?；揪?，將此反應(yīng)介質(zhì)轉(zhuǎn)移至水浴中并在40-45℃溫度下加熱1小時(shí)，然后將溫度升高至60至75℃，再保持1至2小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成。加熱時(shí)間和此反應(yīng)中所用交聯(lián)劑的量可以改變。
然后將所得交聯(lián)物質(zhì)過篩，并收集約25至約700μm的顆粒，以制備本發(fā)明的緩釋片劑。選擇25至約300μm的顆粒至少占顆粒的50％，用于本發(fā)明。
適于本發(fā)明目的的高直鏈淀粉和交聯(lián)劑的優(yōu)選交聯(lián)聚合物，是用約0.1至約40g交聯(lián)劑來(lái)交聯(lián)100g高直鏈淀粉所生成的那些。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)其中含約10-60％(重量)支鏈淀粉的直鏈淀粉和支鏈淀粉混合物通過使用包括三偏磷酸鈉、2,3-二溴丙醇、3-氯-1,2-環(huán)氧丙烷和環(huán)氧溴丙烷的交聯(lián)劑進(jìn)行交聯(lián)，或與適當(dāng)?shù)亩嗵腔蚨嘣蓟旌?，并壓制為片劑時(shí)，只要制片用潤(rùn)滑劑不是硬脂酸鎂，這些片劑對(duì)淀粉酶降解就有抵抗力。然后，可將這些片劑用于口服藥劑的控釋。相反，當(dāng)本發(fā)明的物質(zhì)以粉末的形式分散于淀粉酶介質(zhì)中時(shí)，便易于降解。因此，當(dāng)處于片劑中時(shí)，完全沒有想到本發(fā)明的物質(zhì)對(duì)淀粉酶是穩(wěn)定的。
還令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)本發(fā)明的共價(jià)交聯(lián)的高直鏈淀粉接觸水時(shí)，主要形成類似于B型直鏈淀粉的雙螺旋式。當(dāng)將高直鏈淀粉交聯(lián)淀粉片劑置于水中時(shí)，在聚合物的表面快速形成凝膠。因隨著凝膠前沿向片劑中心推進(jìn)，水向此聚合物中快速擴(kuò)散停止。隨著水的繼續(xù)透過，核芯的水梯度逐漸減小而核芯溶脹。此過程持續(xù)幾個(gè)小時(shí)，直到核芯變?yōu)槟z，達(dá)到溶脹平衡。在此凝膠狀態(tài)下，交聯(lián)高直鏈淀粉開始主要以無(wú)定型和V型單螺旋狀態(tài)存在，逐漸變?yōu)锽型雙螺旋構(gòu)型，形成三維立體網(wǎng)絡(luò)。直鏈淀粉和PVA都可以采取螺旋構(gòu)型。PVA是帶有交替存在的親水(CHOH)和疏水(CH2)基團(tuán)的所研究聚合物，故其在水中溶脹率比直鏈淀粉低。本發(fā)明的一個(gè)特征中，PVA可以與高直鏈淀粉混和。然后，將此混合物交聯(lián)并壓制為片劑，該片劑表現(xiàn)出緩釋特性并抵抗α-淀粉酶的降解。
還令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)用官能基如羧甲基(-CH2COOH)或氨乙基(-CH2CH2NH2)基團(tuán)修飾交聯(lián)高直鏈淀粉時(shí)，當(dāng)壓制為片劑時(shí)，這種修飾的交聯(lián)高直鏈淀粉對(duì)發(fā)生在十二指腸中的淀粉酶催化的降解作用具有極高的抵抗力。此結(jié)果是非常需要的，因?yàn)槿芙獾乃俣仍降停幬飶拇似瑒┲芯忈尩某潭仍酱?。這在給出的單位時(shí)間內(nèi)帶來(lái)了增高的藥物效益，并允許在給出的單位時(shí)間內(nèi)使用更低和/或更少的藥物劑量。因此，含有官能基修飾的、交聯(lián)的高直鏈淀粉的這些片劑在口服藥劑的緩釋中非常有用。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)通過交聯(lián)的高直鏈淀粉與連接官能基的試劑反應(yīng)，可以修飾交聯(lián)的高直鏈淀粉。不囿于任何特定的理論，連接官能基試劑與淀粉分子的羥基反應(yīng)形成共價(jià)鍵。一般來(lái)說，連接官能基試劑如式Y(jié)-A-COOH,Y-A-NH2,Y-A-NR3+X-,Y-A-SH,Y-A-SO3H和Y-A-OH，其中A是能與淀粉羥基形成共價(jià)鍵的部分，Y是離去基團(tuán)，當(dāng)A與淀粉羥基形成共價(jià)鍵時(shí)Y離開，而R是烷基或氫原子。
適宜的A基團(tuán)包括(但不限于)-烷基-、-C(O)烷基-、-C(O)N(H)烷基-、-C(O)O烷基-等。對(duì)于Y-A-OH，A是芳香基團(tuán)。優(yōu)選連接官能基試劑是單氯代乙酸或2-氯乙胺鹽酸鹽。
一般來(lái)說，交聯(lián)的高直鏈淀粉和連接官能基試劑之間的反應(yīng)以每100g交聯(lián)的高直鏈淀粉約75g至約250g的連接官能基試劑的濃度，在堿水溶液，如2-12N氫氧化鈉的存在下進(jìn)行。此反應(yīng)優(yōu)選在升溫下，如約50℃至約100℃下進(jìn)行。
當(dāng)連接官能基試劑是單氯代乙酸時(shí)，優(yōu)選每100g交聯(lián)的高直鏈淀粉使用約75g至約250g單氯代乙酸濃度。當(dāng)連接官能基試劑是2-氯乙胺鹽酸鹽時(shí)，優(yōu)選每100g交聯(lián)的高直鏈淀粉使用約100g至約150g 2-氯乙胺鹽酸鹽濃度。一般來(lái)說，連接官能基試劑將連接上約0.4至約1毫克當(dāng)量的官能基/g交聯(lián)的高直鏈淀粉。
申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)本發(fā)明經(jīng)修飾的交聯(lián)高直鏈淀粉可用作口服藥劑的載體聚合物，這是基于其對(duì)淀粉酶降解的高抵抗力及溶解性質(zhì)升高而言。這些修飾的交聯(lián)高直鏈淀粉為含藥劑的口服片劑賦予了需要的緩釋性質(zhì)。
因此，本發(fā)明提供了固體控釋口服藥物劑量單元。雖然也包括膠囊、錠劑和糖錠劑，但是此劑量單元優(yōu)選是片劑的形式。本發(fā)明的此固體控釋口服藥物劑量單元含有約0.01％至約80％(重量)的藥劑和約20％至約99.99％(重量)上述經(jīng)修飾的交聯(lián)高直鏈淀粉的摻混物。優(yōu)選此劑量單元含有約5％至約20％(重量)的藥劑。此藥物優(yōu)選是干粉形式。
所述藥劑可以是可口服給藥的任何藥物。優(yōu)選，此藥劑是假麻黃堿鹽酸鹽、撲熱息痛或雙氯芬酸鈉、維拉帕米、格列吡嗪、硝苯地平、非洛地平、倍他氯苯吡醇胺、(R)-沙丁胺醇、阿伐斯丁、奧美拉唑、米索前列醇、曲馬朵、羥丁寧及其鹽。此外，該藥劑可以是抗真菌劑，如酮康唑，或鎮(zhèn)痛劑，如乙酰水楊酸、撲熱息痛、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、消炎痛、二氟尼柳、萘普生、酮咯酸、雙氯芬酸、托美丁、舒林酸、非那西汀、吡羅昔康、甲滅酸、右甲嗎南，其它非甾類消炎藥，包括水楊酸類，其藥用鹽或其混合物。
一旦藥劑和修飾的交聯(lián)高直鏈淀粉混和(一般通過常規(guī)方法)，就將所得混合物壓制為片劑。優(yōu)選，用于壓制混合物的壓力等于或大于0.16T/cm2。
通過參考下列實(shí)施例將會(huì)更容易地理解本發(fā)明，給出的這些實(shí)施例用來(lái)說明本發(fā)明而不是限制其范圍。
6．實(shí)施例實(shí)驗(yàn)材料和方法材料-高直鏈淀粉Hylon Ⅶ粉末，購(gòu)自National Starch(A)；-不同分子量(9000-146000Da)和80-89％水解度的PVA粉末(Aldrich)，水解度是聚乙烯-乙酸酯(PVAc)水解成PVA離開的乙酸酯基團(tuán)的數(shù)目，以占開始乙酸酯官能基數(shù)目的百分?jǐn)?shù)計(jì)算；-3-氯-1,2-環(huán)氧丙烷，三偏磷酸鈉(Sigma Chem Co.)，-α-淀粉酶(EC 3.2.1.1)，得自Sigma Chemical Co.，由桿菌制備，-冰醋酸、一堿價(jià)和二堿價(jià)磷酸鈉(得自Anachemia)；-氫氧化鈉和丙酮(ACS質(zhì)量級(jí))；交聯(lián)聚合物-交聯(lián)高直鏈淀粉(CLA)，以及共交聯(lián)高直鏈淀粉-PVA的合成交聯(lián)高直鏈淀粉(LCA-0、CLA-3、CLA-6、CLA-8和CLA-14)的合成對(duì)于各合成，在HOBART行星式混合器罐N-50中，混和300g高直鏈淀粉粉末和1.75L的0.85N氫氧化鈉(55℃)，膠凝化期間保持溫度在50℃。均化20分鐘后，每個(gè)合成批次中分別加入0mL,7.60mL,15.24mL,20.30mL或38.10mL的3-氯-1,2-環(huán)氧丙烷(對(duì)應(yīng)于所要求的交聯(lián)度)。例如，對(duì)于CLA-6來(lái)說，加入15.24mL的3-氯-1,2-環(huán)氧丙烷相當(dāng)于18g(d=1.19g/mL)。再將每個(gè)反應(yīng)混和物均化20分鐘。將此反應(yīng)繼續(xù)1小時(shí)，中度加熱(40-70℃)。用乙酸中和此混合物，然后在布氏漏斗上先用水/丙酮(15∶85 v/v)，再用水/丙酮(60∶40)徹底洗滌。最后用丙酮干燥CLA，然后將其暴露于空氣中24小時(shí)。也可以用其它干燥方法(噴霧干燥、凍干)。將干燥的聚合物過篩(篩孔75-300μm)并保存于室溫。
用類似的條件，可以獲得不同交聯(lián)度(x)的其它CLA聚合物，注意加入量應(yīng)是“x”g交聯(lián)劑/100g直鏈淀粉。
不同比例A/PVA(3/1；1/1；1/3)的共CL(A-PVA)聚合物共CL(A-PVA)-6聚合物的合成交聯(lián)度維持常數(shù)(clx=6)，制備不同直鏈淀粉/PVA起始聚合物比例A/PVA-(3/1)相當(dāng)于225g A/75g PVA；A/PVA=(1/1)相當(dāng)于150gA/150g PVA；A/PVA-(1/3)相當(dāng)于75g A/225g PVA。
對(duì)于各個(gè)合成，將需要量的PVA粉末(MW 9000-146000,87-89％水解度)懸浮于1L的1.5N氫氧化鈉中，并在強(qiáng)烈攪拌下于95℃下加熱。該體系目視均勻后，溫度降低至50℃。對(duì)于各個(gè)合成，將相應(yīng)量的高直鏈淀粉(Hylon Ⅶ)分別懸浮于HOBART混合器中的750mL冷蒸餾水中，并在50℃攪拌下加熱。隨后，在連續(xù)攪拌下將PVA/氫氧化鈉溶液緩慢加入到相應(yīng)的高直鏈淀粉懸浮液中，并經(jīng)此系統(tǒng)在控制的溫度(50-55℃)下保持20分鐘，以使高直鏈淀粉凝膠化。
用3-氯-1,2-環(huán)氧丙烷作交聯(lián)劑合成CL(A-PVA)-6對(duì)各凝膠化的批料(在40-60℃)，加入18g3-氯-1,2-環(huán)氧丙烷。在50℃下1小時(shí)后，用0.75M乙酸溶液中和此混合物，然后用丙酮洗滌并干燥。也可以使用其它干燥方法(噴霧干燥、凍干)。室溫下將粉末過篩并保存在暗色的瓶中。
用三偏磷酸鈉(STMP)作交聯(lián)劑合成CL(A-PVA)-6用18g STMP處理膠凝后的批料。在50℃下1小時(shí)后，用0.75M乙酸溶液中和此混合物，然后用丙酮洗滌并干燥。也可以使用其它干燥方法(噴霧干燥、凍干)。室溫下將粉末過篩并并保存在暗色的瓶中。
用3-氯-1,2-環(huán)氧丙烷作交聯(lián)劑合成CLA-20將150g直鏈淀粉懸浮于反應(yīng)器中的750ml冷蒸餾水中。攪拌下，將此懸浮液加熱至50℃，并向直鏈淀粉懸浮液中緩慢加入(約8分鐘)1L的1.5N氫氧化鈉(60g/L)。在50℃攪拌下將此介質(zhì)再維持20分鐘以膠凝化。然后，以恒定的速度緩慢加入(5分鐘)25.4ml3-氯-1,2-環(huán)氧丙烷(d=1.19g/mL)。將此反應(yīng)介質(zhì)在50℃下維持?jǐn)嚢?小時(shí)以便交聯(lián)。
向此反應(yīng)介質(zhì)中加入2.5L蒸餾水完成中和反應(yīng)。然后，攪拌下將乙酸溶液(88mL冰醋酸在600mL蒸餾水中，再加入50℃預(yù)加熱的1050mL蒸餾水完成)緩慢加入CLA-20混懸液中，至最終pH為6.8-7.0。然后，將此懸浮液緩慢冷卻至20℃。
制備丙酮-水(85/15 v/v)的溶液，攪拌下將1L此溶液緩慢加入到1L CLA-20的懸浮液中。攪拌下將此介質(zhì)在4℃下放置20分鐘，并過濾。將過濾器上留下的凝膠懸浮于1L丙酮/水溶液(60/40 v/v)中，攪拌下在4℃放置20分鐘，并過濾。再用丙酮/水(60/40)將其重復(fù)洗滌兩次?；厥兆詈笠淮芜^濾得到的凝膠并懸浮于400mL丙酮中。將此介質(zhì)攪拌下在4℃放置20分鐘，并過濾。再將此操作重復(fù)兩次(但是無(wú)需將此懸浮液攪拌下在4℃放置20分鐘)并過濾。通過蒸發(fā)丙酮將所得粉末干燥，然后過篩，保留300-500μm的部分以備以下步驟使用。
羧甲基直鏈淀粉(CM-CLA-20)的合成將10g CLA-20懸浮于400mL蒸餾水中使之溶脹。將此懸浮液過濾，回收凝膠并再懸浮于200mL的10M氫氧化鈉中。然后向此CLA-20的堿性溶液懸浮液中加入20g單氯代乙酸(溶解于20-25mL蒸餾水中)。在冰浴中將此反應(yīng)介質(zhì)均化20分鐘，然后置于75℃水浴中以備羧甲基化處理。
反應(yīng)完畢后，將此懸浮液過濾，再懸浮于蒸餾水中，并在布氏漏斗上再次過濾，檢測(cè)濾液的pH值。在此過濾器上洗滌此凝膠直到濾液的pH為6.5-7.0為止。然后，將此凝膠再懸浮于1L蒸餾水中，并攪拌下向CM-CLA-20的懸浮液中緩慢加入1L丙酮/水(85/15 v/v)溶液。攪拌下，將此介質(zhì)在4℃放置20分鐘，并過濾。將殘留在過濾器上的凝膠再懸浮于0.5L的丙酮/水溶液(60/40 v/v)中，攪拌下在4℃放置20分鐘，并過濾。再將其用丙酮/水(60/40)重復(fù)洗滌兩次。
回收最后一次過濾得到的凝膠，并懸浮于400mL丙酮中。將此介質(zhì)攪拌下在4℃放置20分鐘，并過濾。再將此操作重復(fù)兩次(但是無(wú)需將此懸浮液攪拌下在4℃放置20分鐘)并過濾。通過蒸發(fā)將所得CM-CLA-20粉末干燥。
通過用0.1N氫氧化鈉對(duì)羧甲基基團(tuán)進(jìn)行電位滴定(儀器Corning離子分析儀250)評(píng)價(jià)羥基的取代度。
在CM-CLA-20中羥基取代度的評(píng)價(jià)是基于CM-衍生物的離子交換容量。所得容量為0.4-1毫當(dāng)量/g，此值與其它離子交換劑即CM-纖維素的容量是差不多的。
CLA-20和CM-CLA-20的親水性CM-CLA-20合成的最終步驟之一是中和聚合物懸浮液。這可用酸(即乙酸或鹽酸)進(jìn)行，使CM-CLA的羧基是質(zhì)子化的形式(-COOH)，或者通過徹底用水洗滌，得到羧基官能團(tuán)是羧酸鹽形式(-COO-Na+)的CM-CLA-20。此羧酸鹽形式是高度親水的，產(chǎn)生溶脹的網(wǎng)絡(luò)。不囿于任何特定的理論，申請(qǐng)人認(rèn)為提供了高溶脹體積的此聚合物在體內(nèi)具有較低的粘度，這促進(jìn)了水和溶質(zhì)從聚合物基體向十二指腸的擴(kuò)散。CM-CLA-20的鹽和質(zhì)子化形式水合作用的差別清楚地示于圖Ⅲ。
當(dāng)過濾后，質(zhì)子化的形式產(chǎn)生其中適度保留水的稠漿。用0.5M氯化鈉洗滌造成體積極少量減小。當(dāng)形成鹽后，將大體積凝膠物質(zhì)過濾，其大約脹了三倍(圖Ⅲ)。不囿于任何特定的理論，除了由羥基的水合作用導(dǎo)致的保持在網(wǎng)絡(luò)中的水分子，還保留了更多的溶劑化水(羧酸鹽形式的Na+陽(yáng)離子的水合作用)。此時(shí)，用0.5M氯化鈉洗滌導(dǎo)致溶脹降低約50％，但是此羧酸鹽形式的最終體積還是比質(zhì)子化形式的大。通過用0.5M氯化鈉洗滌，一部分進(jìn)入網(wǎng)絡(luò)中的水可能通過滲透作用而消除。
CLA-6、CLA-20和CM-CLA-20對(duì)淀粉水解的敏感性通過這三種底物(CLA-6、CLA-20和CM-CLA-20)淀粉水解釋放的麥芽糖的量來(lái)定量檢測(cè)淀粉的水解，方法是Noelting and Bernfeld(1948)的方法，其中用二硝基水楊酸(DNS)作還原滴定劑。使20mg的每種粉末形式的底物溶脹，并在25℃下在2mL含18 EU胰α淀粉酶的磷酸鹽緩沖液(0.02M)中溫育3分鐘。
較CLA-20而言，CM-CLA-20對(duì)淀粉水解表現(xiàn)出了較高穩(wěn)定性(圖Ⅳ)。對(duì)淀粉酶最敏感的底物是CLA-6。不囿于任何特定的理論，似乎交聯(lián)度越高，對(duì)淀粉賦予的水解穩(wěn)定性就越高。此外，羧基(CM)的存在似乎更限制了淀粉水解。不囿于任何理論，CM基團(tuán)可能通過空間位阻或離子間相互作用阻止α-淀粉酶(盡管事實(shí)上它是內(nèi)淀粉酶)接近此CM-CLA底物。
交聯(lián)直鏈淀粉CLA-35的合成將150g直鏈淀粉懸浮于存在于HOBART混合器(4L)的375mL冷蒸餾水中。將此懸浮液攪拌下加溫至50℃，并向此直鏈淀粉懸浮液中緩慢加入(約8分鐘)500mL的1.5N氫氧化鈉(60g/L)。在50℃攪拌下將此介質(zhì)再維持20分鐘膠凝化。然后，以恒定的速度緩慢加入(5分鐘)44.2ml3-氯-1,2-環(huán)氧丙烷(d=1.19g/mL)。將此反應(yīng)介質(zhì)在50℃下維持?jǐn)嚢?小時(shí)以便交聯(lián)。
先向此反應(yīng)介質(zhì)中加入570mL蒸餾水完成中和反應(yīng)。然后，攪拌下將乙酸溶液(85mL冰醋酸/17.4M/在600mL蒸餾水中，再加入50℃預(yù)加熱的1050mL蒸餾水來(lái)配成)緩慢加入CLA-35混懸液中，至最終pH最高為6.8-7.0。然后，將此懸浮液緩慢冷卻至20℃。
配制丙酮-水(85/15 v/v)的溶液4L，攪拌下將1L此溶液緩慢加入到1L CLA-35的懸浮液中。攪拌下將此介質(zhì)在4℃下放置20分鐘，并過濾。將過濾器上剩余的凝膠懸浮于1L丙酮/水溶液(60/40 v/v)中，攪拌下在4℃放置20分鐘，并過濾。再用丙酮/水(60/40)將其重復(fù)洗滌兩次。
回收最后一次過濾得到的凝膠并懸浮于400mL丙酮中。將此介質(zhì)攪拌下在4℃放置20分鐘，并過濾。再將此操作重復(fù)兩次(但是無(wú)需在4℃放置20分鐘)并過濾。通過蒸發(fā)丙酮將所得粉末干燥。
羧甲基交聯(lián)直鏈淀粉(CM-CLA-35)的合成將10g CLA-35懸浮于40mL 5M氫氧化鈉中，向此CLA-35的堿性溶液懸浮液中加入10g單氯代乙酸(溶解于12mL蒸餾水中)。在冰浴中將此反應(yīng)介質(zhì)均化20分鐘，然后置于75℃水浴中以進(jìn)行羧甲基化。
CM-CLA-35的洗滌反應(yīng)完畢后，將此懸浮液過濾，再懸浮于蒸餾水中并在布氏漏斗上再次過濾，檢測(cè)濾液的pH。在此過濾器上洗滌此凝膠直到濾液的pH為6.5-7.0。然后，將此凝膠再懸浮于1L蒸餾水中，并在攪拌下向CM-CLA-35的懸浮液中緩慢加入1L丙酮/水(85/15 v/v)溶液。攪拌下，將此介質(zhì)在4℃放置20分鐘，并過濾。將殘留在過濾器上的凝膠再懸浮于0.5L的丙酮/水溶液(80/20 v/v)中，攪拌下在4℃放置20分鐘，并過濾。再將其用丙酮/水(90/10)重復(fù)洗滌一次。
回收最后一次過濾得到的凝膠并懸浮于400mL丙酮中，將此介質(zhì)攪拌下在4℃放置20分鐘，并過濾。再將此操作重復(fù)兩次(但是無(wú)需將此懸浮液在4℃放置20分鐘)并過濾。通過蒸發(fā)將所得CM-CLA-35粉末最后干燥。
通過用0.1N氫氧化鈉標(biāo)準(zhǔn)溶液對(duì)羧甲基進(jìn)行電位滴定(儀器Corning離子分析儀250)評(píng)價(jià)羥基的取代度。
氨乙基交聯(lián)直鏈淀粉(AE-CLA-35)的合成通過用2-氯代乙胺鹽酸鹽處理CLA-35完成氨乙基化。
將10g CLA-35懸浮于40ml冷(0-4℃)5M氫氧化鈉中，均化并在冰浴上放置1小時(shí)。然后，向CLA-35的堿性懸浮液中加入12.25g氯代乙胺鹽酸鹽(溶解于最少量的蒸餾水中)，在冰浴上再繼續(xù)勻化20分鐘。然后，將此反應(yīng)介質(zhì)在75℃水浴中放置1小時(shí)，進(jìn)行氨基乙基化反應(yīng)。在此反應(yīng)期間，檢測(cè)pH，并向此凝膠中加入幾毫升的10N氫氧化鈉(以小等份液加入)以便中和此反應(yīng)期間產(chǎn)生的HCl并保持此凝膠的pH為9-10。
此反應(yīng)后，將該懸浮液過濾，再懸浮于蒸餾水中并在布氏漏斗上再次過濾，檢測(cè)濾液的pH值，如CM-CLA-35合成所述。將此凝膠在此過濾器上洗滌直到pH為6.5-7.0，然后再懸浮于1L蒸餾水中。攪拌下向此懸浮液中緩慢加入丙酮/水(85/15 v/v)的1L溶液。通過與CM-CLA-35相同的方法干燥此AE-CLA-35凝膠。將所得AE-CLA-35粉末通過在鋁板上蒸發(fā)最后干燥。
CLA-6、CLA-35、AE-CLA-6、AE-CLA-35和CM-CLA-35對(duì)淀粉水解的敏感性比較CLA-6、CLA-35、AE-CLA-35和CM-CLA-35對(duì)淀粉水解的敏感性。按照制備AE-CLA-35的方法制備AE-CLA-6，不同的是用CLA-6代替CLA-35。由α-淀粉酶作用上述底物期間釋放的麥芽糖的量來(lái)定量測(cè)定淀粉水解作用，通過Noelting and Bernfed的方法(NoeltingG.and Bernfed P.,“Helv.化學(xué)學(xué)報(bào)，31,286-293,1948)測(cè)定，用二硝基水楊酸(DNS)用作還原滴定試劑。對(duì)于每個(gè)衍生物，將20mg粉末溶脹并在25℃下在含18EU α-淀粉酶的2mL 0.02M磷酸緩沖液中溫育3分鐘。然后，加入1mL 1％DNS(停止酶解反應(yīng))，并將此混合物在沸水浴中溫育5分鐘，讓還原糖釋放與DNS反應(yīng)。然后，將這些樣本置于0℃水浴中，并在535nm讀取吸光度前用15mL蒸餾水稀釋。如圖Ⅴ所示，直鏈淀粉底物的氨基乙基化或羧甲基化降低了淀粉水解的程度(通過釋放的麥芽糖的量檢測(cè))。事實(shí)上，較CLA-6而言，AE-CLA-6對(duì)淀粉水解的敏感性降低至50％。此外，CM-CLA-35實(shí)際上不受α-淀粉酶淀粉水解降解的影響。
體外藥物釋放實(shí)施例1:10％撲熱息痛片CLA(x=3.25)90％對(duì)乙酰氨基酚10％方法在此實(shí)施例中CLA與三偏磷酸鈉一起使用。將此藥物在袋中混和2-3分鐘并用帶有圓形5/16英寸沖頭的壓片機(jī)將此混合物壓制。片劑的重量是200mg。
實(shí)施例210％假麻黃堿片劑CLA(x=3.25)90％假麻黃堿鹽酸鹽10％
方法在此實(shí)施例中CLA與三偏磷酸鈉一起使用。將此藥物在袋中混和2-3分鐘并用帶有圓形15/32英寸沖頭的壓片機(jī)將此混合物壓制。片劑的重量是500mg。
測(cè)試方法用USP Ⅲ型溶解儀檢測(cè)片劑的溶解釋放特性。用不同的溶解流體模擬胃腸道環(huán)境建立溶解系統(tǒng)，其中含或不含α-淀粉酶(4500I.U./L)。在20℃下，pH 6.9，在3分鐘內(nèi)，一國(guó)際單位(I.U.)的酶從淀粉中釋放1mg的麥芽糖。用自動(dòng)加樣系統(tǒng)通過分光光度法記錄藥物的釋放。
實(shí)施例320％撲熱息痛片劑CLA(或衍生物)80％乙酰氨基酚 20％方法通過直接壓片法用Carver水壓機(jī)以3T/cm2的壓力，制備直徑13mm、厚2.4-2.7mm的500mg片劑，其中含100mg乙酰氨基酚作為示蹤劑。在壓制前將乙酰氨基酚示蹤劑和CLA(或衍生物)粉末混和。
測(cè)試方法將片劑單獨(dú)置于USP溶解儀(漿轉(zhuǎn)速為50rpm)中的1L緩沖溶液(0.05M磷酸緩沖液，pH 7)中，并記錄乙酰氨基酚的釋放數(shù)據(jù)(HP分光光度計(jì)，安裝有溶解軟件)。用密閉的循環(huán)系統(tǒng)通過分光光度法(λ=280nm)檢測(cè)乙酰氨基酚的釋放。
結(jié)果圖Ⅵ給出了含CLA-35、CM-CLA-35或AE-CLA-35基體的片劑中乙酰氨基酚釋放的動(dòng)力學(xué)特性。CM-CLA-35和AE-CLA-35衍生物都比CLA-35提供了較長(zhǎng)的釋放時(shí)間。
直鏈淀粉的羧甲基化使溶解時(shí)間延長(zhǎng)了約2-3小時(shí)CLA-35為2-3小時(shí)(釋放90％)、CM-CLA-35為4-6小時(shí)(釋放90％)。對(duì)于AE-CLA-35，發(fā)現(xiàn)了溶解時(shí)間大大延長(zhǎng)(釋放90％需16-17小時(shí)，全部釋放需22-24小時(shí))。
含氨乙基直鏈淀粉和雙氯芬酸鈉的片劑的體外溶解用單沖頭Stokes F4壓片機(jī)(裝置8.73mm圓平?jīng)_頭；上部壓力4-50 kN)，制備含10mg雙氯芬酸鈉和190mg AE-CLA-35、直徑為8.73mm、厚2.51-2.74mm的200mg的圓形扁平片劑。使用USP Ⅲ型儀器，以10次/分鐘浸入，在USP磷酸緩沖液(pH=6.8)中，用這些片劑進(jìn)行體外溶解，其中含或不含淀粉酶，如果含淀粉酶，其含量為9000IU/L(n=3)。在接近生理?xiàng)l件的酶存在下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。雙氯芬酸鈉的釋放用UV在276nm定量檢測(cè)。
如圖Ⅷ所示，在含酶的磷酸緩沖液中浸泡8分鐘后，釋放出100％的雙氯芬酸鈉。但是，當(dāng)未用帶有官能基的基團(tuán)修飾的直鏈淀粉作載體聚合物時(shí)，在相似的條件下，會(huì)在更短的時(shí)間內(nèi)釋放出100％的雙氯芬酸鈉。
雖然在此公開的本發(fā)明的實(shí)施方案非常適于完成本發(fā)明的上述目的，但是應(yīng)意識(shí)到本領(lǐng)域技術(shù)人員可以作出一些變化形式及其它實(shí)施方案，而附后的權(quán)利要求書旨在覆蓋所有本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍內(nèi)的這些變化形式及實(shí)施方案。
本文中引用了一些參考文獻(xiàn)，將其整體公開內(nèi)容引入作為參考。
權(quán)利要求
1．一種片劑形式的固體控釋口服藥物劑量單元，其中含有占片劑重量0.01-80％的藥劑干粉、視需要存在的多糖或多元醇，以及占片劑重量20-99.99％的干粉，該干粉中含有約10-60％(重量)的支鏈淀粉和約40-90％與交聯(lián)劑共價(jià)連接的直鏈淀粉，其中交聯(lián)是每100g高直鏈淀粉用約0.1g至約30g交聯(lián)劑進(jìn)行的，其中所述劑量單元對(duì)淀粉酶降解具有抵抗作用。
2．權(quán)利要求1所述的固體控釋藥物劑量單元，其中所述交聯(lián)劑選自2,3-二溴丙醇、3-氯-1,2-環(huán)氧丙烷、三偏磷酸鈉、乙酸和二元或三元羧酸的線型混和酸酐、乙烯基砜、雙環(huán)氧化合物、氰尿酰氯、六氫-1,3,5-三丙烯?；?s-三嗪，六亞甲基二異氰酸酯、甲苯2,4-二異氰酸酯、N,N-亞甲基二丙烯酰胺、N,N＇-雙(羥甲基)亞乙基脲、光氣、三聚磷酸鹽、混和碳酸-羧酸酐、碳酸和多元羧酸的咪唑化物、多元羧酸的咪唑鎓鹽，多羧酸的胍衍生物及丙酸的酯。
3．權(quán)利要求1所述的固體控釋藥物劑量單元，其中所述多糖選自β-(1-3)聚糖、黃原膠、刺槐豆膠和瓜爾膠。
4．權(quán)利要求1所述的固體控釋藥物劑量單元，其中所述多元醇是聚乙烯醇。
5．權(quán)利要求1所述的固體控釋藥物劑量單元，其中所述藥劑是假麻黃堿鹽酸鹽。
6．權(quán)利要求1所述的固體控釋藥物劑量單元，其中所述藥劑是撲熱息痛。
7．權(quán)利要求1所述的固體控釋藥物劑量單元，其中交聯(lián)是每100g高直鏈淀粉用約0.1至約30.0g交聯(lián)劑進(jìn)行的。
8．賦予藥劑緩釋特性的方法，該方法包括以下步驟(a)提供藥物試劑的干粉形式；及(b)將此藥物試劑與視需要含多糖或多元醇的粉末，以及約10-60％支鏈淀粉和40-90％的直鏈淀粉與交聯(lián)劑共價(jià)連接的混合物混和，其中交聯(lián)是每100g高直鏈淀粉用約0.1g至約30g交聯(lián)劑進(jìn)行的；及(c)壓制該混合物形成片劑。
9．權(quán)利要求8的方法，其中步驟(b)包括將占片劑重量0.01至80％的藥劑和占片劑重量20-99.99％的高直鏈淀粉混和。
10．權(quán)利要求8的方法，其中步驟(b)包括將所述多糖或多元醇與高直鏈淀粉在此高直鏈淀粉交聯(lián)前混和。
11．權(quán)利要求8的方法，其中所述多元醇是聚乙烯醇。
12．權(quán)利要求8的方法，其中多糖選自β-(1-3)聚糖、黃原膠、槐樹豆膠和瓜爾膠。
13．權(quán)利要求8的方法，其中交聯(lián)劑是三偏磷酸鈉。
14．權(quán)利要求8的方法，其中步驟(b)是每100g高直鏈淀粉用約0.1g至約30.0g的三偏磷酸鈉進(jìn)行的。
15．帶有官能基的交聯(lián)高直鏈淀粉，通過如下步驟之方法制備(a)高直鏈淀粉與交聯(lián)試劑反應(yīng)，得到交聯(lián)直鏈淀粉，其中交聯(lián)劑的濃度為每100g高直鏈淀粉約0.1g至約40g；及(b)該交聯(lián)直鏈淀粉與連接官能基試劑反應(yīng)，得到帶有官能基的交聯(lián)直鏈淀粉，其中連接官能基試劑濃度為每100g交聯(lián)直鏈淀粉約75g至約250g的官能基連接試劑。
16．權(quán)利要求15的交聯(lián)直鏈淀粉，其中交聯(lián)劑選自2,3-二溴丙醇、3-氯-1,2-環(huán)氧丙烷、三偏磷酸鈉、乙酸和二元或三元羧酸的線型混和酸酐、乙烯基砜、雙環(huán)氧化合物、氰尿酰氯、六氫-1,3,5-三丙烯酰基-s-三嗪，六亞甲基二異氰酸酯、甲苯2,4-二異氰酸酯、N,N-亞甲基二丙烯酰胺、N,N＇-雙(羥甲基)亞乙基脲、光氣、三聚磷酸鹽、混和碳酸-羧酸酐、碳酸和多元羧酸的咪唑化物、多元羧酸的咪唑鎓鹽，多羧酸的胍衍生物及丙酸的酯。
17．權(quán)利要求16的交聯(lián)高直鏈淀粉，其中交聯(lián)劑是3-氯-1,2-環(huán)氧丙烷。
18．權(quán)利要求15的交聯(lián)高直鏈淀粉，其中反應(yīng)的步驟(a)是在每100g直鏈淀粉約35g3-氯-1,2-環(huán)氧丙烷濃度下進(jìn)行的。
19．權(quán)利要求15的交聯(lián)高直鏈淀粉，其中連接官能基試劑選自單氯代乙酸和氯乙胺鹽酸鹽。
20．權(quán)利要求15的交聯(lián)高直鏈淀粉，其中反應(yīng)步驟(b)是在每100g高直鏈淀粉100g單氯代乙酸的濃度下進(jìn)行的。
21．權(quán)利要求15的交聯(lián)高直鏈淀粉，其中反應(yīng)步驟(b)是在每100g高直鏈淀粉約122.5g 2-氯乙胺鹽酸鹽的濃度下進(jìn)行的。
22．一種片劑形式的固體控釋口服藥物劑量單元，其中含有約0.01％至約80％(重量)的藥劑和約20％至約99.99％(重量)的權(quán)利要求15所述的交聯(lián)高直鏈淀粉。
23．權(quán)利要求22的固體控釋口服藥物劑量單元，其中藥劑選自假麻黃堿鹽酸鹽、撲熱息痛和雙氯芬酸鈉。
24．賦予藥劑緩釋性質(zhì)的方法，包括以下步驟(a)提供藥物試劑的干粉形式；(b)將此藥物試劑與權(quán)利要求15所述的的交聯(lián)高直鏈淀粉混和；及(c)壓制該混合物形成片劑。
25．權(quán)利要求24的方法，其中該片劑含有約0.01％至約80％(重量)的藥劑和約20％至約99.99％(重量)的權(quán)利要求15所述的交聯(lián)高直鏈淀粉。
全文摘要
本發(fā)明涉及抗淀粉酶的固體緩釋口服藥物劑量單元,其中含有由治療有效量的口服藥劑、視需要存在的多糖或多元醇及高直鏈淀粉組成的固體劑量單元,其中高直鏈淀粉與交聯(lián)劑交聯(lián),用量為每100g高直鏈淀粉約0.1g至約40g的交聯(lián)劑。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中,用連接官能基試劑修飾此高直鏈淀粉,該連接官能基試劑共價(jià)鍵接在其上。
文檔編號(hào)A61K9/26GK1298297SQ99805447
公開日2001年6月6日 申請(qǐng)日期1999年2月24日 優(yōu)先權(quán)日1998年2月24日
發(fā)明者文森特·萊納爾特斯, 弗蘭斯瓦斯·喬因納德, 米爾凱·A·馬提斯古, 波姆皮利亞·伊斯帕斯－薩寶 申請(qǐng)人:文森特·萊納爾特斯, 弗蘭斯瓦斯·喬因納德, 米爾凱·A·馬提斯古, 波姆皮利亞·伊斯帕斯－薩寶