專利名稱：用作廣譜抗真菌劑的水溶性唑類的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及作為廣譜抗真菌劑的水溶性唑類及其制備；它進一步涉及包含它們的組合物以及其作為藥物的用途。
人體全身性真菌感染很少發(fā)生在溫帶國家，大多數(shù)能夠致病的真菌通常共生于人體或常見于所述環(huán)境。過去幾十年已經顯示，在世界范圍內無數(shù)威脅生命的全身性真菌感染的發(fā)病率不斷升高，并且目前這些患者對許多易感患者尤其是已經住院的患者是一個主要威脅。發(fā)病率增高的主要原因在于無免疫應答患者的生存率提高以及長期使用抗茵藥物。此外，許多常見真菌感染的典型茵群也在不斷改變，因此這也正說明流行病學研究越來越重要。最危險的患者包括免疫功能受損，即細胞毒性藥物或HIV感染直接引起的免疫抑制；或者由其它使人衰弱的疾病如癌癥、急性白血病、侵襲性外科技術或長期使用抗菌藥物引起的繼發(fā)性免疫受損。在人類最常見的全身性真菌感染有念珠菌病、曲霉病、組織胞漿菌病、球孢子菌病、類球孢子菌病、芽生菌病和隱球菌病。
抗真菌劑如酮康唑、依他康唑以及氟康唑均可用于治療和預防無免疫應答患者的全身性真菌感染。然而，越來越關注對其中某些抗真菌藥、尤其是窄譜抗真菌藥如氟康唑的抗藥性。更糟的是，已為醫(yī)學界所認識的是，大約40％的嚴重全身性真菌感染患者很難或者根本不能通過口服給藥接受藥物治療。這是由于該類患者都處于昏迷或患有嚴重胃輕癱。因此，難以通過靜脈內給藥的不溶或微溶抗真菌劑如依他康唑在這部分患者中的應用嚴重受阻。
也可以充分使用有效的水溶性抗真菌劑治療甲癬。長期以來，希望通過經指甲途徑治療甲癬。隨之產生的問題是要確保抗真菌劑滲透進入指甲下。Mertin和Linppold(J.Pharm.Pharmacol.(1997),49,30-34)述及為了篩選出可以局部用于指甲蓋(nail plate)的藥物，主要必須注意化合物的水溶性。增加抗真菌化合物的水溶性有利于促進藥物最大通過指甲量。當然，通過經指甲途徑治療甲癬的功效同樣取決于抗真菌劑的效力。
因此，需要新的無現(xiàn)有抗藥性并可通過靜脈內或經指甲給藥的抗真菌劑，尤其需要廣譜抗真菌劑。最好抗真菌劑也能夠以適合口服給藥的藥用組合物獲得。這樣使得內科醫(yī)師在患者已從需要靜脈內或經指甲給予所述藥物的病癥中恢復后能夠用相同藥物繼續(xù)治療。
US-4,267,179公開了用作抗真菌劑的(4-苯基哌嗪-1基-芳氧基-甲基-1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-甲基-1H-咪唑和1H-1,2,4-三唑的雜環(huán)衍生物。所述專利包括依他康唑，它作為廣譜抗真菌劑可以在世界范圍內獲得。
WO 93/19061公開了依他康唑的[2R-[2α,4α,4(R*)]],[2R-[2α,4α,4(S*)]],[2S-[2α,4α,4(S*)]]和[2S-[2α,4α,4(R*)]]立體有擇異構體，據(jù)認為它的水溶性比其相應的非對映體混合物更高。
WO 95/19983公開了在結構上與本發(fā)明某些化合物相關的[[4-[4-(4-苯基-1-哌嗪基)苯氧基-甲基]-1,3-二氧戊環(huán)-2-基]甲基]-1H-咪唑和1H-1,2,4-三唑的衍生物，據(jù)認為它是水溶性抗菌劑。
WO 95/17407以及WO 96/38443、WO 97/00255公開了四氫呋喃抗真菌劑。后兩個公告公開了四氫呋喃抗真菌劑，據(jù)認為它們可溶解和／或懸浮于適合于靜脈給予的水性介質中，它含有在體內容易轉化為羥基的取代基。
Saksena等在Bioorg.Med.Chem.Lett.(1995),5(2),127-132中公開了一些基于四氫呋喃的唑類抗真菌劑如(3R-順式)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-二氟苯基)四氫-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-3-呋喃基]甲氧基]-1-哌嗪基]苯基]-2-[2-(二甲基氨基)乙基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮。Saksena等報道，當該唑類與SCH 51048比較時，其抗真菌活性顯著小于SCH 51048。
意外的是，本發(fā)明的化合物是具有良好水溶性的有效廣譜抗真菌劑。
本發(fā)明涉及下式(Ⅰ)化合物及其N-氧化物、藥學上可接受的加成鹽和立體化學異構體形式 其中，L代表式下式基團 其中各Alk獨立代表任選被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-6鏈烷二基；各n獨立為1,2或3；Y表示O、S或NR2；各R1獨立代表芳基、Het1或任選被1、2或3個取代基取代的C1-6烷基，所述各取代基獨立選自鹵基、羥基、巰基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、芳氧基、芳硫基、芳基C1-4烷氧基、芳基C1-4烷硫基、氰基、氨基、單或二(C1-4烷基)氨基、單或二(芳基)氨基、單或二(芳基C1-4烷基)氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、芐氧基羰基氨基、氨基羰基、羧基、C1-4烷氧基羰基、胍基、芳基或Het2；各R2獨立表示氫；或在R1和R2連接至同一氮原子時，它們可以一起構成選自以下的雜環(huán)基嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基(piperidinyl)、高哌啶基或哌嗪基；所述雜環(huán)基可任選被以下基團取代C1-4烷基、芳基、Het2、芳基C1-4烷基、Het2C1-4烷基、羥基C1-4烷基、氨基、單或二(C1-4烷基)氨基、氨基C1-4烷基、單或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、羧基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基或單或二(C1-4烷基)氨基羰基；或者它們可以一起構成一個疊氮基；各R3獨立表示氫、羥基或C1-4烷氧基；芳基表示苯基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、茚基或2,3-二氫化茚基；每個所述芳基可任選被一個或多個選自下列基團的取代基取代鹵基、C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、三氟甲基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、單或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基；Het1代表單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基；所述單環(huán)雜環(huán)基選自吡啶基、哌啶基、高哌啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、三唑基、吡喃基、四氫吡喃基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、thiolanyl、二氧戊環(huán)基；所述雙環(huán)雜環(huán)基選自喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、2,3-二氮雜萘基(phtalazinyl)、1,2-二氮雜萘基、苯并二氫吡喃基、硫代苯并二氫吡喃基、2H-苯并吡喃基、1,4-苯并二氧雜環(huán)己烷基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基；因此每個所述單或雙環(huán)雜環(huán)可任選被一個或可能時被多個選自以下的取代基取代鹵基、C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、三氟甲基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、氨基C1-4烷基、單或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基或芳基C1-4烷基；Het2與Het1相同而且也可以是選自以下的單環(huán)雜環(huán)哌嗪基、高哌嗪基、1,4-二-氧雜己環(huán)基、嗎啉基、硫代嗎啉基；因此各所述單環(huán)雜環(huán)可任選被一個或可能時被多個選自以下的取代基取代鹵基、C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、三氟甲基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、單或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基或芳基C1-4烷基；R6代表氫或C1-4烷基；R7代表氫或C1-4烷基；或R6和R7一起構成式-R6-R7-的二價基團，其中-R6-R7-是-N=CH- (ⅰ)，-CH=N- (ⅱ)，-CH=CH- (ⅲ)，-CH2-CH2-(ⅳ)，其中所述基團(ⅰ)和(ⅱ)中的一個氫原子可以被C1-4烷基取代，基團(ⅲ)和(ⅳ)中的一個或多個氫原子可以被C1-4烷基取代；D代表下式基團 其中X是N或CH；R4為氫或鹵基；
R5為鹵基。
以上定義和下文所用的鹵基定義為氟代、氯代、溴代、碘代；C1-4烷基包括具有1-4個碳原子的直鏈及支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基等；C1-6烷基包括在C1-4烷基中所定義的直鏈及支鏈的飽和烴基以及其含有5或6個碳原子的更高同系物如戊基、己基；C1-6鏈烷二基包括具有1-6個碳原子的直鏈及支鏈飽和二價烴基，例如亞甲基、1,2-乙烷二基、1,3-丙烷二基、1,4-丁烷二基、1,5-戊烷二基、1,6-已烷二基、1,2-丙烷二基、1,2-丁烷二基、2,3-丁烷二基等。
如上所述的藥學上可接受的加成鹽包括所述式(Ⅰ)化合物能夠形成的具有治療活性的無毒性酸加成鹽形式。后者可通過用合適的酸處理所述堿方便地獲得，所述合適的酸如無機酸，例如氫鹵酸如鹽酸、氫溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等；或有機酸如乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、2-羥基-1,2,3-丙烷三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸，2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸等。相反，所述鹽形式可以通過用堿處理轉化為游離堿形式。
含有酸性質子的式(Ⅰ)化合物通過用合適的有機堿和無機堿處理可轉變成其治療活性的無毒性金屬鹽或胺加成鹽形式。合適的堿鹽形式包括例如銨鹽、堿金屬及堿土金屬鹽，例如與有機堿的鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽等，例如苯乍生(benzathine)、N-甲基-D-葡萄胺鹽、2-氨基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇鹽、hydrabamine鹽以及與氨基酸(如精胺酸、賴氨酸等)的鹽。相反，所述鹽形式可以通過用酸處理轉化為游離酸形式。
術語“加成鹽”也包括式(Ⅰ)化合物能夠形成的水合物和溶劑加成形式。此形式的實例有例如水合物、醇化物等。
上文所用的術語“立體化學異構體形式”定義了式(Ⅰ)化合物存在的所有可能立體異構體形式，因此，同樣包括所有對映體、對映體的混合物以及非對映體的混合物。除了另有提及或指出，化合物的化學命名表示所有可能的立體異構體形式的混合物，所述混合物包含所述基本分子結構的所有的非對映體以及對映體。這也同樣適用于用來制備式(Ⅰ)的最終產物的本文所述中間體。
本文所述化合物及中間體的純立體異構體形式定義為基本上不含與所述化合物和中間體基本分子結構相同的對映體或非對映體形式。尤其是等同于“手性純”的術語“立體異構體純”是指立體異構體過量至少80％(即一種異構體最少為90％而其它可能的異構體最多為10％)至一種異構體過量高達100％(也就是一種異構體為100％而沒有別的異構體)的化合物或中間體，更特別指一種立體異構體過量90％至高達100％的化合物或中間體，甚至更特別指一種立體異構體過量94％至高達100％，最特別指一種立體異構體過量97％至高達100％的化合物或中間體。術語“對映體純”和“非對映體純”應該以類似的方式理解，但是關于對映體過量，相應具有所討論混合物非對映體過量。
本發(fā)明根據(jù)化學文摘(Chemical Abstracts)命名法使用術語“順式”和“反式”并且是指所述取代基在環(huán)部分、尤其是式(Ⅰ)化合物中的四氫呋喃環(huán)上的位置。例如當建立在式(D1)基團中的四氫呋喃環(huán)的順式或反式構型時，認為最優(yōu)先的取代基在四氫呋喃環(huán)的2位碳原子上，最優(yōu)先的取代基在四氫呋喃環(huán)的4位碳原子上(根據(jù)Cahn-Ingold-Prelog順序規(guī)則確定取代基的優(yōu)先性)。當所述最高優(yōu)先性的兩個取代基在環(huán)的同一側時，則該構型為順式，如果不是如此，則該構型為反式。
式(Ⅰ)化合物均含有至少2個可具有R-或S-構型的非對稱中心。本發(fā)明所用的表示2個或更多個的非對稱中心的每個立體化學構型的立體化學描述符號亦根據(jù)化學文摘命名法。
其中一些式(Ⅰ)化合物和在其制備中所用的中間體，不是通過實驗測定其絕對立體化學構型。在這些情況下，首先分離出來的立體異構體形式稱為“A”，第二個分離出來的稱為“B”，并未進一步指稱實際的立體化學構型。但是如果“A”和“B”具有對映異構體關系，則所述“A”和“B”立體異構體形式能夠清楚地以其旋光性表示其特征。用本領域已知的方法如X-射線衍射，本領域技術人員能夠測定該類化合物的絕對構型。如果“A”和“B”是立體異構體的混合物，可以將其進一步分離，由此所分離的相應第一組分稱為“A1”和“B1”，第二組分稱為“A2”和“B2”，并未進一步指稱實際立體化學構型。
本發(fā)明化合物的N-氧化物形式包括其中一個或幾個氮原子氧化為所謂的N-氧化物的式(Ⅰ)化合物。
此后任何時候所用術語“式(Ⅰ)化合物”也包括其N-氧化物形式、其藥學上可接受的加成鹽和其立體化學異構形式。
在本發(fā)明范圍內，R6和R7適當?shù)匾黄饦嫵蛇m當?shù)貫槭?ⅱ)基團的-R6-R7-。
D適當?shù)貫槭紻1基團。
X適當?shù)貫镹。
R2適當?shù)貫闅洹?br> R4和R5適當?shù)貫橄嗤?，?yōu)選氯代或氟代。尤其是R4和R5均為氟代。
芳基適當?shù)貫楸交?br> Het1適當?shù)貫閱苇h(huán)雜環(huán)基；優(yōu)選吡啶基、哌啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基、呋喃基、四氫呋喃基或噻吩基，各所述單環(huán)雜環(huán)可任選被一個或可能的話被多個選自以下的取代基取代鹵基、C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、三氟甲基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、單或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基；更優(yōu)選吡啶基、哌啶基或四氫呋喃基。
在本發(fā)明中一組滿意的化合物為其中L為式(a)、(b)或(c)基團、尤其是式(a)基團的式(Ⅰ)化合物。
另一組滿意的化合物為這些式(Ⅰ)化合物，其中Alk為C1-6鏈烷二基；尤其是1,2-乙烷二基、1,2-丙烷二基、2,3-丙烷二基、1,2-丁烷二基、3,4-丁烷二基、2,3-丁烷二基、2,3-戊烷二基和3,4-戊烷二基；特別是2,3-丁烷二基、2,3-戊烷二基和3,4-戊烷二基。
再一組滿意的化合物為這樣的式(Ⅰ)化合物，其中L是式(a)基團，尤其是其中R1代表可任選被羥基或芳基取代的C1-6烷基而R2代表氫。
特別的化合物為這樣的式(Ⅰ)化合物，其中R6和R7一起構成為式(ⅱ)基團的-R6-R7-，同時D是其中R4和R5都是氟代并且X是N的式D1基團、更特別是其中所述四氫呋喃環(huán)擁有一個順式構型的式D1基團。
其它特別的化合物為這樣的式(Ⅰ)化合物，其中L代表式(a)基團，其中R2代表氫，R1代表任選被1個、2個或3個取代基取代的芳基或C1-6烷基，每個所述取代基獨立選自羥基、C1-4烷氧基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、氰基、氨基、單或二(C1-4烷基)氨基、單或二(芳基C1-4烷基)氨基、氨羰基、芳基或Het2；或R1和R2與其連接的氮原子一起構成嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基；所述雜環(huán)基團可任選被下列基團取代C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、羥基C1-4烷基、氨基、單或二(C1-4烷基)氨基、單或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基或C1-4烷氧基羰基氨基；或R1和R2與其連接的氮原子一起構成疊氮基。
又其它特別化合物是這樣的式(Ⅰ)化合物，其中L代表式(a)、(e)或(f)基團、尤其是式(a)基團，其中R1代表芳基、Het1或至少被一個選自以下的取代基取代的C1-6烷基，所述取代基為芳氧基、芳硫基、芳基C1-4芳氧基、芳基C1-4烷硫基、單或二(芳基)氨基、單或二(芳基C1-4烷基)氨基、芐氧基羰基氨基、芳基或Het2；更特別是其中R1代表至少被一個以下取代基取代的芳基或C1-6烷基，所述取代基為芳氧基、芳基C1-4烷氧基、單或二(芳基C1-4烷基)氨基、芳基或Het2。
一組優(yōu)選的化合物包括這樣的式(Ⅰ)化合物，其中R6和R7一起構成為式(ⅱ)基團的-R6-R7-；D是式D1基團，其中R4和R5都是氟代并且X是N；同時L代表式(a)基團，其中R2代表氫，R1代表芳基或任選被1個、2個或3個取代基取代的C1-6烷基，每個取代基獨立選自羥基、C1-4烷氧基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、氰基、氨基、單或二(C1-4烷基)氨基、單或二(芳基C1-4烷基)氨基、氨羰基、芳基或Het2；或R1和R2與其連接的氮原子一起構成嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基；所述雜環(huán)基可任選被下列基團取代C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、羥基C1-4烷基、氨基、單或二(C1-4烷基)氨基、單或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基或C1-4烷氧基羰基氨基。
一組更優(yōu)選的化合物是這樣的式(Ⅰ)化合物，其中R6和R7一起構成為式(ⅱ)基團的-R6-R7-；D是式D1基團，其中R4和R5都是氟代并且X為N；同時L代表式(a)基團，其中R2代表氫，R1代表任選被羥基或芳基取代的C1-6烷基。
同樣優(yōu)選的一組化合物包括這樣的式(Ⅰ)化合物，其中L是下式基團 其中Alk如上所定義，但是優(yōu)選1,2-乙烷二基、1,3-丙烷二基、2,3-丙烷二基、1,2-丁烷二基、3,4-丁烷二基、2,3-丁烷二基、2,3-戊烷二基或3,4-戊烷二基；Z1為芳基、芳基甲基、芳基乙基、Het1或C1-4烷基，但是優(yōu)選任選取代的苯基或任選取代的苯甲基、異丙基或叔丁基；Z2為氫、羧基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基或任選被下列基團取代的基團甲基羥基、甲氧基、氨基或單或二(甲基)氨基，但是優(yōu)選氫、甲基或羥甲基；或Z1和Z2與其連接的碳原子組成被芳基甲基、芳基乙基或C1-4烷基取代的哌啶基環(huán)；Z3為O，N-C1-4烷基或N-芳基。
一組特別優(yōu)選的化合物包括這樣的式(Ⅰ)化合物，其中L是下式基團 其中Alk是2,3-丁烷二基，2,3-戊烷二基或3,4-戊烷二基；Z1為任選取代的苯基或任選取代的苯基甲基、異丙基或叔丁基；Z2為氫、甲基或羥甲基。
在反應惰性溶劑如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、環(huán)丁砜等中以及在合適的堿(如氫氧化鈉、氫化鈉)存在下，使其W1為合適的離去基團如鹵素(如碘)、芳基磺酰氧基或鏈烷基磺酰氧基(如對甲苯磺酰氧基、萘基磺酰氧基或甲基磺酰氧基)的式(Ⅱ)中間體和式(Ⅲ)中間體反應可制備其中R6和R7不是氫、所述R6和R7用R6’和R7’表示的本發(fā)明的化合物，所述化合物用式(Ⅰ’)表示。 在這里和下面的制備中，反應產物可從反應介質中分離，如果需要進一步根據(jù)本領域公知的方法如萃取、結晶、研制和色譜法提純。具體來說，可以用手性固定相如Chiralpak AD(直鏈淀粉3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)或Chiralpak AS(二者均從日本Daicel ChemicalIndustries,Ltd購得)通過色譜法分離立體異構體。
在反應惰性溶劑如二甲基亞砜中，在堿如氫氧化鉀存在下，使式(Ⅳ)中間體與式(Ⅴ)中間體發(fā)生N-烷基化也可以制備式(Ⅰ’)化合物，其中在式(Ⅴ)中W2是合適的離去基團如鹵素，而且其中在L中反應性氨基基團如伯胺和仲胺，當它們都存在時，用保護基P如C1-4烷氧基羰基基團將其保護。在L受保護的情況下，在N-烷基化反應后可以用本領域已知的去保護技術獲得式(Ⅰ’)化合物。 任選在合適的堿如碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺等存在下和任選在反應惰性溶劑如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基-乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、環(huán)丁砜等中，可以通過使式(Ⅵ)中間體和式(Ⅶ)中間體反應制得其中L是式(a)基團的式(Ⅰ’)化合物，所述化合物用式(Ⅰ’-a)表示，其中在式(Ⅵ)中W3是合適的離去基團如鹵素、芳基磺酰氧基或烷基磺酰氧基(如對甲苯磺酰氧基、萘基磺酰氧基或甲磺酰氧基)。在R1和R2與其連接的氮原子一起構成疊氮基時，NaN3可以用作式(Ⅶ)中間體。 其中R6或R7中至少一個是氫，所述R6和R7用R6”和R7”表示的式(Ⅰ)化合物能夠按照流程1的反應步驟制得，同時所述化合物用式(Ⅰ”)表示。
流程1 在流程1中，式(Ⅷ-a)中間體與式(Ⅱ)中間體根據(jù)制備式(Ⅰ’)化合物的所述步驟反應，其中在式(Ⅷ-a)中NP2是受保護的氨基，其中P是如C1-4烷氧基羰基或NP2的官能衍生物例如硝基。由此獲得的式(Ⅷ-b)中間體可以按照本領域已知的去保護技術除去保護，由此獲得式(Ⅷ-c)胺衍生物。如果NP2是硝基基團，本領域已知的還原技術可以用于獲得式(Ⅷ-c)胺。然后式(Ⅷ-c)胺類衍生物可與氯甲酸苯酯或它的官能衍生物反應。為了獲得其中R6”是C1-4烷基的式(Ⅰ”)化合物，使式(Ⅷ-c)胺類衍生物首先和C1-4烷基-W4反應，然后與氯甲酸苯酯反應，其中W4是合適的離去基團如鹵素。由此獲得的式(Ⅷ-e)中間體可以與式(Ⅸ)中間體反應，其中L中的反應性氨基基團如伯胺和仲胺，如果它們都存在，都受到保護性基團P如C1-4烷氧基羰基基團的保護。然后可適當?shù)赜帽绢I域已知的去保護技術去除保護反應性氨基基團，獲得所需要的式(Ⅰ”)化合物。
式(Ⅰ)化合物也可以按照本領域已知轉化作用相互轉換。
例如，可用本領域已知的?；椒ㄈ缭凇癙rinciples of PeptideSynthesis”,M.Bodanszky,Springer-Verlag Berlag Berlin Heidelberg,1984所述的方法，制備式其中L是式(b)基團的(Ⅰ’)化合物，所述化合物用式(Ⅰ’-b)表示。
一個具體的酰化方法包括在合適的堿如碳酸氫鈉或N,N-二甲基氨基吡啶或其官能衍生物的存在下，并在反應惰性溶劑如二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃等中，使式(Ⅰ’-a)化合物(其中R1為氫，所述化合物用式(Ⅰ’-a-1)表示)與式(X-b)中間體(其中W5為合適的離去基團如鹵素或羥基)?；?如果W5為羥基，可通過加入二酰亞胺如N,N'二環(huán)己碳化二亞胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺或其官能衍生物，方便地使式(X-b)羧酸活化。或者，式(X-b)羧酸可以通過加入羰基二咪唑或其官能衍生物而活化。
如果使用手性純的式(X-b)中間體，可通過加入羥基苯并三唑、六氟磷酸苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)鏻、六氟磷酸四吡咯烷鏻、六氟磷酸溴代三吡咯烷基鏻或其官能衍生物，進行快速且無對映體異構化作用的偶合反應(D.Hudson,J.Org.Chem.,1998,53,p617&1999Novabiochem catalogue&peptide Synthesis Handbook)。
類似于制備式(Ⅰ’-b)化合物的?；椒梢杂糜谥苽涫?Ⅰ’)化合物，其中在式(Ⅰ’)中L是式(c)基團，所述化合物用式(Ⅰ’-c)表示。在所述類似反應步驟中，式(X-b)中間體用式C1-4烷基-O-C(=O)-O-R1(X-c-1)的碳酸酯、式Cl-C(=O)-O-R1(X-c-2)或C1-4烷基-O-C(=O)-O-C1-4烷基(X-c-3)的氯甲酸酯代替。
類似于制備式(Ⅰ’-b)化合物的?；椒梢杂糜谥苽涫?Ⅰ’)化合物，其中在式(Ⅰ’)中L是式(d)基團，所述化合物用式(Ⅰ’-d)表示。在所述類似反應步驟中，式(X-b)中間體用式O=C=N-R1(X-d-1)的異氰酸酯、式S=C=N-R1(X-d-2)的異硫氰酸酯、式苯基-O-C(=O)-NR1R2(X-d-3)的氨基甲酸苯酯、式苯基-O-C(=S)-NR1R2(X-d-4)的硫代氨基甲酸苯酯或式C1-4烷基-S-C(=NR2)-NR1R2(X-d-5)中間體代替。
式(Ⅰ’-a-1)化合物也可以用式R1aC(=O)R1b(Ⅺ)(其中R1a和R1b是如此定義使得基團-CHR1aR1b包含在R1的定義中)的醛或酮進行還原性的N-烷基化作用，由此形成式(Ⅰ’-a-2)化合物。在反應惰性溶劑如甲苯、甲醇、四氫呋喃或它們的混合物中，并在還原劑如硼氫化物(例如硼氫化鈉、硼氫化鋅、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉)存在的情況下，可以進行所述還原性N-烷基化作用。如果用硼氫化物作還原劑，可以方便地使用一種催化劑，如J.Org.Chem,1990,55,2552-2554中所描述的異丙氧基鈦(Ⅳ)。也可以方便地使用氫作還原劑,且并用適當催化劑如披鈀炭或披鉑炭。可向所述反應混合物中加入適當試劑如叔丁醇鋁、氧化鈣、氫化鈣或鈦醇鹽(Ⅳ)(如異丙醇鈦(Ⅳ)或正丁醇鈦(Ⅳ))增強還原性N-烷基化作用第一步中的席夫堿形成。也可以向所述反應混合物中加入適當催化劑毒物如噻吩、丁烷硫醇、或喹啉-硫，以阻止在反應物和反應產物中的某種官能基產生不需要的進一步氫化作用。攪拌以及任選升溫和/或加壓可以增快反應速率。 可在反應惰性溶劑如2-丙醇中，使式(Ⅰ’-a-1)中間體和式(Ⅻ)環(huán)氧化物反應制備式(Ⅰ’)化合物，在式(Ⅰ’)中L為式(a)基團并且R1是-CH2-CH(OH)取代基，其中所述取代基屬于在R1中定義的C1-6烷基的取代基基團，所述化合物用式(Ⅰ’-a-3)表示。 用本領域已知技術如在二氯甲烷中以及在三氟乙酸存在下反應，使含有C1-4烷氧基羰基氨基部分的式(Ⅰ)化合物轉化為含有相應氨基酸部分的式(Ⅰ)化合物。
首先用合適保護基例如芳烷基(如苯甲基)保護伯胺，隨后用本領域已知技術如與低聚甲醛反應使仲胺甲基化，從而可使含有伯胺的式(Ⅰ’)化合物單甲基化。由此獲得的叔胺可以用本領域已知的去保護技術去保護，例如在四氫呋喃或甲醇中以及在催化劑如披鈀炭存在下與氫反應，由此獲得所需要的甲基化仲胺。
式(Ⅰ)化合物也可以按照本領域已知的將三價氮轉化成其N-氧化物型的方法轉化成相應的N-氧化物形式。一般通過使式(Ⅰ)起始物質與適當有機或無機過氧化物反應可進行所述N-氧化反應。合適的無機過氧化物包括例如過氧化氫、堿金屬過氧化物或堿土金屬過氧化物如過氧化鈉、過氧化鉀；合適的有機過氧化物可包括過氧酸類例如過氧苯甲酸、鹵基取代的過氧苯甲酸如3-氯代過氧苯甲酸、過氧鏈烷酸類如過氧乙酸、烷基氫過氧化物如叔丁基過氧化氫。合適的溶劑為例如水、低級鏈烷醇類如丙烷等、烴類如甲苯、酮如2-丁酮、鹵化烴類如二氯甲烷以及這些溶劑的混合物。
用于上述反應方法的一些中間體和原料是在商業(yè)上可獲得的或可以根據(jù)其它地方所描述的方法合成，所述方法描述于US-4,791,111、US-4,931,444、US-4,267,179、WO95/17407、WO96/38443、WO97/00255和EP-A-0,318,214。一些制備本發(fā)明的中間體的方法在下面描述。
例如，可按照如式(Ⅰ’-a-1)化合物與中間體(Ⅺ)還原性N-烷基化方法所述的相同反應方法，使含有羰基的式(ⅩⅢ)中間體(其中Alk=O與用橋氧基取代的Alk相同)與式(Ⅶ)中間體以還原方式胺化，從而制備其中L是式(a)基團的式(Ⅲ)中間體，該中間體用式(Ⅲ-a)表示。 上述反應方法可用手性純的原料，采用立體有擇性反應方法進行，由此獲得手性純的式(Ⅲ-a)中間體。例如，手性純型式(ⅩⅢ)中間體與手性純型式(Ⅶ)的立體有擇性還原胺化作用可以是用作為還原劑的披鈀炭上的氫在噻吩溶液和異丙醇鈦(Ⅳ)存在下的反應。所形成的立體異構體型可以用色譜法或其它本領域已知技術分離。
亦可以方便地在式(ⅩⅢ)中間體的烷基苯氧基衍生物上進行上述反應。
可用本領域已知的還原技術例如在置于活性炭上的鈀存在下與氫還原，從而還原其中R1是芳基C1-6烷基的式(Ⅲ-a)中間體，由此獲得其中R1是氫的式(Ⅲ-a)中間體，該中間體用式(Ⅲ-a-1)表示。 用本領域已知的?；ㄈ缑枋鲇凇癙rinciples of Peptide Synthesis”,M.Bodanszky,Springer-Verlag Berlin Heidelberg,1984和1999Novabiochem Catalogue & Peptide Synthesis Handbook中方法，可將所述式(Ⅲ-a-l)中間體轉化為其中L是式(b)、(c)或(d)基團的式(Ⅲ)中間體，分別用式(Ⅲ-b)、(Ⅲ-c)或(Ⅲ-d)表示。
同樣可用合適的酸如鹽酸水解式(Ⅲ-b)酰胺，由此獲得式(Ⅲ-a-1)中間體。
本發(fā)明的純異構體型化合物和中間體可用本領域已知的方法獲得。非對映體可以用物理分離法分離，例如選擇性結晶和光譜法技術，如用手性固定相的液相色譜法?？梢酝ㄟ^其非對映體鹽和光學活性酸的選擇性結晶作用，從而使對映體相互分離?；蛘?，對映體可以用手性固定相的色譜法技術分離。該純立體異構體形式也可以衍生自相應純立體異構體形式的適當原料，條件是所述反應以立體選擇性或立體特異性方式發(fā)生。優(yōu)選的情況是，如果需要特定立體異構體，將用立體選擇性或立體專一性制備方法合成所述化合物。這些方法最好使用手性純原料。顯而易見的是，立體異構體型的式(Ⅰ)化合物包括于本發(fā)明范圍內。
手性純形式的式(Ⅰ)化合物構成了一組優(yōu)選的化合物。因此，式(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅵ)中間體、其N-氧化物形式和其加成鹽形式的手性純型都特別用于制備手性純的式(Ⅰ)化合物。同樣，式(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅵ)中間體的對映體混合物和非對映體混合物可用于制備具有相應構型的式(Ⅰ)化合物。式(Ⅲ)中間體的所述手性純形式以及對映體和非對映體混合物被認為是新型的化合物。
立體選擇性制備式(Ⅲ-a)中間體的具體方法如流程2a所述，其中在式(Ⅲ-a)中R1和R2為氫，同時Alk是-CH(CH3)-CH(CH3)-(其中兩個不對稱的碳原子具有S-構型，用式(SS)(Ⅲ-a-2)表示)，或其烷氧基苯基類似物。
流程2a 在合適的溶劑中，優(yōu)選極性的非質子溶劑如二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺，并且在堿存在下，例如叔丁醇鉀、氫氧化鉀或氫化鉀，可使式(ⅩⅣ)中間體和(4R-反式)-4,5-二甲基-2,2-二氧化-1,3,2-二氧雜硫代戊烷(二氧雜硫代戊烷)進行反應。隨后，可將酸如硫磺酸加入反應混合物中，由此獲得式(SR)(ⅩⅤ)中間體，因此2-羥基-1-甲基丙基部分具有赤型。然后，使帶有所述2-羥基-1-甲基丙基部分的醇官能基的碳原子差向立體異構化，最好100％反轉，由此獲得中間體(SS)(ⅩⅦ)，于是2-氨基-1-甲基丙基部分具有蘇型。兩種途徑都是適合的。
第一條途徑涉及將醇官能基轉變成合適的離去基團O-LG，其方式是例如以有機酸如磺酸(如對甲苯磺酸或甲磺酸)使羥基衍化；因此獲得式(SR)(ⅩⅥ)中間體。接著，在所述中間體(SR)(ⅩⅥ)中攜有離去基團的碳原子，可使用合適的親核試劑如NaN3通過SN2-型反應進行差向立體異構化，最好100％反轉，隨后使其還原為式(SS)(ⅩⅦ)伯胺?；蛘?，可以用Gabriel合成法、其Ing-Manske改性或其另一種官能改性來制備式(SS)(ⅩⅦ)伯胺。
一種使帶有醇官能基的碳原子的立體化學反轉的替代途徑是利用Mitsunobu反應。在三苯膦存在下以及在極性非質子溶劑如二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺中，用偶氮二羧酸二異丙酯或其官能性衍生物如偶氮二羧酸二乙酯活化式(SR)(ⅩⅤ)中間體的醇官能基。然后，將由此獲得的活化醇與酰胺如2,2,2-三氟乙酰胺或其官能性衍生物反應。如此獲得的其中2-羥基-1-甲基丙基部分轉化成蘇型的酰胺可用本領域已知的水解技術進行水解，因此獲得式(SS)(ⅩⅦ)中間體。
為了獲得式(SR)(ⅩⅦ)中間體，如流程2b所述可加入另外的反轉步驟。
流程2b 用兩種可能途徑使式(SR)(ⅩⅤ)中間體轉化為式(SS)(ⅩⅤ)中間體。第一條途徑涉及如上所述將醇官能基轉化為合適的離去基團O-LG，由此獲得式(SR)(ⅩⅥ)中間體。然后，用合適的親核試劑如醇化物(如芐氧基)、堿金屬羥基鹽(如氫氧化鈉或氫氧化鉀)、醋酸鹽(如醋酸鈉)通過SN2-型反應，可使在所述中間體(SR)(ⅩⅥ)中帶有離去基團的碳原子進行差向立體異構化，最好100％反轉。在合適的溶劑、優(yōu)選極性非質子溶劑如二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基咪唑啉酮或環(huán)丁砜中進行所述反應。如果在SN2反應中用醇化物或醋酸鹽，則可以用本領域已知的去保護技術對由此獲得的中間體進行去保護，由此獲得式(SS)(ⅩⅤ)醇中間體。
另外一條途徑涉及Mitsunobu反應。如上所述活化式(SR)(ⅩⅤ)中間體的醇官能基。然后將由此獲得的活化醇與羧酸如4-硝基苯甲酸、乙酸、單氯乙酸反應。然后可用本領域已知的水解技術水解由此獲得的酯，因此獲得式(SS)(ⅩⅤ)中間體。
然后，可用相同于以(SR)(ⅩⅤ)為原料制備中間體(SS)(ⅩⅦ)所述的反應途徑，使式(SS)(ⅩⅤ)中間體反應制得式(SR)(ⅩⅦ)中間體。
最后，利用例如氫溴酸或氫溴酸和氫溴酸在乙酸中的混合物，在NaHSO3的存在下，使式(SS)(ⅩⅦ)或(SR)(ⅩⅦ)中間體的烷氧基苯基部分轉化為苯酚部分，由此獲得式(SS)(Ⅲ-a-2)或(SR)(Ⅲ-a-2)中間體。
(4R-反式)-4,5-二甲基-2,2-二氧化物-1,3,2-二氧雜硫代戊烷的合適替代物包括下面的手性純中間體 其中LG為離去基團如對甲苯磺?；?。
可用如流程所述的相同反應途徑，但是用其對映體(4S-反式)-4,5-二甲基-2,2-二氧化物-1,3,2-二氧雜硫代戊烷代替(4R-反式)-4,5-二甲基-2,2-二氧化物-1,3,2-二氧雜硫代戊烷，制備式(Ⅲ-a-2)中間體，因此2-羥基-1-甲基丙基部分具有[R-(R*,R*)]型，所述中間體用(RR)(Ⅲ-a-2)表示。
通過還原式(ⅩⅢ)中間體，然后引入離去基團W3，可以制備式(Ⅵ)中間體。尤其是根據(jù)流程3所示反應流程可制備其中Alk為-CH(CH3)-CH(CH3)-的式(Ⅵ)中間體，該中間體用式(Ⅵ-a)代表。任選的是，可用該方法制備手性純的式(Ⅵ-a)中間體，用(SS)(Ⅵ-a)、(SR)(Ⅵ-a)、(RS)(Ⅵ-a)和(RR)(Ⅵ-a)表示。
流程3 合適的立體選擇性還原條件包括在合適的溶劑如二甲基乙酰胺或四氫呋喃中在使用K-Selectride；在合適的溶劑如二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、甲醇或四氫呋喃中，用硼氫化鈉任選并用CeCl3.7H2O、ZnCl2或CaCl2.2H2O。所述還原條件有利于2-羥基-1-甲基丙基部分的蘇型，也就是其中兩個不對稱的碳原子有完全相同的絕對構型的形式。在立體選擇性還原后，所獲得式(ⅩⅧ)中間體的重結晶作用甚至可進一步改進有利于蘇型的蘇/赤比。然后可用手性固定相例如從日本Daicel Chemical Industries,Ltd購買的ChiralpakAD(直鏈淀粉氨基甲酸3,5-二甲基苯酯)，任選通過色譜技術分離需要的式(ⅩⅧ)中間體的異構體形式，為(RR)(ⅩⅧ)、(SS)(ⅩⅧ)、(RS)(ⅩⅧ)和(SR)(ⅩⅧ)。接著，按上文關于式(Ⅰ’)化合物的一般制法所述，使式(ⅩⅧ)中間體或一種或多種其立體異構體型與式(Ⅱ)中間體進一步反應。最后，可通過例如用有機酸如磺酸(如對苯磺酸或甲磺酸)使羥基衍生化，從而使由此獲得的式(ⅩⅨ)中間體或它的手性純形式的羥基轉化成合適的離去基團W3；由此獲得式(Ⅵ-a)中間體或它的手性純型。
式(Ⅰ)化合物及其藥學上可接受的鹽和立體化學異構體形式是消滅體內真菌的有用藥物。本發(fā)明化合物是廣譜抗真菌劑。它們對各種真菌具有活性，例如假絲酵母屬菌種(Candida spp.)如白假絲酵母、Candida glabrata、克魯斯假絲酵母、近平滑假絲酵母、乳酒假絲酵母、熱帶假絲酵母；曲霉屬菌種(Aspergillus spp.)，例如煙曲霉、黑曲霉、黃曲霉；新型隱球酵母(Cryptococcus neoformans)；SporothrixSchenckii；fonsecaea Spp.；絮狀表皮癬菌(Epidermophyton floccosum)；狗小孢霉(Microsporum canis)；毛癬菌屬(Trichophyton spp.)；鐮孢屬(Fysaruyn spp.)；以及數(shù)種dematiaceous hyphomycetes。其中特別另人感興趣的是，一些本發(fā)明化合物對鐮孢菌屬(Fusarium spp.)菌種的活性增強。
包括如下文的藥理學實施例所述檢測本發(fā)明化合物的真菌敏感性在內的在體外實驗表明，式(Ⅰ)化合物對例如白假絲酵母的真菌生長具有助于固抑制能力。其它的體外實驗，例如檢測本發(fā)明的化合物對例如白假絲酵母中的固醇合成的影響，也證實其抗真菌效力。在數(shù)種小鼠、豚鼠以及大鼠模型的體內實驗也表明，經過口服和靜脈給藥后，本發(fā)明化合物是有效的抗真菌劑。
一些本發(fā)明化合物的另一優(yōu)勢是它們不僅如大多數(shù)已知唑類抗真菌劑一樣具有抑制真菌的作用，而且在可接受的治療劑量對許多真菌分離物具有殺真菌作用。
本發(fā)明的化合物在化學上是穩(wěn)定并且具有良好的口服有效性。
在式(Ⅰ)化合物水溶液中的溶解度分布型使其適合靜脈內給藥。特別令人感興趣化合物是具有以下溶解度的式(Ⅰ)化合物在pH至少為4時，水溶解度為至少0.01mg/ml，優(yōu)選在pH至少為4時的水溶解度為至少0.1mg/ml，更優(yōu)選在pH至少為4時是水溶解度為至少1mg/ml的化合物。最優(yōu)選在pH至少4時水溶解度為5mg/ml或更高的化合物。
鑒于式(Ⅰ)化合物的有用性，它提供了一種治療患有真菌感染的包括人類的溫血動物的方法。所述方法包括對包括人類的溫血動物，全身性或局部給予有效量的式(Ⅰ)化合物及其N-氧化物型、藥學上可接受的加成鹽或可能立體異構體形式。因此，提供用作藥物的式(Ⅰ)化合物，特別提使用供式(Ⅰ)化合物生產可用于治療真菌感染的藥物的用途。
本發(fā)明還提供用于治療或防止真菌感染的組合物，包括給予治療有效量的式(Ⅰ)化合物的以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。
鑒于其有用的藥理學性質，所述主題化合物可以配制成給藥目用的不同藥物形式。為了制備本發(fā)明的藥用組合物，將治療有效量的作為活性成分的特定化合物(呈堿或加成鹽形式)，與藥學上可接受的載體合并成緊密混合物，根據(jù)給藥所需要的制劑形式，所述載體可以采用廣泛不同的形式。希望這些藥用組合物為單位劑型，最好適合口服、直腸、局部、經皮膚、經指甲給藥或胃腸外注射。例如，在制備口服劑型的組合物時，可用任何常規(guī)藥用介質，例如在制備口服液體制劑如懸浮劑、糖漿、酏劑以及溶液劑時，可用水、二醇類、油類、醇類等；或在制備散劑、丸、膠囊以及片劑的情況下可用固體載體如淀粉、糖類、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于片劑和膠囊劑易于給藥，故它們代表最有利的口服劑量單位形式，在該情況下顯然采用固體藥用載體。作為局部應用的合適組合物，可引述所有通常用于局部給藥的組合物，例如乳膏、凝膠、敷料、洗發(fā)劑、酊劑、糊劑、軟膏、藥膏、散劑等。在適合經皮膚給藥的組合物中，所述載體任選包括滲透增強劑和/或合適的潤濕劑，任選以較小的比例與合適的任何性質添加劑混合，此類添加劑不能對皮膚引起明顯的有害作用。所述添加劑可促進對皮膚給藥和/或有助于制備所需要的組合物。這些組合物可以以不同方式給予，例如作為點滴(Spot-on)、軟膏經皮貼藥。
經由指甲的組合物為溶液的形式，并且載體任選包括滲透增強劑，它有助于抗真菌劑滲透進入并穿過指甲的角質化層。溶劑介質包括與助溶劑如2-6個碳原子的醇(如乙醇)混合的水。
對于非腸道組合物而言，載體通常包括無菌水，至少占大部分。例如可制備可注射溶液，其中載體包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合溶液。也可以制備可注射懸浮液，在此情況下可用合適的液體載體、懸浮劑等。對于非腸道組合物，可以加入其它成分以幫助溶解，例如環(huán)糊精。合適的環(huán)糊精為α-,β-,γ-環(huán)糊精或其醚類和混合醚類，其中環(huán)糊精的脫水葡萄糖單元的一個或多個羥基可被C1-6烷基特別是甲基、乙基或異丙基以下基團取代，例如無規(guī)則甲基化β-CD；羥基C1-6烷基特別是羥乙基、羥丙基或羥丁基；羧基C1-6烷基特別是羧甲基或羧基乙基；C1-6烷基羰基特別是乙?；Ｌ貏e值得注意的配位劑和/或增溶劑是β-CD、無規(guī)則甲基化β-CD、2,6-二甲基-β-CD、2-羥乙基-β-CD、2-羥乙基-γ-CD、2-羥丙基-γ-CD和(2-羧基-甲氧基)丙基-β-CD，尤其是2-羥丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
術語混合醚表示環(huán)糊精衍生物，其中至少兩個環(huán)糊精羥基與不同基團如羥基-丙基和羥基乙基醚化。
平均摩爾取代(M.S.)用作測量每摩爾脫水葡萄糖的烷氧基單元的平均摩爾數(shù)。平均取代度(D.S.)是指每一脫水葡萄糖單位經取代的羥基平均數(shù)。M.S.和D.S值能夠通過不同分析技術獲得，例如核磁共振(NMR)、質譜法(MS)以及紅外光譜法(IR)。根據(jù)所用的技術，對一種特定環(huán)糊精衍生物可能獲得稍不同的數(shù)值。優(yōu)選的是，用質譜法測量時M.S.范圍為0.125至10,D.S.范圍為0.125至3。
其它用于口服或直腸給藥的合適組合物包括可用以下方法獲得的顆粒，所述方法包括熔融擠出包括式(Ⅰ)化合物和合適的水溶性聚合物的混合物，然后研磨所述熔融擠出混合物。然后，所述顆?？捎贸Ｒ?guī)技術配制成藥用劑型如片劑和膠囊劑。
所述顆粒由包括式(Ⅰ)化合物和一種或多種藥學上可接受的水溶性聚合物的固體分散體組成。制備固體分散體的優(yōu)選技術是包括下列步驟的熔融擠出方法a)將式(Ⅰ)化合物與合適的水溶性聚合物混合，b)任選將添加劑與由此獲得的混合物混合，c)加熱因此獲得的混合物直到獲得均勻融體，d)強制由此獲得的融體通過一個或更多噴嘴；和e)冷卻熔融體直到其固化為止。
將此固體分散體產物粉碎或研磨成顆粒大小小于600μm、優(yōu)選小于400而最優(yōu)選小于125μm的顆粒。
在所述顆粒中的水溶性聚合物是在20℃時溶解成2％的水溶液時，表觀粘度為1-100 mPa.s的聚合物。例如合適的水溶性聚合物包括烷基纖維素、羥烷基纖維素、羥烷基烷基纖維素、羧基烷基纖維素、羧基烷基纖維素的堿金屬鹽、羧基烷基烷基纖維素、羧基烷基纖維素酯、淀粉、果膠、幾丁質衍生物、多糖類、聚丙烯酸及其鹽、聚甲基丙烯酸及其鹽、甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮與乙酸乙酯的共聚物、聚環(huán)氧烷以及環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的共聚物。優(yōu)選的水溶性聚合物是羥丙基甲基纖維素。
亦可在上述顆粒制備中使用一種或多種環(huán)糊精作水溶性聚合物，如WO 97/18839公開所述。所述環(huán)糊精包括本領域已知的藥學上可接受的未取代和取代的環(huán)糊精，尤其是α,β或γ環(huán)糊精或其藥學上可接受的衍生物。
可用的取代環(huán)糊精包括美國專利3,459,731所述的聚醚。其它取代的環(huán)糊精是其中一個或多個環(huán)糊精羥基中的氫被C1-6烷基、羥基C1-6烷基、羧基C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基C1-6烷基的醚或其混合醚。特別的該類取代環(huán)糊精是其中一個或多個環(huán)糊精羥基的氫被C1-3烷基、羥基C2-4烷基或羧基C1-2烷基或更特別被甲基、乙基、羥乙基、羥丙基、羥丁基、羧甲基或羧乙基取代的醚。
其中特別有用的是β環(huán)糊精醚，例如M.Nogradi(1984)在Drug ofthe Future，第9卷，第8期，第577-578頁中所述的二甲基-β-環(huán)糊精，而例如羥丙基β-環(huán)糊精和羥乙基-β-環(huán)糊精的聚醚為實例。此種烷基醚可以是取代度約0.125-3如約0.3-2的甲基醚，在約在0.125到3范圍內(如約在0.3到2的范圍)。這樣的羥丙基環(huán)糊精可以例如由β-環(huán)糊精與環(huán)氧丙烷之間的反應形成，并且MS值可為約0.125-10如約0.3-3。
更新型取代的環(huán)糊精是硫代丁基環(huán)糊精。
活性成分與環(huán)糊精的比率可以廣泛地不同。例如1/100到100/1的比率都可以應用?；钚猿煞峙c環(huán)糊精的滿意比率范圍約為1/10到10/1。更滿意的活性成分與環(huán)糊精的比率范圍約為1/5到5/1。
可以更方便地以毫微顆粒形式配制本發(fā)明唑類抗真菌劑，所述毫微顆粒表面吸附有足以維持有效平均顆粒大小小于1000nm的表面改性劑。據(jù)認為有用的表面改性劑包括以物理方式吸附至抗真菌劑表面、但不會以化學鍵連接至抗真菌劑的改性劑。
合適的表面改性劑優(yōu)選選自已知的有機和無機藥用賦形劑。此類賦形劑包括各種聚合物、低分子量低聚物、天然產物和表面活性劑。優(yōu)選的表面改性劑包括非離子以及陰離子表面活性劑。
配制本發(fā)明化合物又一滿意的方式涉及這樣的藥用組合物其中將本發(fā)明的抗真菌劑摻入親水性的聚合物，將該混合物作為包衣膜包衣于許多小珠上，由此獲得可以方便地生產的組合物并且它適合制備口服給藥的藥物劑型。
所述小珠包括居于中心的圓形或球形核、親水性聚合物和抗真菌試劑的包衣膜以及密封涂覆的聚合物層。
適合用作小珠核的合適材料種類繁多，條件是所述材料是藥學上可接受的并且具有合適尺寸以及堅固性。此類材料的實例有聚合物、無機物、有機物、糖類以及它的衍生物。
上述藥用組合物也可以含有殺真菌有效量的其抗真菌化合物如細胞壁活性化合物。本文所用術語“細胞壁活性化合物”是指妨礙真菌細胞壁的任何化合物，包括但并不限于化合物如阜孢殺酵素、棘白菌素和棘孢曲菌素以及真菌細胞壁抑制劑如煙霉素(如煙霉素K)以及在US-5,006,513中所述的其它化合物。
為了易于給藥和劑量均勻，將上述藥用組合物以劑量單元形式配制尤其有利。在該說明書及權利要求書中所用的劑量單元形式是指適合用作單一劑量的物理上的分離單元，每一單元包括估計產生所需治療作用的預定活性成分量和所需要的藥用載體。這樣的單位形式的實例有片劑(包括刻痕片或包衣片)、膠囊、丸劑、散劑袋、糯米紙囊劑、可注射溶液或懸浮液、茶匙量藥、大匙量藥等，以及它們的分離的多劑藥劑。
治療患有由真菌引起的疾病的溫血動物的技術人員可以根據(jù)本文給出的試驗結果，可以容易地確定每日治療有效量。通常預計每天治療有效量為0.05mg/kg至20mg/kg體重。
實驗部分在以下部分，“DMF”定義為N,N-二甲基甲酰胺，“THF”定義為四氫呋喃，“DIPE”定義為二異丙醚。A．中間體的制備
b)用Pd/C10％(5g)作催化劑，將中間體(1)(0.0457mol)在THF(400ml)中的混合物在50℃下氫化。在吸收H2后，加入水和二氯甲烷，然后過濾除掉催化劑并蒸發(fā)濾液。將殘留物在二氯甲烷中研制，濾出并干燥，獲得14g(75％)(±)-[(R*,R*)+(R*,S*)]-2-(2-氨基-1-甲基丙基)-2,4-二氫-4-[4-[4-(4-羥苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間體2)。
c)將中間體(2)(0.025mol)和乙酸酐(0.03mol)在二氯甲烷(300ml)中的混合物在室溫下攪拌。然后加入碳酸氫鈉(5g)在水(100ml)中的混合物。將混合物攪拌2小時，加入甲醇。分離、干燥、過濾有機層，并蒸發(fā)溶劑。將殘留物在硅膠上經HPLC純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH97/3至90/10)。收集兩份純流分，并蒸發(fā)其溶劑。
第一部分通過柱色譜法分離成其對映體(洗脫液乙醇/2-丙醇50/50；柱CHIRALPAK AS)。收集兩份純流分，并蒸發(fā)其溶劑。將殘留物在2-丙醇中研制，濾出并干燥，獲得0.37g(3.2％)[R(R*,R*)]-N-[2-[4,5-二氫-4-[4-[4-(4-羥苯基)-1-哌嗪基]苯基]-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基丙基]-乙酰胺(中間體3a)和2.81g(25％)[S(R*,R*)]-N-[2-[4,5-二氫-4-[4-[4-(4-羥苯基)-1-哌嗪基]苯基]5-氧代-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基-丙基]乙酰胺(中間體3b)。
第二部分通過柱色譜法分離成其對映體(洗脫液己烷/2-丙醇/甲醇30/55/15；柱CHIRALPAK AD)。收集兩份純流分，蒸發(fā)其溶劑。將殘留物在2-丙醇中研制，濾出并干燥，獲得0.47g(4％)[S(R*,S*)]-N-[2-[4,5-二氫-4-[4-[4-(4-羥苯基)-1-哌嗪基]苯基]-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基丙基]乙酰胺(中間體3c)和3.21g(28％)［R(R*,S*)]-N-[2-[4,5-二氫-4-[4-4-(4-羥苯基)-1-哌嗪基]苯基]-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基丙基]-乙酰胺(中間體3d；mp.264.3℃)；[α]D20=+10.96°@20.07mg/2ml，在DMF中)。
d)將中間體(3d)(0.0069mol)的濃鹽酸(50ml)混合物攪拌及回流48小時。蒸發(fā)溶劑并將殘留物溶于水(50ml)中。將混合物用NH4OH堿化并且用CH2Cl/CH3OH80/20(500ml)萃取。分離有機層，干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑。將殘留物在2-丙醇中研制，濾出并干燥，獲得2.6g(92％)[R(R*,S*)]-N-[2-(2-氨基-1-甲基丙基)-2,4-二氫-4-[4-[4-(4-羥苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間體4；mp.237.2℃；［α]D20=+1.01°@19.79mg/2ml，在DMF中)。
d)用活性碳上的鈀10％(2g)作催化劑，在4％噻吩溶液(1ml)存在下，將中間體4(0.042mol)和苯甲醛(0.042mol)在THF(500ml)的混合物在50℃下氫化。在吸收氫后(1當量)，將催化劑濾去，蒸發(fā)濾液。將殘留物在硅膠上經柱色譜法純化(洗脫液1CH2Cl2/CH3OH 98/2，洗脫液2CHCl2/(CH3OH/NH3)95/5)。收集需要的部分，蒸發(fā)溶劑。將殘留物在2-丙醇中研制，濾出并干燥，獲得15g(71％)[R-(R*,S*)]-2,4-二氫-4-[4-[4-(4-羥苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-[1-甲基-2-[(苯甲基)氨基]丙基]-3H-1,2,4-三嗪-3-酮(中間體5)。實施例A2[(R*,R*)(S)+(R*,S*)(S)]-2,4-二氫-4-[4-[4-(4-羥苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-[2-[(1-苯基乙基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間體6)(0.51mol)的制備與中間體1類似，在硅膠上經HPLC將其分離成其異構體(洗脫液1CH2Cl2/2-丙醇95/5至90/10洗脫液2CH2Cl2/CH3OH90/10)。收集需要的兩部分，蒸發(fā)溶劑。
將第一部分在CH3CN中研制，濾出然后溶于CH2Cl2中。將混合物用稀鹽酸溶液萃取并分離出它的各層。水溶液層用碳酸氫鈉中和并用二氯甲烷萃取。干燥、過濾合并的有機層，蒸發(fā)溶劑。將殘留物在CH3CN中研制，濾出，干燥，獲得54.4g[S(R*,R*)(R*)]-2,4-二氫-4-[4-[4-(4-羥苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-[1-甲基-2-[(1-苯基乙基)氨基]丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間體7a)。
將第二部分在CH3CN中攪拌。將沉淀物濾出并干燥，獲得9.5g[R(R*,S*)(S*)]-2,4-二氫-4-[4-[4-(4-羥苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-[1-甲基-2-[(1-苯基乙基)氨基]丙基]3H-1,2,4-三唑-3-酮單鹽酸鹽(中間體7b)。
將殘留物Ⅰ在DIPE(50ml)中攪拌，濾除并干燥，獲得3.45g 2-萘磺酸(2S-順式)-[5-(2,4-二氟苯基)四氫-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-3-呋喃基]甲酯(中間體9a)。將殘留物Ⅱ在DIPE(50ml)中攪拌，濾出，干燥，獲得3.45g2-萘磺酸(2R-順式)-[5-(2,4-二氟苯基)四氫-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-3-呋喃基]甲酯(中間體9b)。
b)在氮氣氛下反應。將中間體10(0.745mol)在THF(3000ml)中的混合物于40℃下攪拌1小時。使混合物冷卻到30℃。在一小時內在30℃下滴加2M LiBH4的THF(0.800mol)。在加入100毫升后，將反應混合物逐漸溫熱至60℃，同時將其余的LiBH4逐滴加入。然后攪拌混合物，回流約60小時。將反應混合物冷卻。在兩小時里滴加2-丙酮(500ml)。在1.5小時里加入水800ml。加入更多水(2L)。加入氯化銨(350g)的水(1.5L)溶液，將混合液攪拌2小時。將各層分離。將有機層干燥、過濾并蒸發(fā)溶劑。將殘留物置于DIPE中攪拌，濾出，干燥。將殘留物在硅膠上通過柱色譜法提純(洗脫液CH2Cl2/CH3OH95/5)。收集需要的部分并蒸發(fā)溶劑，獲得120g(32.6％)[B(S)]-2,4-二氫-2-[2-[[1-(羥甲基)-2-甲基丙基]氨基]-1-甲基丙基]-4-[4-［4-(4-羥苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間體11)。
b)將NaHSO3(0.5g)在HBr48％(50ml)中的混合物攪拌15分鐘。加入中間體12(0.01mol)。攪拌混合物并回流2小時。蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶于水中。溶液以碳酸鈉中和，用二氯甲烷萃取。分離有機層，洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。將殘留物在DIPE中研制，濾出，干燥，獲得2.7g(64％)(±)-2-(1-乙基-2-氧代丙基)-2,4-二氫-4-[4-[4-(4-羥苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間體13)。
c)在100個大氣壓下，將中間體13(0.016mol)、苯甲胺(0.028mol)及Pd/C10％(2g)在4％噻吩溶液(2ml)和TFT(300ml)中的混合物在140℃下攪拌16小時，然后冷卻并過濾。將濾液蒸發(fā)。將殘留物在硅膠上通過柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH98/2)。收集純凈流分，并蒸發(fā)溶劑。將殘留物在DIPE和2-丙醇中研制，濾出并干燥。將殘留物在C18中經HPLC分離(洗脫液(乙酸銨0.5％的水/CH3CN90/10)/CH3OH 40/60,0/100和40/60)。收集需要部分，蒸發(fā)溶劑，獲得1.3g的(B)-2-[1-乙基-2-[(苯甲基)氨基]丙基]-2,4-二氫-4-[4-[4-(4-羥苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中間體14)。B．最終化合物的制備表1列出了式(Ⅰ)化合物，其制備類似于實施例B1所描述的方法。
表1 C.藥理學實施例制備一系列測試化合物在二甲基亞砜(DMSO)中的溶液。然后將DMSO溶液在用MOPS緩沖、含有2％葡萄糖的RPMI 1640中稀釋100倍(Odds,F.C.,Antimicrobial Agents and Chemotherapy,1995,39,2051-2060)，并用酵母細胞接種達到初始濃度為104/ml，用其它真菌接種達到相同的濃度，其濃度用比濁法測定。將受試化合物加入得自DMSO溶液的培養(yǎng)基中，獲得以下系列終濃度10、3.2、1.0、0.32、0.10、0.032、0.010、0.0032以及0.0010μM。將培養(yǎng)物接種在微量稀釋板的孔中，對于酵母而言在37℃下培養(yǎng)48小時或其它真菌在另外的溫度及時間下培養(yǎng)。一旦以分光光度法讀取微量稀釋板的生長濁度時，立即測試培養(yǎng)物中去除物質試樣，以在Sabouraud葡萄糖瓊脂板上接種10μl體積。對于酵母將板在37℃下培養(yǎng)48小時或以另外的溫度及時間培養(yǎng)其它種群。表2列出了各個受試種群的幾何平均最小殺真菌濃度，以μM為單位，該濃度為測得的受試化合物完全或基本上消除在Sabouraud板中再出現(xiàn)真茵生長的最小濃度。
表2
D．物理化學實施例表3
E．組合物實施例實施例E.1可注射溶液將1.8克4-羥基苯甲酸甲酯和0.2克氫氧化鈉溶解于約0.5升煮沸注射用水中。冷卻到約50℃后，攪拌下加入0.05克丙二醇和4克活性成分。將溶液冷卻至室溫，補充適量注射用水至1L，獲得包含4mg/ml的活性成分的溶液。將溶液過濾除茵，然后裝入無菌容器中。
權利要求
1．一種具有下式的化合物及其N-氧化物形式、藥學上可接受的鹽或立體異構體形式 其中L代表式下式基團 其中各Alk獨立代表任選被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-6鏈烷二基；每個n獨立代表1,2或3；Y代表O、S或NR2；各R1獨立代表芳基、Het1或任選被1、2或3個取代基取代的C1-6烷基，所述各取代基獨立選自鹵代、羥基、巰基、C1-4焥氧基、C1-4烷硫基、芳氧基、芳硫基、芳基C1-4烷氧基、芳基C1-4烷硫基、氰基、氨基、單或二(C1-4烷基)氨基、單或二(芳基)氨基、單或二(芳基C1-4烷基)氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、芐氧基羰基氨基、氨基羰基、羧基、C1-4烷氧基羰基、胍基、芳基或Het2；各R2獨立代表氫；或在R1和R2連接至相同氮原子時，它們可以一起構成選自以下的雜環(huán)基嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基或哌嗪基；所述雜環(huán)基可任選被以下基團取代C1-4烷基、芳基、Het2、芳基C1-4烷基、Het2C1-4烷基、羥基C1-4烷基、氨基、單或二(C1-4烷基)氨基、氨基C1-4烷基、單或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、羧基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基或單或二(C1-4烷基)氨基羰基；或者它們可以一起構成一個疊氮基；各R3獨立代表氫、羥基或C1-4烷氧基；芳基代表苯基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、茚基或2,3-二氫化茚基；各所述芳基可任選被一個或多個選自下列基團的取代基取代鹵代、C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、三氟甲基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、單或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基；Het1代表單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)基；所述單環(huán)雜環(huán)基選自吡啶基、哌啶基、高哌啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、三唑基、吡喃基、四氫吡喃基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、thiolanyl、二氧戊環(huán)基；所述二環(huán)雜環(huán)基選自喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、2,3-二氮雜萘基(phtalazinyl)、1,2-二氮雜萘基、苯并二氫吡喃基、硫代苯并二氫吡喃基、2H-苯并吡喃基、1,4-苯并二氧雜環(huán)己烷基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基；因此各所述單或二環(huán)雜環(huán)可任選被一個或可能情況下被多個選自以下的取代基取代鹵代、C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、三氟甲基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、氨基C1-4烷基、單或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基或芳基C1-4烷基；Het2與Het1相同而且也可以是選自以下的單環(huán)雜環(huán)哌嗪基、高哌嗪基、1,4-二氧雜己環(huán)基、嗎啉基、硫代嗎啉基；因此各所述單環(huán)雜環(huán)可任選被一個或可能時被多個選自以下的取代基取代鹵代、C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、三氟甲基、羥基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、單或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基或芳基C1-4烷基；R6代表氫或C1-4烷基；R7代表氫或C1-4烷基；或R6和R7一起構成式-R6-R7-的二價基團，其中-R6-R7-是-N=CH- (ⅰ)，-CH=N- (ⅱ)，-CH=CH- (ⅲ)，-CH2-CH2-(ⅳ)，其中所述基團(ⅰ)和(ⅱ)中的一個氫原子可以被C1-4烷基取代，在基團(ⅲ)和(ⅳ)中的一個或多個氫原子可以被C1-4烷基取代；D代表下式的基團 其中X是N或CH；R4代表氫或鹵代；R5為鹵代。
2．權利要求1要求保護的化合物，其中D是式D1基團。
3．權利要求1或2要求保護的化合物，其中L是式(a)基團。
4．權利要求1-3中任意一項要求保護的化合物，其中Alk是1,2-乙烷二基、1,2-丙烷二基、2,3-丙烷二基、1,2-丁烷二基、3,4-丁烷二基、2,3-丁烷二基、2,3-戊烷二基或3,4-烷戊二基。
5．權利要求1-4中任意一項要求保護的化合物，其中R1代表芳基、Het1或任選被1、2或3個取代基取代的C1-6烷基，所述各取代基獨立選自羥基、C1-4烷氧基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、氰基、氨基、單或二(C1-4烷基)氨基、單或二(芳基C1-4烷基)氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、氨基羰基、芳基或Het2；R2代表氫或C1-6烷基；或在R1和R2連接于相同氮原子時，它們也可一起構成選自以下的雜環(huán)基嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪；所述雜環(huán)基可任選被下列基團取代C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、羥基C1-4烷基、氨基、單或二(C1-4烷基)氨基、單或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基或C1-4烷氧基羰基氨基；或R1和R2也可以一起構成疊氮基；
6．權利要求1-4中任意一項要求保護的化合物，其中L代表下式基團 其中Alk代表2,3-丁烷二基、2,3-戊烷二基、3,4-戊烷二基；Z1代表任選取代的苯基或任選取代的苯甲基、異丙基或叔丁基；Z2代表氫、甲基或羥甲基。
7．權利要求1-6中任意一項要求保護的化合物，它們是立體化學純。
8．用作藥物的權利要求1-7中任意一項要求保護的化合物。
9．權利要求1-7中任意一項中所定義的化合物在生產用于治療真茵感染的藥物的用途。
10．一種藥用組合物，它包括藥學上可接受的載體以及治療有效量的作為活性成分的權利要求1-7中任意一項中所定義的化合物。
11．制備式(Ⅰ)化合物的方法，其中D和L如權利要求1中所定義，R6和R7也同權利要求1定義但不為氫，所述R6和R7表示為R6’和R7’代表，且所述化合物表示為式(Ⅰ’)，其特征在于a)在反應惰性溶劑中及在合適的堿存在下，使式(Ⅱ)的中間體與式(Ⅲ)的中間體反應，其中在式(Ⅱ)中的W1為合適的離去基團。 b)在反應惰性溶劑中及在堿存在下，使式(Ⅳ)中間體與式(Ⅴ)的中間體反應，在式(Ⅴ)中W2代表合適的離去基團且其中在L中的伯胺和仲胺，在它們都存在的情況下，用為C1-4烷氧基羰基的保護基團P對其進行保護；在L被保護的情況下，則用本領域已知去保護技術對L進行去保護； c)任選在合適的破存在下和任選在反應惰性溶劑中，使式(Ⅵ)中間體與式(Ⅶ)中間體或NaN3反應，在式(Ⅵ)中W3代表合適的離去基團；由此獲得式(Ⅰ’)化合物，其中L是式(a)基團； 而且需要時，使式(Ⅰ’)化合物按照技術上已知的轉變作用相互轉化；更進一步如果需要，通過用酸處理使式(Ⅰ’)的化合物轉化為具有治療活性的無毒性酸加成鹽，或相反用堿處理，使所述酸加成鹽形式轉化為游離堿；假如需要，則制備其立體化學異構體形式或N-氧化物形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)其N－氧化物型、藥學上可接受的加成鹽和立體化學異構體形式的新型化合物;其中L代表式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)的基團；其中各Alk獨立代表任選取代的C
文檔編號A61K31/497GK1300288SQ99806069
公開日2001年6月20日 申請日期1999年5月6日 優(yōu)先權日1998年5月14日
發(fā)明者L·梅爾佩爾, L·J·J·巴克斯, L·J·E·范德維肯 申請人:詹森藥業(yè)有限公司