專利名稱：：基因關(guān)連藥物的口服給藥固體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及基因關(guān)連藥物的口服給藥固體制劑基因關(guān)連藥物已開發(fā)出許多種有用的藥物，但在制造口服給藥固體制劑時有以下問題基因關(guān)連藥物的吸濕性以及吸濕后黏附性的升高都使混合粉末的流動性惡化，導致壓片障礙；在增加配合量的情況下，很難制造崩解性良好的片劑，而且在其制造過程中基因關(guān)連藥物的穩(wěn)定性非常難以得到保證。另外，即使制造出口服給藥固體制劑，基因關(guān)連藥物在消化道內(nèi)也非常不穩(wěn)定，容易在消化道內(nèi)分解。因此，開發(fā)適合于口服給藥的固體制劑一般很困難。
背景技術(shù)：
：在開發(fā)一般的口服給藥固體制劑時，近些年來已經(jīng)進行了多種嘗試，以將易在小腸中受到分解而損壞其活性的藥物送到蛋白分解酶活性顯著低下的大腸中，然后再吸收。例如，本發(fā)明的發(fā)明者提出了一種用于對大腸之類的下部消化道具有高度特異性、主要是蛋白性、多肽性藥物的口服制劑(WO94/10983號)。但是，作為基因關(guān)連藥物，由于上述理由還需要開發(fā)出具有實用效果的口服給藥固體制劑。發(fā)明概述因此，本發(fā)明的目的是消除基因關(guān)連藥物中前述現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，并提供具有實用效果的口服給藥固體制劑。更具體而言，本發(fā)明提供的基因關(guān)連藥物的口服給藥固體制劑容易壓制成片劑，在制造過程中穩(wěn)定，而且能夠在消化道內(nèi)有效吸收。本發(fā)明的發(fā)明者為解決上述問題進行了深入的研究，并發(fā)現(xiàn)與小腸相比，基因關(guān)連藥物與肽類藥物一樣，在大腸中的分解活性顯著降低，并基于此發(fā)現(xiàn)繼續(xù)研究，由此完成本發(fā)明。即、本發(fā)明涉及一種口服給藥固體制劑，其包括含有基因關(guān)連藥物的芯，該芯用在小腸中不崩解的包衣包敷，而在下部消化道中釋放。另外，本發(fā)明還涉及一種口服給藥固體制劑，其中將基因關(guān)連藥物與粘合劑、糖類、崩解劑、賦形劑等合適量的添加劑的混合粉末壓制成芯，在其外側(cè)包敷陽離子性共聚物作為內(nèi)層，然后包敷陰離子性共聚物作為外層。本發(fā)明還包括以下實施方案。在上述口服給藥固體制劑中，基因關(guān)連藥物與粘合劑的配合比例為1∶0.2-1∶5，而基因關(guān)連藥物、粘合劑、賦形劑的配合比例為1∶0.2∶0.01-1∶5∶1。在上述口服給藥固體制劑中，在含有基因關(guān)連藥物的芯中包含的糖類的配合比例為20-60重量％。在上述口服給藥固體制劑中，在含有基因關(guān)連藥物的芯中包含的崩解劑的量為2-15重量％。在上述口服給藥固體制劑中，相對于基因關(guān)連藥物的配合量，崩解劑按照1∶0.05-1∶10的比例進行混合制造。在上述口服給藥固體制劑中，在含有基因關(guān)連藥物的芯中包含的賦形劑的量為0.1-15重量％。在上述口服給藥固體制劑中，在含有基因關(guān)連藥物的芯中包含的基因關(guān)連藥物的量為0.1-50重量％。在上述口服給藥固體制劑中，在含有基因關(guān)連藥物的芯中包含的粘合劑的量為5-40重量％。在上述口服給藥固體制劑中，崩解劑是crosspovidone、α化淀粉、羧甲基淀粉鈉、羧甲醚纖維素、羧甲醚纖維素鈣、羧甲醚纖維素鈉、瓊脂粉、交聯(lián)羧甲醚纖維素、結(jié)晶纖維素、低置換度羥丙基纖維素、淀粉、糊精、羥乙基甲基纖維素、羥丙基淀粉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、Macrogol、甘露醇。在上述口服給藥固體制劑中，糖類是乳糖、果糖、蔗糖、葡萄糖、木糖醇、麥芽糖、甘露醇、山梨醇等單糖或二糖，或者纖維素、結(jié)晶纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、淀粉、糊精、葡聚糖、果膠、プルラン等多糖或其衍生物。在上述口服給藥固體制劑中，賦形劑是輕質(zhì)無水硅酸、乙基纖維素、羧甲醚纖維素、瓊脂、硅酸氨基酸鎂、硅酸鈣、硅酸鎂、環(huán)糊精、淀粉、合成硅酸鋁、合成水滑石、氧化鈦、氧化鋅、氧化鎂、氫氧化鋁鎂、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硅酸鋁、滑石、結(jié)晶纖維素、乳糖。在上述口服給藥固體制劑中，基因關(guān)連藥物是DNA、RNA及其經(jīng)修飾的化合物以及與載體接合的結(jié)合化合物。在上述口服給藥固體制劑中，粘合劑是結(jié)晶纖維素、金合歡膠、藻酸鈉、乙基纖維素、瓊脂、羧基乙烯基聚合物、羧甲醚纖維素、明膠、低置換度羥丙基纖維素、淀粉、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、果膠、聚乙烯吡咯烷酮、Macrogol、甲基纖維素。在上述口服給藥固體制劑中，載體是陽離子性聚合物、陽離子性脂質(zhì)、病毒載體、噬菌體。在上述口服給藥固體制劑中，基因關(guān)連藥物是核酸、低聚核苷酸、反義、三股螺旋形成低聚核苷酸(TFO)、核酶、デコィ、質(zhì)粒、粘粒、P1噬菌體、YAC(酵母人工染色體)、染色體、ァプタマ-、噬菌體。用本發(fā)明的口服給藥固體制劑完全解決了上述問題。本發(fā)明的詳細描述在本發(fā)明中，可利用的基因關(guān)連藥物例如是DNA、RNA及其經(jīng)修飾的化合物以及與載體接合的結(jié)合化合物、核酸、低聚核苷酸、反義、三股螺旋形成低聚核苷酸(TFO)、核酶、デコィ、質(zhì)粒等。載體例如是陽離子性聚合物、陽離子性脂質(zhì)、病毒載體、噬菌體等。具體而言，在局部治療用于治療大腸炎時，例如使用TNF-α(腫瘤壞死因子α)、ICAM-1(細胞間粘著分子-1)、COX-2(環(huán)加氧酶-2)、IL-1(白介素-1)、IL-6(白介素-6)、IL-8(白介素-8)等抑制系的基因藥物，或者IL-2(白介素-2)、IL-10(白介素-10)等的發(fā)現(xiàn)系基因藥物。在治療大腸癌時，例如使用ICAM-2、COX-2、TGF-β(轉(zhuǎn)化生長因子β)等抑制系基因藥物，或者INF-γ(干擾素-γ)、TNF-α、APC(腺瘤結(jié)腸息肉)、p53、MCC(在結(jié)腸直腸癌中突變)、DCC(在結(jié)腸直腸癌中缺失)等發(fā)現(xiàn)系的基因藥物。另外，在治療全身性疾病時，例如使用TNF-α、ICAM-1、COX-2、IL-1、IL-6、HIV(人免疫缺陷病毒)、膽汁酸トランスポ-タ-、小腸的各種トランスポ-タ-等抑制系基因藥物，或者INF-γ、TNF-α、G-CSF(顆粒球集落刺激因子)、GM-CSF(顆粒球巨噬細胞集落刺激因子)、葡萄糖トランスポ-タ-、LHRH(黃體形成激素釋放激素)、降鈣素等發(fā)現(xiàn)系基因藥物。另外，在本發(fā)明中，上述添加劑的適宜材料和適宜配合量的選擇應考慮混合粉末的流動性、片劑的崩解性、制造時的穩(wěn)定性等。以下將詳細描述制造本發(fā)明制劑的制造法的實施方案，但本發(fā)明絕不僅限于此。首先在瑪瑙乳缽、噴射磨機、pin磨機、球磨等適當?shù)奈⒎鬯闄C中混合粉碎基因關(guān)連藥物和粘合劑或者基因關(guān)連藥物、粘合劑和賦形劑。在此可利用的粘合劑例如是結(jié)晶纖維素、金合歡膠、藻酸鈉、乙基纖維素、瓊脂、羧基乙烯基聚合物、羧甲醚纖維素、明膠、低置換度羥丙基纖維素(商品名，L-HPC，信越化學工業(yè)株式會社制)、淀粉、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、果膠、聚乙烯吡咯烷酮、Macrogol、甲基纖維素等，其中優(yōu)選使用結(jié)晶纖維素。而劑賦形劑例如是輕質(zhì)無水硅酸、乙基纖維素、羧甲醚纖維素、瓊脂、硅酸氨基酸鎂、硅酸鈣、硅酸鎂、環(huán)糊精、淀粉、合成硅酸鋁、合成水滑石、氧化鈦、氧化鋅、氧化鎂、氫氧化鋁鎂、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硅酸鋁、滑石、結(jié)晶纖維素、乳糖等，其中優(yōu)選使用輕質(zhì)無水硅酸。在含有基因關(guān)連藥物的芯中包含的粘合劑的配合比例為5-40重量％、優(yōu)選10-25重量％，同樣賦形劑的配合比例為0.1-15重量％、優(yōu)選1-5重量％，而基因關(guān)連藥物的配合比例為0.1-50重量％、優(yōu)選5-30重量％。另一方面，對于混合粉末的流動性、制劑的崩解性以及壓片性，基因關(guān)連藥物和粘合劑的配合比例在優(yōu)選范圍內(nèi)，具體而言是1∶0.2-1∶5，更優(yōu)選1∶0.5-1∶2?；谕瑯拥脑?，基因關(guān)連藥物、粘合劑和賦形劑的配合比例為1∶0.2∶0.01-1∶5∶1，更優(yōu)選為1∶0.5∶0.02-1∶2∶0.05。然后在所得的混合粉末中添加糖類、崩解劑并混合，接著添加硬脂酸鎂，并用適當?shù)膲浩瑱C壓片。在此可利用的糖類例如是乳糖、果糖、蔗糖、葡萄糖、木糖醇、麥芽糖、甘露醇、山梨醇等單糖和二糖，或者纖維素、結(jié)晶纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、淀粉、糊精、葡聚糖、果膠、プルラン等多糖類以及它們的衍生物，優(yōu)選使用乳糖。另外，崩解劑例如是crosspovidone、α化淀粉、羧甲基淀粉鈉、羧甲醚纖維素、羧甲醚纖維素鈣、羧甲醚纖維素鈉、瓊脂粉、交聯(lián)羧甲醚纖維素、結(jié)晶纖維素、低置換度羥丙基纖維素(商品名，L-HPC，信越化學工業(yè)株式會社制)、淀粉、糊精、羥乙基甲基纖維素、羥丙基淀粉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、Macrogol、甘露醇等，優(yōu)選使用crosspovidone。在含有基因關(guān)連藥物的芯中包含的崩解劑的配合比例為2-25重量％、優(yōu)選5-15重量％，同樣糖類的配合比例為20-60重量％、優(yōu)選30-50重量％。崩解劑相對于基因關(guān)連藥物的配合量的配合比例，應在達到消化道內(nèi)目的部位時產(chǎn)生適當?shù)谋澜庑?，而且具有良好的壓片性，具體而言按照1∶0.05-1∶10、優(yōu)選1∶0.1-1∶5的比例混合。作為崩解劑的crosspovidone的配合比例為2.5-20重量％，優(yōu)選為5-15重量％。然后在所得裸片(芯)的表面上包敷陽離子性共聚物包衣，并再于該表面上包敷陰離子性共聚物包衣。該包衣是如下進行包敷的在30-50℃下連續(xù)向所述芯噴霧包衣溶液。陽離子包衣和陰離子包衣的重量增加為該芯重量的5-15重量％，優(yōu)選為6-8重量％。內(nèi)層用的陽離子性聚合物具有在pH低于6時溶解并溶漲的性質(zhì)。有用的聚合物通常是氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物(甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯共聚物，商品名EudragitE，レ-ム社制)、或者聚乙烯乙縮醛二乙基氨基乙酸酯(商品名AEA，三共社制)。該聚合物層(內(nèi)層)的厚度為10-300μm，而且占該固體制劑重量的1-40重量％，在pH低于6的條件下連續(xù)并快速地由固體制劑中釋放活性物質(zhì)。該內(nèi)層中為更好地制得包衣膜優(yōu)選使用適當?shù)脑鏊軇?。增塑劑例如是三醋精、檸檬酸乙酯或聚乙二醇等。另外，還可包含防粘劑，例如滑石、氧化鈦、磷酸鈣和疏水性輕質(zhì)無水硅酸等。外層用的陰離子性聚合物具有在pH5.5以上時容易溶解的特性。有用的聚合物一般是甲基丙烯酸共聚物(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯的共聚物，商品名EudragitL100，レ-ム社制)或者甲基丙烯酸共聚物-S(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物，商品名EudragitS，レ-ム社制)、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素等。該聚合物占固體制劑的1-40重量％。在根據(jù)本發(fā)明的制劑中，基因關(guān)連藥物可在保持其活性的情況下被吸收，并特異性到達下部消化道以及大腸。另外在達到的同時快速崩解制劑，并在該消化道內(nèi)釋放作為藥理活性物質(zhì)的基因關(guān)連藥物，對其活性沒有損傷。再者于制造過程中，粉末的流動性不受損害，可穩(wěn)定地壓制片劑，而且在制造時能夠更好地保證基因關(guān)連藥物的穩(wěn)定性。實施例以下實施例將更具體地說明本發(fā)明。這些實施例并不是對本發(fā)明范圍的限制。實施例1TNFα反義的制備使用下表所示的成分，用DNASynthesyserOligoPilotⅡ(Pharmacia社制)的核苷酸合成裝置，合成5′-ATCATgCTTTCTgTgCTCAT-3′序列的TNFα的反義(S化DNA)。表1<tablesid="table1"num="001"><table>成分有效期制造商批號使用量(ml)乙腈96.09.16PharmaciaBiotech.553839130Detritylation96.09.17PharmaciaBiotech.5396871250.1MT-amidite96.09.02PharmaciaBiotech.5111736061700.1MA*-amidite96.09.02PharmaciaBiotech.5071730051270.1MC*-amidite96.09.02PharmaciaBiotech.5081732061440.1MG*-amidite96.09.02PharmaciaBiotech.511173406127CappingA96.09.16PharmaciaBiotech.55371233CappingB96.09.16PharmaciaBiotech.55914233Oxidation96.09.16PharmaciaBiotech.304654Beaucage96.09.16PharmaciaBiotech.6049798021460四唑96.09.16PharmaciaBiotech.6042875041621</table></tables>所得的低聚核苷酸然后用Pharmacia社制的FPLC系統(tǒng)在以下條件分離和純制。最后，用HPLC測定純度，確認得到100％純度的TNFα反義(S化DNA)TNFα反義的片劑的制造按照以下表2-1和表2-2的配方制造如上所述制得的TNFα反義的片劑。首先，用粉碎裝置混合粉碎TNFα反義和結(jié)晶纖維素或者TNFα反義、結(jié)晶纖維素和輕質(zhì)無水硅酸。然后加入乳糖、crosspovidone并混合，最后加入硬脂酸鎂并混合。用壓片機制造直徑為7mm、重量為200mg的片劑。表2-1<tablesid="table2"num="002"><table>(1)(2)(3)(4)TNFα反義25252525結(jié)晶纖維素21202020乳糖43434850.5Corsspovidone101052.5輕質(zhì)無水硅酸0111硬脂酸鎂1111</table></tables>表內(nèi)的數(shù)值都是指重量份表2-2<tablesid="table3"num="003"><table>(5)(6)(7)(8)TNFα反義25252525結(jié)晶纖維素2141115乳糖33235359Corsspovidone20101010硬脂酸鎂1111</table></tables>表內(nèi)的數(shù)值都是指重量份對所得的芯如下進行包衣。<tablesid="table4"num="004"><table>EudragitE7重量份乙醇70重量份水19.5重量份滑石3.5重量份</table></tables>在40℃下用上述溶液連續(xù)噴霧所述芯，由此包敷內(nèi)層。該芯的重量增加為14mg。噴霧后，干燥所述芯，然后再涂布以下溶液。在40℃下用上述溶液連續(xù)噴霧所述芯，由此包敷最外層。該芯的重量增加為14mg。比較例1TNFα反義的片劑的制造按照以下配方制造包含TNFα反義的片劑。首先，在乙烯袋中混合TNFα反義、結(jié)晶纖維素和乳糖，最后加入硬脂酸鎂并混合。用壓片機制造直徑為7mm、重量為200mg的片劑。對所得的芯如下進行包衣。在50℃下用上述溶液連續(xù)噴霧所述芯，由此包敷內(nèi)層。該芯的重量增加為14mg。噴霧后，干燥所述芯，然后再涂布以下溶液。在50℃下用上述溶液連續(xù)噴霧所述芯，由此包敷最外層。該芯的重量增加為14mg。比較例2TNFα反義的片劑的制造按照以下配方制造包含TNFα反義的片劑。首先，在乙烯袋中混合TNFα反義、結(jié)晶纖維素、乳糖、crosspovidone并混合，最后加入硬脂酸鎂并混合。用壓片機制造直徑為7mm、重量為200mg的片劑。對所得的芯如下進行包衣。在50℃下用上述溶液連續(xù)噴霧所述芯，由此包敷內(nèi)層。該芯的重量增加為14mg。噴霧后，干燥所述芯，然后再涂布以下溶液。<p>在50℃下用上述溶液連續(xù)噴霧所述芯，由此包敷最外層。該芯的重量增加為14mg。實驗例1評價實施例1、比較例1和比較例2中制得的片劑的崩解性、含量均一性以及制造過程中的混合粉末流動性、粉末的壓片性。粉末的流動性是用裸片重量的散亂性來評價。在壓片性的評價中，評估在2.0噸的壓力下制得的裸片的硬度，壓片時粉末在杵上的黏附或者片劑在脫蓋、粘結(jié)、起層和包衣后的片劑破裂。含量的均一性實驗是用10個片劑根據(jù)第13局日本藥局方的含量均一性實驗法來進行的。崩解實驗是用日局崩解實驗機按照以下條件進行的。崩解實驗方法在厚的燒杯中加入緩沖pH7.5液約1L，水溫設(shè)定為約39℃，然后放置在崩解實驗機的浴槽內(nèi)。在籃中放入6個輔助筒，并在筒中放入一個片劑，然后在片劑上放置輔助盤，用懸臂放下所述籃。將厚的燒杯中的緩沖液pH7.5的水溫保持在約37℃，然后開始實驗。所述籃在緩沖液pH7.5中上下運動4小時，然后使該籃在緩沖液pH5.5中上下運動。測定并記錄從緩沖液pH5.5交換時起至片劑崩解的時間。片劑崩解以包衣膜內(nèi)側(cè)的粉末完全破碎、輔助盤的一部分與所述籃接觸的時間點判定。1、緩沖液的制備緩沖液pH7.5量取氯化鈉63.09g、磷酸二氫鈉二水合物0.936g、磷酸氫二鈉十二水合物13.053g，添加精制水并溶解，調(diào)節(jié)為pH7.5后為6L。緩沖液pH5.5量取氯化鈉63.09g、3.5M乙酸水溶液3.6ml、2M乙酸鈉水溶液60ml，添加精制水并溶解，調(diào)節(jié)為pH5.5后為6L。實驗結(jié)果見表3所示1、崩解劑(crosspovidone)配合的效果比較在未配合crosspovidone的比較例1和配合有crosspovidone的實施例1(1)中得到的制劑的崩解性，比較例1制劑的崩解性極差，相反地實施例1-(1)的制劑卻表現(xiàn)出良好的崩解性。2、混合粉碎的效果比較通過混合粉碎制造過程制得的實施例1-(1)與相同配方但未進行混合粉碎的比較例2在壓片前的混合粉末流動性。未進行混合粉碎的比較例2的流動性極差，而實施例1-(1)表現(xiàn)出良好的流動性。3、崩解劑(crosspovidone)配合比例的研究比較crosspovidone的配合量在5-10重量％的實施例1-(1)(2)(3)(4)(5)的片劑的崩解性。10重量％以下時，崩解性在允許范圍內(nèi)略有惡化，而10重量％的配合量表現(xiàn)出最佳的崩解時間。另外，20重量％的配合量(實施例1-(5))有壓片性惡化、崩解時間相反加快的傾向。4、粘合劑(結(jié)晶纖維素)配合比例的研究比較結(jié)晶纖維素的配合量為5-41重量％的實施例1-(1)(6)(7)(8)的流動性、壓片性。5重量％時流動性略微惡化，但壓片性有問題。20重量％(實施例1-(1))時表現(xiàn)出最佳的流動性和壓片性。結(jié)晶纖維素的配合量增加至40重量％(片劑(6))時，有壓片性惡化的傾向。表3○良好，Δ在允許范圍內(nèi)略有問題，X有問題權(quán)利要求1.一種口服給藥固體制劑，其包括含有基因關(guān)連藥物的芯，該芯用在小腸中不崩解的包衣包敷，而在下部消化道中釋放。2.如權(quán)利要求1所述的口服給藥固體制劑，其中，包含基因關(guān)連藥物的芯的外側(cè)包敷陽離子性共聚物構(gòu)成的內(nèi)層、和陰離子性共聚物構(gòu)成的外層，形成二重構(gòu)造。3.如權(quán)利要求1或2所述的口服給藥固體制劑，其中，含有基因關(guān)連藥物的芯包含作為添加劑的粘合劑、崩解劑和糖類。4.如權(quán)利要求1-3之一所述的口服給藥固體制劑，其中，基因關(guān)連藥物與粘合劑的配合比例為1∶0.2-1∶5，而基因關(guān)連藥物、粘合劑、賦形劑的配合比例為1∶0.2∶0.01-1∶5∶1。5.如權(quán)利要求1-3之一所述的口服給藥固體制劑，其中，在含有基因關(guān)連藥物的芯中包含的糖類的配合比例為20-60重量％。6.如權(quán)利要求1-3之一所述的口服給藥固體制劑，其中，在含有基因關(guān)連藥物的芯中包含的崩解劑的量為2-15重量％。7.如權(quán)利要求1-3和6之一所述的口服給藥固體制劑，其中，相對于基因關(guān)連藥物的配合量，崩解劑按照1∶0.05-1∶10的比例進行混合制造。8.如權(quán)利要求1-4之一所述的口服給藥固體制劑，其中，在含有基因關(guān)連藥物的芯中包含的賦形劑的量為0.1-15重量％。9.如權(quán)利要求1-4之一所述的口服給藥固體制劑，其中，在含有基因關(guān)連藥物的芯中包含的基因關(guān)連藥物的量為0.1-50重量％。10.如權(quán)利要求1-4之一所述的口服給藥固體制劑，其中，在含有基因關(guān)連藥物的芯中包含的粘合劑的量為5-40重量％。11.如權(quán)利要求1-3、6和7之一所述的口服給藥固體制劑，其中，崩解劑是crosspovidone、α化淀粉、羧甲基淀粉鈉、羧甲醚纖維素、羧甲醚纖維素鈣、羧甲醚纖維素鈉、瓊脂粉、交聯(lián)羧甲醚纖維素、結(jié)晶纖維素、低置換度羥丙基纖維素、淀粉、糊精、羥乙基甲基纖維素、羥丙基淀粉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、Macrogol、甘露醇。12.如權(quán)利要求1-3和5之一所述的口服給藥固體制劑，其中，糖類是乳糖、果糖、蔗糖、葡萄糖、木糖醇、麥芽糖、甘露醇、山梨醇等單糖或二糖，或者纖維素、結(jié)晶纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、淀粉、糊精、葡聚糖、果膠、プルラン等多糖或其衍生物。13.如權(quán)利要求1-3和8之一所述的口服給藥固體制劑，其中，賦形劑是輕質(zhì)無水硅酸、乙基纖維素、羧甲醚纖維素、瓊脂、硅酸氨基酸鎂、硅酸鈣、硅酸鎂、環(huán)糊精、淀粉、合成硅酸鋁、合成水滑石、氧化鈦、氧化鋅、氧化鎂、氫氧化鋁鎂、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硅酸鋁、滑石、結(jié)晶纖維素、乳糖。14.如權(quán)利要求1-3和9之一所述的口服給藥固體制劑，其中，基因關(guān)連藥物是DNA、RNA及其經(jīng)修飾的化合物以及與載體接合的結(jié)合化合物。15.如權(quán)利要求1-3、10和12之一所述的口服給藥固體制劑，其中，粘合劑是結(jié)晶纖維素、金合歡膠、藻酸鈉、乙基纖維素、瓊脂、羧基乙烯基聚合物、羧甲醚纖維素、明膠、低置換度羥丙基纖維素、淀粉、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、果膠、聚乙烯吡咯烷酮、Macrogol、甲基纖維素。16.如權(quán)利要求14所述的口服給藥固體制劑，其中，載體是陽離子性聚合物、陽離子性脂質(zhì)、病毒載體、噬菌體。17.如權(quán)利要求1-3之一所述的口服給藥固體制劑，其中，基因關(guān)連藥物是核酸、低聚核苷酸、反義、三股螺旋形成低聚核苷酸(TFO)、核酶、デコィ、質(zhì)粒、粘粒、P1噬菌體、YAC(酵母人工染色體)、染色體、ァプタマ-、噬菌體。全文摘要本發(fā)明涉及基因關(guān)連藥物的口服給藥固體制劑,其包括含有基因關(guān)連藥物的芯,該芯上包敷有在小腸中不崩解的包衣,該制劑可容易壓片,在制造過程中保持穩(wěn)定,而且能夠在消化道中有效吸收。文檔編號A61K48/00GK1301182SQ99806389公開日2001年6月27日申請日期1999年5月17日優(yōu)先權(quán)日1998年5月19日發(fā)明者谷田宣文,后藤武,青木潤申請人:久光制藥株式會社