專利名稱：抗癌組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及癌癥治療。更詳細(xì)地講，本發(fā)明涉及用于治療性給予的水不溶性抗癌藥物的新型藥用組合物，所述水不溶性抗癌藥物以包括紫杉醇(Paclitaxel)、docetaxel以及它們的衍生物和類似物的紫杉烷(taxane)作為實(shí)例。
背景技術(shù)：
和概述紫杉醇是一種紫杉烷，為一種在諸如太平洋紫杉樹(shù)(pacific Yewtree)的短葉紅豆杉(Taxus brevifolia)品系中以很少量存在的萜族化合物。這些化合物統(tǒng)稱為紫杉類(taxoid)、紫杉?jí)A原質(zhì)(taxin)或紫杉烷，在卵巢癌、淋巴瘤和乳癌以及其它一些癌癥中具有有效抗癌特性。因?yàn)槠湓谒械娜芙庑圆睿袁F(xiàn)時(shí)市售的紫杉醇制劑的制備是將6mg藥物溶解于1毫升聚氧乙基化蓖麻油(Cremophor(EL)和無(wú)水酒精的混合物中。市售可得的紫杉醇制劑僅用于靜脈內(nèi)給予。市售的紫杉醇制劑沒(méi)有可以經(jīng)口服給予的。市售的注射劑尤其在用于需要長(zhǎng)時(shí)間輸注的治療時(shí)在物理學(xué)上不穩(wěn)定的。所述輸注液(infusate)可以含有至多各10％的乙醇和CremophorEL。通過(guò)增加制劑中CremophorEL的量，可以提高紫杉醇制劑的物理穩(wěn)定性，但也可能導(dǎo)致副作用的發(fā)生率增加。在美國(guó)專利5,681,846中描述的另一種方法是降低所述制劑中的所述藥物和Cremophor濃度，增加乙醇含量。
在紫杉醇制劑和其它藥物制劑中的CremophorEL的不良作用是產(chǎn)生可能與呼吸困難、血壓過(guò)低、血管性水腫和uticaria有關(guān)的過(guò)敏反應(yīng)。此外，已知CremophorEL是從靜脈輸注管和靜脈輸注袋通常使用的聚合物中提取的諸如二乙基己基鄰苯二甲酸鹽的增塑劑。已知這些增塑劑在已具高水平的病人中促進(jìn)毒性反應(yīng)，如成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)。
已經(jīng)使用多種其它方法增加紫杉醇和其它抗癌藥物的水溶性，例如按照美國(guó)專利5,437,055、WO 97/10849和WO 97/33552所講述使水不溶性藥物部分結(jié)合水溶性聚合物。而WO 94/12031講述紫杉醇與CremophorEL、無(wú)水酒精和檸檬酸的組合物增加了穩(wěn)定性，但是沒(méi)有提及所提出的組合物是否增加了紫杉醇的溶解性。其他人如Sharma等人所述(Pharm.Res.11:889-896,1994)已經(jīng)使用脂質(zhì)體制劑作為消除CremophorEL和降低載體毒性的方法。水包油乳狀液(美國(guó)專利5,616,330)是制備無(wú)Cremophor的紫杉醇制劑的另一種方法。后面兩種配制方法在低水平藥物負(fù)載方面是限制性的。在WO94/26728中描述了使用環(huán)糊精制備水溶性紫杉醇制劑的另一種方法。
本發(fā)明是基于對(duì)更安全和穩(wěn)定的抗癌藥物、尤其是諸如紫杉醇、docetaxel以及它們的衍生物和類似物的紫杉烷和其它抗癌藥物的注射劑和口服制劑的強(qiáng)烈需要。
美國(guó)專利5,407,683公開(kāi)了一種組合物，它包含在沒(méi)有表面活性劑的情況下在鯊烯(作為溶液)中的紫杉醇溶液，然后通過(guò)加入蔗糖水溶液接著蒸發(fā)水，形成白乳化玻璃狀物。產(chǎn)生的玻璃狀物與水混合時(shí)形成顆粒大小在2至10μm范圍內(nèi)的乳狀液，制備這種玻璃狀物需要使用不太理想的有機(jī)溶劑，其在醫(yī)療使用前必須完全去除。
Quay等人描述了一種由作為載體油的維生素E構(gòu)成的常規(guī)水包油乳化體系(WO 98/30205)，藥物和聚乙二醇及相關(guān)表面活性劑一起溶解于其中。常規(guī)的乳狀液限制了保存期，并經(jīng)常難以最終加熱滅菌乃至過(guò)濾除菌。常規(guī)乳狀液的顆粒大小通常遠(yuǎn)大于微乳狀液。
微乳狀液是熱力學(xué)穩(wěn)定的，并根據(jù)所述乳狀液的顆粒大小目視透明或不透明。微乳狀液的平均液滴大小低于200nm，通常在20-100nm之間。與常規(guī)乳狀液相反，微乳狀液是在水相存在下通過(guò)自乳化形成，沒(méi)有任何能量輸入。在沒(méi)有水時(shí)，這種自乳化體系以看起來(lái)透明的油和表面活性劑的混合物存在，親脂性藥物溶解于其中。
Wheeler等人描述了包含紫杉醇、油和連接聚乙二醇的脂質(zhì)的混合物的乳劑(美國(guó)專利5,478,860)，所述脂質(zhì)由諸如磷脂酰甘油或磷脂酰乙醇胺的極性脂質(zhì)的單分子層覆被。該混合物在水相存在下于合適的壓力勻化后，產(chǎn)生顆粒大小在100 nm范圍的乳狀液。不知道這是平均顆粒大小還是最小顆粒大小，以及是數(shù)重(number weight)還是容重。即使在使用前除去所述有機(jī)溶劑，需要使用不太理想的有機(jī)溶劑用于成分最初的溶解也是不可取的。除了精巧的蒸發(fā)步驟之外，該方法需要為高壓勻化輸入能量，這增加了整體成本。因?yàn)槔硐氲奈⑷闋钜旱念A(yù)濃縮物通常是非水性的，所以它可以具有水性懸浮液的普通乳狀液更長(zhǎng)的保存期。
Lacy等人公開(kāi)了經(jīng)口輸送疏水藥物的膠囊輸送體系(美國(guó)專利5,645,856)，該體系含有一種可消化的油和一種表面活性劑的組合物。對(duì)表面活性劑進(jìn)行選擇，以使其抑制所述油在體內(nèi)的脂解。
Eugster公開(kāi)了一種紫杉醇及其類似物的超微乳劑體系(瑞士專利CH 688504A5)，該體系由一種油和一種或多種表面活性劑組成，提供了一種平均顆粒大小為2.2-3 nm的藥物制劑，因此近似于溶液而不是乳狀液。不知道這種制劑是口服使用、注射使用還是局部使用。
已經(jīng)通過(guò)共給予紫杉烷和諸如金雞寧(WO 97/27855)或環(huán)孢菌素、酮康唑等(WO 97/15269)的另一種藥物，嘗試增強(qiáng)紫杉烷的口服活性。同樣，WO 97/48689描述了各種碳環(huán)化合物與抗癌藥物聯(lián)合使用，以增強(qiáng)所述藥物的口服生物利用率。所有這三種方法都具有聯(lián)合藥物治療的缺點(diǎn)，即給予具有完全不同藥理學(xué)活性的第二種藥物。實(shí)際上，這種藥物組合方法是那些熟悉藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程的人所采取的最后手段，因?yàn)樵谂R床前和臨床常規(guī)批準(zhǔn)要求急劇增加，造成成本增加和推向市場(chǎng)時(shí)間的延長(zhǎng)。
發(fā)明概述按照本發(fā)明，現(xiàn)在已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，可獲得特別穩(wěn)定的抗癌藥物制劑(特別是紫杉烷)，其在水性介質(zhì)中自乳化產(chǎn)生的平均顆粒大小在約10nm至約10μm范圍內(nèi)，并提高了生物利用率特性。也描述了自乳化預(yù)濃縮物，它在沒(méi)有輸入高能量(即不是混合能引起分散)的情況下分散形成平均大小至多約10μm的液滴。
因此，本發(fā)明提供一種自乳化預(yù)濃縮物形式的藥用組合物，它包含溶于載體介質(zhì)中的活性成分的抗癌藥物，所述介質(zhì)包括至少一種疏水組分、至少一種親水組分和至少一種表面活性劑。
在本發(fā)明中描述的自乳化體系及其相應(yīng)的預(yù)濃縮物由一種疏水組分，即一種選自以下的成分單獨(dú)或組合組分，所述成分為甘油三酯、甘油二酯、單酸甘油酯、游離脂肪酸和脂肪酸酯(諸如羥基烷烴的脂肪酸酯或二羥基烷烴的脂肪酸酯)及其衍生物。所述表面活性劑最好是非離子表面活性劑或是非離子表面活性劑的混合物。本發(fā)明還表征為可選地包括一種親水組分，例如，諸如乙醇的羥基烷烴和/或諸如1,2-丙二醇的二羥基烷烴和/或平均分子量低于或等于1000的聚乙二醇。
本發(fā)明組合物除了水不溶性藥物以外，還將包括疏水組分和可選的親水組分，以及至少一種表面活性劑。合適的表面活性劑的實(shí)例是1．聚氧乙烯-脫水山梨糖醇-脂肪酸酯；例如一和三月桂酰酯、棕櫚酰酯、硬脂酰酯和油酰酯；例如該類產(chǎn)品已知有多乙氧基醚，并根據(jù)市售商品名“Tween”可從市場(chǎng)上購(gòu)買。
2．聚氧乙烯脂肪酸酯，例如已知型的聚氧乙烯硬脂酸酯，根據(jù)市售商品名Myrj可從市場(chǎng)上購(gòu)買。
3．聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如已知類型的產(chǎn)品，根據(jù)市售商品名Cremophors可從市場(chǎng)上購(gòu)買。聚氧基35蓖麻油(CremophorEL)和聚氧基40氫化蓖麻油(CremophorRH40)特別適合。
4．α-生育酚、α-生育酚聚丁二酸乙二醇酯(維生素E TPGS)、α-生育酚棕櫚酸酯和α-生育酚乙酸酯。
5．PEG脂肪酸甘油酯，諸如PEG-8辛酸/癸酸甘油酯(市售稱為L(zhǎng)abrasol)、PEG-4辛酸/癸酸甘油酯(Labrafac Hydro WL 1219)、PEG-32月桂酸甘油酯(Gelucire 44/14)、PEG-6一油酸甘油酯(Labrafil M 1944CS)、PEG-6亞油酸甘油酯(Labrafil M 2125 CS)。
6．丙二醇一脂肪酸酯和二脂肪酸酯，諸如丙二醇月桂酸酯、丙二醇辛酸/癸酸酯；還有二甘醇-一乙醚(DGME)，市售稱為Transcutol(Gattefosse,Westwood,NJ)。
7．脫水山梨糖醇脂肪酸酯，諸如已知類型的脫水山梨糖醇脂肪酸酯，根據(jù)市售商品名Span(例如Span 20)可從市場(chǎng)上獲得。
8．聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，例如已知類型產(chǎn)品，并以Pluronic或Poloxamer市售可得。
9．甘油三乙酸酯。
10．單酸甘油酯和乙?；瘑嗡岣视王ィ鏼onodicocoate甘油酯(Imwitor 928)，一辛酸甘油酯(Imwitor 308)和一乙?；投阴；瘑嗡岣视王?。
合適的表面活性劑不限于以上提及的那些，而是可以包括任何一種或多種能增強(qiáng)所述預(yù)濃縮物的蓋侖派醫(yī)學(xué)(galenic)特性的化合物。
按照本發(fā)明的組合物可以包括除了所述藥物的其它成分一種或多種疏水組分、一種或多種親水組分、一種或多種表面活性劑、細(xì)胞色素P450酶的抑制劑或p-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的抑制劑，所述抑制劑諸如柚子提取物或從其中分離出的化合物。所述組合物除了前述的一種或多種成分以外，還可以包括諸如藥學(xué)上可接受的聚合物質(zhì)或無(wú)機(jī)物質(zhì)的添加劑或稀釋劑、抗氧化劑、防腐劑、調(diào)味劑或甜味劑等等。
按照本發(fā)明的組合物在室溫下可以是液體或固體。它們可以以液體組合物、熔融組合物或顆?；蚍勰┑男问窖b填在軟明膠膠囊或硬明膠膠囊中(如果組合物在室溫下是固體，則在裝填前對(duì)其冷卻和加工)。也可以對(duì)膠囊或片劑包衣。所述預(yù)濃縮物還可以用水稀釋，以獲得穩(wěn)定的乳狀液，所述乳狀液可以用作飲劑，或者例如用水性介質(zhì)適當(dāng)稀釋后包裝成注射劑。
發(fā)明詳述本發(fā)明的包含一種抗癌藥物的自乳化預(yù)濃縮物必須包含一種疏水組分、一種表面活性劑和可選地一種親水組分。所述組合物需要所述表面活性劑和親水組分，以在水性介質(zhì)中形成平均顆粒大小在約10nm至約10μm之間的自乳化體系。它們也可能有助于增強(qiáng)在制劑中的抗癌藥物的溶解度和穩(wěn)定性。需要所述疏水組分是因?yàn)槿绻麤](méi)有將其以合適的量加入到所述制劑中，那么在混合所述組合物與水性介質(zhì)時(shí)和/或在貯存時(shí)將觀察到所述藥物沉淀。對(duì)于所述親水組分和表面活性劑組分，可以得到同樣的觀察結(jié)果。
根據(jù)以上所述，疏水組分、表面活性劑和親水組分(當(dāng)使用時(shí))與水不溶性藥物的合適的組合物或混合物是獲得穩(wěn)定微乳狀液預(yù)濃縮物的必要條件，所述微乳狀液預(yù)濃縮物與水性介質(zhì)混合時(shí)會(huì)產(chǎn)生平均顆粒大小在約10nm至約10μm之間的穩(wěn)定分散體。
優(yōu)選的疏水組分是單獨(dú)或組合的甘油三酯、甘油二酯、單酸甘油酯、游離脂肪酸和脂肪酸酯及其衍生物。疏水組分的實(shí)例包括但不限于單獨(dú)或組合的丙二醇二辛酸/癸酸酯、三辛酸/癸酸甘油酯、三辛酸/癸酸/亞油酸甘油酯(例如具有C8-12脂肪酸鏈的合成中鏈甘油三酯或其它已知類型的衍生(合成)甘油三酯，并以Miglyol 810、812、818、829和840市售可得)、亞油酸、亞油酸乙酯、為游離脂肪酸的魚油、它們的酯化產(chǎn)物和酯基轉(zhuǎn)移產(chǎn)物(例如已知類型并以EPAX 6000FA、EPAX 4510 TG市售可得的產(chǎn)品)。另外的實(shí)例包括植物油和C12-18脂肪酸單酸甘油酯、甘油二酯和甘油三酯(通過(guò)單獨(dú)混合植物油(諸如豆油、杏仁油、葵花油、橄欖油或玉米油)與甘油制得，或作為所述植物油與甘油的酯基轉(zhuǎn)移產(chǎn)物)。
優(yōu)選的親水組分是單獨(dú)或組合的1,2-丙二醇、乙醇和平均分子量低于或等于1000的聚乙二醇。更優(yōu)選的親水組分是單獨(dú)或組合的1,2-丙二醇和乙醇。特別優(yōu)選的親水組分是1,2-丙二醇和乙醇的組合物或混合物。
在本發(fā)明的組合物中的藥物和其它成分的相對(duì)比例將根據(jù)所述組合物是否以自乳化預(yù)濃縮物輸送，或在用水稀釋后，根據(jù)制劑中的特殊成分和所需的物理特性而有所變化。在所述自乳化預(yù)濃縮物中特別需要限制濃度如下1．油相所述預(yù)濃縮物的10％至80％(重量)。所述油相可以包括單獨(dú)或組合的甘油三酯、甘油二酯、單酸甘油酯、游離脂肪酸、丙二醇一酯或二酯和游離脂肪酸、其酯及其衍生物。
2．表面活性劑的總量所述預(yù)濃縮物的20％至80％(重量)。
3．諸如1,2-丙二醇和/或乙醇和/或平均分子量低于或等于1000的聚乙二醇的親水組分的總量所述預(yù)濃縮物的0％至40％(重量)。所有成分的總和為100％。
應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的講述對(duì)所述病癥的應(yīng)用，對(duì)于在制備這類制劑的領(lǐng)域的技術(shù)人員和治療這類醫(yī)學(xué)病癥的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)將是顯而易見(jiàn)的。在以下優(yōu)選的實(shí)施方案中描述了本發(fā)明的其它特征和優(yōu)勢(shì)，所述實(shí)施方案意在作為實(shí)施例，而不是限制性的。在以下的實(shí)施例中，所述成分以下文所述的量稱入到合適的容器中。在下文描述的所有實(shí)施例中，通過(guò)適當(dāng)?shù)幕旌虾图訜岖@得澄清的液體。實(shí)施例通過(guò)將所述油組分和表面活性劑和輔助表面活性劑混合，接著加入所示藥粉，制備在以下實(shí)施例中提出的制劑。所述組合物可以在室溫下制備，或者可以將其加熱至40-50℃以加速溶解過(guò)程。可以使用幾種混合技術(shù)，從機(jī)械攪拌和搖動(dòng)到聲波振蕩。所有示于以下的組合物在室溫下都為液體或半固體預(yù)濃縮物。
通過(guò)用水或模擬胃液在溫和攪拌或震蕩下稀釋所述預(yù)濃縮物20-50倍，進(jìn)行測(cè)試由所述預(yù)濃縮物形成微乳狀液的效率的實(shí)驗(yàn)。水性介質(zhì)溫度在20℃和37℃之間變化。然后使用基于光子關(guān)聯(lián)光譜的粒度分級(jí)器Nicomp 370進(jìn)行顆粒大小的分析。在以下實(shí)施例中發(fā)表的數(shù)據(jù)相當(dāng)于容重顆粒大小。
實(shí)施例1成分 量(g)Miglyol 8401.971CremophorRH402.190Imwitor 3080.767Labrasol 0.548紫杉醇 0.175總量 5.651平均顆粒大小31 nm實(shí)施例2成分 量(g)Miglyol 8404.820CremophorRH404.990Imwitor 3081.750Labrasol 1.250紫杉醇 0.489Transcutol 2.000總量 15.299平均顆粒大小13 nm
實(shí)施例3成分 量(g)Miglyol 8401.396CremophorRH401.551Imwitor 3080.543Labrasol 0.388紫杉醇 0.122柚子提取物 0.400總量 4.400平均顆粒大小30 nm實(shí)施例4成分 量(g)Miglyol 8401.560CremophorRH401.610Imwitor 3080.565Labrasol 0.405紫杉醇 0.285乙醇 0.575總量 5.000平均顆粒大小14 nm實(shí)施例5成分 量(g)Miglyol 8401.435Tween 80 2.150類脂E800.705豆油 0.178亞油酸 0.174乙醇 0.305紫杉醇 0.068總量 5.000平均顆粒大小102 nm
實(shí)施例6使用在實(shí)施例1中所述的制劑評(píng)價(jià)紫杉醇微乳狀液預(yù)濃縮物的生物利用率。給予8只體重約10公斤的雄性狗的劑量為2.5 mg/Kg或5 mg/Kg的紫杉醇。在禁食過(guò)夜后的早晨以膠囊繼之以水的形式給予該制劑。給藥后2小時(shí)讓它們自由進(jìn)食和飲水。在不同時(shí)間點(diǎn)(給藥前、0.5、1、2、3、4、6、8、12和24小時(shí))取血液樣品，并用EDTA固化，置于Vacutainer中并儲(chǔ)存在2-8℃。然后使用液-液法提取所述血液樣品，并對(duì)其用HPLC/UV測(cè)定。通過(guò)比較經(jīng)口給予的紫杉醇微乳狀液預(yù)濃縮物和市售靜脈制劑獲得的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)類型，進(jìn)行生物利用率計(jì)算。獲得的生物利用率值的范圍為25％至60％。

圖1相當(dāng)于紫杉醇預(yù)濃縮物獲得的典型藥物動(dòng)力學(xué)類型。
盡管已經(jīng)隨同目前被認(rèn)為是最切實(shí)可行和最優(yōu)選的實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明不限于所公開(kāi)的實(shí)施方案，而是正相反，意欲涵蓋在所附權(quán)利要求書的精神和范圍內(nèi)包括的各種修改和等同方案。
權(quán)利要求
1．包含作為溶于載體體系中的活性成分的抗癌藥物的藥用組合物，所述載體體系包括至少一種疏水組分、一種親水組分和至少一種表面活性劑，其中所述疏水組分為選自以下的單獨(dú)或組合組分甘油三酯、甘油二酯、單酸甘油酯、游離脂肪酸和脂肪酸酯及其衍生物，并且其中所述親水組分是羥基烷烴、二羥基烷烴、平均分子量低于或等于1000的聚乙二醇或它們的混合物。
2．基本上由溶解于載體體系中的紫杉烷(taxane)組成的藥用組合物，所述載體體系由表面活性劑、包括甘油三酯、甘油二酯、單酸甘油酯、游離脂肪酸和脂肪酸酯或其混合物的疏水組分和包括羥基烷烴、二羥基烷烴、分子量至多1000的聚乙二醇的親水相組成。
3．權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的組合物，其中所述疏水組分是羥基烷烴的脂肪酸酯、二羥基烷烴的脂肪酸酯、一、二或三脂肪酸甘油酯或植物油與甘油的酯基轉(zhuǎn)移產(chǎn)物。
4．權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的組合物，其中所述親水組分是1,2-丙二醇、乙醇、聚乙二醇或它們的混合物。
5．權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的組合物，其中至少一種表面活性劑是非離性的。
6．權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的組合物，所述組合物還包括P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的抑制劑或P450酶的抑制劑。
7．權(quán)利要求6的組合物，其中所述抑制劑是柚子提取物或其一種組分。
8．在微乳狀液中的一種抗癌藥物的貯存穩(wěn)定的自乳化預(yù)濃縮物，所述自乳化預(yù)濃縮物包括10％至80％(重量)的至少一種甘油三酯、甘油二酯、單酸甘油酯、游離脂肪酸、脂肪酸酯、魚油、植物油或其混合物的疏水組分；20％至80％(重量)的包含至少一種非離子表面活性劑的表面活性劑相，0％-35％(重量)的二甘醇一乙醚，和0％至40％(重量)的選自羥基烷烴、二羥基烷烴、平均分子量至多1000的聚乙二醇以及它們的混合物的至少一種親水組分，其中所述預(yù)濃縮物當(dāng)與水性介質(zhì)混合時(shí)，產(chǎn)生的平均顆粒大小至多10μm。
9．權(quán)利要求8的自乳化預(yù)濃縮物，它包含15％至75％(重量)的疏水組分。
10．權(quán)利要求8的自乳化預(yù)濃縮物，它包含20％至80％(重量)的表面活性劑。
11．權(quán)利要求8的自乳化預(yù)濃縮物，它包含至多30％(重量)的親水組分。
12．至少一種紫杉烷的貯存穩(wěn)定的、自乳化的、澄清的液體預(yù)濃縮物，該預(yù)濃縮物基本上包括10％至80％(重量)的至少一種甘油三酯、甘油二酯、單酸甘油酯、游離脂肪酸、脂肪酸酯、魚油、植物油或其混合物的疏水組分；20％至80％(重量)的包含至少一種非離子表面活性劑的表面活性劑相，和至多40％(重量)的選自羥基烷烴、二羥基烷烴、平均分子量至多1000的聚乙二醇以及它們的混合物的至少一種親水組分，其中所述預(yù)濃縮物當(dāng)與水性介質(zhì)混合時(shí)，產(chǎn)生的平均顆粒大小至多10μm，或者所述預(yù)濃縮物當(dāng)經(jīng)口給予時(shí)，在胃腸道中原位形成微乳狀液。
13．權(quán)利要求12的液體預(yù)濃縮物，其中所述親水組分選自1,2-丙二醇、乙醇、平均分子量低于或等于1000的聚乙二醇以及它們的組合。
14．權(quán)利要求13的液體預(yù)濃縮物，其中存在的親水組分為1,2-丙二醇和乙醇的混合物。
15．權(quán)利要求12的液體預(yù)濃縮物，它包含至多30％(重量)的親水組分。
16．權(quán)利要求12的液體預(yù)濃縮物，其中所述疏水組分為羥基烷烴的脂肪酸酯、二羥基烷烴的脂肪酸酯、一、二或三脂肪酸甘油酯或植物油與甘油的酯基轉(zhuǎn)移產(chǎn)物。
17．在藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑中的基本上由權(quán)利要求12的預(yù)濃縮物組成的可經(jīng)口給予的藥用組合物。
18．在藥學(xué)上可接受的稀釋劑中的基本上由權(quán)利要求12的預(yù)濃縮物組成的可胃腸外注射的藥用組合物。
19．經(jīng)口或胃腸外給予其需要患者抗癌藥物的方法，所述抗癌藥物包括一種溶解的抗癌藥物的貯存穩(wěn)定的自乳化預(yù)濃縮物，所述預(yù)濃縮物包括10％至80％(重量)的至少一種甘油三酯、甘油二酯、單酸甘油酯、游離脂肪酸、脂肪酸酯、魚油、植物油以及它們的混合物的疏水組分；20％至80％(重量)的包含至少一種非離子表面活性劑的表面活性劑相，和至多40％(重量)的選自羥基烷烴、二羥基烷烴、平均分子量至多1000的聚乙二醇以及它們的混合物的至少一種親水組分，其中所述預(yù)濃縮物當(dāng)與水性介質(zhì)混合時(shí)，產(chǎn)生的平均顆粒大小至多10μm。
20．經(jīng)口給予權(quán)利要求12的自乳化預(yù)濃縮物的方法，所述預(yù)濃縮物包括溶解于穩(wěn)定的自乳化體系中的紫杉烷，所述自乳化體系自分散于水、模擬腸液或模擬胃液中產(chǎn)生顆粒大小在10μm以下的均一相。
21．增強(qiáng)紫杉烷口服生物利用率的方法，所述方法包括將紫杉烷溶解于穩(wěn)定的自乳化體系中，其在給予時(shí)在胃腸道中原位形成微乳狀液。
全文摘要
描述了抗癌藥物尤其是紫杉醇的藥物劑型,其中所述活性藥物配制為貯存穩(wěn)定的自乳化預(yù)濃縮物。
文檔編號(hào)A61K9/107GK1303269SQ99806598
公開(kāi)日2001年7月11日 申請(qǐng)日期1999年3月30日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月1日
發(fā)明者I·帕里克, I·穆薩, A·卡里爾 申請(qǐng)人:Rtp藥品公司