專利名稱：制備水不溶性物質(zhì)微粒的組合物和方法
本申請(qǐng)要求于1998年3月30日提交的臨時(shí)申請(qǐng)序號(hào)60/079,809的權(quán)益，其說明書通過引用結(jié)合到本文中。
本發(fā)明涉及產(chǎn)生亞微米和微米大小的水不溶性或水溶性差的藥物或其它工業(yè)有用的不溶性化合物的穩(wěn)定粒子的組合物和方法。本發(fā)明的組合物包括包被或附著在所述水不溶性化合物粒子表面上的天然或合成磷脂、帶電表面改性劑諸如高度純化的帶電磷脂和嵌段共聚物的組合。帶電表面改性劑和嵌段共聚物的組合使得可以形成所述亞微米和微米大小的化合物粒子并使之穩(wěn)定，即通過所述帶電磷脂表面改性劑提供靜電穩(wěn)定，且所述嵌段共聚物提供立體穩(wěn)定而實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定，因此防止這些粒子進(jìn)行粒子生長(zhǎng)、聚集或絮凝。
背景技術(shù)：
制藥工業(yè)和其它基于生物學(xué)的工業(yè)極需將水不溶性或水溶性差的物質(zhì)配制為用于口服、可注射、吸入和眼用傳遞途徑的制劑。水不溶性化合物是在水中溶解性差的化合物，即生理pH(6.5-7.4)下其溶解性＜5mg/ml。其水溶性優(yōu)選＜1mg/ml，更優(yōu)選＜0.1mg/ml。理想的是所述藥物在水中作為分散體是穩(wěn)定的；否則可能需要凍干或噴霧干燥的固體形式。
本文所用的“微(micro)”是指直徑從納米至微米的粒子。本文所用的微粒(microparticle)是指不規(guī)則的、非球形或球形的固體粒子。含有這些微粒的制劑提供優(yōu)于未配制的非超微藥物粒子的某些特殊的優(yōu)點(diǎn)，包括胃腸道吸收差的藥物的口服生物利用度提高、研制出目前僅得到口服劑型的注射用制劑、目前用有機(jī)溶劑制備的低毒注射用制劑、目前通過每日注射或恒定輸注給藥的肌內(nèi)注射用藥物的緩釋以及制備在其它情況下不能配制用于鼻用或眼用的吸入的、眼用藥物制劑。
如在美國(guó)專利5,091,188、5,091,187和4,725,442中描述的目前用于傳遞不溶性藥物的技術(shù)，集中于或者(a)用天然或合成磷脂包被小藥物粒子，或者(b)將所述藥物溶于合適的親脂載體中并形成用天然或半合成磷脂穩(wěn)定的乳液。這些制劑的缺點(diǎn)之一是因?yàn)榉Q為“奧斯特瓦爾德熟化”或粒子生長(zhǎng)的溶解和再沉淀現(xiàn)象，懸浮液中的某些藥物粒子傾向于隨時(shí)間的進(jìn)程而生長(zhǎng)，當(dāng)溶劑被溶質(zhì)飽和時(shí)，較大的粒子生長(zhǎng)并甚至變得更大，Luckham,Pestic.Sci.,(1999)25,25-34。
如一系列專利中描述的，另一方法利用濁點(diǎn)改變劑(modifier)。在U.S 5,298,262、5,326,552、5,336,507、5,304,564和5,470583中，已在溶解性差的藥物或診斷劑表面上既吸附了一種濁點(diǎn)改變劑，又吸附了一種非交聯(lián)非離子表面活性劑。濁點(diǎn)改變劑的作用是提高所述表面活性劑的濁點(diǎn)，使得所得的毫微型顆粒在121℃熱滅菌時(shí)抗粒度增大。
發(fā)明描述本發(fā)明的焦點(diǎn)是用靜電和立體穩(wěn)定組合制備亞微米至微米大小的粒子，所述靜電和立體穩(wěn)定組合采用至少一種帶電表面改性劑和至少一種嵌段共聚物，并且用天然磷脂包被粒子。以該方式，通過加入靜電和立體穩(wěn)定材料的組合，控制粒度的增大，并因此控制貯藏穩(wěn)定性。
除天然磷脂外使用這種特定的靜電穩(wěn)定劑和立體穩(wěn)定劑的組合的特征在于，與不用能量輸入相同的表面活性劑而單獨(dú)使用磷脂所能夠達(dá)到的容重平均粒度(volume weighted mean particle size)值相比，能夠?qū)е略摂?shù)值較小，并且提供在儲(chǔ)藏時(shí)抗粒度增大的組合物。為了達(dá)到本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)，在粒度減小或沉淀時(shí)所述天然磷脂和穩(wěn)定劑必需都存在。
本發(fā)明的另一方面包括溶解性差或不溶性藥物諸如環(huán)孢菌素的自由流動(dòng)粉末以及這些粉末的固體劑型，例如壓制片劑等形式。我們已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)微粒制劑表現(xiàn)出如以下數(shù)據(jù)所表明的增強(qiáng)的穩(wěn)定性。
雖然我們不希望受限于任何特定的理論，但看來這些表面改性劑亦即磷脂和一種或多種表面活性劑，一般吸附到藥物粒子表面上，并且(a)將親脂表面轉(zhuǎn)化為位阻/穩(wěn)定性增加的親水表面，以及(b)可能改變表面的ξ電勢(shì)，使得電荷排斥的穩(wěn)定化更強(qiáng)。此中所述方法中所用的表面改性劑的濃度通常高于其臨界膠束濃度(CMC)，因此當(dāng)形成亞微米至微米粒子時(shí)，通過穩(wěn)定所述小粒子以防止再聚集，而促進(jìn)亞微米至微米粒子的形成。
用本領(lǐng)域已知的一種方法或方法的組合，將磷脂和表面改性劑以足以延遲藥物粒子生長(zhǎng)的量吸附至藥物粒子表面，將藥物的平均粒度從5-100μ減小為亞微米和微米大小的粒子，所述方法諸如超聲處理、均化、碾磨、微流化、沉淀或從超臨界流體再結(jié)晶或沉淀，并且在隨后作為懸浮液或固體劑型貯藏時(shí)，維持亞微米和微米粒子。
例如通過凍干、流體干燥或噴霧干燥，可以將通過本發(fā)明制備的制劑干燥為粉末，可以將所述粉末再懸浮或填入膠囊中，或加入片劑生產(chǎn)領(lǐng)域中已知的粘合劑和其它賦形劑，從而轉(zhuǎn)化為顆粒劑或片劑。
我們所謂的工業(yè)上有用的不溶性或溶解性差的化合物包括生物學(xué)上有用化合物、成像劑、藥用化合物，特別是用于人類醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)方面的藥物。水不溶性化合物是在水中溶解性差的化合物，即在5-8的近中性pH下其溶解性低于5mg/ml，盡管水溶性可以低于1mg/ml，甚至低于0.1mg/ml。
某些優(yōu)選的水不溶性藥物的實(shí)例包括免疫抑制劑諸如包括環(huán)孢菌素(環(huán)孢多肽A)的環(huán)孢多肽、免疫活性劑、抗病毒劑、抗真菌劑、抗腫瘤藥、鎮(zhèn)痛劑、消炎藥、抗生素、抗癲癇藥、麻醉劑、安眠藥、鎮(zhèn)靜劑、抗精神病藥物、安定藥、抗抑郁劑、抗焦慮劑、抗驚厥藥、拮抗劑、神經(jīng)元阻斷劑抗膽堿藥、擬膽堿藥、抗毒蕈堿劑、毒蕈堿藥物、腎上腺素能阻斷劑和抗心律不齊藥、抗高血壓藥、激素和營(yíng)養(yǎng)素。在Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，1990,Mack PublishingCo.Philadelphia,PA中可以找到這些藥物和其它合適藥物的詳細(xì)描述。
所述磷脂可以是任一天然存在的磷脂或磷脂混合物，此中有時(shí)稱為“市售”磷脂，諸如蛋或大豆磷脂或其組合。所述磷脂可以被鹽化或脫鹽，可以被氫化或部分氫化，或是天然的、半合成的或合成的。市售磷脂的實(shí)例包括但不限于卵磷脂P123(Pfanstiehl)、Lipoid E80(Lipoid)；和氫化大豆磷脂Phosphlipon 90H和100H(Natterman)和純度為99％的蛋和大豆磷脂酰膽堿(Avanti Polar Lipids)。所述組合物中磷脂的存在量的范圍為0.01-50％，最好為0.05-20％。
用于本發(fā)明的嵌段共聚物表現(xiàn)出刷狀界面構(gòu)象的對(duì)所述顆粒潛在的立體穩(wěn)定。合適的嵌段共聚物包括polaxomer，諸如PluronicTMF68、F108和F127，它們是環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物，可得自BASF；和poloxamine，諸如TetronicTM908(T908、T707、T909、T1107和T1307)，它們是衍生自將環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷連續(xù)加入乙二胺中的四官能嵌段共聚物，可得自BASF。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面，當(dāng)需要自由流動(dòng)的制劑時(shí)，嵌段共聚物本身將為粉末。嵌段共聚物的量為0.01-20％，最好為0.1-10％。
用于本發(fā)明的帶電表面改性劑是高度純化的磷脂，或者分離自天然產(chǎn)物或者是合成制備的。例如，市售磷脂酰膽堿含有小百分比的帶電磷脂，諸如磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇(inosite)、磷脂酰絲氨酸和磷脂酸及其鹽。其它帶電磷脂包括棕櫚酰-油酰-磷脂酰-甘油(POPG)和二肉豆蔻酰磷脂酰甘油鈉鹽(DMPG)。可以使用帶電磷脂的組合。這些材料以相對(duì)小的量存在，用來允許較小粒子的形成并抑制聚集。帶電磷脂的量的范圍為0.01-5.0％，最好為0.05-1.0％。
我們認(rèn)為，當(dāng)表面改性劑組合涉及本發(fā)明時(shí)，其功能是(a)抑制奧斯特瓦爾德熟化并因此維持粒度，(b)提高貯藏穩(wěn)定性，最大限度地減少聚集和沉積，并在凍干和重建期間減少粒子生長(zhǎng)；(c)堅(jiān)固地附著或包被至水不溶性藥物粒子的表面，并因此改變所得制劑中所述粒子和液體之間的界面；(d)增加水不溶性藥物粒子和液體之間的界面相容性；(e)由于親水部分插入水溶液中，而親脂部分強(qiáng)烈吸附在所述水不溶性藥物粒子表面上，從而可能使其自身優(yōu)先定向；和(f)當(dāng)采用粒度減小設(shè)備或沉淀形成粒子時(shí)，防止小粒子聚集而回復(fù)到較大的粒子。
因?yàn)檫@些小粒子的表面性質(zhì)不同，所以根據(jù)選定的藥物或活性劑，應(yīng)該預(yù)期在帶電表面改性劑、尤其是嵌段共聚物的身份和類型方面的變化相當(dāng)大。在根據(jù)經(jīng)驗(yàn)試驗(yàn)來鑒定產(chǎn)生所需粒度和在貯藏時(shí)隨時(shí)間變化的所需度穩(wěn)定性的體系和組合后，最具優(yōu)勢(shì)的用于所述不溶性藥物的試劑是顯而易見的。
可以采用各種方法，生產(chǎn)這些穩(wěn)定的亞微米和微米大小的粒子，包括將所述不溶性物質(zhì)與帶電表面改性劑和嵌段共聚物混合，然后超聲處理、碾磨、均化、微流化；或采用抗溶劑(antisolvent)從所述物質(zhì)的溶液中沉淀以及在所述磷脂和表面活性劑存在下的溶劑沉淀。可以加入甘露醇和其它雙糖以及其它試劑，以將最終制劑調(diào)節(jié)至等滲，并且在于燥期間用作穩(wěn)定助劑。
除非另有說明，否則本文報(bào)道的所有份數(shù)和百分比均為每單位體積的重量(w/v)，其中分母中的體積代表所述體系的總體積。直徑的大小以毫米(mm=10-3米)、微米(μm=10-6米)、納米(nm=10-9米)或埃單位(=0.1nm)給出。體積以升(L)、毫升(ml=10-3L)和微升μl=10-6L)給出。按體積稀釋。所有的溫度均以攝氏度報(bào)道。本發(fā)明的組合物可以包含所提出的材料、或基本上由其組成或由其組成，而所述過程或方法可以包括提出的用所述材料的步驟、或基本上由所述步驟組成或由所述步驟組成。
參考以下優(yōu)選的實(shí)施方案進(jìn)一步解釋本發(fā)明。以下通用方法用于所述實(shí)施例；注意例外。
預(yù)混料的制備。首先用手動(dòng)混合器，將市售磷脂、甘露醇、帶電表面改性劑和嵌段共聚物與水混合。此后將所述藥物加入該混合物中，于室溫下混合10-30分鐘。在環(huán)孢多肽的情況下，用1N NaOH將pH調(diào)至7.5-8.0，然后用冰浴將預(yù)混料冷卻至12℃。環(huán)孢菌素批料的規(guī)模為200g,ursodiol的批料規(guī)模為50g，而非諾貝特的批料規(guī)模為200g。
加工條件。將預(yù)混料于恒定溫度和壓力下用高壓裝置(亦即在微流化床或均化器中)加工，使制劑在經(jīng)受剪切、空化、沖擊和磨損。
一次“通過”定義為制劑通過加工機(jī)器不同元件的一個(gè)循環(huán)。每種機(jī)器的“通過次數(shù)”或循環(huán)如下Avestin C-50和Avestin C-5將制劑置于入口儲(chǔ)蓄器中，然后通至均化閥，接著通至熱交換器，然后返回入口儲(chǔ)蓄器。正是均化閥，使制劑經(jīng)受剪切力、空化、沖擊和磨損。
M110H首先使制劑通過旁通回路(bypass loop)20次，定義如下入口儲(chǔ)蓄器至輔助加工組件至熱交換器，然后返回入口儲(chǔ)蓄器。然后使所得的制劑通過相互作用室回路，定義如下入口儲(chǔ)蓄器至輔助加工組件至相互作用室回路至熱交換器，然后返回入口儲(chǔ)蓄器。正是在相互作用室回路使制劑經(jīng)受剪切力、空化、沖擊和磨損。加工后，收集每種制劑，并置于管制瓶中用于穩(wěn)定性試驗(yàn)?！癕P”表示屬于0.05-10微米范圍內(nèi)的微粒。
描述5種不同類型的穩(wěn)定性試驗(yàn)如下
實(shí)施例1立體和帶電表面改性劑對(duì)粒度減小的影響。這些試驗(yàn)表明，在磷脂存在下，與單獨(dú)使用立體和帶電穩(wěn)定劑中任何一種相比，這兩種穩(wěn)定劑的組合得到更小的最終粒度。在所有情況下，表面改性劑(市售磷脂、嵌段共聚物、帶電表面改性劑)的總重量百分比保持恒定。

環(huán)孢菌素、ursodiol和非諾貝特的數(shù)據(jù)表明，在帶電表面改性劑和嵌段共聚物存在下，粒度的減小在磷脂包被的微粒中最大。
實(shí)施例2立體和帶電穩(wěn)定劑的存在對(duì)粒度減小速率的影響。當(dāng)制劑通過均化器時(shí)，制劑粒子的平均直徑的大小減小。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)將平均直徑與通過次數(shù)相聯(lián)系的經(jīng)驗(yàn)性關(guān)系平均直徑=K/(通過次數(shù))a以上公式也可以用來確定需要進(jìn)行多少次通過，才將平均直徑降至1微米達(dá)到1微米的通過的次數(shù)=(K)1/a。這些數(shù)據(jù)證明，立體和帶電穩(wěn)定劑提高粒子形成的速率。
ursodiol和非諾貝特的數(shù)據(jù)表明，在帶電表面改性劑和嵌段共聚物存在下，在磷脂包被微粒的生產(chǎn)中，粒度的減小速率最大。
實(shí)施例3立體和帶電表面穩(wěn)定劑對(duì)粒子穩(wěn)定性的影響。這些數(shù)據(jù)證明，帶電磷脂和嵌段共聚物的組合提供對(duì)抗制劑中粒子奧斯特瓦爾德熟化和聚集的穩(wěn)定性。
環(huán)孢菌素
立體和靜電穩(wěn)定劑作用的組合提供最佳穩(wěn)定性，并防止或最大限度地減小由奧斯特瓦爾德熟化和粒子聚集這兩者引起的粒子生長(zhǎng)。
Ursodiol
用靜電和立體表面改性劑的組合制備的樣品(實(shí)施例4)在所有條件下均顯示良好的穩(wěn)定性。
用帶電和立體表面改性劑的組合制備的樣品(實(shí)施例4)在所有條件下均顯示出良好的穩(wěn)定性。
在形成微米至亞微米大小的磷脂包被的微粒期間，帶電和立體表面改性劑的存在保證高速生長(zhǎng)粒度最小化的粒子。此外，立體穩(wěn)定劑和靜電穩(wěn)定劑效應(yīng)的組合提供最佳穩(wěn)定性并防止或最大限度地減少由于奧斯特瓦爾德熟化和粒子聚集兩者引起的粒子生長(zhǎng)。另外，帶電表面改性劑看來可能主要促使粒度減小，而立體改性劑主要對(duì)穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。
以上數(shù)據(jù)證實(shí)，在微米至亞微米大小的磷脂包被微粒形成期間，帶電和立體表面改性劑的存在保證高速生產(chǎn)粒度最小化的粒子。
以下材料用于以上實(shí)施例中
權(quán)利要求
1．藥用組合物，包含具有磷脂包被表面、用一種電表面改性劑和一種嵌段共聚物穩(wěn)定的、水不溶性或水溶性差的藥物的粒子，所述粒子的直徑為約0.05微米至約10微米；其中所述帶電表面改性劑提供靜電穩(wěn)定，而所述嵌段共聚物提供立體穩(wěn)定以防止對(duì)抗奧斯特瓦爾德熟化和粒子聚集，并保證小粒子形成。
2．藥用組合物，包含直徑為約0.05微米至約10微米的水不溶性或水溶性差的藥物粒子，所述粒子包被有0.01-50％(重量)的天然存在的磷脂、0.01-5.0％(重量)帶電表面改性劑和0.01-20％嵌段共聚物的混合物，其中所述帶電表面改性劑提供靜電穩(wěn)定，而所述嵌段共聚物提供立體穩(wěn)定以防止奧斯特瓦爾德熟化和粒子聚集，保證小粒子的形成。
3．權(quán)利要求1和2的組合物，其中所述嵌段共聚物衍生自將環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷、或衍生自將環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷連續(xù)加入乙二胺中的四官能嵌段共聚物或?yàn)槠浣M合。
4．權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述磷脂為蛋或植物來源的磷脂，或?yàn)榘牒铣苫蚝铣傻?，為部分氫化或完全氫化形式，或?yàn)槊擕}形式或鹽形式。
5．權(quán)利要求2的組合物，其中所述天然存在的磷脂的存在量為0.05-20％(重量)。
6．權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述帶電表面改性劑選自帶電的磷脂磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油鈉鹽、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酸或它們的組合。
7．權(quán)利要求6的組合物，其中所述帶電表面改性劑的存在量為0.05-1.0％(重量)。
8．權(quán)利要求3的組合物，其中所述嵌段共聚物的存在量為0.1-10％。
9．權(quán)利要求1或2的藥用組合物，為用于靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮內(nèi)、皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)、腦脊髓、硬膜外、肋內(nèi)、腹膜內(nèi)、腫瘤內(nèi)、膀胱內(nèi)、損害區(qū)或結(jié)膜下給藥的注射用形式。
10．權(quán)利要求1或2的組合物的懸浮液、噴霧干燥粉劑、凍干粉顆粒劑或片劑。
11．包含權(quán)利要求1或2的組合物的硬或軟凝膠膠囊制劑。
12．提高藥用組合物微粒形成速率的方法，所述組合物包含表面已包被磷脂的水不溶性或水溶性差的藥物的粒子，所述方法包括在一種帶電表面改性劑和一種嵌段共聚物存在下均化和微流化，以產(chǎn)生所述包被磷脂的藥物粒子，其中所述帶電表面改性劑提供靜電穩(wěn)定，而所述嵌段共聚物提供立體穩(wěn)定以防止奧斯特瓦爾德熟化和粒子聚集，產(chǎn)生直徑為約0.05至約10的粒子。
13．提高藥用組合物微粒形成速率的方法，所述組合物包含水不溶性或水溶性差的藥物的粒子，所述方法包括在0.01-50％(重量)天然存在的磷脂、0.01-5.0％(重量)帶電表面改性劑和0.01-20％(重量)立體穩(wěn)定嵌段共聚物的混合物存在下均化和微流化所述粒子，其中所述帶電表面改性劑提供靜電穩(wěn)定，而所述嵌段共聚物提供立體穩(wěn)定以防止奧斯特瓦爾德熟化和粒子聚集，產(chǎn)生直徑約0.05微米至約10微米的粒子。
全文摘要
采用包被或粘附到水不溶性化合物表面上的天然或合成磷脂、一種帶電表面改性劑諸如高度純化的帶電磷脂和一種嵌段共聚物的組合,制備產(chǎn)生亞微米和微米大小的水不溶性或水溶性差的藥物或其它工業(yè)上有用的不溶性化合物的穩(wěn)定粒子的組合物和方法。帶電表面改性劑和嵌段共聚物的組合使得可以形成并穩(wěn)定所述亞微米和微米大小的化合物粒子－所述帶電磷脂提供靜電穩(wěn)定;而所述嵌段共聚物提供立體穩(wěn)定而使其穩(wěn)定化,因此防止這些粒子進(jìn)行粒子生長(zhǎng)、聚集或絮凝。
文檔編號(hào)A61K9/14GK1303278SQ99806711
公開日2001年7月11日 申請(qǐng)日期1999年3月29日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月30日
發(fā)明者S·克漢, G·W·帕斯 申請(qǐng)人:Rtp藥品公司