專利名稱：VI型5,6－二氯－2－(異丙基氨基)－1－(β－L－呋喃核糖基)－1H－苯并咪唑的制作方法
背景技術：
本發(fā)明涉及結晶型抗病毒化合物5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑(也稱為1263W94；式(Ⅰ)化合物)、含該結晶型抗病毒化合物的藥用制劑及其治療用途。
5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑是一種可用于醫(yī)療用途的苯并咪唑衍生物。WO96/018833公開式(Ⅰ)化合物及其用于治療或預防病毒感染如皰疹病毒引起的感染的用途。WO96/01833中所公開的化合物形式為無定形的非結晶物質。
式(Ⅰ)化合物5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑的結構表示如下 我們已發(fā)現(xiàn)式(Ⅰ)化合物可以各種結晶型和溶劑合物存在。而且我們已發(fā)現(xiàn)了一種特別結晶型的式(Ⅰ)化合物，即Ⅵ型，它是無水及結晶的，并令人驚奇地具有良好的藥用特性。Ⅵ型是熱力學最穩(wěn)定形式的式(Ⅰ)化合物。它容易制備，并可以工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)。它特別穩(wěn)定，而且基本上是非吸濕性。能夠恒定制備成批該結晶型至高結晶型純，即其它無定形和結晶型式(Ⅰ)化合物的比例是有限的。此外，該無水結晶型具有良好貯藏特性，并可容易地配制成藥用組合物如片劑和膠囊劑?？捎闷鋁-射線粉末衍射花樣對式(Ⅰ)化合物的結晶型和溶劑合物進行特征鑒定。
附圖簡述

圖1．Ⅰ型式(Ⅰ)化合物的X-射線粉末衍射花樣。按照實施例22所述方法獲得該花樣。
圖2．Ⅱ型式(Ⅰ)化合物的X-射線粉末衍射花樣。按照實施例22所述方法獲得該花樣。
圖3．式(Ⅰ)化合物的乙醇溶劑合物(此后稱為“乙醇溶劑合物”)的X-射線粉末衍射花樣。按照實施例22所述方法獲得該花樣。
圖4．Ⅵ型式(Ⅰ)化合物的X-射線粉末衍射花樣。按照實施例22所述方法獲得該花樣。
圖5．Ⅴ型式(Ⅰ)化合物的X-射線粉末衍射花樣。按照實施例22所述方法獲得該花樣。
圖6．Ⅵ型式(Ⅰ)化合物的X-射線粉末衍射花樣。按照實施例22所述方法獲得該花樣。
圖7．Ⅵ型式(Ⅰ)化合物的TGA差示熱分析圖。按照實施例22所述方法獲得該花樣該TGA差示熱分析圖。
圖8．Ⅵ型式(Ⅰ)化合物的吸濕等溫線。
圖9．Ⅵ型式(Ⅰ)化合物的DSC差示熱分析圖。按照實施例22所述方法獲得該花樣該TGA差示熱分析圖。
圖10．Ⅵ型式(Ⅰ)化合物的單晶的單晶X-射線衍射花樣。按照實施例22所述方法獲得該花樣。
發(fā)明詳述按照本發(fā)明的第一方面，提供熱力學穩(wěn)定的結晶型的式(Ⅰ)化合物(此后稱為Ⅵ型)。Ⅵ型根據(jù)圖6所示的X-射線粉末衍射花樣定義，所述花樣是用銅KαX-輻射，采用配有衍射束石墨單色儀的適當校直的(properly aligned)衍射器獲得。Ⅵ型可由式(Ⅰ)化合物的乙醇溶劑合物在一定相對濕度下制得。Ⅵ型也可由Ⅱ型晶種淤漿或在水和Ⅵ型中的乙醇溶劑合物制得。接種時可產(chǎn)生Ⅵ型的其它溶劑體系包括乙酸乙酯/甲苯、異丙醇/甲苯、2-丁酮/甲苯。本發(fā)明的再一方面是提供如下形式的式(Ⅰ)化合物Ⅵ型與任何一種或多種Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ或溶劑合物的混合物；Ⅵ與無定形物質的混合物；或Ⅵ型、無定形物質和一種或多種其它結晶型或溶劑合物的混合物。
本文所用的術語“溶劑合物”為溶質(式(Ⅰ)化合物)和溶劑形成的具有可變化學計量的復合物。作為實例，溶劑包括水、甲醇、乙醇或乙酸。此后，除非指定為另一型或其溶劑合物，提及式(Ⅰ)化合物是指無定形形式的該化合物。
此后按照本發(fā)明“無水結晶型”是指當用銅KαX-輻射，采用配有衍射束石墨單色儀的適當校直的衍射器檢測時具有基本上與圖6所示的X-射線粉末衍射花樣相同的結晶型。
用物理特征鑒定領域技術人員熟知的常規(guī)技術和設備測定本發(fā)明的無水結晶Ⅵ型的X-射線粉末衍射花樣。用銅KαX-輻射和自動發(fā)散狹逢，采用配有衍射束石墨單色儀的Philips X-Pert MPD衍射器系統(tǒng)獲得圖1-6的衍射花樣。用氙正比計數(shù)器作檢測器。采用約2mm厚的16mm直徑儲蓄器通過常規(guī)反填充樣品制備技術制備用來產(chǎn)生X-射線粉末衍射花樣數(shù)據(jù)的粉末樣品。
Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ和乙醇溶劑合物的各粉末樣品用來分別產(chǎn)生圖1、2、4、5、6和3的X-射線粉末衍射花樣。不同型和溶劑合物的各X-射線粉末衍射花樣對于特定型而言是獨特的。各結晶無水型或溶劑合物顯示具有一組獨特衍射峰的衍射花樣，衍射峰表示為2θ角(°)、d-間隔()和/或相對峰強度。
2θ衍射角和相應的d-間隔值說明不同峰在X-射線衍射花樣中的位置。采用Bragg方程用所觀測到的2θ角和銅Kα1波長計算D-間隔值。根據(jù)所用的具體衍射器和分析者的樣品制備技術，預測所觀測的2θ角和d-間隔的略微變異。
預期相對峰強度變異更大。鑒定化合物的準確結晶型應該主要根據(jù)所觀測的2θ角或沒有相對峰強度重要性的d-間隔。為了鑒定Ⅵ型5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑，單一的最重要特征2θ角峰出現(xiàn)在8.53度或10.36d-間隔。
盡管本領域技術人員能夠根據(jù)在8.53度的2θ角的峰特征鑒定Ⅵ型，但是在某些情況下，最好是根據(jù)多2θ角或多d-間隔鑒定Ⅵ型。Ⅵ型5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑也可以根據(jù)存在的多特征2θ角峰進行鑒定，包括為該特定結晶型合理特征的2、3、4、5、6、7、8、9、10或所有11個2θ角。這些峰出現(xiàn)在以下位置，以2θ角表示為8.53、10.47、13.51、14.95、15.98、17.23、21.41、21.83、22.35、23.07和27.49度。在一個實施方案中，用前述2θ角中的至少5個鑒定Ⅵ型。除了上述峰外，結晶無水的Ⅵ通常呈現(xiàn)2θ角峰。例如，Ⅵ型可基本在以下位置顯示2θ角峰8.5、10.5、12.8、13.5、14.2、15.0、16.0、17.2、17.8、19.2、21.4、21.8、22.4、23.1、25.0、25.4、27.5、29.2、30.1、31.1和32.6度。
在以上報告的各2θ角賦值(assignment)和d-間隔中存在一定誤差界限。測定d-間隔中的誤差隨衍射掃描角的增加或d-間隔的減小而減小。在上述2θ角中各上述峰賦值的誤差界限為約±0.05度。d-間隔值的誤差界限約為±0.05埃。
因為一些誤差界限在2θ角賦值和d-間隔中是可能的，所以比較X-射線衍射花樣以鑒定特定結晶型的優(yōu)選方法是將未知型的X-射線粉末衍射花樣與已知型的X-射線粉末衍射花樣重疊。例如，本領域技術人員能夠將用本文所述方法獲得的未鑒定結晶形式的5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑的X-射線粉末衍射花樣重疊在圖6上，并容易地確定未鑒定型的X-射線粉末衍射花樣是否與Ⅵ型的X-射線粉末衍射花樣基本相同。如果其X-射線粉末衍射花樣基本上與圖6相同，則可容易而準確地將以上未知結晶型鑒定為Ⅵ型。相同技術可用來通過將所述X-射線粉末衍射花樣分別重疊在圖1、2、4、5或3上以確定未鑒定結晶型是否為Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ或乙醇溶劑合物中的任意一種。
盡管2θ角賦值或d-間隔是鑒定具體結晶型的主要方法，但是希望還比較相對峰強度。如上所述，相對峰強度可隨所用特定衍射儀和分析者的樣品制備技術而變化。峰強度是以相對于最強峰峰強度的強度報告。在X-射線圖上的強度單位為計數(shù)/秒。絕對計數(shù)=計數(shù)/時間×計數(shù)時間=計數(shù)/秒×10秒。
就2θ角、d-間隔()和相對峰強度(Ⅰ)而言，Ⅵ型5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑呈現(xiàn)以下X-射線衍射花樣特征
1誤差界限=約±0.05度。
2誤差界限=約±0.05埃。
根據(jù)上述Ⅵ型的X-射線粉末衍射花樣特性的特征，本領域技術人員可容易地鑒定Ⅵ型5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑。本領域技術人員應該知道，用本文所述的方法獲得的Ⅵ型樣品的X-射線粉末衍射花樣可呈現(xiàn)其它峰。上表和下表提供為所述具體結晶型或溶劑合物的特征的15種最強的峰。不應該將這些表解釋為完全列出了該具體型或溶劑合物呈現(xiàn)的所有峰。與上述Ⅵ型的X-射線粉末衍射特征比較，Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ和所述乙醇溶劑合物各自呈現(xiàn)不同的2θ角、d-間隔和相對峰強度，可將其用來將所述各型與Ⅵ型區(qū)別開來以及相互之間的區(qū)別。用銅KαX-輻射，采用配有衍射束石墨單色儀的適當校直的衍射器獲得的Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ型和溶劑合物的X-射線粉末衍射花樣對其進行定義；各花樣分別見圖1、2、4、5和3。
另外用以下實施例22的方法獲得的下列2θ角、d-間隔和相對峰強度來特征鑒定Ⅰ型5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑。
1誤差界限=約±0.05進一步用以下實施例22的方法獲得的下列2θ角、d-間隔和相對峰強度來特征鑒定Ⅱ型5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑。
1誤差界限=約±0.05Ⅱ型也基本上可在以下2θ角顯示峰7.9、10.9、16.1、17.3、18.2、19.6、21.9、23.9度。
進一步用以下實施例22的方法獲得的下列2θ角、d-間隔和相對峰強度來特征鑒定5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑的乙醇溶劑合物。
1誤差界限=約±0.05該溶劑合物也基本上可在以下2θ角顯示峰6.6、9.1、9.4、10.4、11.0、14.7、16.0、17.2、17.7、18.3、20.8、21.4、23.0、23.9、25.4、27.7、29.1度。
進一步用以下實施例22的方法獲得的下列2θ角、d-間隔和相對峰強度來特征鑒定Ⅳ型5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑。
1誤差界限=約±0.05Ⅵ型也基本上可在以下2θ角顯示峰7.5、9.3、11.8、16.0、18.7、19.4、19.5、22.1、22.7、24.4、29.6、30.9度。
進一步用以下實施例22的方法獲得的下列2θ角、d-間隔和相對峰強度來特征鑒定Ⅴ型5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑。
1誤差界限=約±0.05Ⅴ型也基本上可在以下2θ角顯示峰9.1、9.3、10.7、13.3、17.0、18.1、18.8、20.4、21.8、26.9、28.6、30.2度。
其它物理特征鑒定方法也可以用來鑒定本發(fā)明的Ⅵ型無水結晶?？捎糜诮Y晶型或溶劑合物的物理特征鑒定或鑒別的本領域已知的合適技術的實例包括但不限于熔點、差示掃描量熱計和紅外吸收光譜。這些技術可單獨或聯(lián)合用來特征鑒定給出的無水結晶型或溶劑合物。
本發(fā)明涉及純凈形式和與其它形式(Ⅰ)化合物的混合物形式的Ⅵ型無水晶型。例如Ⅵ型可以是與任何一種或多種的Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ或乙醇溶劑合物的混合物?；蛘撷鲂涂梢允桥c式(Ⅰ)的無定形化合物的混合物。在另一個實施方案中，Ⅵ型為與式(Ⅰ)的無定形化合物和一種或多種其它結晶型或溶劑合物(包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ和乙醇溶劑合物)的混合物。
本發(fā)明特別關注Ⅵ型與一種或多種式(Ⅰ)無定形化合物和/或其它結晶無水型和溶劑合物的前述混合物。應該知道Ⅵ型與式(Ⅰ)無定形化合物和/或其它結晶型和溶劑合物的混合物可能導致掩敝或缺乏上述Ⅵ型的一個或多個前述X-射線粉末衍射峰。分析這類結晶型混合物以準確鑒定在所述混合物中存在或缺乏特定結晶型的方法是本領域內已知的。
除了上述類型外，Ⅵ型也可以為與水合結晶型的混合物。例如在含有Ⅵ型式(Ⅰ)無水結晶化合物的任何批中，也可以有Ⅵ型水合結晶。因為Ⅵ型無水結晶型式(Ⅰ)化合物是基本上沒有水合作用的水的，所以在任何一批的化合物中的Ⅵ型式(Ⅰ)化合物的水合形式的比例可用每批的水合量的總水量測定。
因此，本發(fā)明的第二方面提供按TA儀器Hi-Res TGA 2950熱解重量分析儀測量的總揮發(fā)性量不高于0.3％(重量)(w/w)的Ⅵ型式(Ⅰ)化合物(圖7)。
重量水蒸發(fā)吸收顯示，Ⅵ型當在環(huán)境溫度下平衡至95％相對濕度時僅吸收0.3％的水(圖8)。
按照再一方面，本發(fā)明提供生產(chǎn)Ⅵ型無水結晶式(Ⅰ)化合物的方法，該方法包括用加溶劑處理式(Ⅰ)化合物，加溶劑用來使一定量的式(Ⅰ)化合物轉化為無水結晶的Ⅵ型。
本發(fā)明還提供生產(chǎn)Ⅵ型式(Ⅰ)化合物的方法。該方法包括以下步驟a)形成或提供游離堿或鹽形式的式(Ⅰ)化合物的溶液；b)從所述溶液中分離式(Ⅰ)化合物，并任選去除非結合(潮濕，非溶劑化的)溶劑，留下大致干燥型的式(Ⅰ)化合物；c)用加溶劑處理式(Ⅰ)化合物，加溶劑用來使一定量的得自步驟b)的任選干燥的式(Ⅰ)化合物轉化為無水結晶的Ⅵ型；和
d)分離無水結晶的Ⅵ型。
在本發(fā)明的一個實施方案中，從乙酸乙酯/甲苯重結晶制備Ⅵ型式(Ⅰ)化合物。按照該方法，用含乙酸乙酯和甲苯的加溶劑處理式(Ⅰ)化合物，以使式(Ⅰ)化合物轉化為無水結晶的Ⅵ型，并從所述溶液中分離無水結晶的Ⅵ型，例如經(jīng)如蒸發(fā)或干燥去除加溶劑。該式(Ⅰ)化合物可以為游離堿或鹽形式。
所述式(Ⅰ)化合物可用本領域已知的任何方法制備，但是優(yōu)選WO96/01833中所述的方法，該文獻通過引用整體結合到本文中。
式(Ⅰ)化合物的合成一般導致形成反應混合物中所述化合物的溶液，從所述混合物中可分離并純化為固體產(chǎn)物的式(Ⅰ)化合物。然后可任選干燥所述式(Ⅰ)化合物。許多因素影響固體產(chǎn)物的結晶型，因此按照本發(fā)明調節(jié)所述分離和/或后續(xù)加工條件，以生產(chǎn)為無水結晶的Ⅵ型或Ⅵ型與一種或多種其它無水結晶型或溶劑合物和/或無定形物質的混合物的式(Ⅰ)化合物。例如可用合適溶劑在合適條件下將水合型式(Ⅰ)化合物轉化為無水結晶型。
優(yōu)選為水溶性有機溶劑的所述合適溶劑應該足夠增溶，并以使實現(xiàn)例如由無水結晶型轉化并沉淀為所需無水結晶型的式(Ⅰ)化合物的部分增溶的用量使用。最好是最后通過真空干燥去除所述溶劑。
第一次分離(如在以上步驟b中)后的潮濕的式(Ⅰ)化合物優(yōu)選例如在約30-70℃干燥，以提供基本干燥的式(Ⅰ)化合物。
本發(fā)明還提供Ⅵ型的式(Ⅰ)化合物用于醫(yī)療，例如治療或預防動物(例如哺乳動物如人類)的病毒性疾病。所述化合物特別用于治療或預防包括抑制病毒性疾病例如皰疹病毒感染(如CMV感染)的復發(fā)以及乙型肝炎和丙型肝炎病毒引起的疾病。
除了其用于人類醫(yī)療外，Ⅵ型式(Ⅰ)化合物可給予其它動物以治療或預防病毒性疾病，例如給予其它哺乳動物。
本發(fā)明還提供治療或預防包括抑制在動物如哺乳動物(如人類)的病毒感染尤其是皰疹病毒、CMV感染的復發(fā)或乙型肝炎或丙型肝炎病毒引起的疾病的方法，該方法包括給予所述動物有效抗病毒量的Ⅵ型式(Ⅰ)化合物。
本發(fā)明還提供Ⅵ型式(Ⅰ)化合物在制備用于治療或預防病毒感染的藥物中的用途。
Ⅵ型式(Ⅰ)化合物可經(jīng)任何合適途徑對待治療的病癥用藥，但是一般優(yōu)選的給藥途徑為口服。然而，應該知道優(yōu)選途徑可隨例如接受者的病情而定。
對于各上述效用和適應癥，所述活性成分(如上定義)的需要量將取決于許多因素，包括所治療病癥的嚴重程度和接受者的認同性，最終由主治醫(yī)師或獸醫(yī)確定。然而，一般對于各效用和適應癥而言，合適有效劑量為每天每公斤接受者體重0.01-250mg，最好為每天每公斤體重0.1-100mg，優(yōu)選每天每公斤體重0.5-30mg，特別優(yōu)選每天每公斤體重1.0-30mg(除非另有說明，所有活性成分重量根據(jù)式(Ⅰ)化合物的游離堿計量)。所需劑量最好提供形式是在整天中以合適間隔給予1、2、3或4或更多分劑量。這些分劑量可以單位劑型給予，例如每單位劑型含有約10-1200mg或50-500mg，優(yōu)選約20-500mg，最優(yōu)選100-400mg的活性成分。
盡管活性成分可以單獨給予，但是優(yōu)選以藥用制劑提供。所述制劑包含以上定義的活性成分和一種或多種藥學上可接受的賦形劑以及任選其它治療成分。所述賦形劑必須是在與其它制劑成分相匹配的意義上“可接受的”，并對其接受者無害。
所述制劑包括適合口服給予的制劑，并可方便地以用制藥領域熟知的任何方法制備的單位劑型提供。這樣的方法包括以下有關步驟使所述活性成分與構成一種或多種輔助成分的載體混合。一般來說，通過最后均勻地加入以使所述活性成分與液體載體或磨細的固體載體或該兩者混合，然后如果必要使所述產(chǎn)物成形，從而制備所述制劑。
適合口服給予的本發(fā)明制劑可以以如下不連續(xù)的單位提供，如膠囊劑、扁囊劑、顆粒囊劑或片劑(可吞咽、分散或可嚼咀片)，每種劑型含有預定量的活性成分；散劑或顆粒劑；水溶液或非水液體的溶液劑或懸浮劑；或水包油液體乳劑或油包水液體乳劑。所述活性成分也可以以大丸劑、藥糖劑或糊劑提供。
可任選地與一種或多種輔助成分壓制或模壓生產(chǎn)片劑?？赏ㄟ^在合適機器中壓制任選與粘合劑、潤滑劑、隋性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合的自由流動形式的活性成分如粉或顆粒，從而制備壓制片劑?？稍诤线m機器中模壓用隋性液體稀釋劑濕潤的粉末狀化合物的混合物，從而制備模壓片。所述片劑任選包衣或刻痕，可配制以提供緩釋或控釋其中的活性成分。
除了上述的口服劑型外，也可用WO96/01833中所述的載體和技術配制本發(fā)明的無水結晶的Ⅵ型以局部給藥、胃腸外給藥和其它給藥途徑給予。本領域技術人員應該認識到，例如用于胃腸外給藥的基本上完全溶解在溶劑中的Ⅵ型無水結晶溶液劑型的制備將消除在制備所述溶液中使用的特定結晶型的鑒定。盡管如此，但是通過將所述結晶型或溶劑合物基本上完全溶解在合適溶劑中，無水結晶的Ⅵ型能夠方便地用于制備溶液劑。
優(yōu)選的單位劑量制劑為含有所述活性成分的日劑量或單位日分劑量(如本文上述的)或其合適部分的制劑。
應該理解的是除了以上特別提及的成分外，本發(fā)明制劑可含有其它關于所述類型制劑的本領域常規(guī)試劑，例如適合口服給予的制劑可以包括調味劑或味道掩蔽劑。
以下實施例僅用來說明本發(fā)明，而不是用來以任何方式限制本實施例1產(chǎn)物的X-射線粉末衍射花樣示于圖1。
實施例2產(chǎn)物的X-射線粉末衍射花樣示于圖1。
實施例3產(chǎn)物的X-射線粉末衍射花樣示于圖1。
實施例4產(chǎn)物的X-射線粉末衍射花樣示于圖1。實施例5由Ⅱ型制備Ⅰ型5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑將Ⅱ型式(Ⅰ)化合物(2g)在甲苯(10ml,5體積)中加熱至60℃，此時所述固體開始粘著在燒瓶壁上。繼續(xù)加熱至95℃時形成油狀物。繼續(xù)加熱至105℃，然后加入甲苯(2.5體積)并繼續(xù)加熱。持續(xù)回流并快速攪拌3小時。將油浴溫度降至80℃(內部溫度73℃)，再繼續(xù)快速攪拌加熱3小時。再繼續(xù)將所述混合物加熱回流16小時，然后使其冷卻至室溫。用甲苯(2×5ml)洗滌過濾收集的疏松固體，并20℃真空和40℃真空干燥，獲得白色固體。從燒瓶去除殘余固體，過濾收集，并在20℃真空干燥。減壓濃縮濾液，獲得一種固體。
實施例5產(chǎn)物的X-射線粉末衍射花樣示于圖1。
實施例6產(chǎn)物的X-射線粉末衍射花樣示于圖1。
實施例7產(chǎn)物的X-射線粉末衍射花樣示于圖2。
實施例8產(chǎn)物的X-射線粉末衍射花樣示于圖2。
實施例9產(chǎn)物的X-射線粉末衍射花樣示于圖2。
由乙醇/水重結晶式(Ⅰ)化合物獲得每摩爾式(Ⅰ)化合物含0.5M乙醇的乙醇溶劑合物。
實施例11產(chǎn)物的X-射線粉末衍射花樣示于圖3。
由乙醇/甲苯重結晶式(Ⅰ)化合物獲得每摩爾式(Ⅰ)化合物含0.5M乙醇的乙醇溶劑合物。
實施例12產(chǎn)物的X-射線粉末衍射花樣示于圖3。實施例13Ⅳ型5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑將水(300ml)加入至如上述實施例1制備的Ⅰ型(4g)中并攪拌20分鐘。然后將該混合物于50℃加熱6小時，接著冷卻至室溫。過濾并在60℃真空干燥粒狀結晶固體物質。
實施例13產(chǎn)物的X-射線粉末衍射花樣示于圖4。
實施例14產(chǎn)物的X-射線粉末衍射花樣示于圖5。
特征鑒定實施例15產(chǎn)物(Ⅵ型)的X-射線粉末衍射花樣示于圖6。Ⅵ型的DSC差示熱分析圖見圖9。Ⅵ型的TGA熱分析圖見圖7。Ⅵ型的吸濕等溫線示于圖8。實施例16使Ⅱ型5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑轉化為Ⅵ型將用5mgⅥ型接種的約200mgⅡ型懸浮于1ml蒸餾水中，并在45℃水浴中攪拌。攪拌28小時后，用X-射線衍射檢測該固體。X-射線衍射結果提示Ⅱ型已完全轉化為Ⅵ型。
特征鑒定同實施例15。
特征鑒定同實施例15。
特征鑒定同實施例15。實施例19使5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑的乙醇溶劑合物轉化為Ⅵ型在密封條件下的以下相對濕度(RH)下保存2個月的乙醇溶劑合物的穩(wěn)定性樣品也部分或完全轉化Ⅵ型，所述相對濕度為80℃/50％(RH)、60℃/75％RH、60℃/50％RH和40℃/75％RH。
特征鑒定同實施例15。
特征鑒定同實施例15。
將溶液加熱至60℃。使甲苯(3000ml)加熱至60℃并在1小時內加至乙酸乙酯溶液中。使所得混合物于60℃老化過夜，然后將其在1小時內冷卻至0-5℃，接著在0.5℃老化約2小時。將淤漿過濾，用乙酸乙酯∶甲苯1∶4(2×716ml)洗滌，并在40℃真空干燥18小時，獲得Ⅵ型5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑。
特征鑒定同實施例15。
表11263W94 Ⅵ型的X-射線粉末衍射
1誤差界限約±0.05度。
2誤差界限約±0.05。
3以上米勒指數(shù)h、k和I用來唯一地定義一組平行晶體表面。吸濕在60℃真空干燥樣品后，于25℃在VTI真空微量平衡儀上進行吸濕/脫濕研究。在真空下從0-95％相對濕度監(jiān)測吸濕度，從95％降至5％相對濕度監(jiān)測脫濕情況。在給定相對濕度的平衡標準為在18分鐘內重量變化小于3μg。單晶X-射線衍射用單晶X-射線衍射檢測Ⅵ型5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-(β-L-呋喃核糖基)-1H-苯并咪唑單晶的晶體結構。采用160K鉬KαX-輻射(λ=0.71071A)，在配有衍射束石墨單色儀的Bruker AXS SMART衍射器上測定單晶X-射線衍射數(shù)據(jù)。測得晶胞參數(shù)和空間群為四方晶系P4(3)2(1)2,a=b=9.1542,c=41.687(a,b,c單位為埃),α=β=90度。通過標引實驗性X-射線粉末衍射花樣計算環(huán)境條件不的晶胞參數(shù)a=b=9.2794,c=41.593(a,b,c單位為埃),α=β=90.000度。
用得自實驗性X-射線粉末衍射花樣標引的單晶數(shù)據(jù)和晶胞參數(shù)的原子配位，計算理論X-射線粉末衍射花樣。1263W94 Ⅵ型單晶的X-射線衍射花樣示于圖10。根據(jù)2θ角、d-間隔、相對強度和米勒指數(shù)在以下給出2-35 2θ的15個最強峰。
表2根據(jù)1263W94 Ⅵ型單晶X-射線衍射計算的粉末X-射線衍射花樣
1誤差界限約±0.05度。
2誤差界限約±0.05。
3以上米勒指數(shù)h、k和I用來唯一地定義一組平行晶體表面。
得自示于所述圖表的單晶數(shù)據(jù)的2θ值與以上報告的觀測到的實驗性粉末衍射值不同，其主要原因是樣品制備誤差如樣品位移誤差(displacement)、衍射計校整的微小誤差和計算機測定峰值方法中的偏差。所計算的花樣中的峰值的相對強度不僅受輸入的單晶數(shù)據(jù)的影響，而且受在計算模擬粉末花樣中所用的峰型(形狀和增寬)的影響。
直接壓片的生產(chǎn)方法除了硬脂酸鎂以外，所有成分均用20或30目篩過篩。除了硬脂酸鎂以外，將所有成分混合直到均勻一致。如上過篩硬脂酸鎂。將硬脂酸鎂加至其它成分中并混合。用旋轉壓制法壓制成片?；旌螼padry和水，從而制備10％包衣懸浮液。包衣藥片使其增重約3％。制劑B1263W94片(Ⅵ型)濕法制粒效價 100mg400mg片芯成分1263W94(活性成分)102.02408.03乳糖，無水，NF 60.0 240.0微晶纖維素，NF 20.0 80.0聚乙烯聚吡咯烷酮，NF 15.0 60.0聚乙烯吡咯烷酮，USP,K30 7.5 30.0硬脂酸鎂，NF 0.6 2.4純凈水USP1適量 適量總量(片芯) 205.1mg 816.0mg包衣成分0padry White YS-1-18034 6.0 24.0純凈水USP1適量 適量總量(片芯) 211.1mg 840.0mg理論批大小(片芯)kg 0.718片 35001在加工期間去除2等于每片含有100mg 1263W943等于每片含有400mg 1263W94制劑B-11263W94片(Ⅵ型)濕法制粒效價 400mg片芯成分1263W94(活性成分) 4002微晶纖維素 298.0乳糖，無水 60.0聚乙烯聚吡咯烷酮，NF 24.0聚乙烯吡咯烷酮，USP12.0硬脂酸鎂，NF 2.0純凈水USP1適量總量(片芯) 816.0mg包衣成分Opadry White YS-1-1803424.0純凈水USP1適量總量(片芯) 820.0mg1在加工期間去除2等于每片含有400mg 1263W94濕法制粒的生產(chǎn)方法用20或30目篩過篩顆粒成分。在高切力制粒機中干式混合所述顆粒成分直到均勻，然后用純水在高切力制粒機中制粒。干燥顆粒，其干燥程度為干燥失重小于2％。如上過篩該顆粒，如上過篩其余成分。將該顆粒與其余成分混合。用旋轉壓制法壓制成片。經(jīng)混合Opadry與水制備10％包衣懸浮液。將藥片包衣至增重約3％。實施例24膠囊劑用Ⅵ型式(Ⅰ)化合物如下制備以下制劑。
1263W94膠囊(Ⅵ型)效力 100mg膠囊裝填成分1263W94(活性成分) 101.01乳糖，無水，NF232.0聚乙烯聚吡咯烷酮，NF 17.0硬脂酸鎂，NF 1.0總裝填重量351.0mg膠囊殼明膠，白色不透明膠囊帽和體81.1總重量432.5mg1等于每片含有100mg 1263W94膠囊劑的生產(chǎn)方法用研缽和研桿經(jīng)幾何稀釋混合膠囊裝填成分。用手將混合的膠囊裝填成分填充入明膠膠囊。手工密封膠囊。實施例25口服液制劑用Ⅵ型式(Ⅰ)化合物如下制備以下制劑。
1263W94口服液(用Ⅵ型制備)效價 30mg/ml成分 每100ml1263W94 3.0g檸檬酸，無水 0.3g鹽酸1N6.9ml丙二醇USP 20.0ml純水USP 20.0ml鹽酸1N適量山梨醇溶液(60％w/v) 50.0ml純凈水USP 適量總體積100.0ml口服液的生產(chǎn)方法合并丙二醇、水和鹽酸(6.9ml)并混合至均勻。加入檸檬酸，并將該混合物攪拌至檸檬酸溶解。加入所述活性成分并混合溶解。必要時，加入1N鹽酸溶液或1N氫氧化鈉溶液將pH調節(jié)至2.0-2.5。然后加入山梨醇溶液并混合均勻。加入純凈水將終體積調節(jié)至100ml。實施例26口服懸浮劑用Ⅵ型式(Ⅰ)化合物如下制備以下制劑。
1263W94口服懸浮劑(Ⅵ型)效價 30mg/ml成分 每100ml1263W94(活性成分) 3.0g蔗糖 50.0g丙二醇 5.0g氯化鈉 0.5g檸檬酸 適量檸檬酸鈉 適量微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉 2.5g羧甲基纖維素鈉 0.25g多乙氧基醚-80 0.2g苯甲酸鈉 0.1g對羥基苯甲酸甲酯 0.1g調味劑 0.2ml著色劑 0.005g純凈水USP 適量總體積 100.0ml口服液的生產(chǎn)方法將蔗糖溶解于約70％總批體積的純凈水中。持續(xù)攪拌的同時加入并溶解氯化鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉和苯甲酸鈉。必要時，根據(jù)需要加入足量檸檬酸或檸檬酸鈉將pH調節(jié)至5.0-6.0。攪拌下加入微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉(Avicel RC 591)，并繼續(xù)攪拌直到均勻，形成平滑分散體。攪拌下加入多乙氧基醚80。在另一個容器中，將對羥基苯甲酸甲酯溶解于丙二醇中，并分散羧甲基纖維素鈉(0.25g)，攪拌下將該溶液加入大部分分散體中。持續(xù)攪拌下將所述活性成分逐漸分散在大部分液體中，產(chǎn)生均勻分散體。加入調味劑和著色劑，加入純凈水將體積調節(jié)至100ml。然后通過泵和膠體碾磨均化所述懸浮液。
以上實施例是說明本發(fā)明，而不能解釋為限制本發(fā)明。本發(fā)明為包括其等同物的以下權利要求書所定義。
權利要求
1．Ⅵ型5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑，其特征為以2θ角表示并用銅KαX-輻射采用配有衍射束石墨單色儀的衍射計獲得的X-射線粉末衍射花樣，所述X-射線粉末衍射花樣含有8.53±0.05度的2θ角。
2．Ⅵ型5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑，它具有基本上與圖6所示相同的X-射線粉末衍射花樣，其中所述X-射線粉末衍射花樣用銅KαX-輻射采用配有衍射束石墨單色儀的衍射計獲得。
3．結晶型5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑，其特征為以2θ角表示并用銅KαX-輻射采用配有衍射束石墨單色儀的衍射計獲得的X-射線粉末衍射花樣，其中所述X-射線粉末衍射花樣包括選自以下的在5個或5個以上位置上的2θ角8.53±0.05、10.47±0.05、13.51±0.05、14.95±0.05、15.98±0.05、17.23±0.05、2141±0.05、21.83±0.05、22.35±0.05、23.07±0.05和27.49±0.05度。
4．結晶型5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑，其特征為以2θ角和相對峰強度(Ⅰ)表示并用銅KαX-輻射采用配有衍射束石墨單色儀的衍射計獲得的X-射線粉末衍射花樣
5．包含按照權利要求1-4中任意一項的Ⅵ型5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑和無定形的5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑的組合物。
6．包括權利要求1-4中任意一項要求保護的結晶型化合物和至少一種藥學上可接受的載體的藥用組合物。
7．用于醫(yī)療的權利要求1-4中任意一項要求保護的5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑。
8．權利要求1-4中任意一項要求保護的5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑在制備用于治療或預防病毒感染的藥物中的用途。
9．治療或預防人類病毒感染的方法，該方法包括給予所述患者有效抗病毒量的權利要求1-4中任意一項要求保護的結晶5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑。
10．生產(chǎn)權利要求1-4中任意一項要求保護的5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑的方法，該方法包括從水溶液中結晶5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-。
11．生產(chǎn)無水結晶的Ⅵ型5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑的方法，所述方法包括以下步驟a)提供自由堿或鹽形式的5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑溶液；b)從所述溶液分離5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑，并任選去除未結合溶劑，留下基本干燥形式的5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑；c)用加溶劑處理5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑，以使一定量的所述任選干燥的5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑轉化為所述無水結晶的Ⅵ型5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑；和d)分離所述無水結晶的Ⅵ型。
12．生產(chǎn)權利要求1-4中任意一項要求保護的5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-苯并咪唑的方法，該方法包括從乙酸乙酯和甲苯溶液中結晶5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-β-L-呋喃核糖基-1H-。
13．按照權利要求6的為散劑形式的藥用組合物。
14．按照權利要求6的為片劑形式的藥用組合物。
15．按照權利要求6的為膠囊劑型的藥用組合物。
16．按照權利要求6的為懸浮劑形式的藥用組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及VI型5,6－二氯－2－(異丙基氨基)－1－β－L－呋喃核糖基－1H－苯并咪唑、藥用組合物及其醫(yī)療用途。
文檔編號A61K31/7052GK1304413SQ99807008
公開日2001年7月18日 申請日期1999年4月1日 優(yōu)先權日1998年4月7日
發(fā)明者B·H·卡特爾, A·霍德格森, L·－F·黃 申請人:葛蘭素集團有限公司