專利名稱：晶體形式的1S－[1a(2S ,3R ),9a]－6,10－二氧代－N－(2－乙氧基－5－氧代－四氫 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的對象是兩種新的晶體形式的1S-[1α(2S*,3R*),9α]-6,10-二氧代-N-(2-乙氧基-5-氧代-四氫-3-呋喃基)-9-[[(1-異喹啉基)羰基]氨基]八氫-6H-噠嗪并[1,2-a][1,2]二氮雜-1-甲酰胺(無水的或水合的)，它們的制備方法和含有它們的藥物組合物。
專利申請WO9722619描述了作為白細(xì)胞介素-1β轉(zhuǎn)化酶的抑制劑的1S-[1α(2S*,3R*),9α]-6,10-二氧代-N-(2-乙氧基-5-氧代-四氫-3-呋喃基)-9-[[(1-異喹啉基)羰基]氨基]八氫-6H-噠嗪并[1,2-a][1,2]二氮雜-1-甲酰胺及其可藥用的鹽(產(chǎn)物412f化合物Ⅰ) 該申請(WO9722619)中提到和制備的化合物(Ⅰ)是無定形的。它的主要缺點(diǎn)是吸濕性。
化合物(Ⅰ)是以下述方式制備的(1S,9S)9-(異喹啉-1-酰氨基)-6,10-二氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氫-6H-噠嗪并-[1,2-a][1,2]-二氮雜-1-羧酸和(3S,2S)3-烯丙氧基羰基氨基-2-芐氧基-5-氧代四氫呋喃在二甲基巴比妥酸、四(三苯膦)合鈀、1-羥基苯并三唑及1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽存在下，于二氯甲烷、二甲基甲酰胺或這兩種溶劑的混合物中進(jìn)行酰胺化反應(yīng)。產(chǎn)物用層析法(乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，以得到無定形化合物(Ⅰ)。
本發(fā)明的目的是找到一種或多種沒有無定形化合物的缺點(diǎn)的新的晶體形式。
固體形式，特別是藥物產(chǎn)物，可以具有一種以上的晶型，這稱作同質(zhì)多晶現(xiàn)象。
相同分子的多晶型形式，一般會顯示不同的物理性質(zhì)，例如溶解度、吸濕性和穩(wěn)定性。應(yīng)該指出，目前還不存在使某種多晶型物得以形成的方法，也無法預(yù)測它們的物理性質(zhì)。
獲得具有治療活性的分子的新的多晶型對于藥物工業(yè)有很大意義，尤其是從它們的工業(yè)規(guī)模制備、它們在藥物組合物中的應(yīng)用、尋求更好的穩(wěn)定性和更好的生物利用度來看。(Byrn,S.R.,藥物的固態(tài)化學(xué)(Solid-State Chemistry of Drugs),New York,Academ.Press(1982)；Kuhnert-Brandstatter,M，藥物分析中的熱顯微術(shù)(Thermomicroscopy in the Analysis of pharmaceuticais),New York,Pergamon Press(1971)；J.Halebian等，藥物科學(xué)雜志(J.Pharm.Science)(1969)58(8),911；J.Halebian等，藥物科學(xué)雜志(J.Pharm.Science)(1975)64(8),1269-1288)。
多晶型意味著一種結(jié)晶分子的所有的非溶劑化形式，而假多晶型是指所有的溶劑化形式。
分析晶型的方法如下熱行為用DSC(示差掃描量熱法)測定。將2-5mg待測物質(zhì)稱量到一只透氣密封的鋁質(zhì)小皿中。進(jìn)行分析時(shí)用氮?dú)獯迪?，?0℃/分的升濕速度由25℃升至350℃。
IR(紅外)，待測物質(zhì)分散在液體石蠟油中。在傅里葉變換紅外(FTIR)分光光度計(jì)上從4000到600cm-1進(jìn)行分析。
XR(粉末X射線衍射)待測物質(zhì)分布在玻璃樣品座的間格里。進(jìn)行分析時(shí)由2°至38°(2θ)掃描，每步0.02°，計(jì)數(shù)1秒鐘。X射線源為銅靶管(45KV,30mA)。
申請人揭示了兩種新的晶體形式(A型和B型)。A型是無水的，B型是水合的。晶型A除了上述優(yōu)點(diǎn)之外，還沒有吸濕性(見以下的試驗(yàn))。
因此，本發(fā)明的對象首先是一種新的晶體形式的無水1S-[1α(2S*,3R*),9α]-6,10-二氧代-N-(2-乙氧基-5-氧代-四氫-3-呋喃基)-9-[[(1-異喹啉基)羰基]氨基]八氫-6H-噠嗪并[1,2-a][1,2]二氮雜-1-甲酰胺，它被稱為A型。這種A型具有以下特點(diǎn)晶系三斜晶系a():8.02；b():9.21；c()17.70；α(度)91.38；β(度)93.62；γ(度)90.43；空間群P1；Z2。
本發(fā)明的另一對象是一種新的晶體形式的水合1S-[1α(2S*,3R*),9α]-6,10-二氧代-N-(2-乙氧基-5-氧代-四氫-3-呋喃基)-9-[[(1-異喹啉基)羰基]氨基]八氫-6H-噠嗪并[1,2-a][1,2]二氮雜-1-甲酰胺，它被稱作B型。
A型有以下特征按下述方法之一制備的式(Ⅰ)的無水化合物具有特定的晶型(A型)。在

圖1A(DSC)、2A(IR)和3A(XR)中描述了其物理特征。
DSC吸熱的熔融峰，自168℃開始。
IR(Nujol,cm-1):3253；1789；1702；1681；1644XR(d,):17.73；8.87；8.11；7.50；7.17；6.31；6.09；5.81B型有以下特征按下述方法之一制備的式(Ⅰ)的水合化合物具有特定的晶型(B型)。在圖1B(DSC)、2B(IR)和3B(XR)中描述了其物理特征。
DSC:50-110℃和110-130℃的吸熱脫水峰。觀察到由162℃開始的吸熱熔融峰。
IR(Nujol,cm-1):3569；3447；3322；1778；1682；1660XR(d,):11.34；10.80；10.06；7.59；7.16；6.71；6.41；6.11；5.44。
因此，本發(fā)明的一個(gè)對象是如上定義的A型化合物，它具有至少一個(gè)以下特征，優(yōu)選具有所有以下特征a)自168℃開始的吸熱熔融峰，
b)紅外光譜在大約以下位置具有特征吸收峰(Nujol,cm-1)3253；1789；1702；1681；1644，c)XR衍射圖的特征點(diǎn)陣間距(d,)等于17.73；8.87；8.11；7.50；7.17；6.31；6.09；5.81。
本發(fā)明的更具體的對象是如上定義的A型化合物，它具有基本上與圖2A相同的紅外光譜和基本上與圖3A相同的X射線衍射圖。
本發(fā)明的另一對象是如上定義的B型化合物，它具有至少一個(gè)以下特征，優(yōu)選具有所有以下特征a)50-110℃和110-130℃的吸熱脫水峰，和自162℃開始的吸熱熔融峰，b)紅外光譜在大約以下位置具有特征吸收峰(Nujol,cm-1)3569；3447；3322；1778；1682；1660，c)XR衍射圖的特征點(diǎn)陣間距(d,)等于11.34；10.80；10.06；7.59；7.16；6.71；6.41；6.11；5.44。
本發(fā)明的另一個(gè)更具體的對象是如上定義的B型化合物，它具有與圖2B基本相同的紅外光譜和與圖3B基本相同的XR衍射圖。
本發(fā)明的對象還包括一種制備A型或B型晶體的方法，其特征在于，將按照上述方法得到的無定形化合物(Ⅰ)溶于有機(jī)溶劑或其混合物中，尤其是在室溫下溶解，結(jié)晶后得到預(yù)期的A型或B型晶體。
A型晶體優(yōu)選由醇或醚，特別是由異丙醚、丁醇或異丙醇中結(jié)晶得到。
A型晶體也可由這些溶劑的混合物，特別是由乙醇/異丙醚混合物中結(jié)晶得到。
B型晶體是相當(dāng)特殊地由甲苯中結(jié)晶得到。
如果合適，可以通過向溶液中分別放入少量A型或B型種晶以引發(fā)得到預(yù)期的A型或B型晶體。
A型或B型晶體的分離是按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行的。
式(Ⅰ)化合物的A型或B型晶型與在世界專利申請WO97/22169和WO95/35308中所述的無定形的化合物(Ⅰ)具有相同的治療活性。
它們具有對ICE(白細(xì)胞介素-1β轉(zhuǎn)化酶)的抑制活性，在治療炎性、自身免疫和神經(jīng)變性疾病方面特別有用。
因此，本發(fā)明的一個(gè)對象是作為藥物的上述A型或B型晶體。
晶型A或B的式(Ⅰ)化合物可以通過口服、非腸道、局部施用、吸入或植入等方式使用。它們可以以按照常用方法制備的普通或糖衣藥片、明膠膠囊、粒劑、栓劑、陰道藥栓、注射制劑、膏劑、霜?jiǎng)?、凝膠、微球、植入劑、貼劑等形式使用。
A或B型的晶態(tài)式(Ⅰ)化合物可以與用于制備藥物組合物的賦形劑、稀釋劑和本領(lǐng)域技術(shù)人員了解的所有載體混合。作為常用于這些藥物組合物中的賦形劑實(shí)例，可以提到以下物質(zhì)滑石，阿拉伯樹膠、乳糖，淀粉，硬脂酸鎂，可可脂，水基或非水載液，動物或植物來源的脂肪類物質(zhì)，石蠟衍生物，二醇類，各種潤濕劑、分散劑或乳化劑，防腐劑。
因此，本發(fā)明擴(kuò)展到藥物組合物，其中含有作為活性組分的至少一種如上定義的A型或B型式(Ⅰ)化合物和一種或多種可藥用的賦形劑、稀釋劑或載體。
本發(fā)明的又一對象是如上定義的A或B型晶態(tài)式(Ⅰ)化合物在制備用于抑制ICE(白細(xì)胞介素-1β轉(zhuǎn)化酶)活性的藥物中的應(yīng)用。
以下實(shí)施例示例說明了本發(fā)明而并非是對它的限制。
實(shí)施例1利用自正丁醇中結(jié)晶得到A型晶體。
將1.5ml正丁醇加到300mg無定形化合物Ⅰ(按照專利申請WO9722619中所述方法得到)中，在環(huán)境溫度下將反應(yīng)介質(zhì)攪拌2小時(shí)15分。觀察到產(chǎn)物結(jié)晶，將該產(chǎn)物分離并在20℃和4毫巴下干燥。得到160mg無水的式(Ⅰ)化合物(A型)。
實(shí)施例2利用自異丙醇中結(jié)晶得到A型晶體。
將1.5ml異丙醇加到300mg無定形化合物Ⅰ(按照專利申請WO9722619中所述方法得到)中，將反應(yīng)介質(zhì)在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)，觀察到產(chǎn)物結(jié)晶，分離出該產(chǎn)物并在20℃和4毫巴下干燥。得到166mg無水的式(Ⅰ)化合物(A型)。
實(shí)施例3利用自甲苯中結(jié)晶得到B型晶體。
將1.5ml甲苯加到300mg無定形化合物Ⅰ(按照專利申請WO9722619中所述的方法得到)中，將反應(yīng)介質(zhì)在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。觀察到產(chǎn)物結(jié)晶，分離出該產(chǎn)物并在20℃和4毫巴下干燥。得到水合的式(Ⅰ)化合物(B型)。
實(shí)施例4利用自異丙醚/乙醇混合物中結(jié)晶得到A型晶體。
在氮?dú)夂蛿嚢柘聦?3.8ml無水乙醇加到11.9g無定形化合物(Ⅰ)中，將該懸浮液加熱至60±2℃以得到溶液。將該溶液冷卻到40±2℃，此時(shí)開始結(jié)晶并使溶液保持此溫度1小時(shí)。然后在40±2℃下于15分鐘內(nèi)加入119ml異丙醚并使反應(yīng)介質(zhì)保持此溫度15分鐘，隨后于15分鐘內(nèi)冷卻到20±2℃，在這些條件下保持1小時(shí)，然后在15分鐘內(nèi)再冷卻到0～+5℃，保持2小時(shí)。分離出反應(yīng)介質(zhì)，用異丙醚洗，在20℃下減壓干燥12小時(shí)，得到11.3g無水的式(Ⅰ)化合物(A型)。
吸濕性曲線(或水吸收等溫線)吸水等溫線是用DVS1型動態(tài)蒸汽吸收裝置(SurfaceMeasurement System Ltd)在恒溫和或多或少含水的氮?dú)夥障碌玫降摹夥盏南鄬穸?RH)分步調(diào)節(jié)。當(dāng)待分析的樣品的重量已達(dá)到恒值時(shí)由某一步進(jìn)行到下一步。
在吸收循環(huán)期間A型不吸水(＜0.2％)。將樣品在相對濕度96％(溫度32℃)的隔室內(nèi)放置7天，證實(shí)了這種不吸溫性。觀察到水吸收率約為0.15％。水合型(B型)在同樣條件下具較高的吸濕性(7％水)。這與無定形的情形相同。
權(quán)利要求
1.晶體形式的無水的1S-[1α(2S*,3R*),9α]-6,10-二氧代-N-(2-乙氧基-5-氧代-四氫-3-呋喃基)-9-[[(1-異喹啉基)羰基]氨基]八氫-6H-噠嗪并[1,2-a][1,2]二氮雜-1-甲酰胺(A型)。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的晶體形式的無水1S-[1α(2S*,3R*),9α]-6,10-二氧代-N-(2-乙氧基-5-氧代-四氫-3-呋喃基)-9-[[(1-異喹啉基)羰基]氨基]八氫-6H-噠嗪并[1,2-a][1,2]二氮雜-1-甲酰胺(A型)，它具有至少一個(gè)以下特征a)自168℃開始的吸熱熔融峰，b)紅外光譜在大約以下位置有特征吸收(Nujol,cm-1)3253；1789；1702；1681；1644，c)XR衍射圖的特征點(diǎn)陣間距(d,)等于17.73；8.87；8.11；7.50；7.17；6.31；6.09；5.81。
3．具有特征a、b和c的權(quán)利要求2中定義的結(jié)晶型無水1S-[1α(2S*,3R*),9α]-6,10-二氧代-N-(2-乙氧基-5-氧代-四氫-3-呋喃基)-9-[[(1-異喹啉基)羰基]氨基]八氫-6H-噠嗪并[1,2-a][1,2]二氮雜-1-甲酰胺(A型)。
4．權(quán)利要求2或3中定義的結(jié)晶型無水1S-[1α(2S*,3R*),9α]-6,10-二氧代-N-(2-乙氧基-5-氧代-四氫-3-呋喃基)-9-[[(1-異喹啉基)羰基]氨基]八氫-6H-噠嗪并[1,2-a][1,2]二氮雜-1-甲酰胺(A型)，其紅外光譜與圖2A基本相同，XR衍射圖與圖3A基本相同。
5．晶體形式的水合的1S-[1α(2S*,3R*),9α]-6,10-二氧代-N-(2-乙氧基-5-氧代-四氫-3-呋喃基)-9-[[(1-異喹啉基)羰基]氨基]八氫-6H-噠嗪并[1,2-a][1,2]二氮雜-1-甲酰胺(B型)。
6．根據(jù)權(quán)利要求5的晶體形式的水合1S-[1α(2S*,3R*),9α]-6,10-二氧代-N-(2-乙氧基-5-氧代-四氫-3-呋喃基)-9-[[(1-異喹啉基)羰基]氨基]八氫-6H-噠嗪并[1,2-a][1,2]二氮雜-1-甲酰胺，它具有至少一個(gè)以下特征a)在50至110℃之間和110至130℃之間吸熱脫水和自162℃開始的吸熱熔化，b)在以下位置有特征吸收的B型紅外譜(Nujol,cm-1):3569；3447；3322；1778；1682；1660，c)特征點(diǎn)陣間距(d,)如下的B型XR衍射圖11.34；10.80；10.06；7.59；7.16；6.71；6.41；6.11；5.44。
7．具有特征a、b和c的權(quán)利要求6中定義的結(jié)晶型水合1S-[1α(2S*,3R*),9α]-6,10-二氧代-N-(2-乙氧基-5-氧代-四氫-3-呋喃基)-9-[[(1-異喹啉基)羰基]氨基]八氫-6H-噠嗪并[1,2-a][1,2]二氮雜-1-甲酰胺(B型)。
8．權(quán)利要求6或7中定義的結(jié)晶型水合1S-[1α(2S*,3R*),9α]-6,10-二氧代-N-(2-乙氧基-5-氧代-四氫-3-呋喃基)-9-[[(1-異喹啉基)羰基]氨基]八氫-6H-噠嗪并[1,2-a][1,2]二氮雜-1-甲酰胺(B型)，其紅外光譜與圖2B基本相同，XR衍射圖與圖3B基本相同。
9．制備權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)中定義的A型或B型晶體的方法，其特征在于，將無定形的1S-[1α(2S*,3R*),9α]-6,10-二氧代-N-(2-乙氧基-5-氧代-四氫-3-呋喃基)-9-[[(1-異喹啉基)羰基]氨基]八氫-6H-噠嗪并[1,2-a][1,2]二氮雜-1-甲酰胺在合適的有機(jī)溶劑或其混合物中混合，特別是在環(huán)境溫度下混合，結(jié)晶后得到預(yù)期的A型或B型晶體。
10．根據(jù)權(quán)利要求9的制備A型晶體的方法，其特征在于，溶劑是醚，特別是異丙醚。
11．根據(jù)權(quán)利要求9的制備A型晶體的方法，其特征在于，溶劑是醇，特別是正丁醇或異丙醇。
12．根據(jù)權(quán)利要求9的制備A型晶體的方法，其特征在于，在醇和醚的混合物中，特別是在乙醇/異丙醚混合物中進(jìn)行結(jié)晶。
13．根據(jù)權(quán)利要求9的制備B型晶體的方法，其特征在于，溶劑是甲苯。
14．權(quán)利要求1-8中定義的A或B型晶體作為藥物。
15．含有至少一種權(quán)利要求13中定義的藥物和一種或多種可藥用的賦形劑、稀釋劑或載體的藥物組合物。
16．權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)中定義的晶體形式在制備用于抑制ICE(白細(xì)胞介素-1β轉(zhuǎn)化酶)活性的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的晶體形式的1S－[1α(2S
文檔編號A61K31/551GK1305491SQ9980714
公開日2001年7月25日 申請日期1999年4月7日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月8日
發(fā)明者J·Y·戈達(dá)德, V·羅格農(nóng) 申請人:赫斯特·馬里恩·魯索公司