專(zhuān)利名稱(chēng)：依夫維瑞結(jié)晶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明制備了結(jié)晶形式的強(qiáng)有效逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑依夫維瑞(Efavirenz)。依夫維瑞結(jié)晶以數(shù)種物理學(xué)形式存在，分別指定為1、2、3、4和5型，并通過(guò)x-粉末衍射和差示掃描量熱法進(jìn)行了表征。本發(fā)明還涉及用于人免疫缺陷病毒(HIV)治療的藥物組合物和方法。
背景技術(shù)：
逆轉(zhuǎn)錄是逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制的共同特征，病毒復(fù)制需要病毒編碼的逆轉(zhuǎn)錄酶經(jīng)病毒RNA基因組的逆轉(zhuǎn)錄過(guò)程，產(chǎn)生出具有病毒序列的DNA復(fù)制品。由于對(duì)病毒編碼的逆轉(zhuǎn)錄酶進(jìn)行抑制能中斷病毒的復(fù)制，因此在臨床上，逆轉(zhuǎn)錄酶是逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的化學(xué)療法的相應(yīng)靶標(biāo)物。
依夫維瑞是一種有效治療人免疫缺陷病毒(HIV)的化合物，該病毒是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒，導(dǎo)致人免疫系統(tǒng)進(jìn)行性破壞，其結(jié)果引發(fā)艾滋病。核苷類(lèi)抑制劑(如疊氮胸苷)和非核苷類(lèi)抑制劑均已表明，通過(guò)抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶能進(jìn)行有效的治療。業(yè)已發(fā)現(xiàn)，苯并噁嗪酮如依夫維瑞是有效的非核苷類(lèi)HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。依夫維瑞是已知的，其化學(xué)名稱(chēng)為(S)-6-氯-4-環(huán)丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，用式(I)表示 依夫維瑞不僅是高效的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，而且對(duì)HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的抗性也有效。由于(S)-6-氯-4-環(huán)丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮作為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的重要性，因而需要在生產(chǎn)、純化和制劑方面具有優(yōu)越的化學(xué)和物理性質(zhì)的結(jié)晶形式。
實(shí)現(xiàn)上述疾病的治療或預(yù)防，是對(duì)需要治療或預(yù)防的人或動(dòng)物體，給予治療有效量的依夫維瑞。采用依夫維瑞進(jìn)行治療時(shí)，它可以以單一化合物形式或者以作為藥物組合物的組分形式使用，或者與其它抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗生素和疫苗聯(lián)合使用，該化合物可以以固體或液體劑型，進(jìn)行腸道給藥或非腸道給藥。
以前尚未知道依夫維瑞以穩(wěn)定的多晶型形式存在，因此需要找到藥物的穩(wěn)定結(jié)晶形式，以及生產(chǎn)它們的、可靠的和可再現(xiàn)的方法。
發(fā)明概述一方面，本發(fā)明涉及依夫維瑞結(jié)晶，其相關(guān)方面涉及依夫維瑞的新晶型，指定為1型、2型、3型、4型和5型。這些晶型已通過(guò)差示掃描量熱法(DSC)和x-射線(xiàn)方面衍射分析進(jìn)行了表征和相互分辨。
本發(fā)明的其它方面還涉及結(jié)晶依夫維瑞的藥物組合物和它的5種形式。本發(fā)明的結(jié)晶產(chǎn)物可以制劑為常用的固體藥物劑型，或者將治療有效量的藥用結(jié)晶和可藥用載體相結(jié)合，用于制備液體劑量形式。結(jié)晶產(chǎn)物可以以藥物組合物形式給藥，它可以與其它抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗生素或疫苗組合。
本發(fā)明的另一方面涉及抑制逆轉(zhuǎn)錄酶的方法，它包括給予足夠量的依夫維瑞結(jié)晶，以使得逆轉(zhuǎn)錄酶接觸到有效抑制量的活性藥物物質(zhì)。
在具體方面，本發(fā)明涉及逆轉(zhuǎn)錄病毒(如人免疫缺陷病毒)感染和與病毒復(fù)制有關(guān)的疾病的治療方法，該方法包括給予治療有效量的藥物組合物，其中含有本發(fā)明的依夫維瑞新晶型。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供治療HIV感染的新方法，它包括將1、2、3、4或5型依夫維瑞與一種或多種選自HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和HIV蛋白酶抑制劑的化合物，對(duì)需要治療的宿主進(jìn)行治療上有效的組合給藥。
附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明本發(fā)明參考下述附圖進(jìn)行說(shuō)明。


圖1所示為(S)-6-氯-4-環(huán)丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的1型結(jié)晶體的粉末x-射線(xiàn)衍射圖。
圖2所示為(S)-6-氯-4-環(huán)丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的2型結(jié)晶體的粉末x-射線(xiàn)衍射圖。
圖3所示為(S)-6-氯-4-環(huán)丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的3型結(jié)晶體的粉末x-射線(xiàn)衍射圖。
圖4所示為(S)-6-氯-4-環(huán)丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的4型結(jié)晶體的粉末x-射線(xiàn)衍射圖。
圖5所示為(S)-6-氯-4-環(huán)丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的1型結(jié)晶體的示差量熱法熱分析圖。
圖6所示為(S)-6-氯-4-環(huán)丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的2型結(jié)晶體的示差量熱法熱分析圖。
圖7所示為(S)-6-氯-4-環(huán)丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的3型結(jié)晶體的示差量熱法熱分析圖。
圖8所示為(S)-6-氯-4-環(huán)丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的4型結(jié)晶體的示差量熱法熱分析圖。
圖9所示為(S)-6-氯-4-環(huán)丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的5型結(jié)晶體的粉末x-射線(xiàn)衍射圖。
圖10所示為(S)-6-氯-4-環(huán)丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的5型結(jié)晶體的示差量熱法熱分析圖。
發(fā)明詳述在第1個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了1型結(jié)晶依夫維瑞。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，晶型1依夫維瑞是以基本純凈形式存在的。
在另一個(gè)優(yōu)選的的實(shí)施方案中，晶型1依夫維瑞由下述x-射線(xiàn)粉末衍射花樣表征，包括選自以下的4個(gè)或更多個(gè)2θ值6.0±0.2，6.3±0.2，10.3±0.2，10.8±0.2，14.1±0.2，16.8±0.2，20.0±0.2，20.5±0.2，21.1±0.2和24.8±0.2。
在另一個(gè)優(yōu)選的的實(shí)施方案中，晶型1依夫維瑞基本上由附圖1所示的x-射線(xiàn)粉末衍射圖形表征。
在另一個(gè)優(yōu)選的的實(shí)施方案中，晶型1依夫維瑞由示差量掃描熱法熱分析圖表征，在大約138-140℃處具有峰值。
在另一個(gè)優(yōu)選的的實(shí)施方案中，晶型1依夫維瑞基本上由附圖5所示的示差掃描量熱法熱分析圖表征。
在更優(yōu)選的的實(shí)施方案中，晶型1依夫維瑞由包括選自以下的4個(gè)或更多個(gè)2θ值的x-射線(xiàn)粉末衍射花樣表征6.0±0.2，6.3±0.2，10.3±0.2，10.8±0.2，14.1±0.2，16.8±0.2，20.0±0.2，20.5±0.2，21.1±0.2和24.8±0.2，并進(jìn)一步由在大約138-140℃處具有峰值的示差量掃描熱法熱分析圖表征。
在另一個(gè)更優(yōu)選的的實(shí)施方案中，晶型1依夫維瑞基本上由附圖1所示的x-射線(xiàn)粉末衍射花樣進(jìn)行表征，并由大約138-140℃處具有峰值的示差量掃描熱法熱分析圖進(jìn)一步表征。
在第2個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了一種藥物組合物，包括治療有效量的晶型1依夫維瑞和可藥用載體。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物組合物包含在膠囊或壓片劑量形式中，其中治療有效量為大約1-1000mg的晶型1依夫維瑞。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物組合物包含在膠囊或壓片劑量形式中，其中治療有效量為大約50-200mg的晶型1依夫維瑞。
在另一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，相對(duì)于劑量形式的總干重，包含在膠囊或壓片中的藥物組合物含有大于約10％重量的崩解劑。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物組合物為液體形式。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，該液體形式含有大約0.1％-約15％重量的晶型1依夫維瑞，并且液體賦型劑含有大約50％-約99％重量的中長(zhǎng)鏈脂肪酸的多元醇酯。
在更為優(yōu)選的實(shí)施方案中，該組合物包含在軟膠囊中，其中，中鏈脂肪酸的多元醇酯主要包括C8-C10脂肪酸的甘油三酯。
在另一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，該液體形式含有大約0.1％-大約15％重量的晶型1依夫維瑞，并且液體賦型劑含有大約50％-大約99％重量的中長(zhǎng)鏈脂肪酸的多元醇酯、含有大約0.1％-大約50％重量范圍的甜味劑。
在另一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，液體形式的藥物組合物中含有大約0.1％-大約10％重量的晶型1依夫維瑞，并且液體賦型劑含有大約50％-大約99％重量的植物油。
在更為優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物組合物包含在軟膠囊中，其中植物油為豆油或花生油。
在另一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，液體形式的藥物組合物含有大約0.1％-大約10％重量的晶型1依夫維瑞，并且液體賦型劑含有大約50％-大約99％重量的植物油、含有大約1.0％-大約50％重量范圍的甜味劑。
在第3個(gè)實(shí)施方案中，膠囊或壓片的藥物劑量形式包括(a)治療有效量的晶型1依夫維瑞；(b)表面活性劑；(c)崩解劑；(d)粘結(jié)劑；以及(e)潤(rùn)滑劑。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，治療有效量為大約50-大約200mg的晶型1依夫維瑞，表面活性劑是十二烷基硫酸鈉，崩解劑為淀粉甘醇酸鈉，粘結(jié)劑是乳糖，而潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。
在第4個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了抑制病毒通過(guò)它編碼的逆轉(zhuǎn)錄酶進(jìn)行復(fù)制的方法，該方法包括提供足夠量的晶型1依夫維瑞，以使得HIV逆轉(zhuǎn)錄酶接觸到有效抑制量的活性藥物。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，將該化合物給予受治療的人或動(dòng)物，在體內(nèi)抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶。
在第5個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了治療人免疫缺陷病毒感染的方法，該方法包括對(duì)需要治療的宿主給予治療有效量的晶型1依夫維瑞。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，晶型1依夫維瑞以每劑大約1-大約1000mg的劑量形式給藥。
在更為優(yōu)選的實(shí)施方案中，晶型1依夫維瑞以每劑大約50-大約200mg的劑量形式給藥。
在第6個(gè)實(shí)施方案中，晶型1依夫維瑞是從烴溶劑中將依夫維瑞重結(jié)晶制備的。
在第7個(gè)實(shí)施方案中，晶型1依夫維瑞的制備是通過(guò)以下方法，包括1)將依夫維瑞從適當(dāng)?shù)娜軇┲兄亟Y(jié)晶；2)分離晶體；和3)在合適的溫度下將晶體干燥，得到基本純凈的晶型1依夫維瑞。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，適當(dāng)?shù)娜軇楦榛蛩臍溥秽c庚烷的混合物，晶體通過(guò)過(guò)濾進(jìn)行分離，合適的溫度是大約70℃-大約95℃，基本純凈是指大于90％的純度。
在第8個(gè)實(shí)施方案中，晶型1依夫維瑞是通過(guò)加熱其2型、3型、4型、或5型結(jié)晶體或其混合物來(lái)制備的。
在第9個(gè)實(shí)施方案中，晶型1依夫維瑞的制備是通過(guò)攪拌其2型、3型或其混合物在烴溶劑中的結(jié)晶漿料來(lái)進(jìn)行的。
在第10個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了2型結(jié)晶依夫維瑞。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，2型結(jié)晶依夫維瑞是以基本純凈形式存在的。
在另一個(gè)優(yōu)選的的實(shí)施方案中，2型結(jié)晶依夫維瑞由包括選自以下的4個(gè)或更多個(gè)2θ值x-射線(xiàn)粉末衍射花樣表征。6.8±0.2，9.2±0.2，12.3±0.2，16.2±0.2，21.4±0.2，22.7±0.2，24.1±0.2和28.0±0.2。
在另一個(gè)優(yōu)選的的實(shí)施方案中，2型結(jié)晶依夫維瑞基本上由附圖2所示的x-射線(xiàn)粉末衍射花樣表征。
在另一個(gè)優(yōu)選的的實(shí)施方案中，2型結(jié)晶依夫維瑞由示差量掃描熱法熱分析圖進(jìn)行表征，在大約116-119℃處具有峰值。
在另一個(gè)優(yōu)選的的實(shí)施方案中，2型結(jié)晶依夫維瑞基本上由附圖6所示的示差掃描量熱法熱分析圖表征。
在更優(yōu)選的的實(shí)施方案中，2型結(jié)晶依夫維瑞以x-射線(xiàn)粉末衍射花樣進(jìn)行表征，包括選自以下的4個(gè)或更多個(gè)2θ值6.8±0.2，9.2±0.2，12.3±0.2，16.2±0.2，21.4±0.2，22.7±0.2，24.1±0.2和28.0±0.2，并進(jìn)一步由大約116-119℃處具有峰值的示差量掃描熱法熱分析圖表征。
在另一個(gè)更優(yōu)選的的實(shí)施方案中，2型結(jié)晶依夫維瑞基本上由附圖2所示的x-射線(xiàn)粉末衍射圖形進(jìn)行表征，并由大約116-119℃處具有峰值的示差量掃描熱法熱分析圖進(jìn)一步表征。
在第11個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了一種藥物組合物，包括治療有效量的2型結(jié)晶依夫維瑞和可藥用載體。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物組合物包含在膠囊或壓片劑量形式中，其中治療有效量為大約1-1000mg的2型結(jié)晶依夫維瑞。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物組合物為液體形式，其中治療有效量為大約0.1％-大約15％重量的2型結(jié)晶依夫維瑞。
在第12個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了抑制病毒通過(guò)它編碼的逆轉(zhuǎn)錄酶進(jìn)行復(fù)制的方法，該方法包括提供足夠量的2型結(jié)晶依夫維瑞，以使得HIV逆轉(zhuǎn)錄酶接觸到有效抑制量的活性藥物。
在第13個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了治療病毒性疾病(如人免疫缺陷病毒)和其它適應(yīng)征的方法，該方法包括對(duì)需要這種治療或預(yù)防的宿主給予治療有效量的2型結(jié)晶依夫維瑞。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，2型結(jié)晶依夫維瑞以每劑大約1-大約1000mg的劑量形式給藥。
在第14個(gè)實(shí)施方案中，2型結(jié)晶依夫維瑞是通過(guò)從依夫維瑞的烷烴飽和溶液中快速結(jié)晶的方法來(lái)制備的。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，快速結(jié)晶包括1)在適當(dāng)?shù)臏囟认?，將依夫維瑞溶解于適當(dāng)?shù)娜軇┲械玫斤柡腿芤海?)過(guò)濾飽和溶液；和3)快速冷卻飽和溶液，生成2型結(jié)晶依夫維瑞。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，適當(dāng)?shù)娜軇楦?，適當(dāng)?shù)臏囟仁谴蠹s70℃-80℃，快速冷卻飽和溶液包括將飽和溶液與冷表面接觸。
在第15個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了以基本純凈形式存在的3型結(jié)晶依夫維瑞。
在另一個(gè)優(yōu)選的的實(shí)施方案中，3型結(jié)晶依夫維瑞按照x-射線(xiàn)粉末衍射花樣進(jìn)行表征，包括選自以下的4個(gè)或更多個(gè)2θ值7.1±0.2，7.3±0.2，11.0±0.2，13.8±0.2，20.9±0.2，23.3±0.2，27.9±0.2和33.5±0.2。
在另一個(gè)優(yōu)選的的實(shí)施方案中，3型結(jié)晶依夫維瑞基本上按照附圖3所示的x-射線(xiàn)粉末衍射花樣進(jìn)行表征。
在另一個(gè)優(yōu)選的的實(shí)施方案中，3型結(jié)晶依夫維瑞按照示差量掃描熱法熱分析圖進(jìn)行表征，在大約108-大約110℃處具有峰值。
在另一個(gè)優(yōu)選的的實(shí)施方案中，3型結(jié)晶依夫維瑞基本上按照附圖7所示的示差掃描量熱法熱分析圖進(jìn)行表征。
在更優(yōu)選的的實(shí)施方案中，3型結(jié)晶依夫維瑞以x-射線(xiàn)粉末衍射花樣進(jìn)行表征，包括選自以下的4個(gè)或更多個(gè)2θ值7.1±0.2，7.3±0.2，11.0±0.2，13.8±0.2，20.9±0.2，23.3±0.2，27.9±0.2和33.5±0.2，并以大約108-大約110℃處具有峰值的示差量掃描熱法熱分析圖進(jìn)一步表征。
在另一個(gè)更優(yōu)選的的實(shí)施方案中，3型結(jié)晶依夫維瑞基本上按照附圖3所示的x-射線(xiàn)粉末衍射圖案進(jìn)行表征，并按照大約108-110℃處具有峰值的示差量掃描熱法熱分析圖進(jìn)一步表征。
在第16個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了一種藥物組合物，包括治療有效量的3型結(jié)晶依夫維瑞和可藥用載體。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物組合物包含在膠囊或壓片劑型中，其中治療有效量為大約1-大約1000mg的3型結(jié)晶依夫維瑞。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物組合物為液體形式，其中治療有效量為大約0.1％-大約15％重量的3型結(jié)晶依夫維瑞。
在第17個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了抑制病毒通過(guò)它編碼的逆轉(zhuǎn)錄酶進(jìn)行復(fù)制的方法，該方法包括提供足夠量的3型結(jié)晶依夫維瑞，以使得HIV逆轉(zhuǎn)錄酶接觸到有效抑制量的活性藥物。
在第18個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了治療人免疫缺陷病毒感染的方法，該方法包括對(duì)需要治療或預(yù)防的宿主給予治療有效量的3型結(jié)晶依夫維瑞。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，3型結(jié)晶依夫維瑞以每劑大約1-1000mg的劑量形式給藥。
在第19個(gè)實(shí)施方案中，3型結(jié)晶依夫維瑞是通過(guò)攪拌1型、2型結(jié)晶依夫維瑞或其混合物在烴溶劑中的結(jié)晶漿料以及分離晶體的方法來(lái)制備的。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，烴溶劑為庚烷，晶體通過(guò)過(guò)濾進(jìn)行分離。
在第20個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了4型結(jié)晶依夫維瑞。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，4型結(jié)晶依夫維瑞是以基本純凈形式存在的。
在另一個(gè)優(yōu)選的的實(shí)施方案中，4型結(jié)晶依夫維瑞以x-射線(xiàn)粉末衍射花樣表征，包括選自以下的4個(gè)或更多個(gè)2θ值3.6±0.2，6.3±0.2，9.7±0.2，11.0±0.2，12.7±0.2，13.2±0.2，16.1±0.2，19.2±0.2，19.5±0.2，20.6±0.2和24.3±0.2。
在另一個(gè)優(yōu)選的的實(shí)施方案中，4型結(jié)晶依夫維瑞基本上由附圖4所示的x-射線(xiàn)粉末衍射花樣表征。
在另一個(gè)優(yōu)選的的實(shí)施方案中，4型結(jié)晶依夫維瑞按照示差量掃描熱法熱分析圖進(jìn)行表征，在大約95-100℃處具有峰值。
在另一個(gè)優(yōu)選的的實(shí)施方案中，4型結(jié)晶依夫維瑞基本上按照附圖8所示的示差掃描量熱法熱分析圖進(jìn)行表征。
在更優(yōu)選的的實(shí)施方案中，4型結(jié)晶依夫維瑞以x-射線(xiàn)粉末衍射花樣進(jìn)行表征，包括選自以下的4個(gè)或更多個(gè)2θ值3.6±0.2，6.3±0.2，9.7±0.2，11.0±0.2，12.7±0.2，13.2±0.2，16.1±0.2，19.2±0.2，19.5±0.2，20.6±0.2和24.3±0.2，并按照大約95-100℃處具有峰值的示差量掃描熱法熱分析圖進(jìn)一步表征。
在另一個(gè)更優(yōu)選的的實(shí)施方案中，4型結(jié)晶依夫維瑞基本上按照附圖4所示的x-射線(xiàn)粉末衍射花樣進(jìn)行表征，并按照大約95-100℃處具有峰值的示差量掃描熱法熱分析圖進(jìn)一步表征。
在第21個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了一種藥物組合物，包括治療有效量的4型結(jié)晶依夫維瑞和可藥用載體。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物組合物包含在膠囊或壓片劑型中，其中治療有效量為大約1-大約1000mg的4型結(jié)晶依夫維瑞。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物組合物為液體形式，其中治療有效量為大約0.1％-大約15％重量的4型結(jié)晶依夫維瑞。
在第22個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了抑制病毒通過(guò)它編碼的逆轉(zhuǎn)錄酶進(jìn)行復(fù)制的方法，該方法包括提供足夠量的4型結(jié)晶依夫維瑞，以使得HIV逆轉(zhuǎn)錄酶接觸到有效抑制量的活性藥物。
在第23個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了治療人免疫缺陷病毒感染的方法，該方法包括對(duì)需要治療或預(yù)防的宿主給予治療有效量的4型結(jié)晶依夫維瑞。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，4型結(jié)晶依夫維瑞以每劑大約1-大約1000mg的劑量形式給藥。
在第24個(gè)實(shí)施方案中，4型結(jié)晶依夫維瑞是從混合溶劑體系中重結(jié)晶進(jìn)行制備的。
在第25個(gè)實(shí)施方案中，4型結(jié)晶依夫維瑞通過(guò)以下方法制備，包括
1)往依夫維瑞溶液中加入適當(dāng)?shù)娜軇?，得到最后溶?finalsolution)；2)將最后溶液蒸餾得到一溶劑組合物，從中結(jié)晶出4型結(jié)晶依夫維瑞；和3)分離晶體。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，適當(dāng)?shù)娜軇楦?，溶液包括四氫呋喃和依夫維瑞，溶劑組合物是含大約1-大約10％四氫呋喃的庚烷，分離包括過(guò)濾。
在第26個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了5型結(jié)晶依夫維瑞。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，5型結(jié)晶依夫維瑞是以基本純凈形式存在的。
在另一個(gè)優(yōu)選的的實(shí)施方案中，5型結(jié)晶依夫維瑞以x-射線(xiàn)粉末衍射花樣表征，包括選自以下的4個(gè)或更多個(gè)2θ值10.2±0.2，11.4±0.2，11.6±0.2，12.6±0.2，19.1±0.2，20.6±0.2，21.3±0.2，22.8±0.2，24.8±0.5，27.4±0.2，28.2±0.2和31.6±0.2。
在另一個(gè)優(yōu)選的的實(shí)施方案中，5型結(jié)晶依夫維瑞基本上由附圖9所示的x-射線(xiàn)粉末衍射花樣表征。
在另一個(gè)優(yōu)選的的實(shí)施方案中，5型結(jié)晶依夫維瑞按照示差量掃描熱法熱分析圖進(jìn)行表征，在大約108-110℃處具有峰值。
在另一個(gè)優(yōu)選的的實(shí)施方案中，5型結(jié)晶依夫維瑞基本上按照附圖10所示的示差掃描量熱法熱分析圖進(jìn)行表征。
在更優(yōu)選的的實(shí)施方案中，5型結(jié)晶依夫維瑞以x-射線(xiàn)粉末衍射花樣進(jìn)行表征，包括選自以下的4個(gè)或更多個(gè)2θ值10.2±0.2，11.4±0.2，11.6±0.2，12.6±0.2，19.1±0.2，20.6±0.2，21.3±0.2，22.8±0.2，24.8±0.5，27.4±0.2，28.2±0.2和31.6±0.2，并由大約108-110℃處具有峰值的示差量掃描熱法熱分析圖進(jìn)一步表征。
在另一個(gè)更優(yōu)選的的實(shí)施方案中，5型結(jié)晶依夫維瑞基本上以附圖9所示的x-射線(xiàn)粉末衍射花樣進(jìn)行表征，并由大約108-110℃處具有峰值的示差量掃描熱法熱分析圖進(jìn)一步表征。
在第27個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了一種藥物組合物，包括治療有效量的5型結(jié)晶依夫維瑞和可藥用載體。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物組合物包含在膠囊或壓片劑型中，其中治療有效量為大約1-大約1000mg的5型結(jié)晶依夫維瑞。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物組合物為液體形式，其中治療有效量為0.1％-大約15％重量的5型結(jié)晶依夫維瑞。
在第28個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了抑制病毒通過(guò)它編碼的逆轉(zhuǎn)錄酶進(jìn)行復(fù)制的方法，該方法包括提供足夠量的5型結(jié)晶依夫維瑞，以使得HIV逆轉(zhuǎn)錄酶接觸到有效抑制量的活性藥物。
在第29個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了治療人免疫缺陷病毒感染的方法，該方法包括對(duì)需要治療或預(yù)防的宿主給予治療有效量的5型結(jié)晶依夫維瑞。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，5型結(jié)晶依夫維瑞以每劑大約1-大約1000mg的劑量形式給藥。
在第30個(gè)實(shí)施方案中，5型結(jié)晶依夫維瑞是從混合溶劑體系中重結(jié)晶進(jìn)行制備的。
在第31個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了治療HIV感染的方法，它包括對(duì)需要治療的宿主聯(lián)合給藥治療有效量的(a)1、2、3、4或5型結(jié)晶依夫維瑞；和(b)至少一種選自HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和HIV蛋白酶抑制劑的化合物。
在第32個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了一種藥物組合物，包括治療有效量的1型、2型、3型、4型、5型結(jié)晶或其混合物，以及可藥用載體。
依夫維瑞是已知的，其化學(xué)名稱(chēng)為(S)-6-氯-4-環(huán)丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，用式(I)表示 采用可市購(gòu)的4-氯苯胺，可以實(shí)現(xiàn)(S)-6-氯-4-環(huán)丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的合成，在氫氧化物的存在下，與新戊酰氯反應(yīng)后得到相應(yīng)的酰胺，用烷基鋰和三氟乙酸乙酯處理，然后用無(wú)機(jī)酸酸化，得到三氟代酮的鹽(流程1)流程1 隨后在酸的存在下，將游離堿與芐醇反應(yīng)得到芐胺，在手性引入試劑的存在下，用環(huán)丙基乙炔基鋰將芐胺烷基化，得到手性醇(流程2)。
流程2 將所得甲醇化合物氧化為芐型亞胺，再經(jīng)過(guò)分子內(nèi)環(huán)化，除去芐基基團(tuán)，游離胺環(huán)化后得到式(I)表示的活性藥物物質(zhì)(流程3)。
流程3 制備依夫維瑞的合成方法還公開(kāi)在一般性轉(zhuǎn)讓的美國(guó)專(zhuān)利，申請(qǐng)?zhí)枮?0/032,980，其內(nèi)容在此引作參考。
指定為1型、2型、3型、4型和5型的五種晶型已經(jīng)進(jìn)行了鑒定，彼此可以通過(guò)x-射線(xiàn)粉末衍射(XRD)和示差掃描量熱法(DSC)予以辨別。在所述條件下，每一晶型都能以基本純凈的形式分離得到，此外，晶型間可以按照本文所教導(dǎo)的方法相互轉(zhuǎn)化。
晶型1是熱力學(xué)上最穩(wěn)定的形式，它具有大約138℃-大約140℃的熔點(diǎn)，是5種晶型中最高的。由于其穩(wěn)定性的增加，一般用于藥物制劑。所有其它晶型在大約60℃-110℃的干燥過(guò)程中均可以轉(zhuǎn)化為晶型1。轉(zhuǎn)化和干燥優(yōu)選在減壓條件下于約70-110℃的烘箱中進(jìn)行。更優(yōu)選在約75-大約85℃。晶型5在減壓條件下加熱到95℃轉(zhuǎn)化為晶型1。晶型2和晶型3還可以在烴溶劑的結(jié)晶漿液中于大約65-75℃下轉(zhuǎn)化為晶型1。庚烷是實(shí)現(xiàn)這一轉(zhuǎn)化最優(yōu)選的烴溶劑。然而，晶型4在這些條件下不能轉(zhuǎn)化為晶型1，因?yàn)樗诩s70℃是可溶的。如果在大約60℃-75℃的飽和溶液加入晶種，并且在晶型1開(kāi)始結(jié)晶之前維持這一溫度，晶型1可以直接從庚烷中結(jié)晶出來(lái)。
晶型2可以通過(guò)快速結(jié)晶得到。進(jìn)行快速結(jié)晶是在約70℃-80℃，將飽和的依夫維瑞庚烷溶液過(guò)濾，當(dāng)溶液于較冷的表明接觸時(shí)優(yōu)先發(fā)生結(jié)晶。通過(guò)示差掃描量熱分析觀(guān)測(cè)到，晶型2具有約116℃-119℃的熔點(diǎn)，并且具有特別好的穩(wěn)定性，其針狀通常比其它晶型大。晶型2排斥依夫維瑞制備過(guò)程中常見(jiàn)多種雜，因此，對(duì)于涉及二次提純作業(yè)(purification of second crop)的依夫維瑞商業(yè)化生產(chǎn)，以及達(dá)不到藥物規(guī)格的物料回收，晶型2是一種重要的利用工具。此外，較大的結(jié)晶顆粒帶來(lái)許多加工優(yōu)勢(shì)，例如縮短過(guò)濾和干燥的時(shí)間，改善結(jié)晶漿液的流動(dòng)性。在大約95-100℃的干燥箱中干燥15小時(shí)，晶型2可以轉(zhuǎn)化為晶型1。另外，將晶型2在庚烷中的結(jié)晶漿液加熱至約70℃并保持約2小時(shí)，可由晶型2制備晶型1。該漿液的優(yōu)選濃度為每克2型結(jié)晶依夫維瑞約12mL溶劑。在室溫下將庚烷結(jié)晶漿液保持約8-24小時(shí)，晶型2還可以轉(zhuǎn)化為晶型3。將晶型2制成漿液，濃度為每克依夫維瑞約10mL溶劑，然后加入THF使其濃度達(dá)到約100mL的庚烷/THF溶液中約4-6mL的THF，晶型2可以轉(zhuǎn)化為晶型4。
在大約25℃，將晶型1或晶型2的烴溶劑結(jié)晶漿液進(jìn)行攪拌，可以獲得晶型3。庚烷為最優(yōu)選溶劑。通常晶型2轉(zhuǎn)化為晶型3比晶型1快，該轉(zhuǎn)化過(guò)程大約用8-24小時(shí)。晶型1到晶型3的轉(zhuǎn)化最少要用約48小時(shí)。通過(guò)示差掃描量熱分析觀(guān)測(cè)到晶型3具有約108-110℃的熔點(diǎn)，并且在室溫下的依夫維瑞結(jié)晶漿液中是最穩(wěn)定的晶型。在大約85-90℃的干燥約12-24小時(shí)，晶型3可以轉(zhuǎn)化為晶型1。實(shí)現(xiàn)晶型3到晶型1的轉(zhuǎn)化，還可以將濃度為每克3型結(jié)晶依夫維瑞約14mL溶劑的結(jié)晶漿液，加熱至約65-75℃并保持該溫度約2小時(shí)。
通過(guò)示差掃描量熱分析觀(guān)測(cè)到，晶型4具有約95℃-100℃的熔點(diǎn)。晶型4具有最適宜的形態(tài)，干燥后，對(duì)涉及晶體材料操作，帶來(lái)加工優(yōu)勢(shì)。此外，晶型4具有更好的晶體形狀，因而特別適用于制劑。該晶體可以從晶型1或晶型2的烴溶劑結(jié)晶漿液獲得，即加入環(huán)醚如四氫呋喃(TFH)，使得THF對(duì)烴溶劑組合物(v/v)是大約4-6％。庚烷是最優(yōu)選的烴溶劑。它還可以從約5％的THF庚烷溶液中直接結(jié)晶。通常依夫維瑞在THF/庚烷混合物中的溶解度高，因此為獲得最大收率，最好附加一些工序。一旦晶型4析出，最好將THF的濃度降低到大約小于1％，通過(guò)用庚烷進(jìn)行溶劑交換來(lái)實(shí)現(xiàn)。晶型4還可以從甲基環(huán)己烷的飽和溶液這結(jié)晶而獲得。一般從直鏈庚烷中重結(jié)晶的結(jié)果是形成晶型4、1、2或它們的混合物。因?yàn)橐婪蚓S瑞從烴/THF混合物中結(jié)晶時(shí)，最常見(jiàn)的晶型是晶型4，所以在商業(yè)化藥物生產(chǎn)中，分離得到的濕濾餅的就是該晶型。晶型4在大約80-100℃下干燥約12-24小時(shí)，可以轉(zhuǎn)化為晶型1，優(yōu)選在真空干燥器中進(jìn)行。由晶型4大批量制備晶型1的情況下，最好是考慮將晶型4的濕濾餅加熱，排出大約30-50％的溶劑，之后可以將溫度升高到約80-100℃，完成轉(zhuǎn)化。
通過(guò)示差掃描量熱分析觀(guān)測(cè)到，晶型5具有約108℃-110℃的熔點(diǎn)。在40℃以下，晶型5是熱力學(xué)最穩(wěn)定的晶體形式，晶型5高度結(jié)晶，并且還具有優(yōu)先排斥雜質(zhì)的性質(zhì)而帶來(lái)加工上的優(yōu)勢(shì)。該晶體可以從THF/庚烷的稀溶液中重結(jié)晶而獲得。該晶體可以從已分離出晶型1或晶型4的溶液中得到。
參考流程4可以進(jìn)一步理解本發(fā)明晶型間可能的相互轉(zhuǎn)化。
流程4 定義以下是本文所使用的縮寫(xiě)“THF”是指四氫呋喃，本文使用的“GC”是指氣相色譜，“DMSO”是指二甲亞砜，“TMEDA”是N，N，N′，N′-四甲基乙二胺。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烴”是指烷烴溶劑，其實(shí)例包括但不限于戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷等等。本發(fā)明優(yōu)選的混合溶劑體系是由四氫呋喃和烴組成的混合溶劑體系。
本文使用的“結(jié)晶漿液(slurry)”是指依夫維瑞飽和溶液和額外量的依夫維瑞所形成的依夫維瑞和溶劑組成的多相溶液。
本發(fā)明描述了以基本純凈形式存在的晶型1依夫維瑞、2型結(jié)晶依夫維瑞、3型結(jié)晶依夫維瑞、4型結(jié)晶依夫維瑞和5型結(jié)晶依夫維瑞，本文所述的“基本純凈”是化合物具有的純度大于90％，包括90、91、92、93、94、95、96、97、98、99和100％。
溶解時(shí)，依夫維瑞失去了其晶體結(jié)構(gòu)，，因此稱(chēng)為依夫維瑞溶液。但是，本發(fā)明的所有晶型可用于制備液體制劑，其中藥物是溶解的或懸浮的。此外依夫維瑞結(jié)晶可摻入到固體制劑中。
將治療有效量的依夫維瑞結(jié)晶與可藥用的載體結(jié)合，得到本發(fā)明的藥物組合物。“治療有效量”是指單獨(dú)給藥或與其它治療劑一起給藥的情況下，有效阻止、抑制或改善疾病或病情或者疾病或病情進(jìn)程的藥量。本文所述的化合物組合優(yōu)選協(xié)同組合。正如Chou和Talalay在A(yíng)dv.Enzyme Regul.2227-55(1984)中所述，當(dāng)化合物進(jìn)行組合給藥時(shí)的作用(此處是對(duì)HIV復(fù)制的抑制作用)大于單一化合物單獨(dú)給藥時(shí)作用的加和，即產(chǎn)生了協(xié)同作用。一般講，在化合物次優(yōu)濃度下可最清楚地顯示出協(xié)同作用。與單一組分相比，組合后的協(xié)同作用具有更低細(xì)胞毒性，增強(qiáng)的抗病毒作用或一些其它的有利作用。
本發(fā)明的化合物用于抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶、治療人免疫缺陷病毒(HIV)的感染和治療相應(yīng)的病理狀況如獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)。作為定義，AIDS的治療和HIV感染的治療包括但不限于對(duì)各種HIV感染狀態(tài)的治療和預(yù)防AIDS、ARC(AIDS相關(guān)綜合征)、有癥狀的或無(wú)癥狀的，以及由于輸血、體液交換、咬傷、偶然的針頭刺扎或手術(shù)中的血液暴露引起的對(duì)HIV的實(shí)際接觸或潛在接觸。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明化合物可以口服給藥或非腸道給藥(包括皮下注射、靜脈注射、肌肉注射、胸骨注射或灌注技術(shù))、吸入噴霧、直腸給藥，含有常規(guī)的無(wú)毒的可藥用輔劑和賦型劑的劑量單位制劑，所有這些使用劑型均是制藥領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的。
本文所述的依夫維瑞結(jié)晶形式可以配制為藥物組合物，用于US5519021專(zhuān)利所述的治療和預(yù)防方法中，該文在此引作參考。這些方法包括將本發(fā)明的晶型和一種或多種用于治療AIDS的藥劑組合，如其它HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗生素、抗感染劑或疫苗。
本文所用的“HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑”是指HIV逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)的核苷類(lèi)和非核苷類(lèi)抑制劑。核苷類(lèi)RT抑制劑的實(shí)例包括但不限于--AZT、雙脫氧胞苷、地達(dá)諾新、d4T和3TC。非核苷類(lèi)RT抑制劑的實(shí)例包括但不限于--delavirdine(Pharmacia and Upjohn U90152S)、nevirapine(Boehringer Ingeiheim)、Ro 18，893(Roche)，trovirdine(Lilly)、MKC-442(Triangle)、HBY 097(Hoechst)、ACT(Korean Research Institute)、UC-781(Rega Institute)、UC-782(Rega Institute)、RD4-2025(Tosoh Co.Ltd.)，和MEN 10979(Menarini Farmaceutici)。
本文所用的“HIV蛋白酶抑制劑”是指抑制HIV蛋白酶的化合物。實(shí)例包括但不限于--saquinavir(Roche，Ro31-8959)、ritonavir(Abbott，ABT-538)、indinavir(Merck，MK-639)、amprenavir(Vertex/Glaxo Wellcome)、nelfinavir(Agouron，AG-1343)、palinavir(Boehringer Ingelheim)、BMS-232623(Bristol-MyersSquibb)、GS3333(Gilead Sciences)、KNI-413(Japan Energy)、KNI-272(Japan Energy)、LG-71350(LG Chemical)、CGP-61755(Ciba-Geigy)、PD 173606(Parke Davis)、PD 177298(ParkeDavis)、PD 178390(Parke Davis)、PD 178392(Parke Davis)、U-140690(Pharmacia and Upjohn)和ABT-378。其它的例子包括WO93/07128，WO 94/19329、WO 94/22840和PCT申請(qǐng)?zhí)朥S96/03426中所公開(kāi)的環(huán)蛋白抑制劑。
本發(fā)明的依夫維瑞結(jié)晶可以口服形式進(jìn)行給藥，例如片劑、膠囊劑(包括持續(xù)釋放劑型和定時(shí)釋放劑型)、丸劑、粉劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、懸浮液、糖漿劑和乳劑。
一般情況下，適于給藥的固體劑量形式(藥物組合物)每劑量單位含有約1mg-1000mg的依夫維瑞結(jié)晶。
對(duì)于口服給藥的固體形式如片劑和膠囊，依夫維瑞結(jié)晶可以和無(wú)毒的、可藥用的惰性載體相結(jié)合，例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露糖醇、山梨醇等等。
除了活性成分以外，固體劑量形式優(yōu)選含有多種稱(chēng)為“賦型劑”的附加成分。這些賦型劑包括其它的稀釋劑、粘結(jié)劑、潤(rùn)滑劑、助滑劑(glidant)、崩解劑，還可以加入著色劑。本文所述的“稀釋劑”是賦予制劑一定體積的物質(zhì)，使得壓縮的片劑大小實(shí)用。稀釋劑的例子包括乳糖和纖維素。本文所述的“粘結(jié)劑”是用來(lái)賦予粉末物質(zhì)以?xún)?nèi)聚特性，以保證片劑壓緊后的完整性，同時(shí)改善粉末的流動(dòng)性能。常見(jiàn)的粘結(jié)劑例子是乳糖、淀粉和其它各種糖類(lèi)。本文所述的“潤(rùn)滑劑”具有幾種功能，包括防止壓片附著在壓制設(shè)備上，改善顆粒在壓片和封入膠囊前的流動(dòng)性。在大多數(shù)情況下，潤(rùn)滑劑是疏水性物質(zhì)。潤(rùn)滑劑的其它作用是可以使得制劑減少崩解和/或延遲藥物成分的溶解。本文所述的“助滑劑(glidant)”是改善顆粒材料流動(dòng)性能的物質(zhì)，助滑劑的例子包括滑和膠體二氧化硅。本文所述的“崩解劑”是加入制劑中的物質(zhì)或混合物，有助于固體劑量形式給藥后的分裂或崩解，用作崩解劑的物質(zhì)包括淀粉、粘土、纖維素、藻酸、樹(shù)膠和交聯(lián)聚合物。通常情況下，稱(chēng)為“超級(jí)崩解劑(super-disintegrant)”的崩解劑在固體劑量形式中使用的濃度低，相對(duì)于劑量單位的總重量，一般為1％-10％。
交聯(lián)羧甲基纖維素、交聯(lián)聚維酮和淀粉甘醇酸鈉分別表示交聯(lián)纖維素、交聯(lián)聚合物和交聯(lián)淀粉的例子。淀粉甘醇酸鈉在少于30秒的時(shí)間內(nèi)膨脹7-12倍，使得含有它的顆粒有效地崩解。本發(fā)明優(yōu)選使用的崩解劑選自改性淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣和交聯(lián)聚維酮，本發(fā)明更優(yōu)選的崩解劑是改性淀粉如淀粉甘醇酸鈉。
優(yōu)選的載體包括膠囊或壓片，它們含有本文所述的固體藥物劑量形式。優(yōu)選的膠囊或壓片形式通常包括治療有效量的依夫維瑞，和一種或多種崩解劑--相對(duì)于膠囊中組分的總重量或壓片的總重量而言，其含量約大于10％。
優(yōu)選的膠囊制劑，每粒膠囊中含有大約5-1000mg的依夫維瑞；優(yōu)選的壓片制劑，每片中含有大約5-800mg的依夫維瑞。更優(yōu)選的制劑形式為每粒膠囊或壓片中含有大約50-200mg。膠囊或壓片藥物劑量形式優(yōu)選包括治療有效量的1、2、3或4型依夫維瑞結(jié)晶，表面活性劑，崩解劑，粘結(jié)劑，潤(rùn)滑劑，以及任選地附加可藥用的賦型劑如稀釋劑、助滑劑等等；其中崩解劑選自改性淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣和交聯(lián)聚維酮。
一般情況下，口服的液體藥物組合物含有大約0.1％-15％(wgt)重量的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。藥物組分更優(yōu)選的范圍是組合物的約1-10％重量。
對(duì)于口服給藥的液體形式，依夫維瑞結(jié)晶可以與口服的、無(wú)毒的可藥用載體混合，例如乙醇、甘油、水等等。在優(yōu)選的液體組合物中液體賦型劑主要由中鏈脂肪酸的多元醇酯組成，術(shù)語(yǔ)“中鏈脂肪酸的多元醇酯”是指甘油、丙二醇或其它開(kāi)鏈的多元醇(如聚乙二醇)和中鏈脂肪酸反應(yīng)所得的酯或混酯，上述酸具有6-12個(gè)碳原子的鏈長(zhǎng)。特別優(yōu)選用于組合物的是C8-C10脂肪酸的甘油三酯和甘油二酯，這些酸從可市購(gòu)的椰子油分餾得到。這里所述的可市購(gòu)的產(chǎn)品是市售的商品名為“Miglyol”和“Captex 300”，其是指，含有約68％的C8脂肪酸(辛酸)甘油三酯和約28％C10(癸酸)脂肪酸的甘油三酯，以及少量的C6和C14脂肪酸甘油酸酯的典型組合物。
所含的中鏈脂肪酸酯組分，在本發(fā)明組合物制劑中用作活性物質(zhì)的溶劑賦型劑，并且在組合物中所含的范圍是約50％-99％重量，但更優(yōu)選為約70％-99％的重量。
含有多元醇酯的液體組合物中優(yōu)選含有甜味劑，它用來(lái)減少中鏈脂肪酸酯的油味，從而明顯地使組合物更為適口。甜味劑可以選自糖類(lèi)如蔗糖、甘露糖、山梨糖、木糖、乳糖等等，或糖代用品如環(huán)磺酸鹽、糖精、天冬甜素等等。如果選擇糖代用品作為甜味劑，它在本發(fā)明組合物的中的用量將遠(yuǎn)小于使用糖的情形。考慮到這一點(diǎn)，甜味劑在組合物中的用量范圍可以是0.1-50％重量，更優(yōu)選的范圍是0.5％-30％。
更優(yōu)選的甜味劑為糖類(lèi)，最優(yōu)選蔗糖。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，所用蔗糖粉末的粒徑大小對(duì)最終組合物的物理外觀(guān)和最后所呈現(xiàn)的味道有很大的影響。糖組分的優(yōu)選粒徑為200-小于325目范圍(美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)篩)。
在另一種優(yōu)選的液體組合物中，與依夫維瑞混合的液體賦型劑為植物油，它選自以下一組橄欖油、花生油、豆油、玉米油、紅花油、葵花油、canola oil或胡桃油，這些植物油可以從許多本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的供給源商購(gòu)。
植物油組分在本發(fā)明組合物配制過(guò)程中用作活性物質(zhì)的溶劑賦型劑，并且在組合物中所含的范圍是約50％-99％重量，更優(yōu)選為約70％-99％的重量。
含有植物油的藥物組合物中還優(yōu)選含有甜味劑，它用來(lái)減小油味，從而明顯地使組合物更為適口。
液體組合物還可以含有藥物組合物制劑中常規(guī)使用的其它組分，這類(lèi)組分的一個(gè)實(shí)例為卵磷脂。它在本發(fā)明組合物中的作用是作為乳化劑，其用量范圍是0.05-1％重量，更優(yōu)選0.1-0.5％重量，它可以改善活性藥劑的吸收。其它可用組分的實(shí)例為抗菌防腐劑(如苯甲酸或?qū)αu基苯甲酸酯)，懸浮劑如膠體二氧化硅、抗氧化劑、口腔局部麻醉劑、調(diào)味劑和著色劑。
這些任選組分的選擇和它們?cè)诒景l(fā)明組合物中的用量是本領(lǐng)域的一般技術(shù)，并且可以從下文所提供的實(shí)施例中得到更好的理解。
依夫維瑞結(jié)晶還可以和作為靶藥物載體的可溶性聚合物相偶聯(lián)，這些聚合物包括聚乙烯基吡咯烷-吡喃共聚物、聚羥丙基異丁烯酰胺-苯酚、聚羥乙基天冬酰胺-苯酚、或棕櫚油?；〈木垩趸蚁?聚賴(lài)氨酸。此外，依夫維瑞結(jié)晶可以和能進(jìn)行生物降解的聚合物相偶聯(lián)，以實(shí)現(xiàn)藥物的可控釋放，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸共聚物、聚ε-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二羥基吡喃、聚氰基丙烯酸酯以及交聯(lián)的或兩親嵌段水凝膠(hydrogels)共聚物。
依夫維瑞結(jié)晶的明膠膠囊含有依夫維瑞和本文所述的液體或固體組合物，明膠膠囊還可以含有粉末載體如乳糖、淀粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸等等，類(lèi)似的稀釋劑可用于制作片劑。片劑和膠囊都可以制成可持續(xù)釋放的產(chǎn)品，以獲得藥物在數(shù)小時(shí)的時(shí)間內(nèi)連續(xù)釋放。片劑可以包糖衣或覆膜以掩蓋令人不適的味道，并保護(hù)壓片免受大氣的影響，或者包腸衣以便在胃腸道中選擇性崩解。
通常情況下，水、適當(dāng)?shù)挠?、生理鹽水、右旋葡萄糖(葡萄糖)及相關(guān)糖水溶液，和甘醇如丙二醇或聚乙二醇都是用于非腸道給藥的適當(dāng)載體。
制備用于非腸道給藥的溶液，是將依夫維瑞結(jié)晶溶解于載體中，如果需要，再加入緩沖物質(zhì)。抗氧化劑如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞血酸(單獨(dú)使用或組合使用)均為適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定劑。還可以使用檸檬酸和它的鹽以及EDTA鈉鹽。另外，非腸道給藥溶液可含有防腐劑如氯化芐烷銨、對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯和氯丁醇。
在Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack PublishingCo.，(本領(lǐng)域中標(biāo)準(zhǔn)參考書(shū))中描述了適當(dāng)?shù)乃幱幂d體。適于本發(fā)明化合物給藥使用的藥用劑量形式介紹如下膠囊大量單位膠囊的制備是將100mg的粉末活性成分、150mg乳糖、50mg纖維素和6mg的硬脂酸鎂填充到兩節(jié)(two-piece)標(biāo)準(zhǔn)硬明膠膠囊內(nèi)。軟膠囊制備活性成分于易消化的油(如豆油、棉子油或橄欖油)中的混合物，并通過(guò)正位移泵注入明膠中，形成含有100mg活性成分的軟明膠膠囊，然后洗滌膠囊并干燥。片劑采用常規(guī)方法可以制備大量的片劑，劑量單位為100mg活性成分、0.2mg膠體二氧化硅、5毫克硬脂酸鎂、275mg微晶纖維素、11mg淀粉和98.8mg乳糖?？墒褂眠m當(dāng)?shù)陌乱栽黾涌煽诔潭然蜓泳徫?。懸浮劑制備口服給藥的含水懸浮劑，其中每5ml含有25mg細(xì)碎活性成分，200mg羧甲基纖維素鈉、5mg苯甲酸鈉、1.0g山梨醇溶液(U.S.P)和0.025mg香草醛?？勺⑸鋭┬驮?0％體積的丙二醇和水中，攪拌入1.5％重量的活性成分，制備適于注射給藥的非腸道組合物。該溶液采用常規(guī)技術(shù)進(jìn)行滅菌。鼻腔噴霧劑制備水溶液，其中每1ml含有10mg活性成分，1.8mg對(duì)羥基苯甲酸甲酯、0.2mg對(duì)羥基苯甲酸丙酯和10mg甲基纖維素鈉。將該溶液分配到1毫升的小瓶中。肺部吸入劑制備活性成分于吐溫80中的均質(zhì)混合物，使得活性成分的最終濃度達(dá)到每個(gè)容器10毫克，吐溫80在該容器中的最終濃度達(dá)到1％重量。將混合物分配到各個(gè)罐中，將閥門(mén)卷折到罐上，加壓下加入所需量的二氯四氟乙烷。組分(a)和(b)的組合本發(fā)明的1型、2型、3型、4型、5型治療劑組分(a)可單獨(dú)存在于劑量形式中，例如上述的劑量形式。也可以是各種組合方式給藥，如上所述。以下所述的組分(b)可理解為代表前面所述的一種或多種藥劑。這樣，如果組分(a)和(b)以相同方式或各自獨(dú)立進(jìn)行處置，則作為組分(b)的每種藥劑也可以以相同方式或各自獨(dú)立進(jìn)行處置。
本發(fā)明的組分(a)和(b)可以一起進(jìn)行制劑，制成單一劑量單位(即組合在一個(gè)膠囊、片劑、粉末劑、液體制劑等中)。當(dāng)組分(a)和(b)不是以單一劑量單位配制在一起時(shí)，可以將組分(a)與組分(b)同時(shí)給藥；或以任何順序給藥，例如首先給藥以本發(fā)明組分(a)，隨后給藥以組分(b)，或以相反順序給藥。如果組分(b)含有一種以上的藥劑(如一種RT抑制劑和一種蛋白酶抑制劑)，這些藥劑可以一起給藥或是以任何順序給藥。當(dāng)不能同時(shí)給藥時(shí)，優(yōu)選組分(a)和(b)的給藥間隔小于約1小時(shí)。組分(a)和(b)的給藥途徑優(yōu)選為口服形式。本文所用的術(shù)語(yǔ)口服藥劑、口服抑制劑、口服化合物等均表示可以口服給藥的化合物。雖然優(yōu)選組分(a)與組分(b)以相同途徑(例如，兩者均口服給藥)或相同的劑型給藥，但是，若需要，它們可以各自按不同途徑(例如，組合產(chǎn)物的一個(gè)組分為口服給藥，另一組分為靜脈給藥)或以不同的劑型給藥。
本領(lǐng)域醫(yī)療技術(shù)人員可以理解，本發(fā)明組合治療的劑量取決于各種因素而變化，例如，上面所述的具體藥劑的藥物動(dòng)力學(xué)特性、給藥的方式和途徑；接受者的年齡、健康狀況和體重；癥狀的性質(zhì)和程度；并行治療的種類(lèi)；治療頻率以及所需的效果。
基于本發(fā)明公開(kāi)的內(nèi)容，本領(lǐng)域醫(yī)療技術(shù)人員能夠輕而易舉地弄清本發(fā)明組分(a)和(b)的適當(dāng)劑量。按照總的原則，每組分的日劑量一般為約100毫克-約1.5克。如果組分(b)代表一種以上的化合物，作為組分(b)的每種藥劑的日劑量為約100毫克-約1.5克。根據(jù)總的原則，組分(a)和組分(b)的化合物組合給藥時(shí)，考慮到組合的協(xié)同作用，每種組分的劑量相對(duì)于該組分以單一藥劑單獨(dú)給藥治療HIV感染時(shí)的常用劑量，減少約70-80％。
雖然各活性成分能以單一劑量單位相混合，但本發(fā)明的組合產(chǎn)物進(jìn)行制劑時(shí)，可以使各活性成分之間的物理接觸達(dá)到最小。例如，為了減少接觸，在產(chǎn)物口服給藥時(shí)，可以將一種活性成分進(jìn)行腸溶包衣，通過(guò)腸溶包衣一種活性成分，不僅可能減少混合的活性成分之間的接觸，而且可能控制這些組分中的一種在胃腸道中的釋放，使得一種組分不在胃中釋放而在腸道中釋放。本發(fā)明另一個(gè)需要口服給藥的實(shí)施方案，提供了組合產(chǎn)物，其中一種活性成分用緩釋材料包衣，使其通過(guò)胃腸道時(shí)產(chǎn)生持續(xù)釋放的效果，并有利于混合的各活性成分之間保持最小的物理接觸。此外，緩釋的組分可以再進(jìn)行腸溶衣，使該組分僅在腸道中釋放。另外的一種途徑涉及組合產(chǎn)物的制劑，其中它的一個(gè)組分用緩釋和/或腸道釋放聚合物包衣，而另一組分也用聚合物包衣，如低粘度級(jí)別的羥丙基甲基纖維素或本領(lǐng)域已知的其它適當(dāng)材料，以進(jìn)一步將活性組分分開(kāi)。聚合物包衣有利于形成附加的屏障以免與另一組分相互作用。在每種制劑中，利用包衣或一些其它材料，可防止組分(a)和(b)間的接觸，也可防止作為組分(b)的各個(gè)藥劑之間的接觸。
其中一個(gè)活性成分為腸溶包衣的本發(fā)明組合產(chǎn)物的劑量形式，可以是片劑形式，這樣的話(huà)，將腸溶包衣的組分和其它活性成分混合在一起，然后壓制成片，或者將腸溶包衣組分壓成一個(gè)片層而其它活性成分壓制成附加層。為了進(jìn)一步分開(kāi)兩層，可任選一個(gè)或多個(gè)非活性層，處于活性成分層之間。另外，本發(fā)明的劑量形式可以是膠囊形式，其中一種活性成分壓制成片，或制成較多的的微片、粒子、顆?；騨on-perils形式，然后進(jìn)行腸溶包衣，再將這些腸溶包衣的微片、粒子、顆?；騨on-perils裝入膠囊中或與其它活性成分的顆粒一起壓入膠囊中。
根據(jù)本公開(kāi)內(nèi)容，無(wú)論以單一劑量形式給藥，還是以分開(kāi)形式同時(shí)給藥或以相同方式并行給藥，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，很容易理解本發(fā)明組合產(chǎn)物各組分之間減少接觸的這些方法或其它方法。
用于治療HIV感染的藥盒也在本發(fā)明范圍內(nèi)，它包括有效治療量的藥物組合物，其中含有組分(a)化合物和作為組分(b)的一種或多種化合物，裝在一個(gè)或多個(gè)無(wú)菌容器中。容器的滅菌處理可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)滅菌方法進(jìn)行。組分(a)和組分(b)可以裝在同一滅菌容器或分開(kāi)的滅菌容器中。所述滅菌的材料容器可以包括分開(kāi)的容器，或者需要的話(huà)，包括一個(gè)或多個(gè)多部分容器。組分(a)和組分(b)可以是分開(kāi)的，或者是經(jīng)物理混合成如上所述的單一劑量形式或劑量單位。若需要，這樣的藥盒可進(jìn)一步包括一種或多種各類(lèi)常用的藥盒組分，例如，一種或多種可藥用的載體，將組分進(jìn)行混合的附加小瓶等。這些對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的。在藥盒中也可以包括說(shuō)明書(shū)(或作為附插件或作為標(biāo)簽)，用來(lái)指示給藥組分的用量、給藥方法和/或組分的混合方法。
顯然，根據(jù)上述教導(dǎo)，本發(fā)明的許多修改和變通形式均是可行的。因此，可以理解，除本文具體描述的內(nèi)容之外，在從屬權(quán)利要求范圍內(nèi)，本發(fā)明均可以實(shí)施。
分析方法X-射線(xiàn)粉末衍射采用Philips 3720型自動(dòng)粉末衍射儀器測(cè)得依夫維瑞的X-射線(xiàn)粉末衍射數(shù)據(jù)，使用PW 1775型多位樣品交換器，以批量形式測(cè)定樣品。衍射儀裝配有可調(diào)狹縫(θ-補(bǔ)償狹縫)、閃爍計(jì)數(shù)器和石墨單色儀，放射源是CuKα(40kV，30mA)，在室溫下收集數(shù)據(jù)從2-60度2θ、步進(jìn)長(zhǎng)度為0.02度、計(jì)數(shù)時(shí)間是每步0.5秒。不使用溶劑，在玻璃試樣夾持器上制備樣品，形成粉料薄層。示差掃描量熱分析采用TA儀器DSC 910用示差掃描量熱法對(duì)依夫維瑞的熱性質(zhì)進(jìn)行表征，數(shù)據(jù)通過(guò)TA儀器熱分析儀2100進(jìn)行分析。將樣品置于密封的鋁盤(pán)進(jìn)行分析，以空白鋁盤(pán)作為參照物。在25℃-200℃溫度范圍內(nèi)所用的加熱速率是每分鐘5℃或每分鐘10℃，儀器以銦標(biāo)進(jìn)行校準(zhǔn)。
實(shí)施例以下實(shí)施例教導(dǎo)了(S)-6-氯-4-環(huán)丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的制備方法。實(shí)施例1N-(4-氯苯基)-2，2-二甲基丙酰胺的制備將4-氯苯胺 (52.7kg，413mol)溶解于由叔丁基甲基醚(180kg)、30％氫氧化鈉水溶液(61.6kg，463mol)和水(24.2kg)組成的混合物中，然后冷卻至15℃，在1小時(shí)內(nèi)往所得漿液中加入三甲基乙酰氯(52.2kg，448mol)，保持溫度低于40℃，在30℃下攪拌30分鐘后，將漿液冷至-10℃并保持2小時(shí)。過(guò)濾收集產(chǎn)物，用90/10水/甲醇(175kg)洗滌，然后真空干燥，獲得85kg(97％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物結(jié)晶固體mp 152-153℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.48(d，J＝9Hz，2H)7.28(d，J＝9Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)d 176.7，136.6，129.1，128.9，121.4，39.6，27.6.實(shí)施例2制備4-氯-2-三氟乙酰苯胺，鹽酸鹽水合物將N-(4-氯苯基)-2，2-二甲基丙酰胺(36.7kg，173mol)加入到TMEDA(20.2kg，174mol)的無(wú)水叔丁基甲基醚(271.5kg)溶液中并冷至-20℃，往冷卻的漿液中加入2.7N正丁基鋰的己烷溶液(101.9kg，393mol)并同時(shí)保持溫度低于5℃。在0-5℃下老化2小時(shí)后，將溶液冷至-15℃以下，然后迅速與三氟乙酸乙酯(34，5kg，243mol)反應(yīng)。30分鐘后，保持溫度在25℃以下，將所得溶液于3NHCl(196L，589mol)中淬滅。移去水相后，蒸餾出約200L溶劑將有機(jī)溶液濃縮。加入乙酸(352kg)并在100mm真空下蒸去325kg溶劑，冷卻溶液至30℃后，加入12N HCl(43.4kg，434mol)，將混合物加熱至65-70℃并維持4小時(shí)。將所得漿液冷卻至5℃，過(guò)濾收集產(chǎn)物，以乙酸乙酯(50.5kg)洗滌并進(jìn)行真空干燥，以白色結(jié)晶固體得到42.1kg(87％)標(biāo)題化合物mp 159-162℃(分解)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.65-7.5(復(fù)雜峰，2H)，7.1(d，J＝8Hz，1H)，7.0(brs，3H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-69.5.實(shí)施例3N-((4’-甲氧基)芐基)-4-氯-2-三氟乙酰苯胺的制備往4-氯-2-三氟乙酰苯胺鹽酸鹽水合物(40.0kg，144mol)于甲苯(140kg)和水(50L)的漿液中加入30％NaOH(18kg)至pH7.0。移去水相后，加入4-甲氧基芐醇(20kg，144mol)和TsOH(1.0kg，5.3mol)。該溶液加熱回流并餾出水/甲苯共沸物(30L)，將該溶液冷至室溫，用飽和鹽水(80kg)洗滌，真空下將有機(jī)溶液濃縮至35-40L的體積，然后以THF(52kg)稀釋。按照HPLC計(jì)算，標(biāo)題化合物在甲苯/THF的重量百分比為43％，根據(jù)HPLC重量％分析，產(chǎn)量是47.7kg(96％)。真空除去溶劑并用庚烷重結(jié)晶得到分析樣品mp 82-84℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.04(s，1H)，7.74(d，J＝2Hz，1H)，7.35(dd，J＝2，9Hz)，7.24(d，J＝8Hz，2H)，6.91(d，J＝8Hz，2H)，6.75(d，J＝9Hz，1H)，4.43(d，J＝6Hz，2H)，3.79(5，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ180.5，159.2，151.9，137.4，130.8，128.9，128.4，119.9，117.0，114.5，114.4，111.3，55.3，46.6.實(shí)施例3a(1R，2S)-吡咯烷基去甲麻黃堿的合成往正丁醇(227kg)，水(144kg)和碳酸鉀(144kg，1043mol)組成的混合物中加入(1R，2S)-去甲麻黃堿(68.6kg，454mol)，將該混合物加熱至90℃，在2小時(shí)內(nèi)加入1，4-二溴丁烷(113.4kg，525mol)，將反應(yīng)物回流5小時(shí)，然后冷卻至40℃，加入水(181kg)并于30℃進(jìn)行相分離，向有機(jī)相中加入12N HCl(54.3kg，543mol)。將溶液加熱至回流，并在200-300mm真空下除去150L餾出液，于70℃加入甲苯(39.5kg)并將所得漿液冷至0-5℃結(jié)晶，收集產(chǎn)物，用甲苯洗滌兩次(每次39kg)，在吹入氮?dú)獾臈l件下進(jìn)行干燥，得到83.6kg標(biāo)題化合物的鹽酸鹽，將鹽酸鹽加入到甲苯(392kg)和水(42kg)中，用30％NaOH(大約55kg，414mol)處理至pH大于12，移去下面的水層后，蒸去140L溶劑將有機(jī)溶液進(jìn)行部分濃縮，得到20wt％的標(biāo)題化合物甲苯溶液，計(jì)算產(chǎn)量是50kg(75％)。將標(biāo)題化合物的甲苯溶液進(jìn)行真空濃縮并用庚烷重結(jié)晶，得到分析樣品mp 46-48℃。實(shí)施例3b環(huán)丙基乙炔的制備將5-氯-1-戊炔(23.0kg，224mol)和無(wú)水THF(150kg)的混合物冷至-20℃，將正-己基鋰(2.3當(dāng)量；158kg，30wt.％)己烷溶液加入到該混合物中，控制加入速度使得溫度不超過(guò)5℃(大約2 hours)。在加入后一半正-己基鋰期間，必需保持溫度在-5℃以上，以防止有機(jī)鋰的積聚和危險(xiǎn)的放熱誘導(dǎo)反應(yīng)。將反應(yīng)物于-5-0℃下老化2小時(shí)，直到GC分析顯示轉(zhuǎn)化率至少99％。然后加入甲苯(35-40kg)，將反應(yīng)物進(jìn)行真空濃縮直到體積減少至原來(lái)的1/3，并且在濃縮過(guò)程中將混合物加熱(至～40℃)以保持良好的蒸餾速度，然后將混合物冷卻至15--20℃，加入氯化銨(11-12kg)于50-60L水的溶液，控制加入速度使得溫度不超過(guò)10℃，將水層(大約70kg)分離后，將反應(yīng)混合物通過(guò)裝有15kg 3分子篩的塔中循環(huán)，直到用Karl Fisher分析方法所測(cè)定的水分是～300ppm或更低，然后在大氣壓下，通過(guò)鋼絲棉填充柱將干燥的有機(jī)溶液蒸餾，以THF/甲苯/甲苯溶液形式收集環(huán)丙基乙炔，計(jì)算產(chǎn)量為14.0kg。實(shí)施例4制備(S)-5-氯-α-(環(huán)丙基乙炔基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基)-氨基]-α-(三氟甲基)苯甲醇往(1R，2S)-吡咯烷基去甲麻黃堿(80kg，含有60.7mol(1R，2S)-吡咯烷基去甲麻黃堿)甲苯溶液中加入三苯甲烷(100g)。真空下將溶液濃縮至大約原體積的一半，加入無(wú)水THF(35kg)并用冷卻套裝置將溶液冷至-50℃。當(dāng)溫度到達(dá)-20℃時(shí)，加入正-己基鋰(33wt％己烷溶液，33.4kg，119.5mol)并保持溫度低于0℃。向所得紅色溶液中加入環(huán)丙基乙炔溶液(30wt％的THF/己烷/甲苯溶液；含有約4kg，65mol的環(huán)丙基乙炔)并保持內(nèi)部溫度低于-20℃，將反應(yīng)溶液于-45--50℃老化1小時(shí)。向此冷溶液中加入N-((4’-甲氧基)芐基)-4-氯-2-三氟乙酰苯胺溶液(43wt％的THF/toluene溶液；含有約10kg，28.8mol的N-((4’-甲氧基)芐基)-4-氯-2-三氟乙酰苯胺)，并保持反應(yīng)溫度低于-40℃?；旌衔镉?43±3℃老化1小時(shí)后，將反應(yīng)物淬滅于預(yù)冷至0℃的140kg 1NHCl中。分出有機(jī)層，并以25kg份量的1N HCl萃取兩次，用40kg水萃取兩次，然后真空濃縮至約29L的體積，加入甲苯(47kg)，再將溶液濃縮至28-30L的體積，加入庚烷(23kg)冷卻混合物并于-5℃保持4小時(shí)，過(guò)濾產(chǎn)物，用10kg份量的庚烷洗滌兩次，真空干燥得到10kg(85％)灰白色固體的標(biāo)題化合物mp 163-165℃；[α]25D+8.15°(c 1.006，甲醇)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.55(brs，1H)，7.23(d，J＝8Hz，2H)，7.13(dd，J＝3，9Hz，1H)，6.86(d，J＝8Hz，2H)，6.59(d，J＝8Hz，1H)，4.95(bs，1H)，4.23(s，2H)3.79(s，3H)，2.39(m，1H)，1.34(m，1H)，0.84(m，2H)，0.76(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ158.9，145.5，130.6，130.3，130.2，128.6，125.9，122.0，121.6，119.5；114.8，114.1，94.0，75.2，74.7，70.6，55.3，48.0，8.6，8.5，-0.6；19FNMR(282MHz，CDCl3)δ-80.19.實(shí)施例5制備(S)-6-氯-4-(環(huán)丙基-乙炔基1)-1，4-二氫-4-(三氟甲基)-2(4’-甲氧基苯基)-3，1-苯并噁嗪往庚烷(295.5kg)和乙酸乙酯(32.5kg)組成的溶液中加入四氯代對(duì)苯醌(57kg，232mol)和(S)-5-氯-α-(環(huán)丙基乙炔基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基)-氨基]-α-(三氟甲基)苯甲醇(89kg，217mol)。良好攪拌下，將混合物回流5.5h，然后用乙酸乙酯(64.1kg)稀釋并冷卻至30℃，過(guò)濾除去四氯對(duì)苯二酚并用庚烷(104.7kg)和乙酸乙酯(31kg)混合物洗滌。蒸去260L溶劑，將濾液部分濃縮，然后用庚烷(177kg)稀釋并冷至-10--15℃。將所得漿液過(guò)濾，產(chǎn)物用庚烷(41kg)洗滌，在過(guò)濾器上干燥至庚烷低于20 wt％(指干燥失重)。通過(guò)HPLC計(jì)算的產(chǎn)量為71kg(80％)。將樣品用1NNaOH滴定，然后從己烷/乙酸乙酯中重結(jié)晶，獲得分析樣品mp130-131.7℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.46(d，J＝9Hz，2H)，7.28-7.21(m，3H)，7.0(d，J＝9Hz，2H)，6.85(d，J＝9Hz，1H)，5.52(s，1H)，3.78(s，3H)，1.52-1.47(m，1H)，0.90-0.84(m，2H)，0.72-0.68(m，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ160.3，143.8，129.6，129.3，128.9，125.8，123.1，121.7，118.1，117.8，113.8，93.6，80.9，74.1，70.3，55.2，8.5，8.4，-1.07；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-157.5.實(shí)施例6制備(S)-5-氯-α-(環(huán)丙基乙炔基)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇將粗制的(S)-6-氯-4-(環(huán)丙基-乙炔基l)-1，4-二氫-4-(三氟甲基)-2-(4’-甲氧基苯基)-3，1-苯并噁嗪(71kg，按干重計(jì))加入到甲醇(301kg)、30％NaOH(121 kg)和水(61L)組成的混合物中，將該混合物加熱至60℃得到清亮溶液，然后冷卻至30℃。在20分鐘內(nèi)，將硼氫化鈉(3.2kg，84.2mol)于0.2N NaOH(29L)的溶液加入到上述含甲醇的溶液中，保持溫度低于35℃，30分鐘后，用丙酮(5.8kg)除去過(guò)量的硼氫化物，溶液用水(175L)稀釋?zhuān)缓笥靡宜嶂泻椭羛H8-9。將所得漿液冷卻至約0℃、過(guò)濾，產(chǎn)物用水洗滌，然后于40℃真空干燥。將粗產(chǎn)物用甲苯(133kg)和庚烷(106kg)的混合物制成漿液，開(kāi)始為25℃，然后冷卻至-10℃以下，過(guò)濾產(chǎn)物，用庚烷(41kg)洗滌并于40℃真空干燥，得到44.5kg(88％)灰白色/淺黃色結(jié)晶固體。從叔丁基甲基醚/庚烷中重結(jié)晶得到分析樣品mp 141-143℃；[α]25D-28.3°(c 0.106，甲醇)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54(d，J＝2Hz，1H)，7.13(dd，J＝9，2Hz，1H)，6.61(d，J＝9Hz，1H)，4.61(brs，1H)，4.40(brs，1H)，1.44-135(m，1H)，0.94-0.78(m，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ146.7，129.4，129.0，124.3，118.4，118.07，118.05，92.3，72.6，71.0，8.2，8.1，-1.1；19F NMR(282MHz CDCl3)δ-80.5。實(shí)施例7制備(S)-6-氯-4-環(huán)丙基乙炔基-1，4-二氫-4-三氟甲基-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮在-10℃以下，將(S)-5-氯-α-(環(huán)丙基乙炔基)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇(15.7kg，54.3mol)溶于庚烷(32kg)和THF(52kg)混合物中，將光氣(～8.0kg，80mol)直接通入其表面下約1小時(shí)，保持溫度低于0℃。將所得漿液溫?zé)嶂?0-25℃并保持加入甲醇(6.5kg，203mol)，攪拌溶液30分鐘，加入庚烷(97kg)并在減壓條件下蒸去溶劑～140L溶劑，加入庚烷(97kg)和THF(22kg)，該溶液用5％碳酸氫鈉水溶液(15L)洗滌，然后用水(15L)洗滌，將溶液溫?zé)嶂?0℃并過(guò)濾到干凈的反應(yīng)器中，然后用40kg庚烷沖洗。減壓條件下將溶液濃縮，用庚烷(22kg)稀釋并冷至-10℃以下，過(guò)濾產(chǎn)物，用庚烷(37kg)洗滌并于90-100℃真空干燥，得到16.0kg(95％)灰白色至淡粉色固體。HPLC99.8面積％mp 139-141℃；[α]25D-94.1°(C 0.300，甲醇)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.05(s，1H)，7.54(dd，J＝2.5，7Hz，1H)，7.43(d，J＝2.5Hz，1H)，6.99(d，J＝7Hz，1H)，1.58(m，1H)，0.92(m，2H)，0.77(m，2H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ146.23，134.71，132.04，126.93，126.57，122.24，116.83，114.08，95.63，77.62，65.85，8.48，8.44，-1.32；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-81.1。
實(shí)施例8-16具體講述了本發(fā)明每種依夫維瑞晶型的制備方法，以及這些晶型之間實(shí)現(xiàn)相互轉(zhuǎn)化的方法(圖解5)，以下實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的說(shuō)明，而不是用來(lái)限定本發(fā)明的范圍。圖解5 實(shí)施例8晶型1的直接結(jié)晶將依夫維瑞(800g，2.5mol)溶于THF(1.2L)和庚烷(6.8L)。溶液經(jīng)#1 Whatman濾紙過(guò)濾使其清亮，然后在大氣壓下蒸餾移去THF，同時(shí)代替以新鮮的庚烷使體積保持不變。當(dāng)THF的濃度＜1％時(shí)，將溶液冷卻至70℃并加入晶種，溶液進(jìn)一步冷卻，在64℃開(kāi)始結(jié)晶，通過(guò)XRD分析表明樣品為晶型1。漿液進(jìn)一步冷卻至30℃并過(guò)濾。將濕的濾餅于65℃的用氮?dú)獯祾叩恼婵蘸嫦渲懈稍?，直至干燥失重?.36％，得到640g產(chǎn)物(80％產(chǎn)率)。實(shí)施例9晶型2的結(jié)晶，轉(zhuǎn)化為晶型1將依夫維瑞(450g，1.4mol)于庚烷(3.5L)中制成漿液，并加熱至回流直到完全溶解。使溶液冷卻至73℃，在該溫度下，用#1Whatman濾紙將其過(guò)濾并冷卻至6℃，將稀漿液過(guò)濾，濕的濾餅用300mL庚烷洗滌，將濕濾餅(389g)于100℃的真空烘箱盤(pán)中干燥15小時(shí)，得到388g(86％產(chǎn)率)晶型1。實(shí)施例10晶型4的結(jié)晶，轉(zhuǎn)化為晶型1
于60℃將依夫維瑞(32g，0.1mol)溶解于390mL庚烷和20mLTHF，使溶液冷卻并在45℃用50mg DMP 266引晶，開(kāi)始結(jié)晶后，真空除去溶劑，并代之以新鮮的庚烷，漿液冷至0℃，過(guò)濾，XRD分析表明為晶型IV，將其在80℃真空烘箱干燥16小時(shí)，得到26g晶型1(82％產(chǎn)率)。實(shí)施例11晶型2的結(jié)晶，轉(zhuǎn)化為晶型3，轉(zhuǎn)化為晶型1將依夫維瑞(105g，0.33mol)于1.2L庚烷中制成漿液，并加熱回流直至溶解，將溶液冷卻至75℃，然后用#1 Whatman濾紙過(guò)濾并冷卻，有稀薄的晶漿析出，濾出樣品，x-射線(xiàn)粉末衍射表明為晶型2。漿液于室溫下攪拌24小時(shí)，得到的濃稠漿液用200mL庚烷稀釋?zhuān)^(guò)濾并在室溫下真空干燥獲得82.5g(79％)，通過(guò)x-射線(xiàn)粉末衍射分析，表明該固體為晶型3。將5g樣品于90℃干燥24小時(shí)，所得固體經(jīng)x-射線(xiàn)粉末衍射表明為晶型1。實(shí)施例12晶型1向晶型3的轉(zhuǎn)化室溫下將晶型1依夫維瑞(105g，0.33mol)于1.0L庚烷中制成漿液，保持7天，樣品經(jīng)XRD分析表明沒(méi)有晶型1存在，得到的峰與自晶型2得到的峰相同，盡管相對(duì)強(qiáng)度略有不同。實(shí)施例13晶型2向晶型4的轉(zhuǎn)化室溫下將2型結(jié)晶依夫維瑞(50g，0.16mol)于580mL庚烷中制成漿液，加入THF(7mL，使得THF在庚烷中為1％)，加熱至40℃，50分鐘后過(guò)濾出漿液樣品，并且XRD(X-射線(xiàn)粉末衍射)仍然顯示為晶型2，再分4次加入THF(28mL，總共32mL，使得THF在庚烷中為5％)，加入最后一部分之后，將混合物冷卻至28℃，在該溫度下形成了濃稠的漿液，XRD分析證明是晶型4。實(shí)施例14晶型1向晶型4的轉(zhuǎn)化將晶型1依夫維瑞(10g，0.03mol)于90mL庚烷中制成漿液，將其加熱至35℃，以2mL的份量加入THF，總共加入6mLTHF后(所得溶液～6％THF)，漿液變得非常濃稠XRD分析表明是晶型4。實(shí)施例15漿液加熱至70℃，晶型2轉(zhuǎn)化為晶型1將2型結(jié)晶依夫維瑞(3g，0.01mol)于庚烷(42mL)中制成漿液，加熱至70℃并保持2小時(shí)。漿液冷卻至室溫，濾出樣品用于XRD分析，表明只有晶型1。實(shí)施例16漿液加熱至70℃，晶型3轉(zhuǎn)化為晶型1將3型結(jié)晶依夫維瑞(3g，0.01mol)于庚烷(42mL)中制成漿液，保持48小時(shí)，XRD分析表明為晶型3。然后加熱漿液至70℃，保持2小時(shí)，冷卻至室溫，濾出樣品用于XRD分析，表明只有晶型1。實(shí)施例17晶型5的直接結(jié)晶室溫下將晶型1依夫維瑞(大約70g)于1升1％v/v THF/庚烷中制成漿液，過(guò)濾除去未溶解的固體，母液于室溫下用晶型5引晶。晶體緩慢形成，過(guò)濾分離得到0.92g晶型5，該固體經(jīng)X-射線(xiàn)粉末衍射分析證實(shí)為 晶型5。
另一個(gè)辦法是，將晶型1依夫維瑞(大約70g)于1.5升1％v/vTHF/庚烷中制成漿液，溫?zé)嶂?0℃，趁熱(40℃)過(guò)濾溶液以除去未溶解固體，母液于40℃用晶型5引晶。隨著溶液冷卻至室溫，晶型5結(jié)晶析出，室溫下將固體過(guò)濾分離(9.43g).
另一個(gè)辦法是，將晶型1依夫維瑞(大約70g)于1升溫?zé)岬母橹兄瞥蓾{液，加入10mLTHF以調(diào)節(jié)溶劑比例至1％v/v THF/庚烷，然后加熱漿液于85℃全部溶解，溶液冷卻過(guò)程中，用晶型5間歇引晶直至晶種不再溶解(63℃)，然后使其冷卻至45℃并過(guò)濾，分離的固體為晶型1，然后令溶液冷卻至室溫過(guò)夜，過(guò)濾收集晶型5(15.41g).實(shí)施例18晶型5轉(zhuǎn)化為晶型1在氮?dú)獯祾叩暮嫦鋬?nèi)，將晶型5于95℃干燥3天，生成晶型1，經(jīng)X-射線(xiàn)粉末衍射分析得到證實(shí)。
權(quán)利要求
1.1型結(jié)晶依夫維瑞。
2.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于x-射線(xiàn)粉末衍射圖案包括選自以下的4個(gè)或更多個(gè)2θ值6.0±0.2，6.3±0.2，10.3±0.2，10.8±0.2，14.1±0.2，16.8±0.2，20.0±0.2，20.5±0.2，21.1±0.2和24.8±0.2。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其特征在于示差量掃描熱法熱分析圖在大約138-大約140℃處具有峰值。
4.2型結(jié)晶依夫維瑞。
5.權(quán)利要求4的化合物，其特征在于x-射線(xiàn)粉末衍射圖案包括選自以下的4個(gè)或更多個(gè)2θ值6.8±0.2，9.2±0.2，12.3±0.2，16.2±0.2，21.4±0.2，22.7±0.2，24.1±0.2和28.0±0.2。
6.權(quán)利要求4或5的化合物，其特征在于示差量掃描熱法熱分析圖在大約116-大約119℃處具有峰值。
7.3型結(jié)晶依夫維瑞。
8.權(quán)利要求7的化合物，其特征在于x-射線(xiàn)粉末衍射圖案包括選自以下的4個(gè)或更多個(gè)2θ值7.1±0.2，7.3±0.2，11.0±0.2，13.8±0.2，20.9±0.2，23.3±0.2，27.9±0.2和33.5±0.2。
9.權(quán)利要求7或8的化合物，其特征在于示差量掃描熱法熱分析圖在大約108-大約110℃處具有峰值。
10.4型結(jié)晶依夫維瑞。
11.權(quán)利要求10的化合物，其特征在于x-射線(xiàn)粉末衍射圖案包括選自以下的4個(gè)或更多個(gè)2θ值3.6±0.2，6.3±0.2，9.7±0.2，11.0±0.2，12.7±0.2，13.2±0.2，16.1±0.2，19.2±0.2，19.5±0.2，20.6±0.2和24.3±0.2。
12.權(quán)利要求10或11的化合物，其特征在于示差量掃描熱法熱分析圖在大約95-大約100℃處具有峰值。
13.5型結(jié)晶依夫維瑞。
14.權(quán)利要求13的化合物，其特征在于x-射線(xiàn)粉末衍射圖形包括選自以下的4個(gè)或更多個(gè)2θ值10.2±0.2，11.4±0.2，11.6±0.2，12.6±0.2，19.1±0.2，20.6±0.2，21.3±0.2，22.8±0.2，24.8±0.5，27.4±0.2，28.2±0.2和31.6±0.2。
15.權(quán)利要求13或14的化合物，其特征在于示差量掃描熱法熱分析圖在大約108-大約110℃處具有峰值。
16.一種藥物組合物，它包括治療有效量的權(quán)利要求1、4、7、10或13的化合物和可藥用載體。
17.權(quán)利要求16的藥物組合物，它包含在膠囊或壓片劑量形式中，其中治療有效量為大約1-大約1000mg的1、2、3、4或5型結(jié)晶依夫維瑞。
18.通過(guò)病毒編碼的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制病毒復(fù)制的方法，該方法包括提供足夠量的權(quán)利要求1、4、7、10或13的化合物，以使得HIV逆轉(zhuǎn)錄酶接觸到有效抑制量的活性藥物物質(zhì)。
19.權(quán)利要求18的方法，其中是將所述化合物提供給人或動(dòng)物受治療體，以抑制體內(nèi)的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶。
20.治療HIV感染的方法，它包括對(duì)需要治療的宿主，以組合方式給藥以治療有效量的(a)權(quán)利要求1、4、7、10或13的化合物；和(b)(b)至少一種選自HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和HIV蛋白酶抑制劑的化合物。
全文摘要
本發(fā)明制備了結(jié)晶形式的強(qiáng)有效逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑依夫維瑞。依夫維瑞結(jié)晶以數(shù)種物理學(xué)形式存在,并指定為1、2、3、4和5型,它們通過(guò)x－粉末衍射和差示掃描量熱法進(jìn)行了表征。本發(fā)明還涉及用于人免疫缺陷病毒(HIV)治療的藥物組合物和方法。
文檔編號(hào)A61P31/18GK1307568SQ99807219
公開(kāi)日2001年8月8日 申請(qǐng)日期1999年6月10日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月11日
發(fā)明者L·A·拉德斯卡, M·B·毛林, S·R·拉貝爾, J·R·莫雷 申請(qǐng)人:杜邦藥品公司