專利名稱：用于改善胰島素敏感性和葡萄糖代謝的含有d－手性肌醇的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及D-手性肌醇在改善患有葡萄糖耐量異常而不患有2型糖尿病的個體胰島素敏感性和葡萄糖代謝中的用途?？梢詫-手性肌醇和相關(guān)的口服組合物用于治療哺乳動物的異常的葡萄糖耐量和代謝以及胰島素敏感性并由此有助于預(yù)防胰島素抗性2型糖尿病的發(fā)展。
異常葡萄糖耐量和胰島素敏感性降低可以由廣范圍的原因所導(dǎo)致，包括肥胖、年齡、身體運(yùn)動水平、某些藥療法或藥物、遺傳因素和某些內(nèi)分泌相關(guān)障礙。由高腰髖比(WHR)決定的體重的軀干分布是胰島素敏感性異常的良好預(yù)見者，而在高體重指數(shù)(BMI)與胰島素敏感性降低之間存在極大的相關(guān)性。在美國大約33％的人口屬于肥胖型且這些個體中的大部分患有胰島素敏感性降低、屬于血胰島素過多并經(jīng)?；加挟惓Ｆ咸烟悄土俊?br> 美國糖尿病協(xié)會將損傷的禁食葡萄糖(IFG)定義為禁食血糖在110mg/dL-125mg/dL的范圍。IFG通過在禁食10-16小時后分析血漿樣品的葡萄糖來測定。這是一種用于測定是否存在葡萄糖耐受性和代謝問題的方便而快捷的方式。
由世界衛(wèi)生組織定義的損傷的葡萄糖耐量通過給予標(biāo)準(zhǔn)口服葡萄糖耐受性試驗(OGTT)來測定(世界衛(wèi)生組織，《糖尿病技術(shù)報告系列》(Diabetes mellitus,Tech.Rep.Ser.)第727期(1985))。在OGTT過程中，對禁食個體給出葡萄糖的測定量(75g)并且每30分鐘測一次血糖水平，通常進(jìn)行2-3小時。在具有正常葡萄耐量的個體中，血糖值在第一部分試驗中升高且然后快速恢復(fù)到基礎(chǔ)水平。在IGT個體中，膳食后葡萄糖水平升高至正常范圍以上，產(chǎn)生的2小時葡萄糖值為140-199mg/dL并且以緩慢的速率恢復(fù)到基礎(chǔ)水平。
異常葡萄糖耐量部分是由于葡萄糖在外周-在肌肉位置處不能充分利用所導(dǎo)致的。此外，通過葡萄糖耐量異常所觀察到的高禁食葡萄糖值提示肝臟的葡萄糖生產(chǎn)沒有得到有效地調(diào)節(jié)。這種異常葡萄糖耐量的根本原因在于胰島素敏感性降低。
胰島素敏感性是胰島素產(chǎn)生生物反應(yīng)能力的測定值；特別地，就葡萄糖的調(diào)節(jié)而言，胰島素敏感性是胰島素促進(jìn)葡萄糖的清除和利用能力的測定值。胰島素敏感性降低會導(dǎo)致葡萄糖水平持續(xù)升高和釋放另外的胰島素以試圖和達(dá)到血糖正常狀態(tài)。這種補(bǔ)償性血胰島素過多會影響胰島素抑制脂肪組織中脂解的能力，由此導(dǎo)致游離脂肪酸的增加并最終導(dǎo)致正常脂類分布的破壞，這種破壞可導(dǎo)致冠狀動脈疾病。游離脂肪酸的增加還會抑制胰島素刺激的肌肉中葡萄糖的利用和刺激肝臟葡糖異生。這導(dǎo)致血糖升高并最終導(dǎo)致?lián)p傷的葡萄糖耐量或損傷的禁食葡萄糖的發(fā)展，而如果不加治療，會最終發(fā)展成2型糖尿病。改善胰島素敏感性將恢復(fù)對葡萄糖總體水平的控制并降低心血管疾病的危害。
通過下列三種方法可以測定可變程度的胰島素敏感性水平禁食血漿胰島素法、血糖正常夾法和頻繁取樣的靜脈葡萄糖耐受性試驗法(FSIGTT)。通過使用這些技術(shù)中的任意一種，可以獲得在有表示個體正常、異常葡萄糖耐量和2型糖尿病特征的重疊值情況下的廣范圍胰島素敏感性。
一種測定胰島素敏感性的方法通過測定禁食血漿胰島素值來進(jìn)行。簡單地說，高禁食胰島素值與胰島素敏感性降低有關(guān)。
血糖正常夾試驗過程包括以可變的速率輸注葡萄糖以便獲得恒定血漿葡萄糖濃度的步驟。這種葡萄糖輸注速率與體內(nèi)基礎(chǔ)葡萄糖分布的總速率相等。當(dāng)另外輸注胰島素時，葡萄糖輸注速率反映出胰島素介導(dǎo)的葡萄糖吸收量。這是一種測定胰島素敏感性的精確而可再現(xiàn)的方式，不過實(shí)施血糖正常夾法既耗時又復(fù)雜。
第三種測定胰島素敏感性的方法包括下列步驟在靜脈葡萄糖耐量試驗過程中頻繁收集葡萄糖和胰島素血樣并使用由Bergman開發(fā)的最小數(shù)學(xué)模型(Bergman等《臨床研究雜志》(J.Clin.Invest.)68:1456-1467(1981))分析葡萄糖和胰島素動態(tài)特性。通過注射甲苯磺丁脲或外源性胰島素以加強(qiáng)胰島素反應(yīng)而改進(jìn)該試驗并改善與血糖正常夾的相關(guān)性可以改變這種試驗方法。FSIGTT提供了一種測定胰島素敏感性指數(shù)(S1)的易接受的方式。受治療者的胰島素不敏感性越高，則所計算的S1越低。如果胰島素敏感性得到改善，那么S1值升高-由此較高的S1值與較高的胰島素敏感性一致。
改善胰島素敏感性和葡萄糖耐量將有助于延緩乃至預(yù)防2型糖尿病的發(fā)作并由此通過預(yù)防急性和長期的并發(fā)癥、降低死亡率和治療2型糖尿病危急時伴有的那些疾病而改善生活的質(zhì)量。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及給藥某些肌醇異構(gòu)體即D-手性肌醇(D-chiro-inositol)及其衍生物和代謝物的，它將改善胰島素敏感性和葡萄糖耐量并由此有助于預(yù)防或延緩2型糖尿病的發(fā)作和所有這些疾病所產(chǎn)生的極大的醫(yī)療、財政和社會經(jīng)濟(jì)后果。
發(fā)明概括某些肌醇異構(gòu)體即D-手性肌醇及其衍生物和代謝物以及含有D-手性肌醇或其衍生物或其代謝物的化合物對哺乳動物的內(nèi)分泌和新陳代謝具有顯著影響。更具體地說，D-手性肌醇及其衍生物和代謝物和含有D-手性肌醇或其衍生物或其代謝物的化合物可顯著改善葡萄糖代謝和處理并在對患有胰島素敏感性降低和異常葡萄糖耐量的而不患有2型糖尿病的受治療者給藥時可增加胰島素敏感性。
因此，本發(fā)明的第一個實(shí)施方案涉及一種組合物，含有有效量的D-手性肌醇或其合適的衍生物或代謝物或含有D-手性肌醇或其衍生物或其代謝物的化合物以及可接受的載體，它用于改善患有損傷的葡萄糖耐量或損傷的禁食葡萄糖的哺乳動物體內(nèi)的胰島素敏感性和葡萄糖代謝。
本發(fā)明的第二個實(shí)施方案涉及一種用于改善患有損傷的葡萄糖耐量或損傷的禁食葡萄糖的個體的胰島素敏感性并恢復(fù)正常葡萄糖耐量和代謝的方法，該方法包括對哺乳動物給予有效量的D-手性肌醇或其合適的衍生物或代謝物或含有D-手性肌醇或其衍生物或其代謝物的化合物或含有D-手性肌醇或其衍生物或其代謝物的藥物組合物的步驟。
本發(fā)明的第三個實(shí)施方案涉及一種用于治療以諸如損傷的葡萄糖耐量和損傷的禁食葡萄糖這樣的異常葡萄糖耐量和胰島素敏感性降低為特征的哺乳動物代謝疾病的方法，該方法包括對需要其的哺乳動物給予有效量的D-手性肌醇或其合適的衍生物或代謝物或含有D-手性肌醇或其衍生物或其代謝物的化合物的步驟。
可以理解的是上述一般性描述和下列具體描述僅是舉例性的和解釋性的并意在對要求保護(hù)的本發(fā)明作進(jìn)一步解釋。
附圖2是表示在給予1200mg/天的D-手性肌醇7-14天后對口服葡萄糖耐量試驗產(chǎn)生反應(yīng)的患有異常葡萄糖耐量的7位受治療者葡萄糖耐量的具有統(tǒng)計學(xué)顯著性的改善情況的示意圖。(數(shù)據(jù)是平均值±SE且*代表p＜0.05時的顯著性)。
附圖3是表示在對具有正常葡萄糖耐量的個體(n=11)中進(jìn)行的口服葡萄糖耐量試驗過程中將D-手性肌醇給藥(1200mg)7-14天而沒有改變葡萄糖分布的示意圖。
優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述在第一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于改善患有受損的葡萄糖調(diào)節(jié)、特別是患有損傷的葡萄糖耐量或損傷的禁食葡萄糖的哺乳動物體內(nèi)的胰島素敏感性和葡萄糖代謝的組合物和方法。
本發(fā)明的組合物含有有效量的D-手性肌醇或其合適的衍生物或代謝物或含有D-手性肌醇或其衍生物或其代謝物的化合物以及可接受的載體。優(yōu)選的情況是，本發(fā)明的組合物含有有效量的D-手性肌醇或含有D-手性肌醇的化合物。
本發(fā)明的方法包括對需要的哺乳動物給予有效量的D-手性肌醇或其合適的衍生物或代謝物或含有D-手性肌醇或其衍生物或其代謝物的化合物的步驟。優(yōu)選的情況是，本發(fā)明的方法包括對需要的哺乳動物給予有效量的D-手性肌醇或含有D-手性肌醇的化合物的步驟。
盡管本發(fā)明的組合物優(yōu)選含有D-手性肌醇或含有D-手性肌醇的化合物，也可以使用D-手性肌醇的合適的衍生物和/或代謝物或含有D-手性肌醇的衍生物或代謝物的化合物。
本文所用的D-手性肌醇的“合適的衍生物或代謝物”是一種以D-手性肌醇部分為基礎(chǔ)或來源于它的化合物。D-手性肌醇的合適衍生物和代謝物的解釋性實(shí)例包括但不限于下列物質(zhì)D-手性肌醇磷酸類；D-手性肌醇酯類、優(yōu)選乙酸酯類；D-手性肌醇醚類、優(yōu)選低級烷基醚類；D-手性肌醇縮醛類(acetals)和D-手性肌醇縮酮類(ketals)。
本文所用的“含有D-手性肌醇的化合物”是含有D-手性肌醇部分的任意化合物。含有D-手性肌醇的化合物的解釋性實(shí)例包括但不限于下列物質(zhì)含有D-手性肌醇和一種或多種諸如葡萄糖、半乳糖和甘露糖這樣的附加糖類或其諸如葡糖胺、半乳糖胺和甘露醇這樣的衍生物的多糖類；D-手性肌醇磷脂類和D-手性肌醇與一種或多種金屬離子等的配合物或螯合物。
可以單獨(dú)使用本發(fā)明組合物中的活性劑(即D-手性肌醇或其合適的衍生物或代謝物或含有D-手性肌醇或其衍生物或其代謝物的化合物)或與一種或多種另外的活性劑混合使用本發(fā)明組合物中的活性劑。例如，本發(fā)明第一個實(shí)施方案的組合物可以包括D-手性肌醇和含有混合形式的D-手性肌醇的化合物。
本文所用的“可接受的載體”是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知用于藥物中的非毒性固體、半固體后液體填料、稀釋劑、包囊物質(zhì)或任意類型的制劑助劑。
當(dāng)對哺乳動物給藥時，可以通過下列途徑給予本發(fā)明的組合物口服、直腸內(nèi)、非腸道、腦池內(nèi)(intracistemally)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(如通過粉劑、軟膏、滴劑或經(jīng)皮藥貼)、口腔含化或如通過口腔或鼻部噴霧的方式。優(yōu)選的情況是，通過口服例如以片劑或膠囊的劑型給予本發(fā)明的組合物。
本文所用的術(shù)語“非腸道”指的是包括靜脈、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下和關(guān)節(jié)內(nèi)注射和輸注的給藥方式。
還可以將本發(fā)明的組合物通過緩釋系統(tǒng)給藥。緩釋組合物的合適實(shí)例包括成形制品形式的半透性聚合物基質(zhì)，例如薄膜或微囊。緩釋基質(zhì)包括聚交酯類(美國專利3,773,919；EP58,481)、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸酯的共聚物(Sidman等《生物聚合物》(Biopolymers)22:547-556(1983))、聚(異丁烯酸2-羥乙基酯)(Langer等《生物藥物材料研究》(J.Biomed.Mater.Res.)15:167-277(1981)；和Langer《化學(xué)技術(shù)》(Chem.Tech.)12；98-105(1982))、乙烯乙酸乙烯酯(Langer等)或聚-D-(-)-3-羥基丁酸(EP133,988)。
緩釋組合物還包括脂質(zhì)體截留的化合物?？梢酝ㄟ^本身公知的方法來制備含有一種或多種本發(fā)明化合物的脂質(zhì)體DE3,218,121；Epstein等《美國國家科學(xué)院學(xué)報》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)82:3688-3692(1985)；Hwang等《美國國家科學(xué)院學(xué)報》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)77:4030-4034(1980)；EP52,322；EP36,676；EP88,046；EP143,949；EP142,641；日本專利申請83-118008；美國專利4,485,045和4,544,545；以及EP102,324。一般來說，所述的脂質(zhì)體是小的(約200-800埃)的單層型，其中脂類含量為大于約30mol％的膽固醇，對所選擇的比例進(jìn)行調(diào)整以便達(dá)到最佳的治療效果。
為了進(jìn)行非腸道給藥，在一個實(shí)施方案中，一般通過使有效量的所需純度的活性劑與可接受的載體混合將本發(fā)明的組合物配制成單位劑量的可注射形式(溶液、懸浮液或乳劑)，所述的載體對于接受者來說在使用劑量和濃度下是無毒性的并且可與所述制劑的其它組分兼容。例如，所述的制劑優(yōu)選不包括強(qiáng)氧化劑和其它公知對活性劑有害的化合物。
一般來說，通過使活性劑均勻而緊密地與液體載體或精細(xì)分離的固體載體或兩者接觸來制備所述的制劑。然后，如果必要，使產(chǎn)物成形為所需的制劑。當(dāng)所述的載體是非腸道載體時，優(yōu)選一種與接受者的血液等滲的溶液。這類載體媒介物的實(shí)例包括水、鹽水、林格液，和右旋糖溶液。非水載體諸如固定油和油酸乙酯以及脂質(zhì)體在本文中也是有用的。
所述的載體適當(dāng)含有少量的添加劑諸如促進(jìn)等滲性和化學(xué)穩(wěn)定性的物質(zhì)。這類物質(zhì)對于接受者來說在使用劑量和濃度下是無毒性的；并且包括緩沖液諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸鹽和其它有機(jī)酸類或其鹽；抗氧化劑諸如抗壞血酸；低分子量(少于約10個殘基)的多肽類(例如聚精氨酸)或三肽類；蛋白質(zhì)諸如血清清蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物諸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸類諸如甘氨酸、谷氨酸、天冬氨酸或精氨酸；單糖類、二糖類和其它碳水化合物包括纖維素或其衍生物、葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑諸如EDTA；糖醇類諸如甘露醇或山梨醇；平衡離子諸如鈉；和/或非離子表面活性劑諸如聚山梨醇酯、泊洛沙姆(poloxamers)或PEG。
通常在這類載體中以約1mg/mL-240mg/mL、優(yōu)選30mg/mL-120mg/mL的活性劑濃度來配制本發(fā)明的組合物。
可以理解的是某些上述賦形劑、載體或穩(wěn)定劑的應(yīng)用可以隨活性劑上特殊取代基的不同而導(dǎo)致形成鹽。
將本發(fā)明的組合物通常保存在單位劑量或多劑量容器中，例如作為水溶液或作為用于再溶解的凍干制劑保存在熔封的安瓿或小瓶中。作為凍干制劑的實(shí)例，將5mL無菌過濾的1％(w/v)水溶液裝入10-mL小瓶并將所得的混合物凍干。通過使用制菌注射用水再溶解凍干組合物來制備大輸液。
以一種有助于進(jìn)行良好醫(yī)療實(shí)踐的方式來配制和給予本發(fā)明的組合物，從而應(yīng)考慮到個體患者的臨床情況(特別是用活性劑治療產(chǎn)生的副作用)、組合物的輸送部位、給藥方法、給藥方案和對醫(yī)師來說公知的其它因素。用于本發(fā)明目的的活性劑的“有效量”根據(jù)這類考慮來決定。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以方便地根據(jù)經(jīng)驗確定特定患者的合適“有效量”。
篩選合適劑量的關(guān)鍵因素是獲得的例如由患者血糖水平、胰島素水平和敏感性的升高或降低所確定的結(jié)果。需要觀察變化的治療期限和治療后發(fā)生反應(yīng)的間隔看起來隨所需的作用而改變。
作為一般的建議，每次劑量所給予的活性劑的總有效量在約0.5mg/kg哺乳動物體重/天-1,000mg/kg哺乳動物體重/天的范圍，不過，如上所述，這種劑量要進(jìn)行謹(jǐn)慎的醫(yī)療考慮。更優(yōu)選的情況是，該劑量至少為0.5mg/kg/天，且對于人來說最優(yōu)選約l-50mg/kg/天。
在一個最優(yōu)選的實(shí)施方案中，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的方法來配制本發(fā)明的用于口服給藥的組合物。例如，將活性劑與合適的甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑混合以便獲得適口的制劑。用于口服給藥的片劑、膠囊、粉劑、顆粒劑等可以含有混有可接受的添加劑或賦形劑的活性劑。通過使活性劑與一種或多種添加劑和賦形劑在合適的條件下混合可以制備這類劑型，所述的添加劑和賦形劑諸如惰性稀釋劑、成粒劑、崩解劑、粘合劑和/或潤滑劑。
可接受的添加劑和賦形劑對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是公知的(參見例如《Remington氏藥物科學(xué)》(Remington’s PharmaceuticalSciences)第18版，A.Gennaro編輯，Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania(1990))。用于口服組合物的可接受的添加劑和賦形劑的說明性實(shí)例包括但不限于水、脫脂奶粉、麥芽糖糊精、糖、玉米漿、酪蛋白酸鈉、大豆蛋白分離物、酪蛋白酸鈣、檸檬酸鉀、檸檬酸鈉、磷酸三鈣、氯化鎂、氯化鈉、卵磷脂、氯化鉀、膽堿鹽酸鹽、抗壞血酸、氫氧化鉀；諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣、交叉菜聚糖、維生素E、硫酸鋅、硫酸亞鐵、煙酰胺、生物素、維生素A、泛酸鈣、葡糖酸銅、硫酸鎂、維生素K、碘化鉀、葉酸、維生素D、香草醛、可可、聚山梨醇酯-80、聚山梨醇酯-60、氧化鎂、核黃素、鹽酸吡多醇、氰鈷胺素、天冬苯丙二肽酯、硫胺素、纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鹽、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、阿拉伯樹膠、黃蓍樹膠(gum tagaeanth)、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、碳酸鈣、磷酸鈣、高嶺土、淀粉等。
當(dāng)口服給藥時，本發(fā)明的組合物優(yōu)選含有約1mg-約1200mg的活性劑。就D-手性肌醇而言，本發(fā)明的組合物優(yōu)選含有約10mg-約900mg的DCI，更優(yōu)選含有約30mg-約600mg且最優(yōu)選含有約100mg-約300mg。
在第二個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種用于改善患有損傷的葡萄糖耐量或損傷的禁食葡萄糖的哺乳動物體內(nèi)的胰島素敏感性和葡萄糖代謝的組合物和方法。
在該實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物含有有效量的D-手性肌醇或其合適的衍生物和/或代謝物或含有D-手性肌醇或其衍生物或其代謝物的化合物以及可接受的載體。優(yōu)選本發(fā)明的組合物含有D-手性肌醇。
本發(fā)明的方法包括對需要的哺乳動物給予有效量的D-手性肌醇或其合適的衍生物和/或代謝物或含有D-手性肌醇或其衍生物或其代謝物的化合物的步驟。優(yōu)選的情況是，本發(fā)明的方法包括對于哺乳動物給予有效量的D-手性肌醇的步驟。
下列實(shí)施例僅是解釋性的并且不用來限定由所附權(quán)利要求定義的本發(fā)明的范圍?？梢詫Ρ景l(fā)明的方法作各種改變和變化而不會脫離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。因此，本發(fā)明覆蓋了對本發(fā)明的改變和變化內(nèi)容，只要它們源自所附權(quán)利要求及其相同技術(shù)方案的范圍。
將本文涉及的所有專利和公開出版物清楚地引入作為參考。
使用對在充分甲苯磺丁脲改變的FSIGTT過程中取樣的血漿葡萄糖和胰島素濃度進(jìn)行最小模型分析來得到胰島素敏感性指數(shù)(S1)。將數(shù)據(jù)概括如下9位受治療者中的6位在D-手性肌醇治療后表現(xiàn)出胰島素敏感性增加(附

圖1)；在D-手性肌醇治療后胰島素敏感性的平均增加值為61％。
D-手性肌醇的治療在這些異常葡萄糖耐量受治療者體內(nèi)產(chǎn)生了具有統(tǒng)計顯著性的90分鐘和120分鐘葡萄糖值下降。
與上述受治療者相反，11位志愿者對葡萄糖的負(fù)荷量具有正常的葡萄糖反應(yīng)。在這些受治療者中，D-手性肌醇治療的結(jié)果是葡萄糖值沒有改變(附圖3)。
權(quán)利要求
1．一種用于改善患有異常葡萄糖耐量的哺乳動物體內(nèi)的胰島素敏感性和葡萄糖代謝的方法，所述的方法包括對哺乳動物給予有效量的D-手性肌醇或D-手性肌醇的衍生物或代謝物或含有D-手性肌醇或其衍生物或其代謝物的化合物的步驟。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的D-手性肌醇的衍生物或代謝物選自下列物質(zhì)組成的組D-手性肌醇磷酸類、D-手性肌醇酯類、D-手性肌醇醚類、D-手性肌醇縮醛類和D-手性肌醇縮酮類。
3．根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中給予D-手性肌醇。
4．根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述含有D-手性肌醇的化合物選自下列物質(zhì)組成的組含有D-手性肌醇的多糖類、D-手性肌醇磷脂類和D-手性肌醇與一種或多種金屬離子的配合物或螯合物。
5．一種在患有受損的葡萄糖耐量或受損的禁食葡萄糖的個體中用于治療異常葡萄糖耐量和用于改善胰島素敏感性的方法，該方法包括對需要的哺乳動物給予有效量的D-手性肌醇或D-手性肌醇的衍生物或代謝物或含有D-手性肌醇的化合物的步驟。
6．根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述D-手性肌醇的衍生物或代謝物選自下列物質(zhì)組成的組D-手性肌醇磷酸類、D-手性肌醇酯類、D-手性肌醇醚類、D-手性肌醇縮醛類和D-手性肌醇縮酮類。
7．根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中給予D-手性肌醇。
8．一種用于治療異常葡萄糖耐量和用于改善胰島素敏感性的藥物組合物，它包括有效量的D-手性肌醇或D-手性肌醇的衍生物或代謝物或含有D-手性肌醇或其衍生物或其代謝物的化合物以及可接受的載體。
9．權(quán)利要求8的藥物組合物，其中所述的組合物包括D-手性肌醇。
10．一種用于改善患有受損的葡萄糖耐量和受損的禁食葡萄糖的個體體內(nèi)胰島素敏感性和葡萄糖代謝的藥物組合物，所述的組合物包括有效量的D-手性肌醇或D-手性肌醇的衍生物或代謝物或含有D-手性肌醇或其衍生物或其代謝物的化合物以及可接受的載體。
11．權(quán)利要求10的藥物組合物，其中所述的組合物包括D-手性肌醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及D－手性肌醇在改善患有異常葡萄糖耐量而不患有2型糖尿病的個體胰島素敏感性和葡萄糖代謝中的用途?？梢詫－手性肌醇和相關(guān)的口服組合物用于治療哺乳動物的異常的葡萄糖耐量和代謝以及胰島素敏感性并由此有助于預(yù)防胰島素抗性2型糖尿病的發(fā)展。
文檔編號A61K31/015GK1317960SQ99807686
公開日2001年10月17日 申請日期1999年5月19日 優(yōu)先權(quán)日1998年5月19日
發(fā)明者G·艾蘭 申請人:英斯麥得制藥公司