專利名稱：Nmda拮抗劑用于治療過敏性腸綜合征的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有NMDA拮抗劑活性的化合物在治療某些胃腸道疾病如胃功能性腸疾病、特別是過敏性腸綜合征(IBS)上的應(yīng)用，其中在所觀察的癥狀中，已知為內(nèi)臟超敏反應(yīng)的病理可能是主要作用因子。本發(fā)明還涉及到預(yù)期用于治療IBS的藥用組合物。
特別是在EP-A 279937中公開的某些化合物具有NMDA拮抗劑活性并用于治療各種中樞神經(jīng)紊亂，例如癲癇和帕金森病。具體地說，從EP-A 279937中知道稱為remacemide的化合物作為NMDA拮抗劑，并且還顯示具有鈉通道拮抗劑作用(Wamil等，Epilepsy Research 231，1996)?，F(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)在大鼠通過靜脈而非鞘內(nèi)給藥時(shí)，NMDA受體拮抗劑對結(jié)腸直腸擴(kuò)張引起的內(nèi)臟運(yùn)動反應(yīng)具有減弱作用。這一觀察與該化合物在盆神經(jīng)傳入活性模型中也顯示出減弱作用的觀察結(jié)果結(jié)合起來，提示NMDA拮抗劑的作用至少是部分依賴外周神經(jīng)元的。然而也不排除在脊髓或脊髓以上水平的其它作用。因此預(yù)期在某些病例中具有NMDA拮抗劑活性的化合物可能兼有鈉通道拮抗劑的活性，將可用于治療包括內(nèi)臟超敏反應(yīng)癥狀在內(nèi)的某些胃腸道疾病，例如功能性腸疾病，特別是過敏性腸綜合征。
適當(dāng)?shù)腘MDA拮抗劑包括在WO 94/13295中列出的拮抗劑，例如a)通道阻滯劑，即以非競爭或無-競爭方式阻滯NMDA受體通道的拮抗劑。b)與NMDA競爭作用于NMDA結(jié)合位點(diǎn)的受體拮抗劑。c)作用于甘氨酸共同-激動位點(diǎn)或是作用于幾種調(diào)節(jié)位點(diǎn)中的任何一個(gè)因子，所述位點(diǎn)例如鋅位點(diǎn)、鎂位點(diǎn)、氧化還原調(diào)節(jié)位點(diǎn)或多胺位點(diǎn)。d)抑制NMDA受體刺激的下游作用的因子，例如抑制NMDA刺激作用引起的蛋白激酶C激活的因子、抗氧化劑以及減少磷脂酰肌醇代謝的因子。
超敏反應(yīng)狀態(tài)(例如發(fā)生在功能性腸疾病患者的超敏反應(yīng))可能是由于過度的受體活化所致。因此以非競爭或無競爭方式作用的拮抗劑的優(yōu)勢是當(dāng)受體處在活化狀態(tài)而不是非活性的形式時(shí)，才能阻斷受體。這樣消除過度的受體活性。
用于本發(fā)明的優(yōu)選化合物的實(shí)例包括但不僅限于美金剛(memantine)(Merz)和remacemide以及他們的代謝產(chǎn)物。
特別適當(dāng)?shù)幕衔锸窃贓PA279937中公開的化合物，例如下式(1)的化合物及其作為游離堿的代謝產(chǎn)物和異構(gòu)體以及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1和R2獨(dú)立代表苯基或4-氟苯基；R3代表氫、C1-6烷基或甲氧羰基；R4代表氫或甲基；式(1)的優(yōu)選化合物包括2-氨基-N-(1，2-二苯基-1-甲基乙基)乙酰胺(remacemide)或是其代謝產(chǎn)物，例如化合物2，3-二苯基-2-丙胺或具有下列結(jié)構(gòu)的藥學(xué)上可接受的鹽 其它優(yōu)選化合物包括在WO 93/20052中公開的化合物，特別是(S)-1-苯基-2-(2-吡啶基)乙胺和在本文實(shí)驗(yàn)部分中所提到的化合物。本文所提及的某些化合物能夠存在立體異構(gòu)形式包括對映體，本發(fā)明擴(kuò)充至每一個(gè)獨(dú)立的立體異構(gòu)的形式及其包括消旋物在內(nèi)的任何混合物。本發(fā)明還擴(kuò)充至所提及的化合物的任何互變異構(gòu)形式及其混合物。
上述化合物適當(dāng)?shù)柠}包括所有已知的藥學(xué)上可接受的鹽例如酸加成鹽并優(yōu)選鹽酸鹽。
具有抗炎特性的化合物可用于預(yù)防臨床痛覺過敏以及其它與慢性疼痛有關(guān)的病變?nèi)缟窠?jīng)病變和關(guān)節(jié)炎?？芍委煹奶厥庋装Y疾病包括關(guān)節(jié)炎、濕疹、牛皮癬、皮炎以及其它炎癥如曬傷；眼部炎癥如眼色素層炎和結(jié)膜炎；涉及炎癥性肺部疾病如哮喘和支氣管炎；胃腸道疾病包括小潰瘍、齦炎、節(jié)段性回腸炎、萎縮性胃炎、varialoforme胃炎、潰瘍性結(jié)腸炎、腹腔的疾病、局限性腸炎(iletis)、消化性潰瘍，過敏性腸綜合征、胃灼熱(pyrosis)、疼痛(包括炎癥引起的疼痛)以及其它胃腸道損傷，例如感染性損傷(如幽門螺旋桿菌)或用非甾類抗炎藥治療而帶來的副作用。
因此，另一方面，本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防過敏性腸綜合征(IBS)的NMDA拮抗劑的應(yīng)用。適當(dāng)?shù)腘MDA拮抗劑包括上述所列的。特別是本發(fā)明優(yōu)選方面涉及無-競爭性NMDA拮抗劑的應(yīng)用，例如用于治療過敏性腸綜合征的美金剛。用于治療或預(yù)防過敏性腸綜合征的其它優(yōu)選化合物包括remacemide以及式1化合物，例如(S)-1-苯基-2-(2-吡啶基)乙胺、2-氨基-N-(1，2-二苯乙基)乙酰胺鹽酸鹽、α-苯基-1H-吡唑-1-乙胺鹽酸鹽、(+)-N-乙基-1-苯基-2-(3-吡嗪)乙胺鹽酸鹽和2-脒基-6-(2-氨基-2-苯基)-乙基吡啶三鹽酸鹽。
在最佳實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防過敏性腸綜合征的方法，該方法包括給予有需要的患者具有NMDA拮抗劑活性的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還提供具有NMDA拮抗劑活性的化合物在生產(chǎn)用于防治過敏性腸綜合征的藥物中的用途，以及包含這種化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
可用本發(fā)明的化合物治療的其它疾病包括Rome小組在“功能性胃腸紊亂”中定義的功能性胃腸紊亂(D.Drossman編輯，Little Brown&Co.，1994，第370頁)，特別是過敏性腸綜合征和功能性消化不良(非潰瘍性消化不良)而且包括推測的食管源性功能性胸痛、功能性胃灼熱、功能性咽下困難、非心源性胸痛、癥狀性胃食管疾病、胃炎、吞氣癥、功能性便秘、功能性腹瀉、腸氣、慢性功能性腹痛、功能性膽痛、功能性失禁、功能性肛門直腸痛、盆底dyssenergia、非特異性功能性肛門直腸疾病。其它疾病包括膽絞痛、間質(zhì)膀胱炎、痛經(jīng)、交媾困難、癌痛、偏頭痛、骨關(guān)節(jié)炎以及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。本發(fā)明的用法具有NMDA拮抗劑活性的化合物每日適當(dāng)?shù)挠昧渴菑拇蠹s1.0mg/kg到約100mg/kg。單位劑量通?？梢詾槊咳找淮位蚨啻?，例如每日2、3或4次，更常見為每日1或2次。
用下列實(shí)例說明本發(fā)明。實(shí)施例1無-競爭性NMDA谷氨酸鹽受體拮抗劑對結(jié)腸直腸擴(kuò)張(CRD)引起的內(nèi)臟運(yùn)動反應(yīng)(VMR)的作用方法動物成年雄性Sprague-Dawaley大鼠(250-350克，Harlan，San Diego，CA)用作實(shí)驗(yàn)動物。每籠5-6只大鼠，允許自由進(jìn)食和飲水，保持12小時(shí)晝夜光照周期(光照0600-1800)。外科手術(shù)準(zhǔn)備大鼠用戊巴比妥鈉(45mg/kg，Nembutal，Abbott Labs，NorthChicago，IL)經(jīng)腹膜給藥深度麻醉。將電極(特氟隆包被的不銹鋼絲Cooner Wire Sales，Chatworth，CA)縫合在外斜肌系統(tǒng)里，剛好在腹股溝韌帶上方，用于肌電圖描記(EMG)記錄。電極引線從皮下穿過在頸背穿出作為將來的接口。有些動物也在股靜脈內(nèi)插入靜脈導(dǎo)管以便靜脈給藥。關(guān)于鞘內(nèi)(i.t.)給藥，是將鞘內(nèi)導(dǎo)管(PE-10管料，8.5cm長)插入并穿過位于寰椎枕骨連接上的硬腦膜直達(dá)腰的膨大水平(Yaksh和Rudy，1976)。靜脈的或鞘內(nèi)的導(dǎo)管經(jīng)外科手術(shù)固定在頸背部的肌肉系統(tǒng)，通過電極導(dǎo)線使其外表化。傷口用4-0絲線分層縫合。大鼠單個(gè)地關(guān)在籠子里并且使其在實(shí)驗(yàn)前恢復(fù)至少3-5天。行為測試應(yīng)用的刺激物在先前已有說明(Gebhart和Sengupta，1996)。簡要地說，用壓縮空氣使套在柔韌的管(Tygon)上的一個(gè)6厘米長的柔韌的乳膠氣囊充氣，從而使降結(jié)腸和直腸擴(kuò)張。該氣囊經(jīng)過潤滑(Surgilube，E.Fougera和Co.，Melville，NY)，插在肛門內(nèi)且通過氣囊導(dǎo)管捆扎在其尾的根部來固定。通過這一裝置(developed in house at Astra Hassle.)的幫助可以完成有害的位相性結(jié)腸直腸擴(kuò)張(80mmHg，20秒)。結(jié)腸內(nèi)的壓力在線持續(xù)監(jiān)測。定量的行為反應(yīng)是內(nèi)臟運(yùn)動反應(yīng)，即腹部和后肢的收縮(Ness和Gebhart，1988)。在外斜肌系統(tǒng)的肌電圖描記的活動是通過計(jì)算振幅的平均值來定量的(Dr.Alfred Bayati Astra Hassle)。每個(gè)擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)持續(xù)60秒而肌電圖描記的活動是定量測定擴(kuò)張前(基線)、擴(kuò)張期20秒和擴(kuò)張后20秒。肌電圖描記振幅在擴(kuò)張期高于基線的增長記錄為反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)方案在測試當(dāng)天，動物用Metophane短時(shí)麻醉，將氣囊插入并且如上所述進(jìn)行適當(dāng)固定。使大鼠恢復(fù)30-40分鐘，接著獲得兩次穩(wěn)定的對照結(jié)腸直腸擴(kuò)張的反應(yīng)(80mmHg，20秒，刺激間隔4分鐘)。
藥物通過靜脈內(nèi)導(dǎo)管靜脈給藥進(jìn)入股靜脈。用100μl未加防腐劑的鹽水沖洗30秒后，所有的劑量以可高至230μl體積一次給藥。應(yīng)用積累劑量模式產(chǎn)生劑量反應(yīng)曲線。在第二次對照反應(yīng)后2分鐘做第一次靜脈注射。接下來的劑量是隔8分鐘注射，這樣使得每次給藥后有兩次擴(kuò)張。數(shù)據(jù)報(bào)告是取兩次擴(kuò)張的平均反應(yīng)。
在一組動物中，美金剛通過鞘內(nèi)導(dǎo)管給藥到腰膨大，該導(dǎo)管是用16號注射針頭通過一根長的聚乙烯管(PE-10)連接在25μl的漢密頓注射器上。用10μl未加防腐劑的鹽水沖洗1分鐘后，所有劑量以5μl體積給藥。根據(jù)管內(nèi)氣泡的運(yùn)動連續(xù)不斷地監(jiān)測注射進(jìn)程。應(yīng)用積累劑量模式產(chǎn)生劑量反應(yīng)曲線。在第二次對照反應(yīng)后2分鐘做第一次注射。接下來的劑量是隔8分鐘注射，這樣使得每次給藥后有兩次擴(kuò)張。數(shù)據(jù)報(bào)告是取兩次擴(kuò)張的平均反應(yīng)。藥物本研究應(yīng)用的藥物是美金剛鹽酸鹽(國際生物化學(xué)研究，Natick，MA)、2-氨基-N-(1，2-二苯乙基)乙酰胺鹽酸鹽、α-苯基-1H-吡唑-1-乙胺鹽酸鹽、(+)-N-乙基-1-苯基-2-(3-吡嗪)乙胺鹽酸鹽和2-脒基-6-(2-氨基-2-苯基)-乙基吡啶三鹽酸鹽(Astra Arcus，Rochester，NY)。母液是用蒸餾水溶解藥物新配制的，然后按需要進(jìn)行稀釋。結(jié)果靜脈給予的所有藥物得出結(jié)果是劑量與有害的結(jié)腸直腸擴(kuò)張(80mmHg)引起的內(nèi)臟運(yùn)動反應(yīng)的減弱有關(guān)，在首次用于實(shí)驗(yàn)的動物上沒有產(chǎn)生任何明顯的運(yùn)動作用。在最大有效劑量時(shí)，美金剛(10mg/kg)減弱內(nèi)臟運(yùn)動反應(yīng)到對照的28％、2-氨基-N-(1，2-二苯乙基)乙酰胺鹽酸鹽(60mg/kg)減弱到對照的40％、α-苯基-1H-吡唑-1-乙胺鹽酸鹽(100mg/kg)減弱到對照的10％、(+)-N-乙基-1-苯基-2-(3-吡嗪)乙胺鹽酸鹽(60mg/kg)減弱到對照的5％而2-脒基-6-(2-氨基-2-苯基)-乙基吡啶三鹽酸鹽到對照的13％。
相反，美金剛鞘內(nèi)給藥(1-100nmol)在減小結(jié)腸直腸擴(kuò)張引起的內(nèi)臟運(yùn)動反應(yīng)上沒有作用。其它關(guān)于NMDA受體拮抗劑通過鞘內(nèi)給藥對正常的內(nèi)臟傷害性反射沒有作用的研究為這一結(jié)果提供了支持，產(chǎn)生運(yùn)動損害的劑量除外(Rice和McMahon，1994；Coutinho等，1996a；Ide等，1997)。
這些數(shù)據(jù)提示，美金剛以及所測試的其它開放通道阻滯劑可以與外周的NMDA受體相互作用。
由此看來，在外周的NMDA受體的活性在調(diào)節(jié)結(jié)腸直腸擴(kuò)張反應(yīng)中發(fā)揮作用。
結(jié)果用

圖1到4描述，如下所示圖1.說明美金剛鹽酸鹽的靜脈給藥對清醒(concious)，大鼠的有害結(jié)腸直腸擴(kuò)張引起的內(nèi)臟運(yùn)動反應(yīng)的影響。當(dāng)靜脈給藥1-10mg/kg時(shí)美金剛呈劑量依賴性減弱內(nèi)臟運(yùn)動反應(yīng)。
圖2.美金剛鹽酸鹽通過鞘內(nèi)給藥對清醒大鼠的有害結(jié)腸直腸擴(kuò)張引起的內(nèi)臟運(yùn)動反應(yīng)的影響。美金剛通過鞘內(nèi)給藥直到100nmol劑量時(shí)不減弱內(nèi)臟運(yùn)動反應(yīng)。
圖3.四種化合物通過靜脈給藥對清醒大鼠的有害結(jié)腸直腸擴(kuò)張引起的內(nèi)臟運(yùn)動反應(yīng)的影響。所有四種化合物均呈劑量依賴性(1-10mg/kg)減弱內(nèi)臟運(yùn)動反應(yīng)。
化合物1是2-脒基-6-(2-氨基-2-苯基)-乙基吡啶三鹽酸鹽化合物2是2-氨基-N-(1，2-二苯乙基)乙酰胺鹽酸鹽化合物3是(+)N-乙基-1-苯基-2-(3-吡嗪)乙胺鹽酸鹽化合物4是α-苯基-1H-吡唑-1-乙胺鹽酸鹽圖4.三種化合物通過鞘內(nèi)給藥對清醒大鼠的有害結(jié)腸直腸擴(kuò)張引起的內(nèi)臟運(yùn)動反應(yīng)的影響。在劑量達(dá)到300nmol時(shí)三種化合物中沒有一種化合物減弱內(nèi)臟運(yùn)動反應(yīng)。
化合物1是2-脒基-6-(2-氨基-2-苯基)-乙基吡啶三鹽酸鹽化合物2是2-氨基-N-(1，2-二苯乙基)乙酰胺鹽酸鹽化合物4是α-苯基-1H-吡唑-1-乙胺鹽酸鹽將經(jīng)主盆神經(jīng)節(jié)靠近盆神經(jīng)且分離。將在剝?nèi)ロ敹说囊粚μ胤“坏牟讳P鋼絲纏繞在盆神經(jīng)周圍，且用無反應(yīng)性Wacker凝膠密封。分離下腹神經(jīng)、陰部神經(jīng)以及股神經(jīng)且橫斷。通過坐骨切跡分離坐骨神經(jīng)且橫斷。腹部用絲線縫合。
腰骶脊索經(jīng)椎板切除術(shù)(T11-S2)暴露，通過胸椎和坐骨棘的夾具將大鼠懸吊起來。背部皮膚翻向側(cè)面系成一個(gè)裝礦物油的池。小心去除硬脊膜并用溫暖的(37℃)礦物油覆蓋脊索。關(guān)于結(jié)腸直腸擴(kuò)張，如前面所述，將一個(gè)長6-7cm、直徑2-3cm柔軟易彎曲的乳膠氣囊插入降結(jié)腸和直腸。傳入神經(jīng)動作電位的記錄S1背側(cè)的根在其進(jìn)入脊索處認(rèn)定且分離(decentralized)。從初級傳入纖維中樞過程的遠(yuǎn)側(cè)切口端作記錄，用浸沒在溫暖的(37℃)礦物油中的黑色微板片覆蓋一段神經(jīng)纖維。脊神經(jīng)后根分為細(xì)束而細(xì)絲從束中分離得到單一的單位。單一單位的電活動是通過放置一個(gè)撥開的纖維在兩極的銀-氯化銀電極的一端；而將結(jié)締組織細(xì)絲放置在電極的另一極來單極地記錄。通過模擬延遲(analog delay)連續(xù)不斷地監(jiān)控動作電位且經(jīng)過低噪音交流差動放大器初始放大后，顯示在儲存示波器上。通過窗口鑒別器加工處理動作電位以及應(yīng)用the spike2/ced 1401數(shù)據(jù)獲得程序在線計(jì)算(1s binwidth)脈沖頻率。外周刺激時(shí)間直方圖(PSTH)在線顯示膀胱尿量或結(jié)腸的擴(kuò)張壓力以及血壓。實(shí)驗(yàn)方案通過盆神經(jīng)的電刺激(在5-8mA的單一0.5ms方波脈沖)首先識別盆神經(jīng)傳入S1脊神經(jīng)根。通過對位相性結(jié)腸直腸擴(kuò)張(80mmHg，2-3秒)的反應(yīng)來鑒別受神經(jīng)支配的器官。如果纖維對結(jié)腸直腸擴(kuò)張有反應(yīng)，就測定對5、10、20、30、40、60、80以及100mmHg位相性擴(kuò)張壓力的刺激-反應(yīng)功能，每次30秒，間隔4分鐘。
根據(jù)機(jī)械敏感性盆神經(jīng)傳入對80mm Hg的結(jié)腸直腸擴(kuò)張的反應(yīng)來測定NMDA拮抗劑美金剛的作用。藥物按累積劑量模式動脈內(nèi)給藥。每次藥物劑量在結(jié)腸直腸擴(kuò)張前2分鐘給予。通過給藥1、3、6和10mg/kg來獲得一個(gè)美金剛的累積劑量-反應(yīng)關(guān)系。
圖5顯示美金剛的結(jié)果，圖6顯示2-脒基-6-(2-氨基-2-苯基)-乙基吡啶的相應(yīng)結(jié)果。結(jié)果與結(jié)論由圖5可知，隨著動脈內(nèi)注射美金剛的減少，盆神經(jīng)的活動以劑量-依賴性方式受結(jié)腸擴(kuò)張(80mmHg)的激發(fā)。
由此提供的觀察資料符合外周作用機(jī)理模型，在該模型中無-競爭的NMDA拮抗劑美金剛減少由結(jié)腸直腸擴(kuò)張引起的盆神經(jīng)活動。
圖6所示的數(shù)據(jù)用2-脒基-6-(2-氨基-2-苯基)-乙基吡啶重復(fù)試驗(yàn)獲得。
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權(quán)利要求
1.一種具有NMDA拮抗劑活性的化合物在制備用于治療過敏性腸綜合征(IBS)的藥物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述具有NMDA拮抗劑活性的化合物是無-競爭性NMDA拮抗劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述具有NMDA拮抗劑活性的化合物是式(I)的化合物及其為游離堿的代謝產(chǎn)物和異構(gòu)體以及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1和R2獨(dú)立代表苯基或4-氟苯基；R3代表氫、C1-6烷基或甲氧羰基；R4代表氫或甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其中所述式(I)的化合物是remacemide或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其中所述化合物是2，3-二苯基-2-丙胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其中所述化合物是(S)-1-苯基-2-(2-吡啶基)乙胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述NMDA拮抗劑是美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述化合物是2-氨基-N-(1，2-二苯乙基)乙酰胺、α-苯基-1H-吡唑-1-乙胺、(+)-N-乙基-1-苯基-2-(3-吡嗪)乙胺或2-脒基-6-(2-氨基-2-苯基)-乙基吡啶或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.治療或預(yù)防過敏性腸綜合征的方法，該方法包括給予有需要的患者具有NMDA拮抗劑活性的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.用于治療過敏性腸綜合征的藥用組合物，它含有具有NMDA拮抗劑活性的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥用組合物，其中所述具有NMDA拮抗劑活性的化合物是無-競爭性NMDA拮抗劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的藥用組合物，其中所述具有NMDA拮抗劑活性的化合物是權(quán)利要求3中所定義的式(I)化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有NMDA拮抗劑活性的藥用化合物用于治療某些胃腸道疾病如胃腸功能紊亂、特別是過敏性腸綜合癥(IBS)的用途。本發(fā)明還涉及用于治療IBS的藥用組合物以及涉及含有這類化合物和藥學(xué)上可接受的載體的制品。
文檔編號A61P1/00GK1307471SQ99807818
公開日2001年8月8日 申請日期1999年4月28日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月28日
發(fā)明者A·阿斯格哈, J·L·卡貝羅, A·德雷, A·金 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司