專利名稱：作為5－羥色胺能藥物的吲哚基衍生物的制作方法
本申請要求U.S臨時申請?zhí)?0/100,433的權(quán)益，該申請由依據(jù)37C.F.R.1.53(c)(2)(i)提出的請求，在1998年4月29日申請的U.S.專利申請?zhí)?9/069,043轉(zhuǎn)換而來。
本發(fā)明涉及用作5-羥色胺能(serotonergic)藥物的新化合物。更具體地說，本發(fā)明涉及用作5-羥色胺能藥物、尤其是用作5-羥色胺重攝取抑制劑的吲哚基化合物。
本發(fā)明背景抑郁癥是一種認為與5-羥色胺釋放減少有關(guān)的精神病。許多抗抑郁藥通過阻斷通過重攝取進入神經(jīng)末稍終止其活性來增強5-羥色胺的作用。
U.S.專利號5,342,845(Chokai等)介紹了以下通式的吲哚甲酰胺衍生物 其中R1是低級烷基和R2選自H、鹵素、低級烷基或低級烷氧基，可用于胃腸運動活性調(diào)節(jié)、抗偏頭痛、抗精神病或抗焦慮藥。
U.S.專利號5,614,523(Audia等)介紹了雜-氧代鏈烷胺對治療與5-羥色胺重攝取和5-羥色胺IA受體有關(guān)或受其影響的疾病有效。
U.S.專利號5,693,655(Bottcher等)公開了顯示對中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用，尤其是多巴胺-興奮作用或多巴胺-拮抗作用的3-吲哚基哌啶化合物。
U.S.專利號5,670,511(Marz等)提出吲哚哌啶衍生物也具有多巴胺興奮或拮抗作用，該化合物具有以下通式，其中R2選自-NH-CO-Ar、-NH-SO2-Ar或D，其中D也在以下示出 U.S.專利號5,541,794和5,654,324(均為Booher等)提出6-雜環(huán)-4-氨基-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并-[cd]吲哚用于改善哺乳動物中5-羥色胺的功能。
U.S.專利號5,654,320(Catlow等)也公開了作為5-羥色胺5-HT4受體的拮抗劑和部分興奮劑的吲哚甲酰胺化合物和對其功能障礙的治療。
本發(fā)明涉及新的吲哚基衍生物、制備它們的方法、含有它們的藥用組合物和它們在治療中的用途。借助于它們抑制5-羥色胺重攝取的能力，該新化合物用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、尤其是抑郁癥。
本發(fā)明概述本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽由通式(I)表示 其中R1選自H、OH、OR2、F、Cl、Br或I；R2是低級烷基(C1-C6)；n選自0、1或2；X是CH或CH2；m是選自2、3或4的整數(shù)；Y是N或CH；Ar是芳基或雜芳基，兩者均由選自F、Cl、Br、I、-OH、-CN、低級烷氧基(C1-C6)或低級烷基(C1-C6)中的1-3個基團任選取代。
本發(fā)明化合物的優(yōu)選的亞類是那些其中Y是氮和R1、R2、n、X、m、Y和Ar如上所定義的化合物。
在以上基團中Ar所包括的、優(yōu)選的芳基或雜芳基是苯基、苯并二噁烷、在吲哚4-或7-位結(jié)合Y部分的吲哚、吡啶、2-嘧啶、噻吩、呋喃或吡咯。這些基團中最優(yōu)選的是苯、苯并二氧雜環(huán)戊-5-基和2-嘧啶。
所述藥學(xué)上可接受的鹽是酸加成鹽，其可由以上通式的化合物和藥學(xué)上可接受的無機酸如磷酸、硫酸、鹽酸、氫溴酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、乙酸、乳酸或甲磺酸形成。
本發(fā)明詳細說明本發(fā)明化合物可用常規(guī)方法制備。例如，適合取代的吲哚(A)可與氯代烷基-取代的芳基哌嗪或芳基哌啶(B)用堿例如二異丙基乙胺偶合。然后該產(chǎn)物可用于形成藥學(xué)上可接受的鹽。 適合取代的3-(4-哌啶基)吲哚和3-(4-四氫吡啶基)吲哚可通過已知的和常規(guī)的方法制備。例如，任選取代的吲哚(D)與4-哌啶酮(E)反應(yīng)得到3-(4-四氫吡啶基)吲哚(F)。該化合物可用標(biāo)準(zhǔn)的催化氫化方法還原得到3-(4-哌啶基)吲哚(G)。 適合取代的3-(4-哌啶基甲基)吲哚(H)和3-(4-四氫吡啶基甲基)吲哚(I)的制備可通過已知的和常規(guī)的方法完成。這些方法在C.Gueremy等，J.Med.Chem.，1980，23，1306-1310、J-L.Malleron等，J.Med.Chem.，1993，36，1194-1202和J.Bergman，J.Heterocyclic.Chem.，1970，1071-1076中描述。 本發(fā)明化合物具有很強的親合力而抑制帕羅西汀與5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白的結(jié)合，因此，可用作抗抑郁藥和抗焦慮藥以治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如抑郁癥、焦慮癥、睡眠障礙、性功能障礙、酒精和可卡因成癮、識別增強和有關(guān)的問題。另外，本發(fā)明化合物也可與5-羥色胺-1受體(5-HT1)的興奮劑或拮抗劑結(jié)合使用，以有助于或增強所述化合物的生物性能。該組合物可用于以上所提到的疾病以外，還可以治療早老性癡呆、帕金森病、精神分裂癥、肥胖癥和偏頭痛。
可以理解，在具體的精神病治療中使用的治療有效劑量必須由主治醫(yī)師主觀上決定。所涉及的可變因素包括具體的精神病或焦慮癥以及病人的身高、體重、年齡和反應(yīng)模式。用于治療與5-羥色胺重攝取有關(guān)的或受其影響的疾病的本發(fā)明的新方法包括給予溫血動物(包括人)有效量的至少一種本發(fā)明的化合物或其無毒的、藥學(xué)上可接受的加成鹽。該化合物可口服、直腸、腸胃外或局部施于皮膚和粘膜給藥。一般日劑量根據(jù)具體的化合物、治療的方法和醫(yī)治的疾病而定?？诜o藥可用0.01-1000mg/Kg的有效劑量、優(yōu)選0.5-500mg/Kg，腸胃外給藥可用0.1-100mg/Kg的有效劑量、優(yōu)選0.5-50mg/Kg。
本發(fā)明也包括含有本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的藥用組合物。
合適的固體載體或賦形劑可包括一種或多種也可用作調(diào)味劑、潤滑劑、加溶劑、懸浮劑、填充劑、增滑劑、壓縮助劑、粘合劑或片劑-崩解劑或包封材料的物質(zhì)。在粉劑中，載體為與細碎的活性成分混合的細碎的固體。在片劑中，該活性成分與具有必需的壓縮性的載體以合適的比例混合并壓制成所需的形狀和大小。該粉劑和片劑優(yōu)選包含高至99％的活性成分。合適的固體載體包括例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷、低熔點的蠟和離子交換樹脂。
液體載體可用于制備溶液、懸浮液、乳液、糖漿和酏劑。本發(fā)明的活性成分可溶解或懸浮在藥學(xué)上可接受的液體載體例如水、有機溶劑、兩者的混合物或藥學(xué)上可接受的油或脂肪中。液體載體可含有其它合適的藥用添加劑例如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、調(diào)味劑、懸浮劑。增稠劑、著色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透調(diào)節(jié)劑。用于口服和腸胃外給藥的液體載體的合適的例子包括水(尤其含有如上的添加劑例如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括一元醇和多元醇例如二元醇)和它們的衍生物以及油(例如分級的椰子油和花生油)。用于腸胃給藥的載體也可以是油性酯例如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙基酯。無菌的液體載體用于供腸胃外給藥的無菌液體組合物中。
為無菌溶液或懸浮液的液體藥用組合物也可通過例如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射使用。無菌溶液也可靜脈給藥。口服給藥可以是液體或固體的組合物形式。
優(yōu)選的藥用組合物是單位劑量形式，例如片劑或膠囊。在此劑型中，該組合物可再分為含有適當(dāng)量的活性成分的單位劑量；所述單位劑量形式可以是包裝的組合物，例如包裝的粉劑、管形瓶、安瓿、預(yù)裝填的注射器或含有液體的香囊。所述單位劑量形式可以是例如膠囊或片劑本身或是包裝形式的任何該組合物的合適數(shù)量。
藥物對于5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白的親合力通過評估藥物從大鼠的皮質(zhì)膜中特異性置換結(jié)合的3H-帕羅西汀的能力來確定。采用與Cheetham等(Neuropharmacol.32737，1993)所用的類似的方案以便確定化合物對5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白的親合力。簡單地說，將由雄性S.D.大鼠制備的前皮質(zhì)膜與3H-帕羅西汀(0.1nM)一起在25℃下溫育60分鐘。所有試管也含有溶媒，或試驗化合物(1-8個濃度)或飽和濃度的氟西汀(10μM)以便確定特異性結(jié)合。通過加入冰冷的Tris緩沖液終止所有反應(yīng)，隨后用Tom Tech過濾裝置快速過濾，以便將結(jié)合的3H-帕羅西汀與游離的3H-帕羅西汀分離。用Wallac 1205 Beta Plate計數(shù)器對結(jié)合的放射活性進行定量。使用非線性回歸分析以便測定IC50值并用Cheng和Prusoff的方法(Biochem.Pharmacol.223099，1973)將其轉(zhuǎn)換為Ki值；Ki＝IC50/((放射性配體濃度)/(1+KD))。非特異性結(jié)合用氟西汀測定。使用該測定方法，測定以下一系列標(biāo)準(zhǔn)5-羥色胺重攝取抑制劑的Ki值?；衔? 對[3H]-帕羅西汀結(jié)合的抑制Ki(nM)氯米帕明 0.18氟西汀 4.42丙米嗪 17.6齊美定 76.7在該標(biāo)準(zhǔn)實驗的測試方法中式1化合物的一些實施例的結(jié)果如下化合物 對[3H]-帕羅西汀結(jié)合的抑制Ki(nM)實施例1 4.8實施例3 1.2實施例6 10.0實施例7 19.0包括以下非-限制性的具體實施例以便說明用于制備式1化合物的合成方法。在這些實施例中，所有的化學(xué)試劑和中間體可購買得到或可通過在文獻中查到的或有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
實施例15-氟代-3-(1-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚將粉碎的碳酸鉀(0.76g，5.5mmol)和碘化鉀(0.97g，5.5mmol)加入到溶于25ml的乙腈中的4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基甲基)哌啶(1.16g，5.0mmol)和1-(2-氯乙基)-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪(1.27g，5.0mmol)的混合物中。在氮氣下將得到的混合物加熱至回流5小時。冷卻后，用水(150ml)稀釋并將產(chǎn)物提取到乙酸乙酯(50ml)中。用水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥后，過濾并在真空中濃縮得到所需產(chǎn)物，為白色固體(1.8g，80％)。用過量的1M醚制鹽酸處理得到酸加成鹽，將其從甲醇中重結(jié)晶。m.p.253-254℃C27H35FN4O.2HCl的元素分析計算值C，61.95；H，7.13；N，10.68實測值C，61.84；H，7.18；N，10.61實施例25-氟代-3-(1-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}哌啶-4-基)-1H-吲哚將粉碎的碳酸鉀(0.35g，2.5mmol)和碘化鉀(0.44g，2.5mmol)加入到溶于20ml的乙腈中的4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)哌啶(0.5g，2.3mmol)和1-(2-氯乙基)-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪(0.58g，2.3mmol)的混合物中。在氮氣下將得到的混合物加熱至回流3小時。冷卻后，用水(150ml)稀釋并將產(chǎn)物提取到乙酸乙酯(50ml)中。用水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥后，過濾并在真空中濃縮得到所需產(chǎn)物，為白色固體(0.83g，83％)。用過量的1M醚制鹽酸處理得到酸加成鹽，將其從甲醇中重結(jié)晶。m.p.251-252℃
C26H33FN4O.2HCl.0.25H2O的元素分析計算值C，60.76；H，6.96；N，10.90實測值C，60.79；H，7.09；N，10.85實施例35-氟代-3-(1-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚將粉碎的碳酸鉀(0.33g，2.4mmol)和碘化鉀(0.40g，2.4mmol)加入到溶于20ml的乙腈中的4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)甲基哌啶(0.5g，2.3mmol)和1-(2-氯乙基)-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪(0.58g，2.3mmol)的混合物中。在氮氣下將得到的混合物加熱至回流3小時。冷卻后，用水(150ml)稀釋并將產(chǎn)物提取到乙酸乙酯(50ml)中。用水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥后，過濾并在真空中濃縮得到所需產(chǎn)物，為白色固體(0.78g，76％)。用過量的0.25M乙醇制富馬酸溶液處理得到酸加成鹽，該酸加成鹽從乙醇/乙醚中重結(jié)晶得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色針狀結(jié)晶。m.p.156-157℃C28H37FN4O.2C4H4O4的元素分析計算值C，62.06；H，6.51；N，8.04實測值C，61.76；H，6.68；N，7.87實施例45-氟代-3-(1-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}哌啶-4-基)-1H-吲哚用以上實施例1-3中概述的方法制備標(biāo)題化合物。該產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，以產(chǎn)率68％分離。得到其富馬酸鹽，為細的白色粉末。m.p.200℃C27H35FN4O.2C4H4O4的元素分析計算值C，61.57；H，6.35；N，8.21實測值C，61.59；H，6.53；N，8.12實施例53-(1-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}哌啶-4-基)-1H-吲哚用以上實施例1-3中概述的方法制備標(biāo)題化合物。該產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，以產(chǎn)率96％分離為白色固體。如在實施例3中所述制備其富馬酸鹽并得到細的白色粉末。m.p.212-213℃C26H34N4O.2C4H4O4的元素分析計算值C，62.76；H，6.51；N，8.61實測值C，62.82；H，6.48；N，8.63實施例63-(1-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚用以上實施例1-3中概述的方法制備標(biāo)題化合物。該產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，以產(chǎn)率64％分離為淺黃色固體。如在實施例3中所述制備其富馬酸鹽。m.p.189℃C26H32N4O.0.5C4H4O4的元素分析計算值C，70.82；H，7.26；N，11.73實測值C，70.50；H，7.27；N，11.68實施例75-氟代-3-(1-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚用以上實施例1-3中概述的方法制備標(biāo)題化合物。該產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，以產(chǎn)率69％分離為黃色固體。如在實施例3中所述制備其富馬酸鹽并得到細的白色固體。m.p.198-199℃C26H31FN4O.2C4H4O4的元素分析計算值C，61.25；H，5.90；N，8.40實測值C，61.37；H，5.87；N，8.46實施例85-氟代-3-(1-{3-[4-(2-甲氧基苯基)1，2，3，6-四氫吡啶-1-基]丙基}哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚用以上實施例1-3中概述的方法制備標(biāo)題化合物。該產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，如在實施例3中所述制備其富馬酸鹽。
實施例95-氟代-3-(1-{2-[4-(2-氟代苯基)哌嗪-1-基]乙基}1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚用以上實施例1-3中概述的方法制備標(biāo)題化合物。該產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，如在實施例3中所述制備其富馬酸鹽。
實施例105-氟代-3-(1-{2-[4-(吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙基}1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚用以上實施例1-3中概述的方法制備標(biāo)題化合物。該產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，如在實施例3中所述制備其富馬酸鹽。
權(quán)利要求
1.根據(jù)式1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1選自H、OH、OR2或鹵素(F、Cl、Br、I)；R2是低級烷基(C1-C6)；n選自0、1或2；X是CH或CH2；m選自2、3或4；Y是N或CH；Ar是苯基、苯并二噁烷、在吲哚4-或7-位連接于Y部分的吲哚、吡啶、2-嘧啶、噻吩、呋喃或吡咯，每個可由選自F、Cl、Br、I、-OH、-CN、低級烷氧基(C1-C6)或低級烷基(C1-C6)中的1-3個基團任選取代。
2.權(quán)利要求1的化合物是5-氟代-3-(1-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚或其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.權(quán)利要求1的化合物是5-氟代-3-(1-{2-[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}哌啶-4-基)-1H-吲哚或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.權(quán)利要求1的化合物是5-氟代-3-(1-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.權(quán)利要求1的化合物是5-氟代-3-(1-{3-[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.權(quán)利要求1的化合物是3-(1-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}哌啶-4-基)-1H-吲哚或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.權(quán)利要求1的化合物是3-(1-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.權(quán)利要求1的化合物是5-氟代-3-(1-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.含有藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑和權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥用組合物。
10.用于抑制哺乳動物5-羥色胺重攝取的方法，該方法包括給予有此需要的哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.用于治療哺乳動物抑郁癥的方法，該方法包括給予有此需要的哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.用于治療哺乳動物焦慮癥的方法，該方法包括給予有此需要的哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供由通式(1)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R
文檔編號A61P25/22GK1307573SQ99807819
公開日2001年8月8日 申請日期1999年4月28日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月29日
發(fā)明者M·G·凱利, Y·H·康 申請人:美國家用產(chǎn)品公司