專(zhuān)利名稱(chēng)：使用lhrh拮抗劑檢測(cè)致密乳腺組織中損害的方法
背景技術(shù)：
乳腺癌是婦女中最普遍流行的癌癥之一并且是導(dǎo)致婦女因癌癥死亡的主要原因之一。已經(jīng)證實(shí)乳房X線(xiàn)攝影術(shù)(或乳腺組織的放射性顯影成象術(shù))是一種檢測(cè)和診斷早期乳腺腫瘤的有效方法。然而，當(dāng)前進(jìn)行的乳房X線(xiàn)攝影術(shù)無(wú)法檢測(cè)到所有的乳腺癌。乳房X線(xiàn)攝影術(shù)在婦女中檢測(cè)早期腫瘤的能力是可變的，這取決于所檢驗(yàn)乳腺組織的特征。用放射性方法檢測(cè)婦女體內(nèi)“致密”乳腺的乳腺損害是非常疑難的問(wèn)題即在進(jìn)行乳房X線(xiàn)攝影術(shù)時(shí)乳腺組織顯示出致密的實(shí)質(zhì)型。乳腺組織的放射性顯影密度可以使得乳腺損害模糊不清，使得檢測(cè)變得更為困難并增加了所述損害被忽略的可能性。這類(lèi)假陰性乳房X線(xiàn)照片導(dǎo)致診斷和隨后治療乳腺癌的延誤。
在放射性致密乳腺中檢測(cè)損害的難題不完全是一個(gè)小問(wèn)題。盡管致密乳腺的普遍性因年齡而下降(例如據(jù)Threat B.等在(1980)《癌癥》(Cancer)452550-2556中報(bào)導(dǎo)在超過(guò)60歲的婦女中大約有6％)，但是據(jù)報(bào)導(dǎo)大約有25-50％的婦女在乳房X線(xiàn)攝影術(shù)時(shí)有致密實(shí)質(zhì)型(參見(jiàn)Threat，B.等(1980)《癌癥》(Cancer)452550-2556；Jackson，V.P.等(1993)《放射學(xué)》(Radiology)188297-301；Van Gils，C.H.等(1995)《英國(guó)放射學(xué)雜志》(Br.J.Radiol.)681133-1135)。已經(jīng)在大量臨床研究中報(bào)導(dǎo)了放射性乳腺密度和乳腺癌危害增加之間的相關(guān)性(參見(jiàn)例如Wolfe，J.N.(1976)《癌癥》(Cancer)372486-2492；Krook，P.M.等(1978)《癌癥》(Cancer)411093-1097；Threat，B.等，同上；Andersson，I.等(1981)《放射學(xué)》(Radiology)13859-62；Saftlas，A.F.和Szklo，M.(1987)《流行病學(xué)回顧》(Epidemiol.Rev.)9146-174；Warner，E.等(1992)《癌癥的檢測(cè)與預(yù)防》(Cancer Det.Prevent.)1667-72；Ma，L.等(1992)《國(guó)際癌癥研究雜志》(J.Natl.Cancer Inst.)84781-785；Ciatto，S.和Zappa，M.(1993)《歐洲放射學(xué)雜志》(Eur.J.Radiol.)17122-125；Oza，A.M.和Boyd，N.F.(1993)《流行病學(xué)回顧》(Epidemiol.Rev.)15196-208；Jenks，S.(1994)《國(guó)際癌癥研究雜志》(J.Natl.CancerInst.)86578-580；Boyd，N.F.等(1995)《國(guó)際癌癥研究雜志》(J.Natl.Cancer Inst.)87670-675)。所觀(guān)察到的與乳腺密度相關(guān)的增加的癌癥危險(xiǎn)性歸因于1)屬于乳腺腫瘤發(fā)展中實(shí)際危險(xiǎn)因素的乳腺實(shí)質(zhì)型與2)“掩蓋”致密乳腺中早期腫瘤(參見(jiàn)例如Egan，R.I.和Mosteller，R.C.(1977)《癌癥》(Cancer)402087-2090；Saftlas，A.F.和Szklo，M.，同上；Oza，A.M.和Boyd，N.F.，同上)。由于所報(bào)導(dǎo)的乳腺密度與癌癥發(fā)生率的相關(guān)性，所以建議帶有致密乳腺的婦女更為經(jīng)常作乳房X線(xiàn)攝影術(shù)，它可給這些婦女帶來(lái)與乳房X線(xiàn)攝影術(shù)自身相關(guān)的另外的危險(xiǎn)性。
已經(jīng)指出對(duì)使放射性致密乳腺成象的難題幾乎沒(méi)有解決方法。改善在致密乳腺中檢測(cè)乳腺損害的手段已經(jīng)集中到開(kāi)發(fā)代替乳房X線(xiàn)攝影術(shù)的成象方式上諸如超聲波掃描術(shù)、透射術(shù)、溫度記錄術(shù)(thermo-graphy)、電腦化X射線(xiàn)斷層術(shù)、磁共振成象術(shù)、放射性核素成象術(shù)和數(shù)字化乳房X線(xiàn)攝影術(shù)，它們可以提供更好地確定致密乳腺中損害的方法(參見(jiàn)例如Jackson，V.P.等(1993)《放射學(xué)》(Radiology)188297-301；Braeuning，M.P.等(1995)《乳腺癌的研究與治療》(Breast Cancer Res.Treat.)3531-38)。不過(guò)，使用另外的成象方法可能需要健康保健提供者用于新設(shè)備和全體人員培訓(xùn)的大量經(jīng)費(fèi)，這可以阻礙這種手段的廣泛應(yīng)用。仍然需要改進(jìn)乳腺組織中損害檢測(cè)的另外的策略，特別是與傳統(tǒng)乳房X線(xiàn)攝影術(shù)共同使用的策略。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種用于降低受檢測(cè)者乳腺密度中的方法。該方法包括在產(chǎn)生乳腺組織的影象前按照足以降低乳腺密度的量和時(shí)間期限對(duì)受檢測(cè)者給予LHRH拮抗劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種用于檢測(cè)受檢測(cè)者乳腺組織中損害的方法。該方法包括按照足以降低乳腺組織密度的量和時(shí)間期限對(duì)受檢測(cè)者給予LHRH拮抗劑；和產(chǎn)生所述乳腺組織的影象以便檢測(cè)到乳腺組織中的損害。
例如，所檢測(cè)到的乳腺損害可以是惡性或良性乳腺腫瘤。例如，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)熒屏乳房X線(xiàn)攝影術(shù)或通過(guò)另一種可選擇的用于使乳腺組織成象的方法諸如超聲波掃描術(shù)、透射術(shù)、溫度記錄術(shù)、電腦化X射線(xiàn)斷層術(shù)、磁共振成象術(shù)、放射性核素成象術(shù)或數(shù)字化乳房X線(xiàn)攝影術(shù)可以檢測(cè)乳腺組織的影象。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種在產(chǎn)生乳腺組織的影象前用于降低乳腺密度的包裝制劑。該包裝制劑包括LHRH拮抗劑和關(guān)于在產(chǎn)生受檢測(cè)者乳腺組織的影象前使用該LHRH拮抗劑來(lái)降低受檢測(cè)者乳腺密度的說(shuō)明書(shū)。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了用于致密乳腺組織中損害的改進(jìn)檢測(cè)方法和組合物。本發(fā)明方法的一般特征在于在產(chǎn)生乳腺組織的影象前按照足以降低乳腺密度的量和時(shí)間期限對(duì)受檢測(cè)者給予LHRH拮抗劑。LHRH是一種由下丘腦產(chǎn)生的與垂體中LHRH受體(LHRH-R)發(fā)生相互作用以刺激黃體生成素(LH)產(chǎn)生的天然激素。LHRH拮抗劑抑制LHRH受體，使得LH的釋放被抑制，這最終導(dǎo)致性激素(例如婦女體內(nèi)的雌激素)的循環(huán)水平下降。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，性激素(例如婦女體內(nèi)的雌激素)的循環(huán)水平下降到暫時(shí)失去生殖能力狀態(tài)的水平(例如低于約20-30pg/ml)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，性激素(例如婦女體內(nèi)的雌激素)的循環(huán)水平下降到暫時(shí)失去生殖能力狀態(tài)的水平(例如低于約20-30pg/ml)且然后在產(chǎn)生乳腺組織影象前使之升至中等水平(例如約30-50pg/ml)。盡管不受機(jī)理的限制，但是認(rèn)為因LHRH拮抗劑治療而導(dǎo)致的這些循環(huán)雌激素水平的下降會(huì)導(dǎo)致或至少有助于放射性乳腺密度下降。這種機(jī)理例如與絕經(jīng)后婦女的乳腺密度比絕經(jīng)前婦女的乳腺密度顯著降低這一觀(guān)察結(jié)果相一致。
為了更容易理解本發(fā)明，首先定義本文中所用的某些術(shù)語(yǔ)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“LHRH拮抗劑”指的是抑制促黃體素釋放激素受體以使LH的釋放被抑制的化合物。術(shù)語(yǔ)“LHRH拮抗劑”可以與術(shù)語(yǔ)“LHRH-R拮抗劑”交換使用以指可抑制LHRH-R而使LH釋放被抑制的化合物。在本領(lǐng)域中已經(jīng)描述了LHRH拮抗劑；參見(jiàn)例如Folkers等的美國(guó)專(zhuān)利5,470,947；Folkers等與Roeske等的美國(guó)專(zhuān)利5,843,901；Haviv的美國(guó)專(zhuān)利5,413,990；Haviv的美國(guó)專(zhuān)利5,300,492；Koerber等的美國(guó)專(zhuān)利5,371,070；Hoeger等的美國(guó)專(zhuān)利5,296,468；Janaky等的美國(guó)專(zhuān)利5,171,835；Coy等的美國(guó)專(zhuān)利5,003,011；Coy等的美國(guó)專(zhuān)利4,431,635；De等的美國(guó)專(zhuān)利4,992,421；Roeske等的美國(guó)專(zhuān)利4,851,385；Nestor，Jr.等的美國(guó)專(zhuān)利4,801,577；和Roeske等的美國(guó)專(zhuān)利4,689,396。
例如，可以用于本發(fā)明方法的優(yōu)選的LHRH-R拮抗劑包括含有下列結(jié)構(gòu)的肽類(lèi)或其藥物上可接受的鹽A-B-C-D-E-F-G-H-I-J其中A是焦-Glu、Ac-D-Nal、Ac-D-Qal、Ac-Sar或Ac-D-PalB是Hi s或4-Cl-D-PheC是Trp、D-Pal、D-Nal、L-Nal-D-Pal(N-O)或D-TrpD是SerE是N-Me-Ala、Tyr、N-Me-Tyr、Ser、Lys(iPr)、4-Cl-Phe、His、Asn、Met、Ala、Arg或Ile；F是 其中R和X各自是H或烷基；且
Y含有偶極部分；G是Leu或TrpH是Lys(iPr)、Gln、Met或ArgI是Pro；且J是Gly-NH2或D-Ala-NH2。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y選自?xún)?nèi)鎓鹽、叔胺氧化物、腈氧化物、吡啶-N-氧化物和吡啶鎓兩性離子。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y是內(nèi)鎓鹽、吡啶-N-氧化物和吡啶鎓兩性離子。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的肽包括下列結(jié)構(gòu)Ac-D-Nal-4-Cl-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Pal(N-O)-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2；在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的肽包括下列結(jié)構(gòu)或其藥物上可接受的鹽Ac-D-Nal-4-Cl-D-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Pal(CH2COO-)-Leu-Lys(iPr)-Pro-Ala-NH2；在另一方面中，本發(fā)明方法中所用的LHRH-R拮抗劑包括含有下列結(jié)構(gòu)的肽或其藥物上可接受的鹽A-B-C-D-E-F-G-H-I-J其中A是焦-Glu、Ac-D-Nal、Ac-D-Qal、Ac-Sar或Ac-D-PalB是His或4-Cl-D-PheC是Trp、D-Pal、D-Nal、L-Nal-D-Pal(N-O)或D-TrpD是SerE是N-Me-Ala、Tyr、N-Me-Tyr、Ser、Lys(iPr)、4-Cl-Phe、His、Asn、Met、Ala、Arg或Ile；
F是D-Arg、D-Lys(iPr)、D-Pal(iPr)、D-Cit或Q，其中Q具有下列結(jié)構(gòu) 其中R和X各自是H或烷基；且Z含有陽(yáng)離子部分，所述的陽(yáng)離子部分選自陽(yáng)離子型吡啶鎓部分和锍部分，條件是陽(yáng)離子部分不是N-甲基吡啶鎓；G是Leu或TrpH是Lys(iPr)、Gln、Met、Arg或QI是Pro；且J是Gly-NH2或D-Ala-NH2，條件是F和H中至少一個(gè)是Q。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，F(xiàn)是Q且Z是陽(yáng)離子型吡啶鎓部分。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z是N-芐基吡啶鎓部分。在其它優(yōu)選實(shí)施方案中，F(xiàn)是Q且Z是锍部分。在其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，H是Q且Z是锍部分。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的肽包括下列結(jié)構(gòu)或其藥物上可接受的鹽Ac-Sar-4-Cl-D-Phe-D-Nal-Ser-Tyr-D-Pal(Bzl)-Leu-Lys(iPr)-Pro-Ala-NH2；在另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的肽包括下列結(jié)構(gòu)或其藥物上可接受的鹽Ac-D-Nal-4-Cl-D-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Met(S+Me)-Leu-Arg-Pro-Ala-NH2；
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的肽包括下列結(jié)構(gòu)或其藥物上可接受的鹽Ac-D-Nal-4-Cl-D-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Arg-Leu-Met(S+Me)-Pro-Ala-NH2；在另一方面中，本發(fā)明方法中所用的LHRH-R拮抗劑包括含有下列結(jié)構(gòu)的肽或其藥物上可接受的鹽A-B-C-D-E-F-G-H-I-J其中A是p-Glu、Ac-D-Nal、Ac-D-Qal、Ac-Sar或Ac-D-PalB是His或4-Cl-D-PheC是Trp、D-Pal、D-Nal、L-Nal-D-Pal(N-O)或D-TrpD是SerE是N-Me-Ala、Tyr、N-Me-Tyr、Ser、Lys(iPr)、4-Cl-Phe、His、Asn、Met、Ala、Arg或Ile；F是下列結(jié)構(gòu) 其中R和X各自是H或烷基；且T含有修飾受體部分；G是Leu或TrpH是Lys(iPr)、Gln、Met或ArgI是Pro；且J是Gly-NH2或D-Ala-NH2。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，T選自?xún)?nèi)鎓鹽、锍部分、α-鹵代羰基、硫酸鹽、磺酸鹽、烷基鹵化物和芐基鹵化物。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，T是α-鹵代羰基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明方法中所用的LHRH-R拮抗劑包括含有下列結(jié)構(gòu)的肽或其藥物上可接受的鹽A-B-C-D-E-F-G-H-I-J其中A是pyro-Glu、Ac-D-Nal、Ac-D-Qal、Ac-Sar或Ac-D-PalB是His或4-Cl-D-PheC是Trp、D-Pal、D-Nal、L-Nal-D-Pal(N-O)或D-TrpD是SerE是N-Me-Ala、Tyr、N-Me-Tyr、Ser、Lys(iPr)、4-Cl-Phe、His、Asn、Met、Ala、Arg或Ile；F是下列結(jié)構(gòu) 其中R和X各自是H或烷基；且T含有N-?；H水部分；G是Leu或TrpH是Lys(iPr)、Gln、Met或ArgI是Pro；且J是Gly-NH2或D-Ala-NH2。
在另一方面中，本發(fā)明方法中所用的LHRH-R拮抗劑包括含有下列結(jié)構(gòu)的肽或其藥物上可接受的鹽
A-B-C-D-E-F-G-H-I-J其中A是焦-Glu、Ac-D-Nal、Ac-D-Qal、Ac-Sar或Ac-D-PalB是His或4-Cl-D-PheC是Trp、D-Pal、D-Nal、L-Nal-D-Pal(N-O)或D-TrpD是SerE是N-Me-Ala、Tyr、N-Me-Tyr、Ser、Lys(iPr)、4-Cl-Phe、His、Asn、Met、Ala、Arg或Ile；F是下列結(jié)構(gòu) 其中R和X各自是H或烷基；且L含有小的極性部分；G是Leu或TrpH是Lys(iPr)、Gln、Met或ArgI是Pro；且J是Gly-NH2或D-Ala-NH2。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，L選自D-Cit、D-Asn、D-Gln和D-Thr。
優(yōu)選的LHRH拮抗劑是那些具有低釋放組胺活性(例如在標(biāo)準(zhǔn)體外組胺釋放檢測(cè)試驗(yàn)中的組胺釋放ED50至少是3μg/ml、更優(yōu)選至少5μg/ml、且更優(yōu)選至少10μg/ml)并表現(xiàn)出水溶性的LHRH拮抗劑。具有低釋放組胺活性和水溶性的優(yōu)選的LHRH拮抗劑包括美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)順序號(hào)08/480,494和相應(yīng)的PCT申請(qǐng)WO96/40757中所公開(kāi)的化合物，特別將這兩篇文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。特別優(yōu)選的LHRH拮抗劑包括下列結(jié)構(gòu)Ac-D-Nal1、4-Cl-D-Phe2、D-Pal3、N-Me-Tyr5、D-Asn6、Lys(iPr)8、D-Ala10-LHRH(本文稱(chēng)作PPI-149且在WO96/40757中有進(jìn)一步的描述)。通過(guò)Roeske的美國(guó)專(zhuān)利4,851,385中所述的方法可以檢測(cè)LHRH拮抗劑的釋放組胺活性。例如，在諸如Corbin和Beattie在《內(nèi)分泌研究通訊》(Endocrine Res.Commun.)21(1975)中所述的動(dòng)物模型中可以檢測(cè)候選LHRH拮抗劑在抑制LH釋放中的功效。在該檢測(cè)試驗(yàn)中，通過(guò)測(cè)定化合物在大鼠中的抑制排卵活性(AOA)來(lái)檢測(cè)候選化合物的LHRH拮抗劑活性。
術(shù)語(yǔ)“乳腺密度”用來(lái)指通過(guò)乳房X線(xiàn)攝影術(shù)反映出的乳腺實(shí)質(zhì)外觀(guān)。乳腺組織的放射攝影外觀(guān)隨乳腺內(nèi)相應(yīng)脂肪、結(jié)締組織和上皮組織的相對(duì)量而改變。在放射性條件下，脂肪看起來(lái)是透明的(即較暗的外觀(guān))；而結(jié)締組織和上皮組織看起來(lái)是致密的(即較明亮的外觀(guān))。用于將乳腺密度分類(lèi)的常規(guī)系統(tǒng)是Wolfe的系統(tǒng)(《癌癥》(Cancer)(1976)372486-2492)，Wolfe定義了4種乳腺實(shí)質(zhì)型。根據(jù)Wolfe所述，N1表示幾乎完全由可能具有少量纖維性結(jié)締組織而沒(méi)有明顯導(dǎo)管的脂肪組成的基本上正常的乳腺；P1表示包括最低程度顯著導(dǎo)管輪廓的乳腺、一般主要由乳暈下區(qū)域(或通常幾乎不會(huì)在乳腺的腋上四分之一或其它部分)的脂肪組成，在乳暈下區(qū)域可以觀(guān)察到表示突出導(dǎo)管的珠狀線(xiàn)性輪廓(高達(dá)乳腺的四分之一體積)，在通常情況中這些導(dǎo)管的直徑可以在約1mm至最高達(dá)3或4mm之間改變；P2表示包含中度至重度突出導(dǎo)管輪廓的乳腺(大于乳腺的四分之一體積)，其中導(dǎo)管通常在乳腺的中心部分有三角形沉積且包含的程度可以在實(shí)質(zhì)的二分之一體積至接近實(shí)質(zhì)的全部體積且結(jié)締組織增生足以在某些區(qū)域中產(chǎn)生導(dǎo)管的融合；且DY表示極其致密的實(shí)質(zhì)，它通常指的是結(jié)締組織增生。一般將具有使用Wolfe系統(tǒng)的P2或DY實(shí)質(zhì)型的乳腺組織看作“致密乳腺”。
可以將另一種分類(lèi)系統(tǒng)用于評(píng)估乳腺密度。例如Threat等(《癌癥》(Cancer)452550-2556)進(jìn)一步改進(jìn)了Wolfe分類(lèi)系統(tǒng)。除維持N1、P1和P2類(lèi)別外，Threat等還定義了如下的另外的細(xì)分類(lèi)DY1充滿(mǎn)不超過(guò)乳腺二分之一的均勻密度；DY2充滿(mǎn)超過(guò)乳腺二分之一的均勻密度；DY混合脂肪和在乳腺致密區(qū)域內(nèi)具有明顯突出導(dǎo)管的致密乳腺，密度量在乳腺內(nèi)含物的二分之一至大于二分之一中改變且在各密度內(nèi)突出導(dǎo)管是明顯的；和QDY非常組織化的纏繞型乳腺組織的特定型，它具有幾乎與密度不相關(guān)的透明組織化彎曲(QDY1)或大于50％乳腺的均勻密度的組織化彎曲(QDY2)。將分類(lèi)為DY1、DY2、DY或QDY2的乳腺看作“致密乳腺”，將分類(lèi)為P2的乳腺看作“中等密度”并將分類(lèi)為N1、P1或QDY1的乳腺看作是“透明的”。還可以將計(jì)算機(jī)輔助的測(cè)定方法用于評(píng)估和分類(lèi)乳腺密度(例如正如Boyd，N.F.等在(1995)《國(guó)際癌癥研究雜志》(J.Natl.Cancer Inst)87670-675中所述)。
“用來(lái)使乳腺密度下降”或“用于降低乳腺密度”的本發(fā)明的方法和組合物指的是相對(duì)于不使用本發(fā)明方法或組合物治療的受檢測(cè)者的乳腺實(shí)質(zhì)型而言可導(dǎo)致受檢測(cè)者的乳腺實(shí)質(zhì)型改變至更為透明(即幾乎不致密)外觀(guān)的方法和組合物。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“受檢測(cè)者”指的是恒溫動(dòng)物、優(yōu)選哺乳動(dòng)物、更優(yōu)選人且最優(yōu)選女性。盡管本文在上下文中均以女性乳腺組織為例(它是最優(yōu)選的實(shí)施方案)描述了本發(fā)明，但是本發(fā)明的組合物和方法在檢測(cè)男性乳腺組織中罕有損害中的應(yīng)用也在關(guān)注之列。
術(shù)語(yǔ)“產(chǎn)生乳腺組織影象”指的是本領(lǐng)域公知的不同技術(shù)之一在觀(guān)測(cè)乳腺結(jié)構(gòu)中的應(yīng)用。這類(lèi)技術(shù)的實(shí)例包括但不限于熒屏乳房X線(xiàn)攝影術(shù)(即標(biāo)準(zhǔn)乳房X線(xiàn)攝影術(shù))、超聲波掃描術(shù)、透射術(shù)、溫度記錄術(shù)、電腦化X射線(xiàn)斷層術(shù)、磁共振成象術(shù)、放射性核素成象術(shù)和數(shù)字化乳房X線(xiàn)攝影術(shù)。通過(guò)本領(lǐng)域眾所周知的程序來(lái)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)熒屏乳房X線(xiàn)攝影術(shù)。作為用于觀(guān)測(cè)乳腺結(jié)構(gòu)的上述其它成象技術(shù)在Jackson，V.P.等(1993)《放射學(xué)》(Radiology)188297-301和Braeuning，M.P.等(1995)《乳腺癌的研究與治療》(Breast CancerRes.Treat.)3531-38中有描述。
術(shù)語(yǔ)“乳腺損害”或單純的“損害”指的是可以通過(guò)產(chǎn)生乳腺組織影象而檢測(cè)到的乳腺組織中任何異常情況。這類(lèi)損害的實(shí)例包括但不限于惡性乳腺腫瘤、良性惡性腫瘤和囊腫。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及在產(chǎn)生受檢測(cè)者乳腺組織的影象前降低受檢測(cè)者乳腺密度的方法。該方法包括在產(chǎn)生受檢測(cè)者乳腺組織的影象前按照足以降低乳腺密度的量和時(shí)間期限對(duì)受檢測(cè)者給予LHRH拮抗劑。
LHRH拮抗劑的給藥時(shí)間期限可以隨諸如所涉及的特定受檢測(cè)者、治療前乳腺組織的密度、所用的特定LHRH拮抗劑和所需的結(jié)果(例如所需乳腺組織的透明程度)這類(lèi)因素而改變。然而，在不同的優(yōu)選實(shí)施方案中，將所述的LHRH拮抗劑在產(chǎn)生乳腺組織的影象前大約一個(gè)月給藥、在產(chǎn)生乳腺組織的影象前大約一周給藥、在產(chǎn)生乳腺組織的影象前大約1-3天給藥或在產(chǎn)生乳腺組織的影象前大約6-24小時(shí)給藥。
LHRH拮抗劑的給藥量可以隨諸如所涉及的特定受檢測(cè)者、治療前乳腺組織的密度、所用的特定LHRH拮抗劑和所需的結(jié)果這類(lèi)因素而改變。足以降低受檢測(cè)者乳腺密度的LHRH拮抗劑的用量的非限制性范圍在0.01μg/kg-10mg/kg。在不同的優(yōu)選實(shí)施方案中，LHRH拮抗劑的給藥劑量為約5-1000μg/kg/天、約10-500μg/kg/天或約10-100μg/kg/天。優(yōu)選的劑量包括30μg/kg/天、50μg/kg/天和100μg/kg/天。
治療方式也可以隨如所涉及的特定受檢測(cè)者、治療前乳腺組織的密度、所用的特定LHRH拮抗劑和所需的結(jié)果這類(lèi)因素而改變。例如，可以按單次劑量形式諸如單次注射(例如單次皮下注射或靜脈注射)來(lái)給予LHRH拮抗劑。另一方面，可以在一段時(shí)間內(nèi)按多重劑量形式諸如多次注射(例如多次皮下注射或靜脈注射)給予LHRH拮抗劑。本文所用的術(shù)語(yǔ)“多重劑量”和“多次注射”分別指的是一次以上的劑量或一次以上的注射。例如，可以通過(guò)將多次注射分成幾小時(shí)至幾天的間隔來(lái)給予LHRH拮抗劑，諸如將2-10次注射分成3、4、5、6、7、8、9、10、12、24、36或48小時(shí)的間隔來(lái)給予LHRH拮抗劑。
另一方面，可以以使LHRH拮抗劑在一段時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放入受檢測(cè)者的形式諸如通過(guò)連續(xù)輸注(例如經(jīng)商購(gòu)于A(yíng)lzet的皮下滲透泵)或以緩釋制劑形式給予LHRH拮抗劑。本文所用的術(shù)語(yǔ)“緩釋制劑”指的是包括在一段時(shí)間期限內(nèi)、優(yōu)選幾天到1-4周至1-3個(gè)月將LHRH拮抗劑連續(xù)輸送給受檢測(cè)者的制劑。一般經(jīng)皮下或肌內(nèi)給予這類(lèi)制劑并使預(yù)定量的藥物在一段時(shí)間內(nèi)連續(xù)穩(wěn)定地釋放在受檢測(cè)者體內(nèi)。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將LHRH拮抗劑配制成如美國(guó)申請(qǐng)順序號(hào)08/762,747和相應(yīng)PCT申請(qǐng)PCT/US97/22881中所述的緩釋制劑，特別將這兩篇文獻(xiàn)的內(nèi)容引入本文作為參考。簡(jiǎn)單地說(shuō)，將LHRH拮抗劑配制成含有LHRH拮抗劑和載體大分子復(fù)合物的藥物組合物，所述的載體大分子可在給予所述復(fù)合物時(shí)在體內(nèi)持續(xù)輸送所述的LHRH拮抗劑。通過(guò)將LHRH拮抗劑與載體大分子在使得形成基本上不溶于水的復(fù)合物的條件下混合而制成這種復(fù)合物，例如將LHRH拮抗劑的水溶液與載體大分子混合至所述復(fù)合物沉淀為止。所述的復(fù)合物可以是固體形式(例如膏、顆粒、粉或凍干物)或可以將粉狀形式的所述復(fù)合物精細(xì)粉碎成足以形成穩(wěn)定的液體混懸液或半固體分散體。在體內(nèi)給藥前，該復(fù)合物適合于滅菌諸如通過(guò)γ射線(xiàn)照射或電子束照射。用于所述復(fù)合物的優(yōu)選載體大分子是陰離子型聚合物(諸如陰離子聚醇衍生物)或其片段及其鹽(例如鈉鹽)?？捎脕?lái)將聚醇衍生化的陰離子部分包括例如羧酸酯、磷酸酯或硫酸酯基團(tuán)。特別優(yōu)選的陰離子型聚合物是陰離子多糖衍生物或其片段及其鹽(例如鈉鹽)。載體大分子可以包括單一分子種類(lèi)(例如單一類(lèi)型的聚合物)或兩種或多種不同的分子種類(lèi)(例如兩種類(lèi)型聚合物的混合物)。特殊陰離子型聚合物的實(shí)例包括羧甲基纖維素、藻膠、藻酸鹽、陰離子型乙酸酯聚合物、陰離子型丙烯酸聚合物、黃原膠(xantham gum)、乙醇酸淀粉鈉及其片段、衍生物及其藥物上可接受的鹽；以及陰離子型交叉菜膠衍生物、陰離子型聚半乳糖醛酸衍生物和硫酸化和磺酸化的聚苯乙烯衍生物。優(yōu)選的陰離子型聚合物是羧甲基纖維素鈉鹽。在某些實(shí)施方案中，所述的載體大分子(優(yōu)選羧甲基纖維素鈉)和LHRH拮抗劑(優(yōu)選PPI-149)的混合比例為載體大分子∶肽類(lèi)化合物＝0.2∶1(w/w)。在各種其它的實(shí)施方案中，載體大分子與肽類(lèi)化合物的混合比例(w/w)例如是0.5∶1、0.4∶1、0.3∶1、0.25∶1、0.15∶1或0.1∶1。在其它的優(yōu)選實(shí)施方案中，LHRH拮抗劑與載體大分子的固體離子型復(fù)合物中的肽含量按重量計(jì)為57％、60％、65％、70％、75％、79％或更高。在其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，LHRH拮抗劑與載體大分子的固體離子型復(fù)合物中的肽含量按重量計(jì)為57-79％。
另一方面，例如，LHRH拮抗劑的緩釋制劑可以是含有聚合物的制劑，所述的聚合物選自聚丙交酯聚合物、聚乙交酯聚合物和聚丙交酯/聚乙交酯共聚物(例如，所述的藥物被包裹在含有所述聚合物或共聚物的微囊中)。這類(lèi)適合于儲(chǔ)藥注射的 緩釋制劑在本領(lǐng)域中是公知用于給予LHRH興奮劑諸如亮丙瑞林(參見(jiàn)例如美國(guó)專(zhuān)利4,677,191和4,728,721；還在下面進(jìn)一步描述合適的制劑)的?？梢耘渲凭忈屩苿┮员阍陬A(yù)定時(shí)間期限內(nèi)輸送藥物。
為了實(shí)現(xiàn)持續(xù)治療延長(zhǎng)的時(shí)間期限，有必要重新給予緩釋制劑。例如，可以以每月為基礎(chǔ)重新給予輸送一個(gè)月期限LHRH拮抗劑的緩釋制劑以便實(shí)現(xiàn)持續(xù)幾個(gè)月的治療(例如6個(gè)月)。類(lèi)似地，可以以每周為基礎(chǔ)重新給予輸送一周期限LHRH拮抗劑的緩釋制劑以便實(shí)現(xiàn)持續(xù)幾周的治療。本文提供的緩釋制劑(參見(jiàn)實(shí)施例2)可以輸送LHRH拮抗劑至少約一個(gè)月的期限且由此可以以每月為基礎(chǔ)重新給予緩釋制劑以便實(shí)現(xiàn)延長(zhǎng)的治療。
本發(fā)明的方法可以與本領(lǐng)域中公知的具有LHRH拮抗劑活性的任意不同化合物共同使用，所述化合物的非限制性實(shí)例包括Nal-Glu(具有下列結(jié)構(gòu)Ac-D-Nal(2)1、4-Cl-D-Phe2、D-Pal3、Arg5、D-Glu6(AA)、D-Ala10-LHRH)和SB-75(也稱(chēng)作CetrorelixTM)(具有下列結(jié)構(gòu)Ac-D-Nal1、4-Cl-D-Phe2、D-Pal3、D-Cit6、D-Ala10-LHRH)。LHRH拮抗劑通常是LHRH十肽的類(lèi)似物?？梢杂糜诒景l(fā)明方法的另一個(gè)LHRH拮抗劑實(shí)例具有下列結(jié)構(gòu)Ac-D-Nal1、4-Cl-D-Phe2、D-Pal3、N-Me-Tyr5、D-Lys(N-g-煙酰基)6、Lys(iPr)8、D-Ala10-LHRH(在歐洲專(zhuān)利EP400 065B中進(jìn)一步有描述)。
用于本發(fā)明方法的特別優(yōu)選的LHRH拮抗劑具有下列結(jié)構(gòu)Ac-D-Nal1、4-Cl-D-Phe2、D-Pal3、N-Me-Tyr5、D-Asn6、Lys(iPr)8、D-Ala10-LHRH(本文稱(chēng)作PPI-149)。
PPI-149表現(xiàn)出低組胺釋放活性和高溶解性。此外，在給藥時(shí)，PPI-149可快速使性激素水平下降到失去生殖能力的水平。例如，當(dāng)以300或1000μg/kg的劑量對(duì)雄性大鼠給予單次劑量的PPI-149時(shí)，截止到給藥后6小時(shí)血漿睪酮水平下降到接近無(wú)法檢測(cè)到的水平。截止到給藥300μg/kg劑量后24小時(shí)，睪酮水平恢復(fù)到正常水平；而在給藥1000μg/kg劑量后，直到72小時(shí)時(shí)睪酮水平才恢復(fù)到正常水平。當(dāng)將1、10或100μg/kg的PPI-149以8次靜脈劑量、每3小時(shí)給予一次(分別相當(dāng)于8、80或800μg/kg/天)給藥時(shí)，在每3小時(shí)給予一次10μg/kg的劑量時(shí)睪酮達(dá)到失去生殖能力水平。低到1μg/kg的劑量(相當(dāng)于8μg/kg/天)可誘發(fā)血漿睪酮水平的顯著下降。使用300或1000μg/kg/天的劑量(“高劑量”)經(jīng)滲透泵連續(xù)皮下輸注PPI-149兩周、隨后另外用5、15或50μg/kg/天(“低劑量”)連續(xù)輸注兩周這一治療過(guò)程可在使用兩種最初高劑量之一的第一個(gè)7天內(nèi)(且可能在第一個(gè)24小時(shí)內(nèi))產(chǎn)生睪酮的去生殖能力水平，且通過(guò)另外給予隨后的所有三個(gè)低劑量21天來(lái)維持這種去生殖能力水平。在撤去滲透泵后，睪酮水平的恢復(fù)在兩周內(nèi)完全。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及用于檢測(cè)受檢測(cè)者乳腺組織中損害的方法。該方法包括下列按照足以降低受檢測(cè)者乳腺組織密度的量和時(shí)間期限對(duì)受檢測(cè)者給予LHRH拮抗劑；和產(chǎn)生所述乳腺組織的影象以便檢測(cè)到乳腺組織中的損害。
優(yōu)選的情況是，通過(guò)該方法檢測(cè)的損害是腫瘤諸如惡性或良性腫瘤。通過(guò)本領(lǐng)域中公知的用于使乳腺結(jié)構(gòu)顯影的各種技術(shù)中的任意一種可以生成所述乳腺組織的影象，所述的技術(shù)的實(shí)例包括但不限于熒屏乳房X線(xiàn)攝影術(shù)(即標(biāo)準(zhǔn)乳房X線(xiàn)攝影術(shù))、超聲波掃描術(shù)、透射術(shù)、溫度記錄術(shù)、電腦化X射線(xiàn)斷層術(shù)、磁共振成象術(shù)、放射性核素成象術(shù)和數(shù)字化乳房X線(xiàn)攝影術(shù)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)熒屏乳房X線(xiàn)攝影術(shù)來(lái)產(chǎn)生所述乳腺組織的影象。
正如上述降低乳腺密度的方法中所述，在檢測(cè)乳腺組織中損害的本發(fā)明方法中，給予LHRH拮抗劑的時(shí)間期限可以根據(jù)許多不同因素(如上所述)而改變，而在不同的實(shí)施方案中，將所述的LHRH拮抗劑在產(chǎn)生乳腺組織的影象前對(duì)受檢測(cè)者給藥大約一個(gè)月、在產(chǎn)生乳腺組織的影象前給藥大約一周、在產(chǎn)生乳腺組織的影象前給藥大約1-3天或在產(chǎn)生乳腺組織的影象前給藥大約6-24小時(shí)。
正如上述降低乳腺密度的方法中所述，在檢測(cè)乳腺組織中損害的本發(fā)明方法中，給予LHRH拮抗劑的量可以根據(jù)許多不同因素(如上所述)而改變，而在不同的實(shí)施方案中，LHRH的給藥劑量在約5-1000μg/kg/天、約10-500μg/kg/天或約10-100μg/kg/天的范圍。足以降低受檢測(cè)者乳腺密度的LHRH拮抗劑的用量的非限制性范圍是0.01μg/kg-10mg/kg。優(yōu)選的劑量包括30μg/kg/天、50μg/kg/天和100μg/kg/天。
正如上述降低乳腺密度的方法中所述，在檢測(cè)乳腺組織中損害的本發(fā)明方法中，LHRH拮抗劑給藥的治療方式可以根據(jù)許多不同因素(如上所述)而改變，而在不同的實(shí)施方案中，按照單次注射形式、通過(guò)多次注射、通過(guò)連續(xù)輸注或以緩釋制劑形式給予LHRH拮抗劑。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種在產(chǎn)生受檢測(cè)者乳腺組織的影象前降低乳腺密度的包裝制劑。該包裝制劑包括LHRH拮抗劑和關(guān)于在產(chǎn)生受檢測(cè)者乳腺組織的影象前使用該LHRH拮抗劑來(lái)降低乳腺密度的說(shuō)明書(shū)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述包裝制劑內(nèi)的LHRH拮抗劑是適合于皮下或靜脈注射的劑型。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述包裝制劑內(nèi)的LHRH拮抗劑是適合于連續(xù)輸注的劑型。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述包裝制劑內(nèi)的LHRH拮抗劑是緩釋制劑形式。
可以將適用于本發(fā)明方法和包裝制劑的LHRH拮抗劑制成適合于對(duì)受檢測(cè)者給藥的藥物組合物。優(yōu)選的情況是，所述的藥物組合物包括LHRH拮抗劑和藥物上可接受的載體。本文所用的“藥物上可接受的載體”包括生理可相容的任何溶劑、分散介質(zhì)、包衣材料、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑和延緩吸收劑等。優(yōu)選的情況是，所述的載體適合于靜脈、肌內(nèi)、皮下或非腸道給藥(例如通過(guò)注射)。根據(jù)給藥途徑的不同，可以將所述的活性化合物包衣以便防止所述化合物受到酸類(lèi)作用和其它可使化合物失活的自然條件的影響。
通過(guò)本領(lǐng)域中公知的各種方法可以給予LHRH拮抗劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，以一種按時(shí)間釋放的制劑形式(也稱(chēng)作緩釋制劑)例如以一種包含緩慢釋放聚合物的組合物形式或適合于儲(chǔ)存注射的組合物形式來(lái)給予所述的LHRH拮抗劑。可以將活性化合物與防止所述化合物快速釋放的載體一起進(jìn)行制備，諸如包括植入物、經(jīng)皮藥貼和微囊化輸送系統(tǒng)在內(nèi)的控釋制劑。特別優(yōu)選的緩釋制劑包括與如上進(jìn)一步所述的陰離子型聚合物(優(yōu)選羧甲基纖維素)復(fù)合的LHRH拮抗劑(優(yōu)選PPI-149)?？梢允褂蒙锟山到?、生物可相容聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐類(lèi)、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯類(lèi)、聚乳酸和聚乳酸聚乙醇酸共聚物(PLG)。用于制備這類(lèi)制劑的許多方法已經(jīng)被申請(qǐng)專(zhuān)利或是本領(lǐng)域技術(shù)人員所一般公知的。參見(jiàn)例如《緩釋和控釋藥物輸送系統(tǒng)》(Sustained snd Controlled Release DrugDelivery Systems)J.R.Robinson編輯，Marcel Dekker，Inc.，New York，1978。制劑包括控釋組合物諸如本領(lǐng)域公知用于給予亮丙瑞林(商品名Lupron)的組合物，例如微囊劑(美國(guó)專(zhuān)利4,652,441和4,91 7,893)、注射劑(美國(guó)專(zhuān)利4,849,228)、用于制備微囊劑或注射劑的乳酸-乙醇酸共聚物(美國(guó)專(zhuān)利4,677,191和4,728,721)；和用于水溶性多肽類(lèi)的緩釋組合物(美國(guó)專(zhuān)利4,675,189)。
當(dāng)適當(dāng)配制時(shí)，可以將LHRH拮抗劑例如與惰性稀釋劑或可吸收可食用的載體一起進(jìn)行口服給藥。將LHRH拮抗劑(和其它也可以包裹在硬或軟殼膠囊內(nèi)的組分)壓制成片劑或直接混入受檢測(cè)者的食物中。對(duì)于口服療法的給藥來(lái)說(shuō)，可以將LHRH拮抗劑與賦形劑混合并以可食用的片劑、含片、錠劑、膠囊劑、酏劑、混懸劑、糖漿劑、糯米紙囊劑等的劑型使用。當(dāng)然，LHRH拮抗劑在所述組合物和制劑中的百分比可以改變。
為了經(jīng)不是非腸道的途徑給予LHRH拮抗劑，有必要用一種物質(zhì)對(duì)所述化合物包衣以便防止其失活或?qū)⑺龅幕衔锱c防止其失活的物質(zhì)共同給藥。例如，可以將LHRH拮抗劑在一種合適的載體例如脂質(zhì)體或一種稀釋劑中對(duì)受檢測(cè)者進(jìn)行給藥。藥物上可接受的稀釋劑包括鹽水和含水緩沖溶液。脂質(zhì)體包括水包油包水CGF乳劑以及常用的脂質(zhì)體(Strejan等(1984)《神經(jīng)免疫學(xué)雜志》(J.Neuroimmunol.)727)。藥物上可接受的載體包括無(wú)菌水溶液或分散體和用于無(wú)菌注射溶液或分散體臨時(shí)配制的無(wú)菌粉末。用于藥物活性物質(zhì)的這類(lèi)介質(zhì)和試劑的應(yīng)用是本領(lǐng)域眾所周知的。除任意與活性化合物相容的常用介質(zhì)或試劑以外，所關(guān)注的是它們?cè)诒景l(fā)明藥物組合物中的應(yīng)用。還可以將輔助活性化合物混入所述的組合物中。
LHRH拮抗劑組合物在制備和儲(chǔ)存條件下一般必須是無(wú)菌而穩(wěn)定的。可以將該組合物配制成溶液、微乳液、脂質(zhì)體或適合于高藥物濃度的其它有序結(jié)構(gòu)。所述的載體可以是溶劑或含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇等)的分散介質(zhì)及其適當(dāng)混合物。例如，通過(guò)使用包衣材料諸如卵磷脂、通過(guò)在分散體的情況中維持所需的顆粒大小并通過(guò)使用表面活性劑可以維持合適的流動(dòng)性。在許多情況中，優(yōu)選在組合物中包括等滲劑例如糖類(lèi)、諸如甘露糖醇、山梨醇這樣的聚醇類(lèi)或氯化鈉。通過(guò)在組合物中包括延緩吸收的試劑例如單硬脂酸鹽和明膠可以產(chǎn)生注射用組合物的延長(zhǎng)吸收。
通過(guò)將以所需量溶于合適溶劑的活性化合物(例如LHRH拮抗劑)根據(jù)需要與一種上述列舉的組分之一或組分的混合物混合、隨后過(guò)濾滅菌可以制備無(wú)菌注射用溶液。一般來(lái)說(shuō)，通過(guò)將活性化合物混入含有堿性分散介質(zhì)和來(lái)自上述列舉的所需其它組分的無(wú)菌載體中來(lái)制備分散體。就用于制備無(wú)菌注射用溶液的粉末而言，優(yōu)選的制備方法是可產(chǎn)生來(lái)自預(yù)先無(wú)菌過(guò)濾溶液的活性組分和任意另外所需組分的真空干燥和冷凍干燥。在體內(nèi)給藥前，例如通過(guò)γ射線(xiàn)照射或電子束照射也可以對(duì)含有LHRH拮抗劑與載體大分子復(fù)合物(諸如上述PPI-149/羧甲基纖維素復(fù)合物)的緩釋制劑進(jìn)行滅菌。
通過(guò)下列實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步解釋本發(fā)明，這些實(shí)施例不應(yīng)用來(lái)限制本發(fā)明。將貫穿于本申請(qǐng)中所引用的所有參考文獻(xiàn)、專(zhuān)利和公開(kāi)專(zhuān)利申請(qǐng)的內(nèi)容引入本文作為參考。實(shí)施例1將LHRH拮抗劑諸如Ac-D-Nal1、4-Cl-D-Phe2、D-Pal3、N-Me-Tyr5、D-Asn6、Lys(iPr)8、D-Ala10-LHRH(PPI-149)按約5-1000μg/kg、更優(yōu)選10-100μg/kg的劑量經(jīng)足以降低乳腺組織密度的途徑和時(shí)間期限對(duì)女性受檢測(cè)者進(jìn)行給藥。隨后，例如通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)熒屏乳房X線(xiàn)攝影術(shù)來(lái)獲得所述乳腺組織的影象。實(shí)施例2為了制備緩釋LHRH拮抗劑制劑，通過(guò)將6.25mg/ml的PPI-149溶于水來(lái)制備100ml LHRH拮抗劑PPI-149溶液。制備0.125％w/v的USP羧甲基纖維素鈉(CMC)(低粘度級(jí)，Hercules Chemical Co.)的等份樣品(最低100ml)并混合至溶解為止。將等份的PPI-149和CMC溶液混合(使得CMC∶肽之比為0.2∶1(w/w))并獲得固體物質(zhì)。將該固體物質(zhì)攪拌過(guò)夜且然后通過(guò)用0.45微米的尼龍濾膜過(guò)濾來(lái)收集它們。對(duì)溶液濾液的HPLC評(píng)估顯示至少有95％的PPI-149化合物轉(zhuǎn)化成了所述的固體復(fù)合物。將其從溶液中取出。將回收的白色膏狀物用水沖洗兩次且然后轉(zhuǎn)入小瓶并在真空中干燥。在干燥72小時(shí)時(shí)，獲得633mg的白色粉末。接著用研杵將固體物質(zhì)研粉。元素分析表明所述復(fù)合物中有57％的肽。
相同技術(shù)方案本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到或僅僅使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行的能夠確定與本文所述的本發(fā)明特定實(shí)施方案相同的許多技術(shù)方案。這類(lèi)相同的技術(shù)方案被包括在下列權(quán)利要求中。
權(quán)利要求
1.一種用于在產(chǎn)生受檢測(cè)者的乳腺組織的影象前降低受檢測(cè)者乳腺密度的方法，該方法包括在產(chǎn)生受檢測(cè)者乳腺組織的影象前按照足以降低受檢測(cè)者乳腺組織密度的量和時(shí)間期限對(duì)受檢測(cè)者給予LHRH拮抗劑。
2.權(quán)利要求1的方法，其中在產(chǎn)生受檢測(cè)者乳腺組織的影象前大約一個(gè)月對(duì)受檢測(cè)者給予所述的LHRH拮抗劑。
3.權(quán)利要求1的方法，其中在產(chǎn)生受檢測(cè)者乳腺組織的影象前大約一周對(duì)受檢測(cè)者給予所述的LHRH拮抗劑。
4.權(quán)利要求1的方法，其中在產(chǎn)生受檢測(cè)者乳腺組織的影象前大約1-3天對(duì)受檢測(cè)者給予所述的LHRH拮抗劑。
5.權(quán)利要求1的方法，其中在產(chǎn)生受檢測(cè)者乳腺組織的影象前大約6-24小時(shí)對(duì)受檢測(cè)者給予所述的LHRH拮抗劑。
6.權(quán)利要求1的方法，其中LHRH拮抗劑的給藥劑量在約5-1000μg/kg/天的范圍。
7.權(quán)利要求1的方法，其中LHRH拮抗劑的給藥劑量在約10-500μg/kg/天的范圍。
8.權(quán)利要求1的方法，其中LHRH拮抗劑的給藥劑量在約10-100μg/kg/天的范圍。
9.權(quán)利要求1的方法，其中將LHRH拮抗劑的按照單次注射方式給藥。
10.權(quán)利要求1的方法，其中將LHRH拮抗劑的按照多次注射方式給藥。
11.權(quán)利要求1的方法，其中將LHRH拮抗劑的以緩釋制劑形式給藥。
12.權(quán)利要求1的方法，其中LHRH拮抗劑具有下列結(jié)構(gòu)Ac-D-Nal1、4-Cl-D-Phe2、D-Pal3、N-Me-Tyr5、D-Asn6、Lys(iPr)8、D-Ala10-LHRH。
13.權(quán)利要求1的方法，其中還包括產(chǎn)生乳腺組織影象。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述的乳腺組織的影象通過(guò)熒屏乳房X線(xiàn)攝影術(shù)來(lái)產(chǎn)生。
15.權(quán)利要求13的方法，其中所述的乳腺組織的影象通過(guò)選自下列方法的方法產(chǎn)生的超聲波掃描術(shù)、透射術(shù)、溫度記錄術(shù)、電腦化X射線(xiàn)斷層術(shù)、磁共振成象術(shù)、放射性核素成象術(shù)和數(shù)字化乳房X線(xiàn)攝影術(shù)。
16.權(quán)利要求13的方法，其中在產(chǎn)生受檢測(cè)者乳腺組織的影象前大約一個(gè)月對(duì)受檢測(cè)者給予所述的LHRH拮抗劑。
17.權(quán)利要求13的方法，其中在產(chǎn)生受檢測(cè)者乳腺組織的影象前大約一周對(duì)受檢測(cè)者給予所述的LHRH拮抗劑。
18.權(quán)利要求13的方法，其中在產(chǎn)生受檢測(cè)者乳腺組織的影象前大約1-3天對(duì)受檢測(cè)者給予所述的LHRH拮抗劑。
19.權(quán)利要求13的方法，其中在產(chǎn)生受檢測(cè)者乳腺組織的影象前大約6-24小時(shí)對(duì)受檢測(cè)者給予所述的LHRH拮抗劑。
20.權(quán)利要求13的方法，其中LHRH拮抗劑的給藥劑量在約5-1000μg/kg/天的范圍。
21.權(quán)利要求13的方法，其中LHRH拮抗劑的給藥劑量在約10-500μg/kg/天的范圍。
22.權(quán)利要求13的方法，其中LHRH拮抗劑的給藥劑量在約10-100μg/kg/天的范圍。
23.權(quán)利要求13的方法，其中將LHRH拮抗劑的按照單次注射方式給藥。
24.權(quán)利要求13的方法，其中將LHRH拮抗劑的按照多次注射方式給藥。
25.權(quán)利要求13的方法，其中將LHRH拮抗劑的以緩釋制劑形式給藥。
26.權(quán)利要求13的方法，其中LHRH拮抗劑具有下列結(jié)構(gòu)Ac-D-Nal1、4-Cl-D-Phe2、D-Pal3、N-Me-Tyr5、D-Asn6、Lys(iPr)8、D-Ala10-LHRH。
27.權(quán)利要求13的方法，其中LHRH拮抗劑具有下列結(jié)構(gòu)Ac-D-Nal1、4-Cl-D-Phe2、D-Pal3、Tyr5、D-Asn6、Lys(iPr)8、D-Ala10-LHRH。
28.一種用于在產(chǎn)生受檢測(cè)者乳腺組織的影象前降低受檢測(cè)者乳腺密度的包裝制劑，它包括LHRH拮抗劑和關(guān)于在產(chǎn)生受檢測(cè)者乳腺組織的影象前使用該LHRH拮抗劑來(lái)降低受檢測(cè)者乳腺密度的說(shuō)明書(shū)。
29.權(quán)利要求28的包裝制劑，其中LHRH拮抗劑是適合于皮下或靜脈注射的劑型。
30.權(quán)利要求28的包裝制劑，其中LHRH拮抗劑是適合于連續(xù)輸注的劑型。
31.權(quán)利要求28的包裝制劑，其中LHRH拮抗劑是緩釋制劑。
32.權(quán)利要求28的包裝制劑，其中所述的LHRH拮抗劑具有下列結(jié)構(gòu)Ac-D-Nal1、4-Cl-D-Phe2、D-Pal3、N-Me-Tyr5、D-Asn6、Lys(iPr)8、D-Ala10-LHRH。
33.權(quán)利要求28的包裝制劑，其中所述的LHRH拮抗劑具有下列結(jié)構(gòu)Ac-D-Nal1、4-Cl-D-Phe2、D-Pal3、Tyr5、D-Asn6、Lys(iPr)8、D-Ala10-LHRH。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了用于檢測(cè)致密乳腺組織中損害的改進(jìn)方法。本發(fā)明方法的一般特征在于在例如通過(guò)乳房X線(xiàn)攝影術(shù)產(chǎn)生乳腺組織的影象前按照足以降低乳腺組織密度的量和時(shí)間期限對(duì)受檢測(cè)者給予LHRH拮抗劑以便檢測(cè)乳腺組織中的損害。本發(fā)明還公開(kāi)了在產(chǎn)生受檢測(cè)者的乳腺組織的影象前降低受檢測(cè)者乳腺密度的包裝制劑,它包括LHRH拮抗劑和關(guān)于在產(chǎn)生乳腺組織的影象前使用該LHRH拮抗劑來(lái)降低受檢測(cè)者乳腺密度的說(shuō)明書(shū)。
文檔編號(hào)A61K49/00GK1307488SQ99807943
公開(kāi)日2001年8月8日 申請(qǐng)日期1999年4月27日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月27日
發(fā)明者M·B·加尼克 申請(qǐng)人:普雷西斯藥品公司