專利名稱：用于口服或皮膚用藥物劑型的涂層劑和粘結(jié)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種由(甲基)丙烯酸酯共聚物、增塑劑和乳化劑組成的口服和皮膚用藥物的涂層和粘結(jié)劑。
幾十年前已經(jīng)出現(xiàn)了(甲基)丙烯酸酯共聚物用于藥劑的涂覆。含有帶叔氨基的單體基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯共聚物適用作例如隔離味道的藥劑涂層，它們?cè)谖敢褐蟹纸?，從而?shí)現(xiàn)有效物質(zhì)的快速釋放。這些共聚物可以有機(jī)溶液形式被很好地加工。但是，有機(jī)溶劑存在一系列的缺點(diǎn)，例如給環(huán)境施加壓力，有毒以及易燃。因此，長(zhǎng)期以來人們已經(jīng)努力盡可能通過水分散體替代有機(jī)溶液或?qū)崿F(xiàn)加工過程中完全不加溶劑(例如熔融加工)。
US 4 705 695介紹了一種用含有帶叔氨基的水溶性(甲基)丙烯酸酯共聚物以及非水溶性中性聚合物作為粘合劑的水性涂層劑包覆藥物配劑的方法。(甲基)丙烯酸酯共聚物，如由相同份額的甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸二乙氨基乙酯構(gòu)成，它們的溶解性通過以小于0.25mm的粒徑大小的粉末形態(tài)引入水中，同時(shí)加入酸來加以實(shí)現(xiàn)。作為粘結(jié)劑用的水不溶性共聚物可例如使用甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯(70∶30)的共聚物。涂層溶液的制備成本相對(duì)較高。由于涂層含有酸而具有令人不愉快的味道。相應(yīng)的薄膜在不到2分鐘時(shí)間內(nèi)可溶解于人造胃液和水中。
EP-B 181515介紹了一種制備水性涂層劑分散液的方法及其在藥物包覆方面的應(yīng)用。為此應(yīng)用一種在水中可溶脹但不溶解的含季銨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物。例如共聚物可由甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸2-三甲銨基乙酯氯化物(60∶30∶10)組成。優(yōu)選使用細(xì)磨的粒徑小于200μm的粉末，可用粒徑小于20～50μm的，但由于其易于起塵而不實(shí)用。這種粉末在升溫且長(zhǎng)時(shí)間攪拌條件下可溶于水中。分散過程可通過加入增塑劑來促進(jìn)。這里認(rèn)為可不必加入乳化劑。
EP-A 0 727 205介紹了熱塑性可加工的用于藥物劑型的涂層劑和粘結(jié)劑。此外還介紹了含有帶叔氨基的單體基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯共聚物，通過加入不相容的展開劑如甘油單硬脂酸酯，無溶劑加工為可熔融的藥物配劑。
與含帶有季氨基的單體基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯共聚物相比，含有帶叔氨基的單體基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯如果不加入酸，目前還不可能成為穩(wěn)定的水溶液或分散相中。此外通常需要其它添加劑，例如中性的(甲基)丙烯酸酯共聚物，實(shí)現(xiàn)總的來說可噴涂的配劑。
按照開始時(shí)引用的US 4 705 695制備的涂層還有一個(gè)缺點(diǎn)，它制備費(fèi)用高，苦味，制備成本較高。因?yàn)檫@種配劑在純水中就快速溶解，所以它不適合作隔離味道的涂層。
本發(fā)明的目的是提供用于藥物劑型的涂層劑和粘結(jié)劑配劑及制備方法，該涂層劑和粘結(jié)劑包括含有帶叔氨基的單體基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯共聚物，該涂層劑和粘結(jié)劑可在干態(tài)或含水情況下被簡(jiǎn)單加工。其中，該配劑應(yīng)該特別適于制備隔離味道的涂層，因此在水中的溶解性應(yīng)比在人造胃液中差。含水配劑應(yīng)該加工性好，特別是在噴涂方面。此外，這些配劑也應(yīng)該適于干態(tài)加工，以成為按照EP-A 0 727 205的可熔融的藥物配劑的另一替代方案。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，該目的可通過一種用于口服或皮膚用藥物劑型的涂層劑和粘結(jié)劑的制備方法而得以實(shí)現(xiàn)，其由以下組分組成(a)35-98wt.％由自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1～C4酯和其它具有叔銨基官能團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯單體的共聚物和(b)1-50wt.-％增塑劑以及(c)1-15wt.-％HLB值至少為14的乳化劑其中，在加或加水以及加入或不加入制藥學(xué)活性物質(zhì)和其它通用的添加劑的情況下，將組分(a)、(b)和(c)彼此混合，通過熔融、澆鑄、涂刷或噴涂制備涂層劑和粘結(jié)劑，其特征為共聚物(a)以平均粒徑為1-40μm的粉末態(tài)加入。
本配劑特別好的加工性是基于提供了極小粒徑的粉末態(tài)共聚物(a)，因而不能預(yù)期。這種粉末態(tài)的共聚物(a)是新穎的，同樣要求對(duì)其加以保護(hù)。此外，本發(fā)明基于這樣的認(rèn)識(shí)組分(a)，(b)和(c)必須以一定比例存在，以實(shí)現(xiàn)提出的任務(wù)。推測(cè)在制備方法中組分彼此間的相互作用會(huì)起到有利的作用。同樣，按本發(fā)明的涂層劑和粘結(jié)劑因此通過制備方法而被特征化。
因?yàn)椴患尤胨蛉軇┮矔?huì)實(shí)現(xiàn)有利的效果，所以各組分也可以干態(tài)形式加工。據(jù)推測(cè)，其中組分(a)和(b)和(c)通過熱作用會(huì)以有利方式彼此聚集。
由這種粉末可制備的層或涂層在水中不溶或難溶。成膜的層在中性的口服環(huán)境中是不可透過的，而在人造胃液中卻快速溶解，按預(yù)期方式很快釋放包裹或包埋的活性物質(zhì)。本發(fā)明的實(shí)施組分(a)共聚物(a)基本上或完全由自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1～C4酯和其它具有叔銨基官能團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯單體組成。
合適的具有叔銨基官能團(tuán)的單體在US 4 705 695中第3欄第64行至第4欄第13行中提及。特別列舉的是丙烯酸二甲基氨基乙酯、丙烯酸2-二甲基氨基丙酯、甲基丙烯酸二甲基氨基丙酯、丙烯酸二甲基氨基芐基酯、甲基丙烯酸二甲基氨基芐基酯、丙烯酸(3-二甲基氨基-2，2-二甲基)丙酯、甲基丙烯酸二甲基氨基-2，2-二甲基)丙酯、丙烯酸(3-二乙基氨基-2，2-二甲基)丙酯和甲基丙烯酸二乙基氨基-2，2-二甲基)丙酯。特別優(yōu)選甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯。
共聚物中帶叔銨基的單體含量有利地是30-70wt.-％，優(yōu)選40-60wt.-％。丙烯酸或甲基丙烯酸的C1～C4酯的組分占70-30wt.-％。例如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯。
具有叔氨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物相應(yīng)的組分(a)可例如由20-30wt.-％甲基丙烯酸甲酯、20-30wt.-％甲基丙烯酸丁酯和60-40wt.-％甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯構(gòu)成。配劑中組分(a)的含量為35-98wt.-％，優(yōu)選占60-90wt.-％。
共聚物(a)按熟知的方式通過自由基的本體，溶液、珠粒或乳液聚合得到。它們?cè)诩庸で氨仨毻ㄟ^合適的研磨、干燥或噴霧方法形成按本發(fā)明的粒徑范圍的粒子。制備粉末的合適的技術(shù)設(shè)備是專業(yè)人員熟悉的，例如氣流研磨機(jī)、棒磨機(jī)、扇型研磨機(jī)。同樣還可能包括相應(yīng)的篩選步驟。適于工業(yè)上大批量使用的合適的研磨機(jī)例如是逆流研磨機(jī)(Gegenstrahlmuehle)(Muti Nr.4200)，它用約6巴超壓運(yùn)轉(zhuǎn)。
粉末的平均粒徑可以如下確定通過氣流篩分將研磨產(chǎn)物簡(jiǎn)單劃分為幾個(gè)級(jí)份。這種方法在測(cè)量領(lǐng)域比其它替代方法準(zhǔn)確性略差。然而至少70wt.-％，優(yōu)選90wt.-％的粒子(質(zhì)量分布)應(yīng)該在本發(fā)明的尺寸范圍1-40μm內(nèi)。
一種好的合適的測(cè)量方法是激光衍射來確定粒徑分布。商業(yè)上通用的儀器使得這種測(cè)試可以在空氣中(Malvern公司S3.01Partikelsizer)或優(yōu)選在液體介質(zhì)中(LOT公司Galai CIS 1)進(jìn)行。這種測(cè)試在液體中進(jìn)行的前提條件是其中的聚合物不溶解或顆粒在測(cè)試期間以另一種方式變化。合適的介質(zhì)例如是深度稀釋的(約0.02％)多乙氧基醚(Polysorbat 80)水溶液。平均粒徑必須在1μm和40μm之間，優(yōu)選在5μm和35μm之間，特別是在10μm和20μm之間。組分(b)增塑劑按照類型(親油或親水)和加入量影響聚合物層的功能。增塑劑通過與聚合物間的物理相互作用降低了玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，依賴于加入量而促進(jìn)成膜。合適的原料一般情況下其分子量為100～20,000，分子中含有一個(gè)或多個(gè)親水基團(tuán)，例如羥基、酯基或氨基。
合適的增塑劑例如有檸檬酸烷基酯、甘油酯、鄰苯二甲酸烷基酯、癸二酸烷基酯、蔗糖酯、脫水山梨醇酯、癸二酸二丁酯和聚乙二醇200～12,000。優(yōu)選的增塑劑是檸檬酸三乙酯(TEC)，乙酰檸檬酸三乙酯(ATEC)和癸二酸二丁酯(DBS)。此外還有一般在室溫下為液態(tài)的酯如檸檬酸酯，鄰苯二甲酸酯，癸二酸酯或蓖麻油。優(yōu)選使用檸檬酸酯和癸二酸酯。
增塑劑(b)按熟知方式直接，在水溶液中或在混合物熱預(yù)處理之后加入配劑。還可以使用增塑劑的混合物。
配劑中組分(b)的含量為1-50wt.-％，優(yōu)選5-30wt.-％。組分(c)乳化劑或表面活性劑是界面活性物質(zhì)，具有雙極性(lyobipolar)特征，也就是分子中必須存在非極性親油和極性親水的中心(P.H.List，藥物藥物劑型教科書(Arzneiformenlehre)，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH Stuttgart，1982，第6.2章)。按照分子結(jié)構(gòu)可區(qū)分為離子型和非離子型乳化劑。
HLB值是1950年Griffin引入的非離子型表面活性劑的親水性或親油性的測(cè)量單位。他按照Marszall的苯酚滴定方法實(shí)驗(yàn)上加以確定；參見“香水，化妝品”(“Parfümerie，Kosmetik”)，第60卷，1979，第444-448頁；其它文獻(xiàn)提示見Rmpp，化學(xué)百科詞典(Chiemie-Lexikon)，第8版，1983，第1750頁。另見如US 4 795643(Seth))。
HLB值(親水/親油平衡值)只能準(zhǔn)確測(cè)定非離子型乳化劑。對(duì)于陰離子型乳化劑，這種值可以由計(jì)算而得到，然而實(shí)際上總是大于或遠(yuǎn)大于14。
HLB值大于14的乳化劑(c)按本發(fā)明是指親水性，HLB值至少為14的非離子型乳化劑，以及同樣親水性，HLB計(jì)算值大于14的陰離子型乳化劑及其鹽。雖然可附加包含HLB值小于14的乳化劑，例如甘油單硬脂酸酯，但是它不能代替HLB值至少為14的乳化劑(c)。
合適的乳化劑(c)例如有月桂基硫酸鈉和十六烷基硬脂基硫酸鈉，蔗糖硬脂酸酯和多乙氧基醚。乳化劑(c)的含量為1-15wt.-％，優(yōu)選5-10wt.-％。當(dāng)然也可以加入乳化劑混合物。
乳化劑(c)可以按熟知方式直接，在水溶液中或在混合物熱預(yù)處理之后加入配劑。
乳化劑可按照類型和加入量影響聚合物層的功能。其它添加劑材料本發(fā)明的配劑通常在加工為涂層劑和粘結(jié)劑時(shí)添加通用的添加劑材料。
通用添加劑材料在藥物包覆或涂層中的加入量和應(yīng)用是專業(yè)人員熟悉的。通用的添加劑例如是分離劑、顏料、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、成孔劑、促滲透劑、光澤劑、香料或調(diào)味劑。它們用作加工助劑，并應(yīng)該保證安全和可重現(xiàn)的制備方法以及長(zhǎng)時(shí)間貯存穩(wěn)定性或賦予藥物劑型附加的有利特性。它們?cè)诩庸で凹尤肱渲频木酆衔镏?，能影響涂層的滲透性，這同樣可以用作附加的調(diào)節(jié)參數(shù)?！し蛛x劑分離劑通常為親油性，一般加入噴射懸浮液中。它們阻止成膜期間核的聚集。優(yōu)選使用滑石，硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，研細(xì)的硅酸，高嶺土或HLB值為3～8的非離子型乳化劑。在本發(fā)明的涂層劑和粘結(jié)劑中分離劑的通常用量為共聚物(a)的0.5～100wt.-％。
在特別有利的實(shí)施方案中，分離劑以濃縮形式作為最終涂層(Endschicht)加入。涂覆以粉末形式或由5-30％固含量的懸浮液通過噴涂而進(jìn)行。需要量比加工入聚合物層中時(shí)的量少，占藥物劑型重量的0.1-2％?！ゎ伭虾苌僖钥扇苄灶伭闲问郊尤?。一般將氧化鋁或氧化鐵顏料分散加入。二氧化鈦用作白色顏料。在本發(fā)明的涂層劑和粘結(jié)劑中顏料的加入量為聚合物混合物的20-60wt.-％。然而由于顏料結(jié)合能力高，加入量也可以高至100wt.-％。
特別有利的實(shí)施方案中，直接以濃縮形式用作最終涂層。涂覆以粉末形態(tài)或以5-30％固含量的含水懸浮液噴涂而進(jìn)行。需要量低于加工入聚合物層中時(shí)的用量，占藥物劑型重量的0.1-2％。
原則上所有使用的物質(zhì)當(dāng)然必須是無毒的，在藥物中對(duì)病人沒有危險(xiǎn)。制備方法在加或不加水以及加入或不加入制藥活性物質(zhì)和其它通用添加劑的條件下將組分(a)、(b)和(c)彼此混合，并通過熔融、澆鑄、涂刷或噴涂來制備涂層劑和粘結(jié)劑。這里，涂層劑和粘結(jié)劑的成膜過程是在藥物劑型中的功能作用的前提。
成膜過程不依賴于涂層方法而通過能量輸入來進(jìn)行。這可以通過對(duì)流(熱)、輻射(紅外或微波)或傳導(dǎo)來完成。由此將為涂覆而作為懸浮劑使用的水蒸發(fā)掉，必要的話也可能應(yīng)用真空加速蒸發(fā)。成膜要求的溫度取決于所用組分的組合。本發(fā)明的配劑在制備粘結(jié)劑方面的應(yīng)用粘結(jié)劑的應(yīng)用可通過將含水聚合物懸浮液在加入粉末態(tài)活性物質(zhì)或其混合物的同時(shí)噴涂到無活性物質(zhì)的核(粒子)上。另一個(gè)實(shí)施方案是將含水聚合物懸浮液同溶解或懸浮于其中的活性物質(zhì)一起噴涂。本發(fā)明的配劑在制備涂層劑方面的應(yīng)用包覆的載體是規(guī)則或不規(guī)則形式的膠囊、片、顆粒、丸、晶體。顆粒、丸或晶體的尺寸為0.01～2.5mm，片的尺寸在2.5～30.0mm。膠囊由明膠、淀粉或纖維素衍生物組成。
它們通常含有最高達(dá)95％的生物活性物質(zhì)(活性物質(zhì))以及最高達(dá)99.9wt.-％的其它制藥助劑。通常制備方法是直接擠壓方法，干、濕或燒結(jié)顆粒的擠壓方法，擠出和隨后倒圓，濕或干態(tài)造粒或直接造丸(例如在圓盤上)或?qū)⒎勰?粉末層)粘結(jié)到無活性物質(zhì)的球(粒子)或含活性物質(zhì)的顆粒上。
除了活性物質(zhì)還可以含有其它制藥助劑粘結(jié)劑，如纖維素及其衍生物，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，保濕劑，促崩解劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、(甲基)丙烯酸酯、淀粉及其衍生物、糖增溶劑或其它。
核的崩解時(shí)間是很重要的，它影響活性物質(zhì)的釋放。目前人們努力追求使按照Ph.Eur.崩解試驗(yàn)中測(cè)得的崩解時(shí)間小于5分鐘或小于10分鐘。較長(zhǎng)的崩解時(shí)間會(huì)出現(xiàn)一些問題，因?yàn)楦郊拥耐繉訒?huì)進(jìn)一步減緩活性物質(zhì)的釋放，并出現(xiàn)治療效果上的問題。目前認(rèn)為崩解時(shí)間的極限值是30分鐘。在水和人造胃液(0.1N HCl)進(jìn)行試驗(yàn)。對(duì)于帶叔氨基的聚合物的作用，pH值對(duì)核的崩解或活性物質(zhì)的釋放非常重要。當(dāng)在水中的崩解時(shí)間至少為在人造胃液中的2倍時(shí)，就提供了足夠的作用。
使用的核是均相或?qū)訝罱Y(jié)構(gòu)。表面上可有刻痕，但它們應(yīng)該通過包覆盡可能覆蓋而很少被填嵌。本發(fā)明使用的聚合物粉末的層厚可大幅度變化，這取決于加工方法或添加劑的用量。此厚度為1-100μm，優(yōu)選10～50μm。對(duì)于通用片劑聚合物涂層為0.5～5wt.-％。
包覆的微顆粒可按照K.Lehmann等在“德國(guó)制藥物”(Drugs madein Germany)37，2，53-60(1994)中，和T.E.Beckert等在“國(guó)際制藥雜志”(International Journal of Pharmaceutics)143，(1996)，13-23中所述壓制成可崩解的片劑，而不嚴(yán)重影響聚合物的作用。
最終的藥物劑型中成膜的聚合物層可具有各種各樣的功能·防止通過濕、氣和光等環(huán)境造成有害影響·隔離氣味或味道·通過顏色辨別·機(jī)械穩(wěn)定性·隔離不相容的內(nèi)含物·避免附著在粘膜上·時(shí)間上延緩的活性物質(zhì)釋放·pH調(diào)節(jié)的活性物質(zhì)釋放在水懸浮液中甚至在高至30％的高固體含量的情況下聚合物混合物粘度低是有利的，因?yàn)槠瑒┍砻嫔系目毯蹖⒈辉敱M地復(fù)制出來。特別有利的是在對(duì)片劑崩解影響較小的情況下本發(fā)明的聚合物混合物能起很好的保護(hù)和隔離作用。在1wt.-％低聚合物涂層的情況下就可達(dá)到隔離味道30秒以上。具有甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯按比例25∶25∶50的共聚物(EUDRAGITE100)的較厚的涂層能改善對(duì)味道的掩蓋作用，但并不延長(zhǎng)在0.1N HCl中的崩解。另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是通過用具有高含量顏料的包覆有效掩蓋著色的核。一種特別的實(shí)施方案是將第二種活性物質(zhì)包埋入于含活性物質(zhì)的核上的涂層中。將本發(fā)明的配劑涂覆以制備載體本發(fā)明的配劑可以粉末態(tài)，作為熔體或以含水懸浮液形式通過澆鑄、涂刷或借助噴涂來應(yīng)用。這里水主要作為工具，以便例如通過噴涂在球形核上均勻涂覆較薄的包裹層。此外對(duì)于涂層還使用涂抹方法。所采用的方法主要根據(jù)選用的載體而定。干粉通過涂抹或撒涂，必要的話也可使用靜電力。這里對(duì)實(shí)施方案來說關(guān)鍵的是形成均勻、封閉的層。
涂覆方法根據(jù)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)參見Bauer，Lehmann，Osterwald，Rothgang在“包覆的藥物劑型(“berzogene Arzneiformen”)Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart，第7章，第165-196頁。對(duì)于使用中相關(guān)的特性，要求的測(cè)試和詳細(xì)說明在藥物書中有列出。
詳細(xì)的內(nèi)容引自通行的教科書，例如·Voigt，R.(1984)Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie；Verlag Chemie Weinheim-Beerfield Beach/Florida-Basel.
·Sucker，H.，F(xiàn)uchs，P.，Speiser，P.PharmazeutischeTechnologie，Georg Thieme Verlag Stuttgart(1991)，特別是第15和16章，第626-642頁。
·Gennaro，A.R.(編者)，Re分鐘gton’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton Pennsylvania(1985)，第88章，第1567-1573頁。
·List，P.H.(1982)Arzneiformenlehre，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH，Stuttgart.
本發(fā)明的涂層劑和粘結(jié)劑可作為經(jīng)皮治療系統(tǒng)的組成部分使用。典型的情況在此涉及膏藥，它含有藥物活性物質(zhì)，這種活性物質(zhì)在釋放后局部起作用或通過皮膚進(jìn)入血管吸收，在體內(nèi)分布并在那兒發(fā)揮全身性作用。
皮膚和經(jīng)皮治療系統(tǒng)經(jīng)常具有多層結(jié)構(gòu)，按結(jié)構(gòu)區(qū)分為·儲(chǔ)存系統(tǒng)·基質(zhì)系統(tǒng)·于粘合劑中的藥物系統(tǒng)·復(fù)層系統(tǒng)藥物材料被埋入這些系統(tǒng)的一層或多層中，當(dāng)固定到皮膚后控制釋放，發(fā)揮所希望的作用。
下面的活性物質(zhì)(或其鹽)已包含于商業(yè)化制劑中或正在開發(fā)中尼古丁、甘油硝酸酯、莨菪胺、可樂寧、芬太尼、雌二醇、睪酮、羥丁寧、二氯胺苯乙酸、異丁苯丙酸、酮苯丙酸、Diltiazem、萘心安、舒喘靈、三唑定安、丁卡因、阿替洛爾、苯并卟啉、Buprenorphine、降鈣素、二羥基蒽酚、Diphencypron、分散肽、Eptazocine、炔雌醇、氨甲蝶呤、納洛酮和維A酸(Tretinion)。
在一個(gè)特別的實(shí)施方案中，對(duì)抗粘附載體涂層，并將本發(fā)明的涂層劑和粘結(jié)劑成膜。然后將所成膜與底物分開，單獨(dú)放置用于層壓，壓制或包封。必要的粘附通過加熱或粘貼來完成。這里可使用附加的壓力起穩(wěn)定作用。生物活性物質(zhì)按本發(fā)明意圖使用的藥物材料用于人體或動(dòng)物體內(nèi)外，以1.治愈，緩解，預(yù)防或識(shí)別病、疾、身體損傷或病疼。
2.識(shí)別身體的性能、狀態(tài)或功能或精神狀態(tài)。
3.代替人體或動(dòng)物體內(nèi)產(chǎn)生的活性物質(zhì)或體液。
4.抵抗，排除或無害處理病原體、寄生物或異體材料。
5.影響身體的性能、狀態(tài)或功能或精神狀態(tài)。
常用的藥物材料引自參考書，例如Roten Liste或Merck Index。
根據(jù)本發(fā)明可以使用所有滿足上述定義意義上希望的治療效果，并具有足夠的熱穩(wěn)定性的活性物質(zhì)。重要的但非限制性的例子(一類或單個(gè)物質(zhì))如下止痛藥，
抗過敏藥，抗心律失常藥，抗生素，化學(xué)治療劑，抗糖尿病藥，解毒藥，抗癲癇藥，抗高血壓藥，抗低血壓藥，抗凝藥，抗霉菌藥，消炎藥，β-受體阻斷劑，鈣拮抗藥和ACE-抑制劑，支氣管松解藥/平喘藥，膽堿能藥，皮質(zhì)激素類(內(nèi)的)皮膚用藥，利尿劑，酶抑制劑、酶制劑和運(yùn)載蛋白質(zhì)祛痰劑，老年病藥，痛風(fēng)藥，流行性感冒藥，激素及其抑制劑，安眠藥/催眠藥，興奮劑，降脂藥，甲狀旁腺激素/鈣質(zhì)交換調(diào)節(jié)劑，精神病藥物，性激素及其抑制劑，鎮(zhèn)痙藥，抗交感神經(jīng)藥，擬交感神經(jīng)藥，維生素，傷口處理藥物，細(xì)胞抑制劑。
對(duì)于延緩的活性物質(zhì)釋放優(yōu)選的活性物質(zhì)有硝苯地平，Diltiazem，茶葉堿，雙氯滅痛，酮苯丙酸，異丁苯丙酸，消炎痛，氨溴醇，特布他林，長(zhǎng)春胺，萘心安，咳必清，可待因，嗎啡，依替福林，卡馬西平，以及它們相應(yīng)的治療中可用的鹽。應(yīng)用方式上述藥物劑型基本上可直接通過口服使用。本發(fā)明制備的顆粒、丸或粒子可用計(jì)量設(shè)備裝入明膠膠囊、袋(小藥囊)或合適的多計(jì)量容器中。藥物以固體形式或懸浮在液體中形式服用?？赡艿脑捲谂c其它助劑混合后由通過壓制得到。片劑在服用后分解，大部分包覆的小單元釋放出來。同樣可以考慮將聚集物包埋入聚乙二醇或脂質(zhì)中以制備栓劑或陰道用藥物劑型。包覆的片劑用半球形容器或多劑量容器包裝，病人服用前直接取出。
某些實(shí)施例中所用的甘油單硬脂酸酯(GMS)的含水懸浮液的制備如下進(jìn)行將GMS懸浮在相應(yīng)量的水中，加熱至約60℃，在用強(qiáng)力混合機(jī)(例如Ultra Turrax)均化的條件下冷卻至室溫。
甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯按比例25∶25∶50(EUDRAGITE100)的共聚物(a)粉末是通過將擠出造粒的顆粒在不同的氣流碾磨機(jī)(本發(fā)明的粒徑)或棒磨機(jī)(非本發(fā)明粒徑)上研磨來制備。
顆粒尺寸的測(cè)定應(yīng)用Particlesizer S3.01(MalvernInstruments公司)或Galai CIS 1(LOT公司)來進(jìn)行。
實(shí)施例1至3中介紹了本發(fā)明的涂層劑或粘結(jié)劑作為粉末或膏狀物直接涂覆。
實(shí)施例4至17中介紹了含水懸浮液的配方變化和實(shí)施方案變化。
實(shí)施例18至20中介紹了非本發(fā)明的實(shí)施方案(比較實(shí)施例)。1.含親水性增塑劑和非離子型乳化劑的隔離層的制備3.5g由甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯按比例25∶25∶50(EUDRAGITE100)的共聚物在研缽中與5g聚乙二醇12000以及1.5g蔗糖硬脂酸酯混合。得到的粉末均勻涂覆到聚四氟乙烯薄膜上，在100℃干燥箱中約15小時(shí)以上成膜。制得的膜連續(xù)、透明，不溶于去離子水?？稍谵D(zhuǎn)移方法中覆蓋到平面載體上或用作游離膜包裹立方體核。這里各個(gè)層彼此粘接或焊接。2.帶親水性增塑劑和非離子型乳化劑的隔離層的制備在研缽中將10.0g由甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯按比例25∶25∶50的共聚物(平均粒徑10μm)，5g TEC和1.5g Polysorbat 80混合。將該乳白色、高粘度膏狀物涂覆到聚四氟乙烯玻璃平板上，參照實(shí)施例1成膜。得到透明、粘性膜，不溶于去離子水，參照例1使用。3.含親油性增塑劑和非離子型乳化劑的隔離層的制備在研缽中將5g癸二酸二丁酯，1.5g蔗糖硬脂酸酯和5g由甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯按比例25∶25∶50的共聚物(平均粒徑為10μm)混合。將這種乳白色、高粘度膏狀物涂覆到聚四氟乙烯玻璃平板上，參照例1成膜。得到透明、粘性膜，不溶于去離子水，參照例1使用。4.含非離子型乳化劑和親水性增塑劑的無色隔離涂層在燒杯中將274g水，18g 33.3％Polysorbat 80溶液和9g檸檬酸三乙酯用翼形攪拌器混合。然后在攪拌下緩慢加入60g由甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯按比例25∶25∶50的共聚物(平均粒徑15.3μm)，繼續(xù)攪拌90分鐘。
這時(shí)向混合物中加入20g 6％甘油醇單硬脂酸酯懸浮液，用轉(zhuǎn)數(shù)為3500/分鐘的Ultra Turrax再混合10分鐘使其均勻。
得到的噴射懸浮液在包衣攪拌器(Dragierkessel)(25cmφ，轉(zhuǎn)數(shù)約40/分鐘)用噴槍(噴射壓力0.8巴)噴涂到1500g安慰劑片劑上。通過導(dǎo)入預(yù)熱的空氣使產(chǎn)品溫度維持在25-40℃，蒸發(fā)掉加入的水。聚合物涂層為4mg/cm2。噴射時(shí)間為60分鐘。最后撒上3g硬脂酸鎂，室溫過夜干燥。片劑具有平滑光澤的表面，根據(jù)Ph.Eur.的崩解試驗(yàn)，在去離子水和人造胃液中測(cè)試值如下
5.具有離子型乳化劑和親油性增塑劑的無色隔離涂層在燒杯中將30.0g由甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯按比例25∶25∶50的共聚物(平均粒徑為13.3μm)，3.0g月桂基硫酸鈉，150g去離子水和6g癸二酸二丁酯混合，攪拌1.5小時(shí)。然后向懸浮液中加入20g滑石和80g去離子水，再攪拌10分鐘。得到的噴射懸浮液如實(shí)施例4所述涂覆到安慰劑片劑上。聚合物涂覆總量為2mg/cm2。噴射時(shí)間為71分鐘。然后在室溫下過夜干燥。片劑具有光澤、均勻的涂層，根據(jù)Ph.Eur.在去離子水和人造胃液中的崩解試驗(yàn)得到如下值
6.具有離子型乳化劑和親油性增塑劑的無色隔離涂層在玻璃反應(yīng)器中加入123.0g由甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯按比例25∶25∶50的共聚物和4.5g月桂基硫酸鈉以及600g去離子水，用轉(zhuǎn)數(shù)為600/分鐘的溶解圓盤(Disolverscheibe)在720毫巴真空下攪拌，加熱至45℃，在此溫度攪拌1.5小時(shí)。然后將18.0g癸二酸二丁酯緩慢加入，60分鐘內(nèi)攪拌下冷卻至20℃。這時(shí)再加入4.5g月桂基硫酸鈉，繼續(xù)攪拌至總計(jì)5小時(shí)。取183g此懸浮液加入燒杯，與30g滑石和40g去離子水混合，攪拌約20分鐘。得到的噴射懸浮液如實(shí)施例4所述涂覆到安慰劑片劑上。聚合物涂層總量為2mg/cm2。噴射時(shí)間為46分鐘。然后室溫下過夜干燥。片劑具有均勻、光澤的涂層，根據(jù)Ph.Eur.在去離子水和人造胃液中的降解試驗(yàn)得到如下值
7.具有離子型乳化劑和親油性增塑劑的無色隔離涂層在玻璃反應(yīng)器中將131.8g由甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯按比例25∶25∶50的共聚物與甘油單硬脂酸酯(70/30)的擠出并研細(xì)的共混物(平均粒徑4.5μm)，7.3g月桂基硫酸鈉以及10.94g癸二酸二丁酯在600g去離子水中用溶解圓盤以轉(zhuǎn)數(shù)400/分鐘，真空度為720毫巴狀態(tài)下，在30℃分散5小時(shí)以上。
得到的噴射懸浮液如實(shí)施例4中所述涂覆到安慰劑片劑上。聚合物涂層為2mg/cm2。噴射時(shí)間為84分鐘。片劑在室溫下過夜干燥。它們具有均勻、光澤的涂層，根據(jù)Ph.Eur.在去離子水和人造胃液中的降解試驗(yàn)得到如下值
8.具有離子型乳化劑和親油性增塑劑及最終涂層的無色隔離涂層在燒杯中將6g十六烷基硬脂基硫酸鈉(Lanette E)在70下溶解在288g去離子水中。這時(shí)緩慢加入60g由甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯按比例25∶25∶50的共聚物(平均粒徑15.3μm)和6g癸二酸二丁酯。保持此溫度下在可加熱的磁力攪拌器上繼續(xù)攪拌1小時(shí)，冷卻至約50℃，再加3g癸二酸二丁酯，冷卻至室溫。向混合物中加入30g滑石并分散。
得到的噴射懸浮液如實(shí)施例4所述涂覆到安慰劑片劑上。聚合物涂層為4mg/cm2。噴射時(shí)間為62分鐘。然后還要在5分鐘內(nèi)噴涂40g18.7％滑石含水懸浮液。片劑在干燥箱中40℃干燥2.5小時(shí)。片劑具有均勻、光澤的涂層。它們根據(jù)Ph.Eur.在去離子水和人造胃液中的降解試驗(yàn)得到如下值
9.具有離子型乳化劑和親油性增塑劑的有色隔離涂層在燒杯中將370g去離子水，4.2g月桂基硫酸鈉和9g癸二酸二丁酯混合3分鐘，攪拌下緩慢加入60g由甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯按比例25∶25∶50的共聚物(平均粒徑為15.3μm)，室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。向此懸浮液中加入100g 20％滑石懸浮液，并混合均勻。
得到的噴射懸浮液如實(shí)施例4所述涂覆到安慰劑片劑上。聚合物涂層為4mg/cm2。噴射時(shí)間為95分鐘。然后在15分鐘內(nèi)噴涂55g顏料懸浮液(由0.2％Polysorbat 80，14.9％滑石，2.1％硬脂酸鎂，6.4％二氧化鈦，6.4％喹啉黃，2.1％聚乙二醇6000和67.9％水組成)。片劑在室溫下過夜干燥。它們具有光滑、光澤的涂層。根據(jù)Ph.Eur.在去離子水和人造胃液中的降解試驗(yàn)得到如下值
10.具有非離子型乳化劑和親水性增塑劑的有色隔離涂層在燒杯中將333.5g去離子水，12.6g 33.3％Polysorbat 80溶液和9g檸檬酸三乙酯借助翼形攪拌器預(yù)混合，緩慢摻入60g由甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯按比例25∶25∶50的共聚物(平均粒徑為15.3μm)，室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。然后加入50g 10％滑石懸浮液，用Ultra Turrax以3000/分鐘混合10分鐘使其均勻，摻入2-3滴消泡乳液，并放在磁力攪拌器上攪拌。
得到的噴射懸浮液如例4所述涂覆到安慰劑片劑上。聚合物涂層為4mg/cm2。噴射時(shí)間為70分鐘。然后在15分鐘內(nèi)噴涂55g顏料懸浮液(按照實(shí)施例9)。片劑一半室溫過夜干燥，另一半40℃干燥箱內(nèi)干燥6小時(shí)。片劑具有光滑、光澤的涂層。根據(jù)Ph.Eur.在去離子水和人造胃液中的降解試驗(yàn)得到如下的值
11.具有非離子型乳化劑和親水性增塑劑的有色隔離涂層在燒杯中將175g去離子水，18g 33.3％Polysorbat 80溶液和9g檸檬酸三乙酯在室溫下混合。然后緩慢加入60g由甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯按比例25∶25∶50的共聚物(平均粒徑15.3μm)，過夜攪拌。再加入40g 3％甘油單硬脂酸酯懸浮液，用Ultra Turrax以轉(zhuǎn)數(shù)3000/分鐘混合10分鐘使其均勻，用水稀釋至400g，摻入2滴消泡乳液。
得到的噴射懸浮液如實(shí)施例4中所述涂覆到安慰劑片劑上。聚合物涂層為4mg/cm2。噴射時(shí)間為56分鐘。涂覆后，在5分鐘內(nèi)噴涂25g3％GMS懸浮液。為得到有色涂層還在8分鐘內(nèi)噴涂35g顏料懸浮液(由0.2％聚乙二醇6000，2.4％GMS，2.4％二氧化鈦，2.4％喹啉黃和92.6％水組成)。片劑中一半在室溫下過夜干燥，另一半在40℃干燥箱內(nèi)干燥6小時(shí)。它們具有光滑、均勻、有色的涂層。根據(jù)Ph.Eur.在去離子水和人造胃液中的降解測(cè)試得到如下值
12.緊接紅外照射成臘的粉末涂層方法在燒杯中將85.0g去離子水，9g 33.3％Polysorbat 80溶液，6gATBC混合，向其中懸浮30g由甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯按比例25∶25∶50的共聚物(平均粒徑15.3μm)，攪拌1小時(shí)。
得到的聚合物懸浮液用刮刀在玻璃平板上涂以500μm厚的層，在紅外燈下80℃成膜5分鐘以上。形成透明光澤的膜，不溶于水。13.緊接紅外照射成膜的粉末涂層方法在燒杯中將81.5g去離子水，9g 33.3％Polysorbat 80水溶液，4.5g TEC混合，向其中懸浮30g由甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯按比例25∶25∶50的共聚物(平均粒徑15.3μm)，攪拌1小時(shí)。得到的聚合物懸浮液如實(shí)施例12涂層并成膜。得到透明膜，不溶于水。14.緊接微波成膜的粉末涂層方法將按照實(shí)施例12的聚合物懸浮液按照實(shí)施例12所述涂覆，在微波結(jié)合儀NE-972-973(Panasonic公司)以360W成膜12分鐘以上。
得到透明、光澤的膜，不溶于水。15.緊接微波成膜的粉末涂層方法將按照實(shí)施例13的聚合物懸浮液按實(shí)施例13所述涂覆，如實(shí)施例14成膜。得到透明，彈性和光澤的膜，不溶于水。16.隔離味道的涂層用硫酸奎尼定片劑重復(fù)實(shí)施例4所述試驗(yàn)。對(duì)苦味掩蔽作用的感覺測(cè)試得到下列時(shí)間結(jié)果
17.防濕隔離涂層在膠體磨MZ 50(Fryma公司)中將1540g去離子水，400.0g由甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯按比例25∶25∶50的共聚物(平均粒徑15.3μm)，20.0g月桂基硫酸鈉和40.0g癸二酸二丁酯分散1.5小時(shí)以上。
在388.0g這種懸浮液中分散34.0g滑石和433.0g去離子水，繼續(xù)攪拌10分鐘。
得到的噴射懸浮液如實(shí)施例4所述涂覆到亞甲藍(lán)片劑上。聚合物涂層總量為4mg/cm2。噴射時(shí)間為110分鐘。然后在40℃干燥箱內(nèi)干燥4小時(shí)以上。片劑具有光澤均勻的涂層，根據(jù)Ph.Eur.在去離子水和人造胃液中的降解試驗(yàn)得到表中說明的值。此外，試驗(yàn)液體通過薄膜涂層滲入片劑核的時(shí)間通過染上藍(lán)色來確定。
18.具有非本發(fā)明粒徑的隔離涂層用由甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯按比例25∶25∶50的粗粒共聚物(平均粒徑42μm)重復(fù)實(shí)施例4所述的試驗(yàn)。由于強(qiáng)烈起塵，噴涂無規(guī)則偏移(verlief)。涂層不均勻，上表面粗糙、不規(guī)則。19.不添加增塑劑的隔離涂層重復(fù)實(shí)施例4所述試驗(yàn)，但不加TEC。由于強(qiáng)烈起塵，噴涂不規(guī)則偏移。涂層不均勻，上表面粗糙、不規(guī)則。20.不添加表面活性劑的隔離涂層重復(fù)實(shí)施例4所述試驗(yàn)，但不加Polysorbat 80溶液。由于強(qiáng)烈起塵，噴涂不規(guī)則偏移。涂層不均勻，上表面粗糙、不規(guī)則。
權(quán)利要求
1.一種用于口服或皮膚用藥物劑型的涂層劑和粘結(jié)劑的制備方法，這種涂層劑和粘結(jié)劑由以下組分組成(a)35-98wt.-％由自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4酯和其它具有叔銨基官能團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯單體的共聚物和(b)1-50wt.-％增塑劑以及(c)1-15wt.-％HLB值至少為14的乳化劑其中在加或不加水以及加入或不加入制藥學(xué)活性物質(zhì)和其它通用添加劑的情況下將組分(a)、(b)和(c)彼此混合，并通過熔融、澆鑄、涂刷或噴涂來制備涂層劑和粘結(jié)劑，其特征為共聚物(a)以平均粒徑1-40μm的粉末態(tài)加入。
2.權(quán)利要求1的方法，其特征為，將分離劑以濃縮形式作為最終涂層涂覆到涂層劑和粘結(jié)劑上。
3.權(quán)利要求1的方法，其特征為，將顏料以濃縮形式作為最終涂層涂覆到涂層劑和粘接劑上。
4.可按權(quán)利要求1的方法制備的涂層劑和粘結(jié)劑。
5.由自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4酯和其它具有叔銨基官能團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯單體的共聚物，其特征為，它以平均粒徑為1-40μm的粉末態(tài)存在。
6.權(quán)利要求5的共聚物，其特征為，它由20-30wt.-％甲基丙烯酸甲酯，20-30wt.-％甲基丙烯酸丁酯和60-40wt.-％甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯組成。
7.權(quán)利要求4的涂層劑和粘結(jié)劑在作為含活性物質(zhì)的制藥學(xué)組合物的隔離味道的涂層方面的用途。
8.權(quán)利要求4的涂層劑和粘結(jié)劑在作為含活性物質(zhì)的制藥學(xué)組合物的防濕涂層方面的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求4的涂層劑和粘結(jié)劑在經(jīng)皮治療系統(tǒng)中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于口服或皮膚用藥物劑型的涂層劑和粘結(jié)劑的制備方法,這種涂層劑和粘結(jié)劑由以下組分組成:(a)35－98wt.－%由自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4酯和其它具有叔銨基官能團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯單體的共聚物和(b)1－50wt.－%增塑劑以及(c)1－15wt.－%HLB值至少為14的乳化劑,其中在加或不加水以及加入或不加入制藥活性物質(zhì)和其它通用添加劑的情況下將組分(a)、(b)和(c)彼此混合,通過熔融、澆鑄、涂刷或噴涂來制備涂層劑和粘結(jié)劑,其特征為共聚物(a)以平均粒徑1－40μm的粉末態(tài)加入。
文檔編號(hào)A61K9/02GK1307613SQ99807966
公開日2001年8月8日 申請(qǐng)日期1999年7月2日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月23日
發(fā)明者H-U·皮特瑞忒, C·玫爾, E·羅瑟 申請(qǐng)人:羅姆有限公司