專利名稱：具有生長激素釋放特性的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型化合物、含有它們的組合物及其治療因生長激素缺乏而導(dǎo)致醫(yī)學(xué)上疾病的用途。
背景技術(shù)：
生長激素是一種刺激所有能夠生長的組織生長的激素。生長激素對(duì)代謝過程具有許多作用也是已知的，例如刺激蛋白質(zhì)合成和游離脂肪酸遷移并將碳水化合物中的能量代謝轉(zhuǎn)化成脂肪酸代謝。生長激素缺乏可導(dǎo)致大量嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)上的疾病，例如侏儒癥。
生長激素從垂體中釋放。這種釋放處于大量激素和神經(jīng)遞質(zhì)的直接或間接嚴(yán)格控制下。生長激素釋放激素(GHRH)可以刺激生長激素的釋放，而促生長素抑制素可以抑制生長激素的釋放。在兩種情況中，所述的激素從下丘腦釋放，而其作用主要通過位于垂體中的特異性受體來介導(dǎo)?？纱碳どL激素從垂體中釋放的其它化合物也已經(jīng)有報(bào)道。例如，精氨酸、L-3，4-二羥基苯丙氨酸(L-Dopa)、胰高血糖素、血管升壓素、PACAP(垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽)、毒蕈堿性受體興奮劑和一種合成六肽即GHRP(生長激素釋放肽)可通過直接對(duì)垂體起作用或通過影響GHRH和/或促生長素抑制素從下丘腦中釋放來釋放內(nèi)源性生長激素。
在需要升高生長激素水平的疾患或疾病中，生長激素的蛋白質(zhì)特性使得除非腸道給藥外的任何給藥方式變得不適用。此外，其它直接起作用的天然促分泌素例如GHRH和PACAP是較長的多肽，因此，優(yōu)選非腸道給藥。
以前曾有報(bào)道使用某些化合物來提高哺乳動(dòng)物體內(nèi)生長激素水平，例如，EP 18 072、EP 83 864、WO8302272、WO8907110、WO8901711、WO8910933、WO8809780、WO9118016、WO9201711、WO9304081、WO9413696、WO9517423、WO9514666、WO9615148、WO9622997、WO9635713、WO9700894、WO9722620、WO9723508、WO9740023和WO9810653。
生長激素釋放化合物的組成對(duì)于其生長激素釋放效力及其生物利用度來說是重要的。因此，本發(fā)明的目的是提供具有生長激素釋放特性的新型化合物。此外，本發(fā)明的目的是使所提供的新型生長激素釋放化合物(生長激素促分泌素)具有特異性和/或選擇性且沒有或基本上沒有諸如釋放LH、FSH、TSH、ACTH、血管升壓素、催產(chǎn)素、皮質(zhì)醇和/或促乳素這樣的副作用。本發(fā)明的另外一個(gè)目的是提供具有良好的口服生物利用度的化合物。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了在體外正常實(shí)驗(yàn)條件下直接作用于垂體細(xì)胞以從中釋放生長激素的新型化合物。
這些生長激素釋放化合物可作為獨(dú)特的研究工具，特別是用來了解生長激素分泌如何在垂體水平下得到調(diào)節(jié)。
此外，服用本發(fā)明的生長激素釋放化合物還可以增加體內(nèi)的內(nèi)源性生長激素的釋放。發(fā)明描述因此，本發(fā)明涉及一種通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽 式I其中R1是氫或C1-6-烷基；R2是氫或C1-6-烷基；L是 其中R4是氫或C1-6-烷基；p是0或1；q、s、t、u彼此獨(dú)立為0、1、2、3或4；
r是0或1；q+r+s+t+u之和為0、1、2、3或4；R9、R10、R11和R12彼此獨(dú)立為氫或C1-6-烷基；Q為＞N-R13或 其中o是0、1或2；T是-N(R15)(R16)或羥基；R13、R15和R16彼此獨(dú)立為氫或C1-6-烷基；R14是氫、芳基或雜芳基；G是-O-(CH2)k-R17、 其中R17、R18、R19、R20和R21彼此獨(dú)立為氫、鹵素、芳基、雜芳基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；k是0、1或2；J是-O-(CH2)l-R22、 其中R22、R23、R24、R25和R26彼此獨(dú)立為氫、鹵素、芳基、雜芳基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；l是0、1或2；a是0、1或2；
b是0、1或2；c是0、1或2；d是0或1；e是0、1、2或3；f是0或1；R5是氫或任意被一個(gè)或多個(gè)羥基、芳基或雜芳基所取代的C1-6-烷基；R6和R7彼此獨(dú)立為氫或C1-6-烷基，可任意被一個(gè)或多個(gè)鹵素、氨基、羥基、芳基或雜芳基所取代；R8是氫或C1-6-烷基，可任意被一個(gè)或多個(gè)鹵素、氨基、羥基、芳基或雜芳基所取代；R6和R7或R6和R8或R7和R8可以任意形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j彼此獨(dú)立為1、2或3且U為-O-、-S-或價(jià)鍵；M是亞芳基、雜亞芳基、-O-、-S-或-CR27＝CR28-；R27和R28彼此獨(dú)立為氫或任意被一個(gè)或多個(gè)芳基或雜芳基所取代的C1- 6-烷基。
此外，通式I的化合物可以包括其任何的旋光異構(gòu)體，其形式可以是分離的、純的或部分純化的旋光異構(gòu)體或其外消旋混合物。只要有一個(gè)或多個(gè)手性碳原子存在，那么這類手性中心或多個(gè)手性中心可以是R和/或S-構(gòu)型或R和S的混合物。
此外，通式I的化合物可以帶有一個(gè)或多個(gè)可能具有幾何異構(gòu)體的碳-碳雙鍵，而且如果沒有特別指定某一種立體異構(gòu)體，則本發(fā)明的范圍就要包括所有可能的立體異構(gòu)體(E或Z異構(gòu)體)。
在通式I化合物的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是C1-6-烷基，諸如C1-4-烷基、特別是甲基。在第二個(gè)實(shí)施方案中，R1是氫。
在通式I化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2是C1-6-烷基，諸如C1-4-烷基、特別是甲基。
在通式I化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，L是 其中R4是氫或C1-6-烷基；p是0或1；
q、s、t、u彼此獨(dú)立為0、1、2、3或4；r是0或1；q+r+s+t+u之和為0、1、2、3或4；R9、R10、R11和R12彼此獨(dú)立為氫或C1-6-烷基；Q為＞N-R13或 其中o是0、1或2；T是-N(R15)(R16)或羥基；R13、R15和R16彼此獨(dú)立為氫或C1-6-烷基；R14是氫、芳基或雜芳基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R4是氫。在第二個(gè)實(shí)施方案中，R4是C1-6-烷基，諸如C1-4-烷基、特別是甲基。在第三個(gè)實(shí)施方案中，p是0。在另一個(gè)實(shí)施方案中，q是0。在另一個(gè)的實(shí)施方案中，q是1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，s是0。在另一個(gè)實(shí)施方案中，s是1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，t是0。在另一個(gè)實(shí)施方案中，t是1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，u是0。在另一個(gè)實(shí)施方案中，u是1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r是0。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r是1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R9是氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R9是C1-6-烷基，諸如C1-4-烷基、特別是甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是C1-6-烷基，諸如C1-4-烷基、特別是甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R11是氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R11是C1-6-烷基，諸如C1-4-烷基、特別是甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R12是氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R12是C1-6-烷基，諸如C1-4-烷基、特別是甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Q為＞N-R13。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R13是氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R13是C1-6-烷基，諸如C1-4-烷基、特別是甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Q是 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R14是雜芳基，特別是噻唑基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R14是氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，o是0。在另一個(gè)實(shí)施方案中，o是1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，T是羥基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，T是-N(R15)(R16)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R15是C1-6-烷基，諸如C1-4-烷基、特別是甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R16是C1-6-烷基，諸如C1-4-烷基、特別是甲基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，L是 其中q、s、t、u彼此獨(dú)立為0、1、2、3或4；r是0或1；q+r+s+t+u之和為0、1、2、3或4；R9、R10、R11和R12彼此獨(dú)立為氫或C1-6-烷基；Q為＞N-R13或 其中o是0、1或2；T是-N(R15)(R16)或羥基；R13、R15和R16彼此獨(dú)立為氫或C1-6-烷基；R14是氫、芳基或雜芳基。在一個(gè)實(shí)施方案中，q是0。在第二個(gè)實(shí)施方案中，q是1。在第三個(gè)實(shí)施方案中，s是0。在另一個(gè)實(shí)施方案中，s是1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，t是0。在另一個(gè)實(shí)施方案中，t是1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，u是0。在另一個(gè)實(shí)施方案中，u是1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r是0。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r是1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R9是氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R9是C1-6-烷基，諸如C1-4-烷基、特別是甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R10是C1-6-烷基，諸如C1-4-烷基、特別是甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R11是氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R11是C1-6-烷基，諸如C1-4-烷基、特別是甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R12是氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R12是C1-6-烷基，諸如C1-4-烷基、特別是甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Q為＞N-R13。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R13是氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R13是C1-6-烷基，諸如C1-4-烷基、特別是甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Q是 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R14是雜芳基，特別是噻唑基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R14是氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，o是0。在另一個(gè)實(shí)施方案中，o是1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，T是羥基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，T是-N(R15)(R16)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R16是C1-6-烷基，諸如C1-4-烷基、特別是甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R16是C1-6-烷基，諸如C1-4-烷基、特別是甲基。
在上述通式I的化合物中，L優(yōu)選是4-羥基-4-(2-噻吩基)哌啶子基、(3-羥基環(huán)己基)氨基、4-(N，N-二甲氨基)哌啶子基、N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)、4-((N，N-二甲氨基)甲基)哌啶子基、4-甲基哌嗪并、(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氨基、4-羥基哌啶子基、(3S)-3-((N，N-二甲氨基)甲基)哌啶子基、(2S)-2-((N，N-二甲氨基)甲基)吡咯烷并；在通式I化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，G是 其中其中R17、R18、R19、R20和R21彼此獨(dú)立為氫、鹵素、芳基、雜芳基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R17是氫。在第二個(gè)實(shí)施方案中，R18是氫。在第三個(gè)實(shí)施方案中。R19是氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R19是芳基、特別是苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中R20是氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R21是氫。在上述通式I的化合物中，G優(yōu)選是2-萘基或聯(lián)苯-4-基。
在通式I化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，J是 其中R22、R23、R24、R25和R26彼此獨(dú)立為氫、鹵素、芳基、雜芳基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R22是氫。在第二個(gè)實(shí)施方案中，R23是氫。在第三個(gè)實(shí)施方案中。R24是氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R24是鹵素、特別是氟。在另一個(gè)實(shí)施方案中R25是氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R26是氫。在上述通式I的化合物中，J優(yōu)選是苯基、4-氟-苯基或2-噻吩基。
在通式I化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，a是1。
在通式I化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，b是1。
在通式I化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，c是0。
在通式I化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，d是0。
在通式I化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，M是亞芳基或-CR27＝CR28-，其中R27和R28彼此獨(dú)立為氫或C1-6-烷基，可任意被芳基或雜芳基所取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，M是亞芳基、特別是亞苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，M是-CR27＝CR28-，其中R27和R28彼此獨(dú)立為C1-6-烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R27是氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R27是C1-6-烷基、特別是甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R28是氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，M是-CR27＝CR28-的E-異構(gòu)體。在上述通式I的化合物中，M優(yōu)選是亞乙烯基、1，3-亞苯基或1，2-亞丙烯基。
在通式I化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，e是0。
在通式I化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，e是1。
在通式I化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，f是0。
在通式I化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，f是1。
在通式I化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R6和R7彼此獨(dú)立為氫或C1-6-烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R6是氫。在第二個(gè)實(shí)施方案中，R6是C1-6烷基、特別是甲基。在第三個(gè)實(shí)施方案中，R7是氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R7是C1-6-烷基、特別是甲基。
在通式I化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R6和R7或R6和R8或R7和R8可以任意形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j彼此獨(dú)立為1或2且U為-O-、-S-或價(jià)鍵。
在通式I化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R6和R7形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j彼此獨(dú)立為1、2或3且U為-O-、-S-或價(jià)鍵。在一個(gè)實(shí)施方案中，i+j之和是3。在第二個(gè)實(shí)施方案中，U是價(jià)鍵。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，(CR6R7)是環(huán)丁基。
在通式I化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R6和R7形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j彼此獨(dú)立為1或2且U為-O-、-S-或價(jià)鍵。在一個(gè)實(shí)施方案中，i+j之和是3。在第二個(gè)實(shí)施方案中，U是價(jià)鍵。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，(CR6R7)是環(huán)丁基。
在通式I化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R8是氫。在第二個(gè)實(shí)施方案中，R8是C1-6-烷基、特別是甲基。
在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種一般通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽， 式1其中R1是氫或C1-6-烷基；R2是C1-6-烷基；L是 其中R4是氫或C1-6-烷基；p是0或1；q、s、t、u彼此獨(dú)立為0、1、2、3或4；r是0或1；q+r+s+t+u之和為0、1、2、3或4；R9、R10、R11和R12彼此獨(dú)立為氫或C1-6-烷基；Q為＞N-R13或 其中o是0、1或2；
T是-N(R15)(R16)或羥基；R13、R15和R16彼此獨(dú)立為氫或C1-6-烷基；R14是氫、芳基或雜芳基；G是 其中R17、R18、R19、R20和R21彼此獨(dú)立為氫、鹵素、芳基、雜芳基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；J是 其中R22、R23、R24、R25和R26彼此獨(dú)立為氫、鹵素、芳基、雜芳基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；a是0、1或2；b是0、1或2；c是0、1或2；d是0或1；e是0、1、2或3；f是0或1；R5是氫或任意被一個(gè)或多個(gè)羥基、芳基或雜芳基所取代的C1-6-烷基；R6和R7彼此獨(dú)立為氫或C1-6-烷基，可任意被一個(gè)或多個(gè)鹵素、氨基、羥基、芳基或雜芳基所取代；R8是氫或C1-6-烷基，可任意被一個(gè)或多個(gè)鹵素、氨基、羥基、芳基或雜芳基所取代；R6和R7或R6和R8或R7和R8可以任意形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j彼此獨(dú)立為1、2或3且U為-O-、-S-或價(jià)鍵；M是亞芳基、雜亞芳基或-CR27＝CR28-；R27和R28彼此獨(dú)立為氫或C1-6-烷基，可任意被一個(gè)或多個(gè)芳基或雜芳基所取代。
本發(fā)明通式I的優(yōu)選化合物是(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-(4-((二甲氨基)-甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺； (2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-((3S)-3-(二甲氨基甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺； (2E)-4-(1-氨基環(huán)丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-((3S)-3-(二甲氨基甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺；
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-((2S)-2-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺； N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-((2S)-2-((二甲氨基)-甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基-3-((甲氨基)甲基))苯甲酰胺； (2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺； (2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-[(1R)-1-(N-甲基-N-{(1R)-1-[N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲?；鵠-2-苯乙基}氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基]酰胺； 3-氨甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-(4-甲基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺； (2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺； (2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-價(jià)鍵-N-((1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-2-苯基-1-((2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氨基甲?；?乙基]氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)酰胺； 3-氨甲基-N-甲基-N-((1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-2-苯基-1-((2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氨基甲?；?乙基]氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)苯甲酰胺； (2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-2-苯基-1-((2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氨基甲?；?乙基]氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)酰胺； (2E)-4-(1-氨基環(huán)丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺； (2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺； (2E)-4-(1-氨基環(huán)丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-(4-羥基哌嗪-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(聯(lián)苯-4-基)乙基)-N-甲酰胺； (2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(聯(lián)苯-4-基)乙基)-N-甲酰胺； (2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(聯(lián)苯-4-基)乙基)-N-甲酰胺； (2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺； (2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺； (2E)-4-(1-氨基環(huán)丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺； (2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-(1R)-1-(4-氟芐基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺； (2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(4-氟芐基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺； (2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-(4-羥基-4-(2-噻吩基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺； (2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(3-羥基環(huán)己基氨基甲?；?-2-苯乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺； (2E)-4-(1-氨基環(huán)丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺； (2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(2R)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧-1-((2-噻吩基)甲基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺； (2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(2R)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧-1-((2-噻吩基)甲基)乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺； (2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-2-(聯(lián)苯-4-基)-1-{N-[(2R)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧-1-((2-噻吩基)甲基)乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀乙基)-N-甲酰胺； (2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-2-(聯(lián)苯-4-基)-1-{N-[(1R)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧-1-((2-噻吩基)甲基)乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀乙基)-N-甲酰胺； (2E)-5-甲基-5-(甲氨基)己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(聯(lián)苯-4-基)乙基)-N-甲酰胺； (2E)-4-(1-氨基環(huán)丁基)丁-2-烯酸((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(聯(lián)苯-4-基)乙基)酰胺； 及其藥物上可接受的鹽。一般方法下列方案I-III中所解釋的方法在任何方面均不是要用來限制本發(fā)明，而僅應(yīng)將其看作是如何制備本發(fā)明化合物的一種指導(dǎo)。方案I 可以由BOC保護(hù)的氨基酸合成下列通式的胺類(參照方案I) 將該酸通過與或不與諸如1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-氮雜苯并三唑或3-羥基-1，2，3，-苯并三唑-4(3H)-酮的試劑以及諸如N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽或二異丙基碳化二亞胺的試劑以及諸如N，N-二甲氨基吡啶的催化劑反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成酯。該酯可用一種合適的試劑諸如二異丁基氫化鋁在合適的溶劑諸如例如甲苯、二氯甲烷、乙醚或四氫呋喃中還原成BOC-保護(hù)的醛或醇。如果獲得醇，那么該醇通過一種合適的方法諸如例如二甲亞砜/草酰氯/三乙胺法或二甲亞砜/磺基三氧化物/吡啶法、重鉻酸吡啶鎓法或氯鉻酸吡啶鎓法可以氧化成相應(yīng)的醛。與一種合適的胺N(R15)(R16)和一種合適的試劑諸如氰基氫硼化鈉或三乙酰氧基氫硼化鈉在合適的溶劑諸如醇的還原性胺化反應(yīng)可以產(chǎn)生BOC-保護(hù)的胺。在進(jìn)行下列步驟前，如果R15或R16中至少一個(gè)是氫，那么通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知和在文獻(xiàn)例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts的《有機(jī)合成中的保護(hù)基》(Protective groups in organic synthesis)第2版，Wiley，New York中所述的方法可以保護(hù)氨基。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知和在文獻(xiàn)例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts的《有機(jī)合成中的保護(hù)基》(Protective groups in organic synthesis)第2版，Wiley，New York中所述的方法諸如例如氯化氫溶于乙酸乙酯或三氟乙酸溶于二氯甲烷可以除去BOC-保護(hù)基。方案II 與一種合適的保護(hù)的酸在用或不用一種偶合劑和一種試劑的情況下進(jìn)行偶合可以合成通式I的化合物。其中的偶合劑是例如1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-氮雜苯并三唑或3-羥基-1，2，3，-苯并三唑-4(3H)-酮；所述的試劑是例如N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽或二異丙基碳化二亞胺；該反應(yīng)在合適的溶劑中進(jìn)行，該溶劑是諸如N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷(參照方案II)。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知和在文獻(xiàn)例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts在《有機(jī)合成中的保護(hù)基》(Protective groups in organic synthesis)第2版，Wiley，New York中所述的方法可以使產(chǎn)物在酸的氮?dú)鈼l件下脫保護(hù)。使該產(chǎn)物和合適的被保護(hù)的酸用或不用偶合劑例如1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-氮雜苯并三唑或3-羥基-1，2，3，-苯并三唑-4(3H)-酮和試劑例如N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽或二異丙基碳化二亞胺在合適的溶劑諸如N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中發(fā)生偶合。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知和在文獻(xiàn)例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts在《有機(jī)合成中的保護(hù)基》(Protective groups inorganic synthesis)第2版，Wiley，New York中所述的方法可以使該產(chǎn)物在酸的氮?dú)鈼l件下脫保護(hù)。使該產(chǎn)物和合適的被保護(hù)的酸用或不用偶合劑諸如例如1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-氮雜苯并三唑或3-羥基-1，2，3，-苯并三唑-4(3H)-酮和試劑諸如例如N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽或二異丙基碳化二亞胺在合適的溶劑諸如N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中發(fā)生偶合。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知和在文獻(xiàn)例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts在《有機(jī)合成中的保護(hù)基》(Protective groups in organic synthesis)第2版，Wiley，New York中所述的方法可以除去所有的保護(hù)基。方案III 通過使以下這種胺 和一種合適的被保護(hù)的酸，用或不用一種偶合劑例如1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-氮雜苯并三唑或3-羥基-1，2，3，-苯并三唑-4(3H)-酮和一種試劑例如N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽或二異丙基碳化二亞胺在合適的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中發(fā)生偶合反應(yīng)可以合成通式I類型的化合物(參照方案III)。該產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知和在文獻(xiàn)例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts在《有機(jī)合成中的保護(hù)基》(Protective groups inorganic synthesis)第2版，Wiley，New York中所述的方法在酸的氮?dú)鈼l件下脫保護(hù)。使該產(chǎn)物和合適的被保護(hù)的酸，用或不用一種偶合劑例如1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-氮雜苯并三唑或3-羥基-1，2，3，-苯并三唑-4(3H)-酮和一種試劑例如N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽或二異丙基碳化二亞胺在合適的溶劑諸如N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中發(fā)生偶合。該產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知和在文獻(xiàn)例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts在《有機(jī)合成中的保護(hù)基》(Protective groups in organic synthesis)第2版，Wiley，NewYork中所述的方法在酸的氮?dú)鈼l件下脫保護(hù)。使該產(chǎn)物和合適的被保護(hù)的酸用或不用一種偶合劑例如1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-氮雜苯并三唑或3-羥基-1，2，3，-苯并三唑-4(3H)-酮和一種試劑例如N-(3-二甲氨基丙基)N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽或二異丙基碳化二亞胺在合適的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中發(fā)生偶合。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知和在文獻(xiàn)例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts在《有機(jī)合成中的保護(hù)基》(Protective groups in organicsynthesis)第2版，Wiley，New York中所述的方法可以除去所有的保護(hù)基。
通式I的化合物表現(xiàn)出較高的耐蛋白酶解作用，這是因?yàn)樗鼈兪欠翘烊坏?，特別是因?yàn)樘烊坏孽０锋I被非天然的酰胺鍵模擬物取代。與公知的激素釋放肽相比本發(fā)明化合物的這種對(duì)蛋白酶解耐受性的增加，其生物利用度與現(xiàn)有文獻(xiàn)中所提出的肽類相比可望提高。
在上述結(jié)構(gòu)通式和本說明書的上下文中，下列術(shù)語具有一定的含義上述所指的C1-6-烷基、C1-6-亞烷基、C1-4-烷基或C1-4-亞烷基是要包括那些在直鏈或支鏈或環(huán)狀構(gòu)型中指定長度的烷基或亞烷基。直鏈烷基的實(shí)例是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基及其相應(yīng)的二價(jià)部分諸如乙烯。支鏈烷基的實(shí)例是異丙基、仲丁基、叔丁基、異戊基和異己基及其相應(yīng)的二價(jià)部分諸如異丙烯基。環(huán)烷基的實(shí)例是C3-6環(huán)烷基諸如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基及其相應(yīng)的二價(jià)部分諸如環(huán)丙烯基。
上述所指的C1-6-烷氧基是要包括那些在直鏈或支鏈或環(huán)狀構(gòu)型中指定長度的烷氧基。直鏈烷氧基的實(shí)例是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基。支鏈烷氧基的實(shí)例是異丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、異戊氧基和異己氧基。環(huán)烷氧基的實(shí)例是C3-6-環(huán)烷氧基諸如環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基和環(huán)己氧基。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“芳基”是要包括屬于單環(huán)、二環(huán)或多環(huán)的單價(jià)碳環(huán)芳香環(huán)部分，例如它們選自苯基和萘基組成的組，所述的苯基和萘基可任意被一個(gè)或多個(gè)C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、鹵素、氨基或芳基所取代。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“亞芳基”是要包括屬于單環(huán)、二環(huán)或多環(huán)的二價(jià)碳環(huán)芳香環(huán)部分，例如它們選自亞苯基和亞萘基組成的組，所述的亞苯基和亞萘基可任意被一個(gè)或多個(gè)C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、鹵素、氨基或芳基所取代。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“雜芳基”用來包括屬于單環(huán)、二環(huán)或多環(huán)的單價(jià)雜環(huán)芳香環(huán)部分，例如它們選自下列基團(tuán)組成的組吡啶基、1-H-四唑-5-基、噻唑基、咪唑基、吲哚基、嘧啶基、噻二唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻吩基、喹啉基、吡嗪基或異噻唑基，這些基團(tuán)可任意被一個(gè)或多個(gè)C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、鹵素、氨基或芳基所取代。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“雜亞芳基”用來包括屬于單環(huán)、二環(huán)或多環(huán)的二價(jià)雜環(huán)芳香環(huán)部分，例如它們選自下列基團(tuán)組成的組吡啶二基、1-H-四唑二基、噻唑二基、咪唑二基、吲哚二基、嘧啶二基、噻二唑二基、吡唑二基、噁唑二基、異噁唑二基、噁二唑二基、噻吩二基、喹啉二基、吡嗪二基或異噻唑二基，這些基團(tuán)任意被一個(gè)或多個(gè)C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、鹵素、氨基或芳基所取代。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“雜環(huán)體系”用來包括可以是單環(huán)、二環(huán)或多環(huán)的芳香環(huán)和非芳香環(huán)部分，它們?cè)谄洵h(huán)結(jié)構(gòu)中含有至少一個(gè)諸如1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)氮原子和可含或不含一個(gè)或多個(gè)諸如1個(gè)或2個(gè)其它的雜原子例如硫或氧原子。該雜環(huán)體系優(yōu)選的是選自吡唑、噠嗪、三嗪、吲唑、2，3-二氮雜萘、噌啉、吡唑烷、吡唑啉、氮丙啶、二噻嗪、吡咯、咪唑、吡唑、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、哌啶、哌嗪、二氫吲哚、異二氫吲哚或嗎啉，它們可任意被一個(gè)或多個(gè)C1-6-烷基、C1-6烷氧基、鹵素、氨基、氧基或芳基所取代。
術(shù)語“鹵素”用來包括氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)和碘(I)。
在本申請(qǐng)的上下文中，術(shù)語“生長激素促分泌素”用來包括具有直接或間接誘導(dǎo)(即刺激或增加)生長激素從垂體腺中釋放能力的任何一種化合物。術(shù)語“生長激素促分泌素”包括生長激素釋放肽類、生長激素釋放肽模擬物和具有非肽基性質(zhì)的生長激素釋放化合物。
本發(fā)明的化合物可以是任意的藥物上可接受的鹽的形式諸如通式I化合物的藥物上可接受的酸加成的鹽，它們包括那些通過使通式I的化合物與無機(jī)酸或有機(jī)酸和/或水反應(yīng)而制備的鹽，所述的無機(jī)酸或有機(jī)酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、乙酸、磷酸、乳酸、蘋果酸、馬來酸、扁桃酸、苯二甲酸、檸檬酸、戊二酸、葡糖酸、甲磺酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、氨基磺酸或富馬酸。
可以將通式I的化合物以藥物上可接受的酸加成的鹽形式給藥，或如果合適，可以是堿金屬鹽或堿土金屬鹽或低級(jí)烷基銨鹽的形式給藥。認(rèn)為這類鹽的形式表現(xiàn)出基本上與游離堿形式具有相同等級(jí)的活性。
在另一方面中，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，它包括作為活性組分的通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽以及藥物上可接受的載體或稀釋劑。
通過例如在《Remington氏藥物科學(xué)》(Remington’s PharmaceuticalSciences)1985或Remington《制藥科學(xué)和實(shí)踐》(The Science and Practiceof Pharmacy)第19版(1995)中所述的常規(guī)技術(shù)可以制備含有本發(fā)明化合物的藥物組合物。該組合物可以以常規(guī)劑型出現(xiàn)，例如膠囊劑、片劑、氣霧劑、溶液、混懸劑或外用劑。
所用的藥物載體或稀釋劑可以是常規(guī)的固體或液體載體。固體載體的實(shí)例是乳糖、石膏粉、蔗糖、環(huán)糊精、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸或纖維素的低級(jí)烷基醚類。液體載體的實(shí)例是糖漿、花生油、橄欖油、磷脂類、脂肪酸類、脂肪酸胺類、聚氧乙烯或水。
類似地，所述的載體或稀釋劑可以包括本領(lǐng)域中公知的任何緩釋物質(zhì)，諸如單獨(dú)的或與蠟混合的單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
如果將固體載體用于口服給藥，那么可以將制劑壓片、以粉末或小丸粒形式放入硬膠囊或該制劑可以是錠劑或糖錠的劑型。固體載體的用量可以在很寬的范圍內(nèi)變化，而通常約為25mg-約1g。如果使用液體載體，那么所述的制劑可以是糖漿、乳劑、軟膠囊或無菌注射用液體諸如含水或非水液體混懸劑或溶液的形式。
可以通過常規(guī)的壓片技術(shù)制備的典型片劑可以含有藥芯活性化合物(如游離的化合物或其鹽)10mg膠體二氧化硅(Aerosil) 1.5mg微晶纖維素(Avicel) 70mg改性的纖維素樹膠(Ac-Di-Sol) 7.5mg硬脂酸鎂包衣材料HPMC約9mg*Mywacett 9-40 T 約0.9mg*?；膯嗡岣视王ビ米靼∧ひ碌脑鏊軇?。
對(duì)于鼻部給藥，該制劑中的通式I的化合物可以溶于或懸浮于作為氣霧劑的液體載體、特別是含水載體。所述的載體可以含有添加劑諸如增溶劑(例如丙二醇)、表面活性劑、吸附促進(jìn)劑諸如卵磷脂(磷脂酰膽堿)或環(huán)糊精、或防腐劑諸如尼伯金類。
已經(jīng)證實(shí)，通式I的化合物具有在體內(nèi)釋放內(nèi)源性生長激素的能力。由此可以將該化合物用于治療諸如激素缺乏的人或老齡患者或家畜需要增加血漿生長激素水平的疾病。
因此，在一個(gè)特定的方面中，本發(fā)明涉及一種用于刺激生長激素從垂體中釋放的藥物組合物，該組合物包括作為活性組分的通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽以及藥物上可接受的載體或稀釋劑。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及一種刺激生長激素從垂體中釋放的方法，該方法包括給受治療者根據(jù)其需要服用有效量的通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及一種治療與哮喘有關(guān)的生長遲緩的方法，該方法包括給受治療者根據(jù)其需要服用有效量的生長激素促分泌素或其藥物上可接受的鹽。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療與哮喘有關(guān)的生長遲緩的方法，該方法包括給受治療者根據(jù)其需要服用有效量的通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及一種治療與青少年風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或囊性纖維化變性有關(guān)的生長遲緩的方法，該方法包括給受治療者根據(jù)其需要服用有效量的生長激素促分泌素或其藥物上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療與青少年風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)的生長遲緩的方法，該方法包括給受治療者根據(jù)其需要服用有效量的生長激素促分泌素或其藥物上可接受的鹽。在第二個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療與囊性纖維化變性有關(guān)的生長遲緩的方法，該方法包括給受治療者根據(jù)其需要服用有效量的生長激素促分泌素或其藥物上可接受的鹽。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療與青少年風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)的生長遲緩的方法，該方法包括給受治療者根據(jù)其需要服用有效量的通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽。在另一個(gè)特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療與囊性纖維化變性有關(guān)的生長遲緩的方法，該方法包括給受治療者根據(jù)其需要服用有效量的通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽在制備刺激生長激素從垂體中釋放的藥劑中的用途。
對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，眾所周知的是人體中生長激素現(xiàn)有和潛在的用途是可變的和多方面的。因此，通式I的化合物可用于達(dá)到刺激生長激素從垂體中釋放的目的，因而具有與生長激素本身類似的作用或用途。通式I的化合物用于刺激老齡患者體內(nèi)生長激素的釋放；預(yù)防糖皮質(zhì)激素分解代謝的副作用；預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松；治療慢性疲勞綜合征(CFS)；治療急性疲勞綜合征和選擇性手術(shù)后的肌肉損失；刺激免疫系統(tǒng)；加速傷口愈合；加速骨折的修復(fù)；加速復(fù)雜性骨折，例如骨折內(nèi)脫位的骨生成；治療消耗性二級(jí)骨折；治療生長遲緩；治療由腎衰竭或腎功能不全導(dǎo)致的生長遲緩；治療心肌??；治療與慢性肝臟疾病有關(guān)的消瘦；治療血小板減少；治療與局限性回腸炎有關(guān)的生長遲緩；治療短腸綜合征；治療與慢性阻塞性肺部疾患(COPD)有關(guān)的消瘦；治療與移植相關(guān)的并發(fā)癥；治療生理性身材矮小包括兒童生長激素缺乏和與慢性病有關(guān)的身材矮小；治療肥胖病和與肥胖有關(guān)的生長遲緩；治療厭食；治療與普特-威綜合征和特納綜合征有關(guān)的生長遲緩；增加患有部分生長激素不敏感綜合征患者的生長速率；加速住院的燒傷患者的恢復(fù)和緩解；治療宮內(nèi)生長遲緩、骨骼發(fā)育不良、皮質(zhì)醇過多癥和庫欣綜合征；誘導(dǎo)搏動(dòng)生長激素的釋放；替換緊張患者體內(nèi)的生長激素；治療骨軟骨發(fā)育不良、努南綜合征、精神分裂癥、抑郁癥、阿爾茨海默病、傷口愈合遲緩和精神喪失；治療與肺功能不全有關(guān)并依賴于通氣的分解代謝；治療心衰或相關(guān)的血管功能不全；治療心肌功能異常；治療或預(yù)防心肌梗死；降血壓；防止室功能不全或預(yù)防再灌注情況的發(fā)生；治療進(jìn)行慢性透析的成年人；在大手術(shù)后弱化蛋白質(zhì)分解代謝反應(yīng)；減少惡病質(zhì)和因慢性病諸如癌癥或AIDS導(dǎo)致的蛋白質(zhì)缺失；治療血胰島素過多包括胰島細(xì)胞增殖癥；輔助治療誘導(dǎo)排卵；刺激胸腺發(fā)育和預(yù)防與年齡相關(guān)的胸腺功能衰退；治療免疫抑制的患者；治療sarcopenia；治療與AIDS相關(guān)的消瘦；改善肌肉強(qiáng)度、移動(dòng)性；維持皮膚厚度；治療虛弱老齡患者體內(nèi)的代謝平衡和腎臟代謝平衡；刺激成骨細(xì)胞、骨質(zhì)重建和軟骨生長；調(diào)節(jié)食物的吸收；刺激成對(duì)動(dòng)物體內(nèi)的免疫系統(tǒng)和治療成對(duì)動(dòng)物老化性疾?。淮龠M(jìn)家畜生長和刺激綿羊的羊毛生長；增加家畜的產(chǎn)奶量；治療代謝綜合征(綜合征X)；治療哺乳動(dòng)物、例如人體內(nèi)的胰島素抗性包括NIDDM；治療心臟內(nèi)的胰島素抗性；改善睡眠質(zhì)量和改正因睡眠REM高度增加和潛伏期REM減少而導(dǎo)致的衰老性相對(duì)生長激素過少癥；治療低體溫；治療與衰老相關(guān)的虛弱；治療充血性心衰；治療髖部骨折；治療具有低的T4/T8細(xì)胞比的個(gè)體中的免疫缺乏；治療肌肉萎縮；治療老齡化患者的肌骨骼異常；提高蛋白激酶B(PKB)的活性；改善肺的總體功能；和治療睡眠紊亂。
在本申請(qǐng)的上下文中，術(shù)語“治療”還用來包括預(yù)防性治療。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及生長激素促分泌素或其藥物上可接受的鹽在制備治療與哮喘相關(guān)的生長遲緩的藥劑中的用途。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽用于治療與哮喘相關(guān)的生長遲緩的用途。在第二個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及生長激素釋放肽、生長激素釋放肽模擬物、或非肽基性質(zhì)的生長激素釋放化合物或其藥物上可接受的鹽用于治療與哮喘相關(guān)的生長遲緩的用途。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及生長激素促分泌素或其藥物上可接受的鹽用于制備治療與青少年風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或囊性纖維化變性相關(guān)的生長遲緩的藥劑的用途。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及生長激素促分泌素或其藥物上可接受的鹽用于制備治療與青少年風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的生長遲緩的藥劑的用途。在第二個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及生長激素促分泌素或其藥物上可接受的鹽在制備治療與囊性纖維化變性相關(guān)的生長遲緩的藥劑中的用途。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽用于治療與青少年風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的生長遲緩的用途。在另一個(gè)特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽用于治療與囊性纖維化變性相關(guān)的生長遲緩的用途。在另一個(gè)特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及生長激素釋放肽、生長激素釋放肽模擬物、或具有肽基性質(zhì)的生長激素釋放化合物或其藥物上可接受的鹽用于治療與青少年風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的生長遲緩的用途。在另一個(gè)特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及生長激素釋放肽、生長激素釋放肽模擬物、或具有肽基性質(zhì)的生長激素釋放化合物或其藥物上可接受的鹽用于治療與囊性纖維化纖維變性相關(guān)的生長遲緩的用途。
對(duì)于上述適應(yīng)證來說，劑量可以隨所用的生長激素促分泌素而定，例如隨所用的通式I的化合物、給藥方式和所需的療法的不同而改變。然而，一般對(duì)患者和動(dòng)物給予0.0001-100mg/kg體重/日的劑量范圍以便獲得有效釋放的內(nèi)源性生長激素。此外，當(dāng)以上述劑量范圍給藥時(shí)，通式I的化合物沒有或基本上沒有副作用，這類副作用是例如釋放LH、FSH、TSH、ACTH、血管升壓素、催產(chǎn)素、皮質(zhì)醇和/或促乳素。一般來說，適合于口腔、鼻部、肺部或經(jīng)皮給藥的劑型中含有約0.0001mg-約100mg、優(yōu)選約0.001mg-約50mg的通式I的化合物且混有藥物上可接受的載體或稀釋劑。
當(dāng)對(duì)患者例如人給藥時(shí)，作為藥物的本發(fā)明化合物的合適劑量為0.01-500mg/天，例如約5-約50mg，諸如每次劑量約為10mg。
本發(fā)明的藥物組合物含有通式I的化合物，其可以任意地與一種或多種表現(xiàn)出不同活性的化合物例如抗菌素或其它藥理活性物質(zhì)相結(jié)合。
給藥途徑可以是將活性化合物有效地輸送至起作用的合適或所需部位的任何途徑，諸如口腔、鼻部、肺部、經(jīng)皮或非腸道，優(yōu)選口服。
通式I化合物除藥物用途外，可以將它們用作在體外研究如何調(diào)節(jié)生長激素釋放的工具。
還可以將通式I的化合物用作體外評(píng)估垂體生長激素釋放能力的工具。例如，可以檢測在給人服用這些化合物之前和之后所取的血清樣品的生長激素。各血清樣品中生長激素的比較結(jié)果直接決定患者垂體釋放生長激素的能力。
可以給養(yǎng)殖業(yè)中重要的動(dòng)物服用通式I的化合物來提高其生長速率和生長程度并增加其產(chǎn)奶量和羊毛產(chǎn)量。
通式I的生長激素促分泌素化合物的其它用途是與其它促分泌素類諸如GHRP(2或6)、GHRH及其類似物、生長激素及其類似物或包括IGF-1和IGF-2在內(nèi)的生長調(diào)節(jié)素結(jié)合使用。藥理學(xué)方法可以在體外評(píng)估通式I化合物在大鼠垂體原代培養(yǎng)物中釋放生長激素的效力和能力，這類評(píng)估可以如下所述進(jìn)行。
大鼠垂體細(xì)胞的分離方法是O.Sartor等在《內(nèi)分泌學(xué)》(Endocrinology)116，1985第952-957頁中所述方法的修改的方法。雄性白化體Sprague-Dawley大鼠(250+/-25克)購自Mllegaard，Lille Skensved，Denmark。將大鼠分組飼養(yǎng)在籠中(4只大鼠/籠)并將大鼠放在室內(nèi)經(jīng)受12小時(shí)光照周期。室溫在19-24℃范圍內(nèi)改變且濕度為30-60％。
將大鼠斷頭處死并分離出垂體。取出神經(jīng)中間體葉并立即將剩余的組織放入冰冷的分離緩沖液(用0.25％D-葡萄糖、2％非基本氨基酸(Gibco043-01140)和1％牛血清清蛋白(BSA)(Sigma A-4503)補(bǔ)充的Gey’s培養(yǎng)基(Gibco 041-04030))中。將該組織切成小片并轉(zhuǎn)入用3.8mg/ml胰蛋白酶(Worthington #3707 TRL-3)和330mg/ml的DNase(Sigma A-4527)補(bǔ)充的分離緩沖液中。在37℃下和95/5％O2/CO2氣體中以70轉(zhuǎn)/分鐘培養(yǎng)該混合物。然后將該組織在上述緩沖液中洗滌3次。接著使用標(biāo)準(zhǔn)巴氏滴管將該組織抽吸成單個(gè)細(xì)胞。分散后，將這些細(xì)胞通過尼龍濾膜(160mm)過濾以便除去未消化的組織。用補(bǔ)充了胰蛋白酶抑制劑(0.75mg/ml，Worthington #2829)的分離緩沖液將細(xì)胞懸浮液洗滌3次并最終懸浮于培養(yǎng)基DEME(Gibco 041-01965)中，所述的DEME補(bǔ)充了25mM HEPES(Sigma H-3375)、4mM谷氨酰胺(Gibco 043-05030H)、0.075％碳酸氫鈉(Sigma S-8875)、0.1％非基本氨基酸、2.5％胎牛血清(FCS，Gibco011-06290)、3％馬血清(Gibco 034-06050)、10％新鮮大鼠血清、1nM T3(Sigma T-2752)和40mg/l地塞米松(Sigma D-4902)，其pH為7.3，使得密度為2×105個(gè)細(xì)胞/ml。將細(xì)胞接種入微量滴定平板(Nunc，Denmark)、200μl/孔；并在37℃下和8％CO2中培養(yǎng)3天。化合物測試在培養(yǎng)后，將細(xì)胞用刺激緩沖液(補(bǔ)充了1％BSA(Sigma A-4503)、0.25％D-葡萄糖(Sigma D-5250)和25mM HEPES(Sigma H-3375)、pH7.3的Hanks平衡鹽溶液(Gibco 041-04020))洗滌2次并在37℃下預(yù)培養(yǎng)1小時(shí)。將該緩沖液用90ml刺激緩沖液進(jìn)行交換(37℃)。加入10ml測試化合物溶液并在37℃下和5％CO2中將平板培養(yǎng)15分鐘。潷析培養(yǎng)基并在rGH SPA測試系統(tǒng)中分析GH含量。
在10pM-100mM的劑量范圍內(nèi)測試所有化合物。使用Hill等式(Fig P，Biosoft)構(gòu)建劑量-反應(yīng)關(guān)系。用GHRP-6的Emax的％來表示效力(釋放的GH的最大值，Emax)。釋放能力(EC50)測定為誘導(dǎo)刺激GH釋放最大值一半的濃度。
使用下述方法可以評(píng)估通式I化合物的代謝穩(wěn)定性將化合物以1mg/ml的濃度溶于水。將25ml的該溶液加入到175ml的相應(yīng)酶溶液中(所得的酶/底物比(w/w)約為1∶5)。在37℃下維持該溶液過夜。使用帶有分子離子的選擇性離子監(jiān)測的流動(dòng)注射電噴射質(zhì)譜法(ESMS)將10ml不同的降解溶液對(duì)照相應(yīng)的0點(diǎn)-樣品進(jìn)行分析。如果信號(hào)比0點(diǎn)-樣品增加20％以上，那么通過HPLC和質(zhì)譜法分析剩余溶液以便精確鑒定降解的程度和部位。
在穩(wěn)定性測試中包括幾種標(biāo)準(zhǔn)肽類(ACTH 4-10、血管緊張肽1-14和胰高血糖素)以便檢驗(yàn)不同溶液降解肽的能力。
標(biāo)準(zhǔn)肽(血管緊張肽1-14、ACTH 4-10和胰高血糖素)購自Sigma，MO，USA。
酶(胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、彈性蛋白酶、氨肽酶M和羧肽酶Y和B)均購自Boehringer Mannheim GmbH(Mannheim，Germay)。
胰酶混合物在pH 8.0的100mM碳酸氫銨中的胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶和彈性蛋白酶(濃度均為0.025mg/ml)。
羧肽酶混合物在pH 4.5的50mM乙酸銨中的羧肽酶Y和B(濃度均為0.025mg/ml)。
氨肽酶M溶液氨肽酶M(0.025mg/ml)的100mM碳酸氫銨溶液，pH 8.0。
使用兩種不同的質(zhì)譜儀進(jìn)行質(zhì)譜分析。安裝有電噴射離子源的Sciex APIIII三重四極LC-MS儀(Sciex儀器，Thornhill，Ontario)和Bio-Ion 20快速掃描等離子體解析儀(Bio-Ion Nordic AB，Uppsala，Sweden)。
在應(yīng)用帶有流動(dòng)注射的分析物的上述分子離子的單一離子監(jiān)測的API III儀上進(jìn)行化合物的定量(降解前和降解后)。100ml/分鐘的液體流量(MeOH∶水1∶1)由ABI 140B HPLC裝置(Perkin-Elmer Applied BiosystemsDivisions，F(xiàn)oster City，CA)來控制。將該儀器的參數(shù)設(shè)定至標(biāo)準(zhǔn)操作條件并使用最強(qiáng)的分子離子(在大多數(shù)情況中它相當(dāng)于雙電荷分子離子)進(jìn)行SIM監(jiān)測。
降解產(chǎn)物的鑒定進(jìn)一步包括用等離子體解析質(zhì)譜法(PDMS)，樣品用在硝化纖維包被的靶物和標(biāo)準(zhǔn)儀器裝置上。本文測定的質(zhì)量的精確度一般好于0.1％。
使用HY-TACH C-18反相4.6×105mm HPLC柱(Hewlett-PackardCompany，Palo Alto，CA)與標(biāo)準(zhǔn)品乙腈TFA分離梯度來進(jìn)行降解產(chǎn)物的離析與分離。所用的HPLC系統(tǒng)是HP1090M(Hewlett-Packard Company，PaloAlto，CA)。
+穩(wěn)定(24小時(shí)后在降解溶液中SIM信號(hào)下降20％以下)-不穩(wěn)定(24小時(shí)后在降解溶液中SIM信號(hào)下降20％以上)本文所述的任何新的特征或特征的組合被認(rèn)為是本發(fā)明的基本特征。
實(shí)施例在下列實(shí)施例中進(jìn)一步解釋用于制備通式I化合物和含有它們的制劑的方法，但它們不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。
化合物的結(jié)構(gòu)用元素分析(MA)核磁共振(NMR)或質(zhì)譜(MS)來確認(rèn)。得到的NMR位移值(d)以每1百萬中的份數(shù)(ppm)表示并且僅得到所選擇的峰。mp是熔點(diǎn)并以℃計(jì)。使用W.C.Still等在《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)1978，43，2923-2925中所述的技術(shù)在硅膠60上進(jìn)行柱層析。用作原料的化合物是公知的化合物或可以通過本身公知的方法制備的化合物。HPLC-分析方法A1.
在218TP54 4.6mm×250mm 5m C-18硅膠柱(The Seperations Group，Hesperia)上、在214、254、276和301nm處使用UV檢測進(jìn)行RP-分析，在42℃下以1mL/分鐘洗脫。用溶于由0.1M硫酸銨組成的緩沖液而得到的5％乙腈來平衡該柱，用4M硫酸將pH調(diào)節(jié)至2.5。在注射后，樣品通過在相同緩沖液中的5％-60％(乙腈+0.1％TFA)梯度在50分鐘過程中洗脫。方法B1.
在218TP54 4.6mm×250mm 5m C-18柱(The Seperations Group，Hesperia)上、在214、254、276和301nm處使用UV檢測進(jìn)行RP-分析，在42℃下以1mL/分鐘洗脫。用TFA溶于水得到的水溶液(0.1％)中的5％(乙腈+0.1％TFA)來平衡該柱。在注射后，樣品通過在相同含水緩沖液中的5％-60％(腈+0.1％TFA)梯度在50分鐘過程中洗脫?？s寫詞TLC薄層層析DMSO 二甲亞砜min分鐘h 小時(shí)Boc叔丁氧基羰基DMF二甲基甲酰胺THF四氫呋喃EDAC N-乙基-N’-二甲氨基丙基碳化二亞胺鹽酸鹽HOAt 1-羥基-7-氮雜苯并三唑DIEA 二異丙基乙胺TFA三氟乙酸結(jié)構(gòu)單元
如《加拿大化學(xué)雜志》(Can.J.Chem.)1977，55，906中所述制備用于下列實(shí)施例的N-甲基化的氨基酸。3-羥基-1，1-二甲基丙基氨基甲酸叔丁基酯 在0℃下，將氯鉻酸乙酯(1.10mL。11.5mmol)逐滴加入到3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基丁酸(2.50g，11.5mmol)和三乙胺(1.92mL，13.8mmol)溶于四氫呋喃(10mL)所得到的溶液中。在0℃下將該溶液攪拌40分鐘。濾出形成的沉淀并用四氫呋喃(20mL)洗滌。立即將液體冷卻至0℃。逐滴加入硼氫化鋰溶于四氫呋喃所得到的2M溶液(14.4mL，28.8mmol)。在0℃下將該溶液攪拌2小時(shí)且然后在4小時(shí)的期限內(nèi)溫至室溫。謹(jǐn)慎加入甲醇(5mL)。加入1N鹽酸(100mL)。將該溶液用乙酸乙酯(2×100mL，3×50mL)萃取。將合并的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)洗滌并用硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑。使用乙酸乙酯/庚烷1∶2對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠(110g)層析，從而得到1.84g的3-羥基-1，1-二甲基丙基氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3)d 1.33(s，6H)；1.44(s，9H)；1.88(t，2H)；1.94(br，1H)；3.75(q，2H)；4.98(br，1H).3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁醛 在-78℃下將DMSO(1.22mL，17.2mmol)加入到草酰氯(1.1mL，12.9mmol)溶于二氯甲烷(15mL)所得到的溶液中。在-78℃下將該混合物攪拌15分鐘。在15分鐘的期限內(nèi)逐滴加入3-羥基-1，1-二甲基丙基氨基甲酸叔丁基酯(1.75g，8.6mmol)溶于二氯甲烷所得到的溶液。在-78℃下將該溶液進(jìn)一步攪拌15分鐘。加入三乙胺(6.0mL，43mmol)。在-78℃下將該溶液攪拌5分鐘且然后溫至室溫。將該溶液用二氯甲烷(100mL)稀釋并用1N鹽酸(100mL)萃取。將水相用二氯甲烷(50mL)萃取。將合并的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)洗滌并用硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑。通過使用乙酸乙酯/庚烷(1∶3)的硅膠(140g)柱層析對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行純化，從而得到110g的3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁醛。MHz-1H-NMR(CDCl3)d 1.39(s，6H)；1.45(s，9H)；2.85(d，2H)；4.73(br，1H)；9.80(t，1H).(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸乙酯 將膦?；宜崛阴?1.96ml，9.8mmol)溶于四氫呋喃(30ml)。加入叔丁醇鉀(1.10g，9.8mmol)。在室溫下將該溶液攪拌40分鐘。加入3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁醛(1.10g，5.5mmol)溶于四氫呋喃(6ml)所得到的溶液。在室溫下將該溶液攪拌75分鐘。將其用乙酸乙酯(100ml)和1N鹽酸(100ml)稀釋。分離各相。將水相用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。將合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液(60ml)洗滌并用硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑。通過使用乙酸乙酯/庚烷(1∶4)的硅膠(90g)柱層析對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行純化，從而得到1.27g的(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)d 1.30(s，6H)；1.30(t，3H)；1.46(s，9H)；2.62(d，2H)；4.27(q，2H)；4.42(br，1H)；5.88(d，1H)；6.94(td，1H).(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸 將(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸乙酯(1.233ml，4.54mmol)溶于二噁烷(20ml)。加入固體氫氧化鋰(0.120g，5.00mmol)。加入水(10ml)，直到溶液達(dá)到澄清為止。在室溫下將該溶液攪拌16小時(shí)。將該溶液用水(70ml)稀釋并用叔丁基甲基醚(2×100ml)萃取。將水相用1N硫酸氫鈉溶液(pH 1)酸化并用叔丁基甲基醚(3×70ml)萃取。合并有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑而得到1.05g的(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸。將該粗產(chǎn)物用于進(jìn)一步的合成。1H-NMR(DMSO d6)d 1.15(s，6H)；1.35(s，9H)；2.53(d，2H)；5.75(d，1H)；6.57(br，1H)；6.75(td，1H)；12.15(s，1H).1-氮雜-螺[3.3]庚-2-酮 將亞甲基環(huán)丁烷(40.0g，0.587mol)溶于乙醚(250ml)。在-40℃下逐滴加入氯磺酰異氰酸酯(26ml，0.294mol)。將該反應(yīng)混合物溫至10℃。觀察到放熱反應(yīng)并形成沉淀。將該反應(yīng)混合物冷卻至-20℃。將其攪拌16小時(shí)，同時(shí)將其溫至室溫。逐滴加入飽和亞硫酸鈉水溶液(100ml)。將該反應(yīng)混合物劇烈攪拌1小時(shí)。進(jìn)一步逐滴加入飽和亞硫酸鈉水溶液(100ml)。加入固體碳酸氫鈉，直到pH是7為止。加入二氯甲烷(500ml)。分離各相。用硫酸鎂干燥有機(jī)層。在真空中除去溶劑而得到23.59g的1-氮雜-螺[3.3]庚-2-酮。1H-NMR(CDCl3)d 1.75(m，2H)；2.26(m，2H)；2.39(m，2H)；2.96(s，2H)；6.55(br，1H).2-氧-1-氮雜螺[3.3]庚烷-1-羧酸叔丁基酯 向1-氮雜-螺[3.3]庚-2-酮、三乙胺(36ml，0.255mol)和4-二甲氨基吡啶(pyridiene)(2.6g，0.021mol)溶于二氯甲烷(100ml)所得到的溶液中逐滴加入二碳酸二叔丁酯(55.7g，0.211mol)溶于二氯甲烷(100ml)所得到的溶液。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將其用10％氯化銨水溶液(100ml)、水(100ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)層。在真空中除去溶劑而得到48.24g的2-氧-1-氮雜螺[3.3]庚烷-1-羧酸叔丁基酯粗產(chǎn)物，不需純化而將其用于下一步。1H-NMR(CDCl3)d 1.55(s，9H)；1.78(m，1H)；1.92(m，1H)；2.18(m，2H)；2.90(m，2H)；3.04(s，1H).(1-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)丁基)乙酸 將1N氫氧化鋰水溶液(227ml，227mmol)加入到2-氧-1-氮雜螺[3.3]庚烷-1-羧酸叔丁基酯(48g，0.227mmol)溶液中。將該反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。加入乙醚(200ml)和水(200ml)。將該混合物攪拌16小時(shí)。分離有機(jī)層。將水相用乙醚(200ml)萃取。將水相用10％硫酸氫鈉水溶液酸化，直到pH是3為止。濾出形成的沉淀、用水洗滌并在真空中干燥，從而得到38.84g的(1-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)丁基)乙酸。1H-NMR(CDCl3)d 1.45(s，9H)；1.85(m，1H)；1.95(m，1H)；2.25(m，4H)；2.87(m，2H)；5.15和6.20(兩者均為br，和1H).(2E)-4-(1-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)丁基)丁-2-烯酸 按照類似于用3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基丁酸作為原料合成(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸的方法用(1-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)丁基)乙酸作為原料合成(2E)-4-(1-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)丁基)丁-2-烯酸。1H-NMR(CDCl3)d 1.43(s，9H)；1.84(m，1H)；1.95(m，1H)；2.10(m，2H)；2.20(m，2H)；2.70(m，2H)；4.75(br，0.5H)；5.90(m，1H)；6.35(br，0.5H)；6.95(m，1H).(2E)-5-叔丁氧基羰基氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸乙酯 將草酸氫雙丙酮胺(30.0g，146mmol)懸浮于四氫呋喃(400ml)中。加入氫氧化鈉水溶液(1N，146ml)。二碳酸二叔丁酯(38.3g；175mmol)溶于四氫呋喃(100ml)并逐滴加入到上述反應(yīng)混合物中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。加入氫氧化鈉(1N，146ml)并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。加入水(200ml)和乙酸乙酯(200ml)。用乙酸乙酯(4×200ml)萃取水相。將合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥并在真空中除去溶劑。通過硅膠(200g)閃蒸色譜法、使用乙酸乙酯/庚烷(1∶3)作為洗脫劑來純化殘余物，從而得到28.4g的(1，1-二甲基-3-氧丁基)氨基甲酸叔丁基酯。
將膦?；宜崛阴?4.7g；20.9mmol)溶于四氫呋喃(36ml)。加入叔丁醇鉀(2.3g，20.9mmol)并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌40分鐘。將(1，1-二甲基-3-氧丁基)氨基甲酸叔丁基酯(2.5g；11.6mmol)溶于四氫呋喃(15ml)并逐滴加入到上述反應(yīng)混合物中，將該反應(yīng)混合物加熱回流12小時(shí)。加入乙酸乙酯(100ml)和鹽酸(1N；100ml)并分離出各相。將水相用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。將合并的有機(jī)相用碳酸氫鈉水溶液(飽和的；100ml)洗滌、干燥(硫酸鎂)并在真空中蒸發(fā)。通過硅膠(120g)閃蒸色譜法、使用乙酸乙酯/庚烷(1∶2)作為洗脫劑來純化殘余物，從而得到2.0g的(2E)-5-叔丁氧基羰基氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)d 1.25(t，3H)；1.30(s，6H)；1.44(s，9H)；2.21(s，3H)；2.58(s，2H)；4.14(q，2H)；4.48(s，1H)；5.65(s，1H).(2E)-5-叔丁氧基羰基氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸 將(2E)-5-叔丁氧基羰基氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸乙酯(1.95g，6.83mmol)溶于1，4-二噁烷(25ml)和水(15ml)。加入氫氧化鋰(0.18g，7.52mmol)并在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌12小時(shí)。加入水(150ml)和叔丁基甲基醚(150ml)。將水相用10％硫酸氫鈉水溶液稀釋至pH是2.5為止并用叔丁基甲基醚(3×100ml)萃取。將合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥并在真空中蒸發(fā)。將殘余物從庚烷(20ml)中重結(jié)晶而得到0.6g的(2E)-5-叔丁氧基羰基氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸。1H-NMR(CDCl3)d 1.29(s，6H)；1.44(s，9H)；2.23(s，3H)；2.26(s，2H)；4.45(s，1H)；5.66(2，1H).(2E)-5-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基)-5-甲基己-2-烯酸 將(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸(5.00g；20.6mmol)溶于四氫呋喃(70ml)。加入甲基碘(10.3ml，164mmol)并將該溶液冷卻至0℃。逐步加入氫化鈉(60％的油溶液)(2.07g；61.6mmol)并將該溶液在室溫下攪拌4天。逐滴加入乙酸乙酯(70ml)和水(60ml)并在真空中除去溶劑。將粗產(chǎn)物溶于水(40ml)和乙醚(40ml)。將有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)洗滌?；旌纤嗖?％檸檬酸水溶液加至pH為3。將水相用乙酸乙酯(4×50ml)萃取。將有機(jī)相用水(2×40ml)、硫代硫酸鈉水溶液(5％；40ml)、水(40ml洗滌)；用MgSO4干燥并在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯(45ml)并用硫酸氫鈉水溶液(10％；3×30ml)洗滌、用MgSO4干燥并在真空中濃縮而得到4.00g的(2E)-5-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基)-5-甲基己-2-烯酸。1H-NMR(CDCl3)δ1.38(s，6H)；1.45(s，9H)；2.80(d，2H)；2.85(s，3H)；5.88(d，1H)；7.01(q，1H).實(shí)施例1(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-(4-((二甲氨基)-甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺； 4-(二甲基氨基甲?；?哌啶-1-羧酸叔丁基酯 將1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(8.0g；35mmol)溶于二氯甲烷(70ml)和N，N-二甲基甲酰胺(35ml)。加入1-羥基-7-氮雜苯并三唑(4.75g，35mmol)。將該溶液冷卻至0℃。加入N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(6.69g；35mmol)。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌20分鐘。加入5.6M二甲胺的乙醇溶液(37ml，209mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌3天，同時(shí)將其溫至室溫。將其用乙酸乙酯(400ml)稀釋并用10％硫酸氫鈉水溶液(400ml)洗滌。將水相用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。將合并的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液(300ml)洗滌并用硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑。通過硅膠(300g)閃蒸色譜法、使用二氯甲烷/甲醇20∶1作為洗脫劑來純化粗產(chǎn)物，從而得到4.56g的4-(二甲基氨基甲?；?哌啶-1-羧酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.47(s，9H)；1.70(m，4H)；2.60-2.90(m，3H)；2.96(s，3H)；3.08(s，3H)；4.17(m，2H).4-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯 在0℃下，將4-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(4.56g；18mmol)溶于四氫呋喃(80ml)所得到的溶液逐滴加入到硼氫化鈉(1.61g，43mmmol)溶于四氫呋喃(80ml)所得到的混懸液中。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌20分鐘。在0℃下逐滴加入碘(4.51g，18mmol)溶于四氫呋喃(80ml)所得到的溶液。將該反應(yīng)混合物加熱回流16小時(shí)。將其冷卻至4℃。逐滴加入甲醇(200ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于20％的氫氧化鈉水溶液(200ml)和叔丁基甲基醚(150ml)。分離各相。將水相用叔丁基甲基醚(3×100ml)萃取。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑。通過硅膠(100g)閃蒸色譜法、使用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)作為洗脫劑來純化粗產(chǎn)物，從而得到4.07g的4-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.22(m，2H)；1.44(s，9H)；1.85(d，2H)；2.09(m，1H)；2.61(s，6H)；2.65(m，2H)；2.78(t，2H)；4.05(d，2H).N，N-二甲基-N-((哌啶-4-基)甲基)胺 將氯化氫溶于乙酸乙酯所得到的3M溶液(120ml，360mmol)加入到4-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(2.0g，14mmol)溶于乙酸乙酯(50ml)所得到的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。在真空中除去溶劑而得到2.3g的粗品N，N-二甲基-N-((哌啶-4-基)甲基)胺，不需純化而將其用于下一步。1H-NMR(CDCl3，選擇值)δ1.48(m，2H)；1.92(s，6H)；3.22(d，2H).N-[(1R)-1-芐基-2-(4-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯 在0℃下，將N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.158g；6.04mmol)加入到(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸(1.69g，6.04mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.822g，6.04mmol)溶于二氯甲烷(25ml)和N，N-二甲基甲酰胺(12ml)所得到的溶液中。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌20分鐘。連續(xù)加入N，N-二甲基-N-((哌啶-4-基)甲基)胺二鹽酸鹽粗品(1.3g，6.04mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)和二氯甲烷(5ml)以及乙基二異丙基胺(6.2ml，36.25mmol)所得到的溶液。將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)，同時(shí)將其溫至室溫。將其用乙酸乙酯(100ml)稀釋并用飽和氫氧化鈉水溶液(100ml)洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑。通過硅膠(100g)閃蒸色譜法、使用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(200∶10∶1)作為洗脫劑來純化粗產(chǎn)物，從而得到1.22g的N-[(1R)-1-芐基-2-(4-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3，選擇值)δ1.28，1.11，1.37，and 1.38(均為s，和9H)；4.00(m，1H)；4.57(m，1H)；4.97 and 5.28(兩者均為t，和1H)；7.10-7.40(m，5H).MS404[M+1]+(2R)-1-(4-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-(甲氨基)-3-苯基丙-1-酮 在0℃下，將三氟乙酸(20ml)加入到N-[(1R)-1-芐基-2-(4-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(1.22g，3.02mmol)溶于二氯甲烷(20ml)所得到的溶液中。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時(shí)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷(70ml)并在真空中除去溶劑。將后一步驟重復(fù)兩次。通過硅膠(100g)閃蒸色譜法、使用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)作為洗脫劑來純化粗產(chǎn)物，從而得到659mg的(2R)-1-(4-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-(甲氨基)-3-苯基丙-1-酮。1H-NMR(CDCl3，選擇值)δ0.91 and 1.47(m和d，以及1H)；1.27(m，1H)；4.62(t，1H).N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-(4-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯 在0℃下，將N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(416mg，2.17mmol)加入到(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)-丙酸(715mg，2.17mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(296mg，2.17mmol)溶于二氯甲烷(20ml)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)所得到的溶液中。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌20分鐘。依次加入(2R)-1-(4-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-(甲氨基)-3-苯基丙-1-酮(659mg，2.17mmol)溶于二氯甲烷(10ml)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)以及乙基二異丙基胺(0.56ml，3.26mmol)所得到的溶液。將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)，同時(shí)將其溫至室溫。將其用乙酸乙酯(100ml)稀釋并用飽和氫氧化鈉水溶液(100ml)洗滌。將水溶液用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑。通過硅膠(80g)閃蒸色譜法、使用乙酸乙酯/庚烷/三乙胺(1∶1∶0.08)作為洗脫劑來純化粗產(chǎn)物，從而得到1.05g的N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-(4-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3，選擇值)δ1.24和1.42(兩者均為s，和9H)；5.04，5.28，5.44，5.54，5.73(m，dd，dd，dd，和m，和3H).(2R)-N-[(1R)-1-芐基-2-(4-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基-2-(甲氨基)-3-(2-萘基)丙酰胺 在0℃下，將三氟乙酸(18ml)加入到N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-(4-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(1.05g，1.71mmol)溶于二氯甲烷(18ml)所得到的溶液中。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌50分鐘。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷(50ml)并在真空中除去溶劑。將后一步驟重復(fù)兩次。通過硅膠(80g)閃蒸色譜法、使用二氯甲烷/甲醇/25％氨水作為洗脫劑來純化粗產(chǎn)物，從而得到846mg的(2R)-N-[(1R)-1-芐基-2-(4-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基-2-(甲氨基)-3-(2-萘基)丙酰胺。1H-NMR(CDCl3，選擇值)δ0.60(m，1H)；4.38(t，1H)；5.72和5.79(兩者均為s，和1H).{(3E)-4-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-(4-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基]-1，1-二甲基丁-3-烯基}氨基甲酸叔丁基酯 在0℃下，將N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(112mg，0.58mmol)加入到(2E)-5-(叔丁氧基羰基)-5-甲基己-2-烯酸(142mg，0.58mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(79mg，0.58mmol)溶于二氯甲烷(10ml)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)所得到的溶液中。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌20分鐘。連續(xù)加入(2R)-N-[(1R)-1-芐基-2-(4-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基-2-(甲氨基)-3-(2-萘基)丙酰胺(300mg，0.58mmol)溶于二氯甲烷(5ml)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)以及乙基二異丙基胺(0.10ml，0.58mmol)所得到的溶液。將該反應(yīng)混合物攪拌3天，同時(shí)將其溫至室溫。將其用乙酸乙酯(70ml)稀釋并用飽和氫氧化鈉水溶液(70ml)洗滌。將水相用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑。通過硅膠(70g)閃蒸色譜法、使用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(200∶10∶1)作為洗脫劑來純化粗產(chǎn)物，從而得到313mg的{(3E)-4-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-(4-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基]-1，1-二甲基丁-3-烯基}氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3，選擇值)δ1.28和1.30(兩者均為s，和6H)；1.42(s，9H)；2.23，2.27，2.38，2.43，2.51，2.52，2.81，和2.82(均為s，和12H)；5.56，5.76，和5.90(m，m，和dd，以及2H)；6.17和6.19(兩者均為dd，和1H)；6.94(m，1H).
在0℃下，將三氟乙酸(6ml)加入到{(3E)-4-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-(4-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基]-1，1-二甲基丁-3-烯基}氨基甲酸叔丁基酯(212mg，0.29mmol)溶于二氯甲烷(6ml)所得到的溶液中。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌20分鐘。將其用二氯甲烷(30ml)稀釋。逐滴加入飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)。加入固體碳酸氫鈉，直到獲得pH 7為止。分離各相。將水相用二氯甲烷(3×50ml)萃取。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑。通過硅膠(20g)閃蒸色譜法、使用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)作為洗脫劑來純化粗產(chǎn)物，從而得到5mg的標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3，選擇值)δ1.20(s，6H)；2.28，2.32，2.41，2.49，2.56，2.57，2.82，和2.83(均為s，和12H)；5.58，5.78，和5.92(m，m，和dd，以及2H)；6.16和6.19(兩者均為d，和1H)；7.00(m，1H).HPLC39.23分鐘(A1).
41.55分鐘(B1).MS640.4[M+1]+.
為了進(jìn)行生物測試，使用0.5M乙酸(40ml)、通過凍干法而將所述的標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化成其乙酸鹽。實(shí)施例2(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-((3S)-3-(二甲氨基甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺 (3R)-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙酯 將3-哌啶甲酸(nipetcotate)(R)-乙酯酒石酸酯(10.0g；32.5mmol)懸浮于四氫呋喃(90ml)中。加入1N氫氧化鈉水溶液(98ml，98mmol)。加入二碳酸二叔丁酯(7.10g，32.5mmol)溶于四氫呋喃(90ml)所得到的溶液。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。加入乙酸乙酯(400ml)。將該反應(yīng)混合物用10％硫酸氫鈉水溶液(400ml)洗滌。將水溶液用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。將合并的有機(jī)層飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)洗滌并用硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑。通過硅膠(90g)閃蒸色譜法、使用乙酸乙酯/庚烷1∶4作為洗脫劑來純化粗產(chǎn)物，從而得到4.13g的(3R)-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.27(t，3H)；1.48(s，9H)；1.54(m，1H)；1.62(m，1H)；1.73(m，2H)；2.05(m，1H)；2.45(m，1H)；2.81(m，1H)；2.98(br，1H)；3.93(m，1H)；4.14(q，1H).(3R)-3-甲?；哙?1-羧酸1-叔丁基酯 在-78℃下，將二異丁基氫化銨溶于甲苯所得到的1.2M溶液(30.8ml，36.9mmol)加入到(3R)-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙酯(4.13g，16.1mmol)溶于乙醚(30ml)所得到的溶液中。將該反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌2.5小時(shí)。逐滴加入水(9.6ml)。將該反應(yīng)混合物溫至室溫。通過經(jīng)C鹽管塞過濾而除去沉淀。將C鹽用叔丁基甲基醚(3×100ml)洗滌。合并液體并用硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑，從而得到1.94g的(3R)-3-甲?；哙?1-羧酸1-叔丁基酯粗品，不需進(jìn)一步純化而將其用于下一步。1H-NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)；1.67(m，2H)；1.95(m，1H)；2.43(m，1H)；3.10(m，1H)；3.32(dd，1H)；3.52(d，1H)；3.66(m，1H)，3.95(m，1H)；9.69(s，1H).(3S)-3-(二甲氨基甲基)哌啶-1-羧酸1-叔丁基酯 制備(3R)-3-甲?；哙?1-羧酸1-叔丁基酯粗品(1.94g，9.1mmol)溶于二氯甲烷(80ml)所得到的溶液。依次加入二甲胺溶于乙醇(3.2ml，18.2mmol)所得到的5.6M溶液和分子篩。向該混合物中加入三乙酰氧基氫硼化鈉(5.78g，27.3mmol)。加入乙酸(1.04ml，18.2mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。加入1N氫氧化鈉水溶液(70ml)和叔丁基甲基醚(70ml)。分離各相。將水溶液用叔丁基甲基醚(3×70ml)萃取。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑。通過硅膠(40g)閃蒸色譜法、使用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)作為洗脫劑來純化粗產(chǎn)物，從而得到866mg的(3S)-3-(二甲氨基甲基)哌啶-1-羧酸1-叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.10(m，1H)；1.45(s，9H)；1.45(m，1H)；1.64(m，2H)；1.85(m，1H)；2.10(m，2H)；2.20(s，6H)；2.50(br，1H)；2.79(m，1H)；3.95(m，2H).N，N-二甲基-N-(((3R)-哌啶-3-基)甲基)胺 將(3S)-3-(二甲氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.25g，5.15mmol)溶于乙酸乙酯(30ml)。加入氯化氫溶于乙酸乙酯所得到的2.7M溶液(75ml，203mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌45分鐘。在真空中除去溶劑而得到976mg的N，N-二甲基-N-(((3R)-哌啶-3-基)甲基)胺的二鹽酸鹽粗品，不需進(jìn)一步純化而將其用于下一步。1H-NMR(CD3OD)δ1.42(m，1H)；1.86(m，1H)；2.00(m，2H)；2.38(m，1H)；2.85(t，1H)；2.95(s，6H)；2.98(m，1H)；3.16(m，2H)；3.42(m，1H)；3.53(m，1H).N-[(1R)-1-芐基-2-((3S)-3-(二甲氨基甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯 在0℃下，將N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(870mg，4.54mmol)加入到(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-(甲氨基)-3-苯基丙酸(1.27g，4.54mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(617mg，4.54mmol)溶于二氯甲烷(20ml)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)所得到的溶液中。依次加入粗品N，N-二甲基-N-(((3R)-哌啶-3-基)甲基)胺二鹽酸鹽(976mg，4.54mmol)溶于二氯甲烷(20ml)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)以及乙基二異丙基胺(3.9ml，22.7mmol)所得到的溶液。將該反應(yīng)混合物攪拌3天，同時(shí)將其溫至室溫。加入乙酸乙酯(300ml)。將該溶液用飽和氫氧化鈉水溶液(300ml)洗滌。將水相用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑。通過硅膠(90g)閃蒸色譜法、使用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)作為洗脫劑來純化粗產(chǎn)物，從而得到1.69g的N-[(1R)-1-芐基-2-((3S)-3-(二甲氨基甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3，選擇值)δ1.20，1.24，1.31，和1.32(均為s，和9H)；2.12，2.13，和2.18(均為s，和6H)；2.81(m，3H)；4.97和5.30(兩者均為m，和1H)；7.05-7.35(m，5H).(2R)-1-((3S)-3-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲氨基-3-苯基丙-1-酮 在0℃下，將三氟乙酸(25ml)加入到N-[(1R)-1-芐基-2-((3S)-3-(二甲氨基甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(1.69g，4.2mmol)溶于二氯甲烷(25ml)所得到的溶液中。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷(100ml)并在真空中除去溶劑。將后一步驟重復(fù)兩次。通過硅膠(90g)閃蒸色譜法、使用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)作為洗脫劑來純化粗產(chǎn)物，從而得到1.15g的(2R)-1-((3S)-3-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲氨基-3-苯基丙-1-酮。1H-NMR(CDCl3，選擇值)δ0.38，1.11，1.37，和1.65(均為m，和4H)；2.11，2.19，2.25，和2.31(均為s，和9H)；4.37和4.53(兩者均為m，和1H)；7.10-7.35(m，5H).N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-((3S)-3-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯 在0℃下，將N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(379mg，1.98mmol)加入到(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸(651mg，1.98mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(269mg，1.98mmol)溶于二氯甲烷(10ml)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)所得到的溶液中。在0℃下將該反應(yīng)混合物攪拌20分鐘。連續(xù)加入(2R)-1-((3S)-3-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲氨基-3-苯基丙-1-酮(600mg，1.98mmol)溶于二氯甲烷(20ml)和乙基二異丙基胺(0.51ml，2.97mmol)所得到的溶液。將該反應(yīng)混合物攪拌3天，同時(shí)將其溫至室溫。加入乙酸乙酯(100ml)。將該溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)洗滌。將水相用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑。通過硅膠(90g)閃蒸色譜法、使用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)作為洗脫劑來純化粗產(chǎn)物，從而得到1.18g的N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-((3S)-3-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3，選擇值)δ0.45和0.71(兩者均為m，和1H)；1.03，1.05，1.15，1.20，1.28，1.36，和1.42(均為s，和9H)；2.12，2.15，2.21，2.26，2.29，2.85(均為s，和6H)；5.05，5.44，5.58，5.71，5.85和6.00(均為s，和2H)；7.10-7.80(m，12H).(2R)-N-[(1R)-1-芐基-2-((3S)-3-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基-2-(甲氨基)-3-(2-萘基)丙酰胺 在0℃下，將三氟乙酸(20ml)加入到N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-((3S)-3-(二甲氨基甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(1.18g，1.92mmol)溶于二氯甲烷(20ml)所得到的溶液中。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌50分鐘。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷(80ml)并在真空中除去溶劑。將后一步驟重復(fù)兩次。通過硅膠(40g)閃蒸色譜法、使用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)作為洗脫劑來純化粗產(chǎn)物，從而得到788mg的(2R)-N-[(1R)-1-芐基-2-((3S)-3-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基-2-(甲氨基)-3-(2-萘基)丙酰胺。1H-NMR(CDCl3，選擇值)δ2.01和2.25(兩者均為s，和9H)；3.72(m，2H)；3.95和4.27(兩者均為m，和1H)；5.77，5.86和6.03(t，m，和dd，以及1H)；7.10和7.85(m，12H).{(3E)-4-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-((3S)-3-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基]-1，1-二甲基丁-3-烯基}氨基甲酸叔丁基酯 在0℃下，將N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(105mg，0.55mmol)加入到(2E)-5-(叔丁氧基羰基)-5-甲基己-2-烯酸(136mg，0.55mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(74mg，0.55mmol)溶于二氯甲烷(5ml)所得到的溶液中。在0℃下將該反應(yīng)混合物攪拌20分鐘。依次加入(2R)-N-[(1R)-1-芐基-2-((3S)-3-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基-2-(甲氨基)-3-(2-萘基)丙酰胺(281mg，0.55mmol)溶于二氯甲烷(5ml)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)以及乙基二異丙基胺(0.094ml，0.55mmol)所得到的溶液。將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)，同時(shí)將其溫至室溫。將其用乙酸乙酯(70ml)稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液(70ml)洗滌。將水相用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑。通過硅膠(40g)閃蒸色譜法、使用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)作為洗脫劑來純化粗產(chǎn)物，從而得到398mg的{(3E)-4-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-((3S)-3-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基]-1，1-二甲基丁-3-烯基}氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3，選擇值)δ1.44(s，9H)；5.58，5.75，和5.86(均為m，2H)；6.09和6.17(兩者均為d，和1H)；6.84(m，1H)；7.10-7.80(m，12H).
在0℃下，將三氟乙酸(7ml)加入到{(3E)-4-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-((3S)-3-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基)-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲?；鵠-1，1-二甲基丁-3-烯基}氨基甲酸叔丁基酯(398mg，0.54mmol)溶于二氯甲烷(7ml)所得到的溶液中。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌40分鐘。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷(20ml)并在真空中除去溶劑。將后一步驟重復(fù)兩次。通過硅膠(40g)閃蒸色譜法、使用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)作為洗脫劑來純化粗產(chǎn)物，從而得到150mg的標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3，選擇值)δ1.08，1.12，1.14和1.15(均為s，和6H)；5.46，5.59，5.75和5.94(均為m，和2H)；6.15(m，1H)；6.93(m，1H).HPLC 27.55分鐘(A1).
30.23分鐘(B1).LC-MS 在8.54分鐘時(shí)為640.4[M+1]+。
為了進(jìn)行生物測試，由0.5M乙酸(40ml)、通過凍干法而將所述的標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化成其乙酸鹽。實(shí)施例3(2E)-4-(1-氨基環(huán)丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-((3S)-3-(二甲氨基甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺 (1-{(2E)-3-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-((3S)-3-((二甲氨基甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲?；鵠烯丙基}環(huán)丁基)氨基甲酸叔丁基酯 在0℃下，將N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(85mg，0.44mmol)加入到(2E)-5-(叔丁氧基羰基)-5-甲基己-2-烯酸(113mg，0.44mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(60mg，0.44mmol)溶于二氯甲烷(5ml)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)所得到的溶液中。在0℃下將該反應(yīng)混合物攪拌20分鐘。依次加入(2R)-N-[(1R)-1-芐基-2-((3S)-3-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基-2-(甲氨基)-3-(2-萘基)丙酰胺(228mg，0.44mmol)溶于二氯甲烷(10ml)和乙基二異丙基胺(0.07ml，0.44mmol)所得到的溶液。將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)，同時(shí)將其溫至室溫。將其用乙酸乙酯(70ml)稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液(70ml)洗滌。將水相用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑。通過硅膠(40g)閃蒸色譜法、使用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)作為洗脫劑來純化粗產(chǎn)物，從而得到314mg的(1-{(2E)-3-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-((3S)-3-((二甲氨基甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲?；鵠烯丙基}環(huán)丁基)氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3，選擇值)δ1.40(m，9H)；4.22和4.67(兩者均為m，和2H)；5.60，5.75，5.85，和5.90(dd，dd，m和m，和2H)；6.10和6.19(兩者均為d，和1H)；6.73和6.87(兩者均為m，和1H)；7.22，7.42和7.76(均為m，和12H).
在0℃下，將三氟乙酸(7ml)加入到(1-{(2E)-3-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-((3S)-3-((二甲氨基甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲?；鵠烯丙基}環(huán)丁基)氨基甲酸叔丁基酯(314mg，0.42mmol)溶于二氯甲烷(7ml)所得到的溶液中。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌20分鐘。在真空中除去溶劑而不需加熱。將殘余物溶于二氯甲烷(20ml)并在真空中除去溶劑。將后一步驟重復(fù)兩次。通過硅膠(40g)閃蒸色譜法、使用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)作為洗脫劑來純化粗產(chǎn)物，從而得到180mg的標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3，選擇值)δ0.40和0.74(兩者均為m，和2H)；3.73和4.22(兩者均為m，和2H)；5.57，5.77和5.91(均為m，和2H)；6.15和6.24(兩者均為d，和1H)；6.85和6.96(兩者均為m，和1H)；7.22，7.92，和7.74(均為m，和12H).HPLC 28.03分鐘(A1).
29.92分鐘(B1).MS652.4[M+1]+為了進(jìn)行生物測試，由0.5M乙酸(40ml)、通過凍干法而將所述的標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化成其二乙酸鹽。實(shí)施例4(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-((2S)-2-((二甲氨基)-甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺 (2S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙酯 將N-叔丁氧基羰基脯氨酸(24.38g，113mmol)溶于二氯甲烷(60ml)。加入乙醇(7.9ml，135mmol)和4-二甲氨基吡啶(1.52g，12.5mmol)。將該溶液冷卻至0℃。加入N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(23.88g，125mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)，同時(shí)將其溫至室溫。加入乙酸乙酯(400ml)。將其用10％硫酸氫鈉水溶液(300ml)洗滌。將水相用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。將合并的有機(jī)層飽和碳酸氫鈉水溶液(300ml)洗滌并用硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑。通過硅膠(400g)閃蒸色譜法、使用乙酸乙酯/庚烷(1∶4)作為洗脫劑來純化粗產(chǎn)物，從而得到17.11g的(2S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.28(m，3H)；1.43和1.46(兩者均為s，和9H)；2.95(m，3H)；2.22(m，1H)；3.50(m，2H)；4.18和4.30(m和dd，以及3H).N-叔丁氧基羰基-(S)-脯氨醛(prolinal) 在-78℃下，將二異丁基氫化銨溶于甲苯所得到的1.2M溶液(31.7ml，38mmol)逐滴加入到(2S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙酯(4.02g，16.5mmol)溶于乙醚(15ml)所得到的溶液中。將該反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌3小時(shí)。逐滴加入水(9.9ml)。將該反應(yīng)混合物溫至室溫。通過經(jīng)C鹽管塞過濾而濾出該混合物。將C鹽用叔丁基甲基醚(3×100ml)洗滌。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑，從而得到2.34g的N-叔丁氧基羰基-(S)-脯氨酸(prolinal)粗品，不需進(jìn)一步純化而將其用于下一步。1H-NMR(CDCl3)δ1.42和1.47(兩者均為s，和9H)；1.70-2.20(m，4H)；3.20-4.30(m，3H)；9.45和9.55(兩者均為s，和1H).(2S)-2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯 將粗品N-叔丁氧基羰基-(S)-脯氨醛(prolinal)(2.34g，11.7mmol)溶于二氯甲烷(90ml)。加入二甲胺溶于乙醇所得到的5.6M溶液(4.19ml，23.5mmol)。加入0.4nm分子篩(10.0g)。依次加入三乙酰氧基氫硼化鈉(7.47g，35.2mmol)和冰醋酸(1.34ml，23.5mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌3天。將其通過C鹽管塞過濾。將C鹽用甲醇(150ml)洗滌。加入1N氫氧化鈉水溶液(150ml)和叔丁基甲基醚(150ml)。分離各相。將水相用叔丁基甲基醚(3×100ml)萃取。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑。通過硅膠(90g)閃蒸色譜法、使用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)作為洗脫劑來純化粗產(chǎn)物，從而得到1.29g的(2S)-2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.48(s，9H)；1.90(m，4H)；2.15和2.23(AB，2H)；2.26(s，6H)；3.31(br，2H)；3.85(br，1H).N-二甲基-N-(((2S)-吡咯烷-2-基)甲基)胺 向(2S)-2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.29g，5.65mmol)溶于乙酸乙酯(30ml)所得到的溶液中加入氯化氫溶于乙酸乙酯所得到的2.7M溶液(75ml，202mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。在真空中除去溶劑而得到1.36g的N-二甲基-N-(((2S)-吡啶-2-基)甲基)胺粗品，不需進(jìn)一步純化而將其用于下一步。1H-NMR(CDCl3)δ1.90(m，2H)；2.17(m，1H)；2.40(m，1H)；2.90(m，2H)；3.14(s，6H)；3.55(m，2H)；4.35(m，1H).N-[(1R)-1-芐基-2-((2S)-2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯 在0℃下，將N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.30，6.76mmol)加入到(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸(1.89g，6.76mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.92g，6.76mmol)溶于二氯甲烷(10ml)所得到的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20分鐘。依次加入粗品N-二甲基-N-(((2S)-吡咯烷-2-基)甲基)胺二鹽酸鹽(1.36g，6.76mmol)溶于二氯甲烷(10ml)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)以及乙基二異丙基胺(5.75ml，33.8mmol)所得到的溶液。將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)，同時(shí)將其溫至室溫。將其用乙酸乙酯(100ml)稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)洗滌。將水相用乙酸乙酯(3×80ml)萃取。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑。通過硅膠(90g)閃蒸色譜法、使用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)作為洗脫劑來純化粗產(chǎn)物，從而得到2.26g的N-[(1R)-1-芐基-2-((2S)-2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3，選擇值)δ1.20，1.33，和1.37(均為s，和9H)；2.22和2.28(兩者均為s，和6H)；2.82和2.84(兩者均為s，和3H)；4.25(m，1H)；4.80，5.11，和5.30(dd，t，和m，以及1H)；7.10-7.30(m，5H).C22H35N3O3[389.5]計(jì)算值 C67.83 H9.06 N10.79發(fā)現(xiàn)值 C67.39 H9.13 N10.73(2R)-1-((2S)-2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-甲氨基-3-苯基丙-1-酮 在0℃下，將三氟乙酸(8ml)加入到N-[(1R)-1-芐基-2-((2S)-2-(二甲氨基甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(2.26g，5.80mmol)溶于二氯甲烷(8ml)所得到的溶液中。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌20分鐘。在真空中除去溶劑。加入二氯甲烷(70ml)并在真空中除去溶劑。將后一步驟重復(fù)兩次。通過硅膠(90g)閃蒸色譜法、使用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)作為洗脫劑來純化粗產(chǎn)物，從而得到1.24g的(2R)-1-((2S)-2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-甲氨基-3-苯基丙-1-酮。1H-NMR(CDCl3，選擇值)δ2.33(s，3H)；2.43(s，6H)；3.25(m，3H)；4.17(m，1H)；7.25(m，5H).N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-((2S)-2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯 在0℃下，將N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(530mg，2.76mmol)加入到(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸(911mg，2.76mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(376mg，2.76mmol)溶于二氯甲烷(5ml)所得到的溶液中。在0℃下將該反應(yīng)混合物攪拌20分鐘。依次加入(2R)-1-((2S)-2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-甲氨基-3-苯基丙-1-酮(800mg，2.76mmol)溶于二氯甲烷(5ml)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)以及乙基二異丙基胺(0.71ml，4.15mmol)所得到的溶液。將該反應(yīng)混合物攪拌3天，同時(shí)將其溫至室溫。將其用乙酸乙酯(100ml)稀釋并用飽和氫氧化鈉水溶液(100ml)洗滌。將水相用乙酸乙酯(3×70ml)萃取。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑。通過硅膠(90g)閃蒸色譜法、使用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(200∶10∶1)作為洗脫劑來純化粗產(chǎn)物，從而得到1.37g的N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-((2S)-2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3，選擇值)δ0.64(m，1H)；1.10，1.29，1.36和1.47(均為s，和9H)；4.99，5.09，5.45，和5.53(t，t，m，和t，以及2H)；7.10-7.90(m，12H).(2R)-N-[(1R)-1-芐基-2-((2S)-2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基-2-(甲氨基)-3-(2-萘基)丙酰胺 在0℃下，將三氟乙酸(10ml)加入到N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-((2S)-2-(二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(1.37g，2.28mmol)溶于二氯甲烷(10ml)所得到的溶液中。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌75分鐘。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷(70ml)并在真空中除去溶劑。將后一步驟重復(fù)兩次。通過硅膠(90g)閃蒸色譜法、使用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)作為洗脫劑來純化粗產(chǎn)物，從而得到692mg的(2R)-N-[(1R)-1-芐基-2-((2S)-2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基-2-(甲氨基)-3-(2-萘基)丙酰胺。1H-NMR(CDCl3，選擇值)δ1.85和2.01(兩者均為s，和3H)；2.20和2.31(兩者均為s，和6H)；3.65和3.80(兩者均為t，1H)；4.04和4.45(兩者均為m，和1H)；5.60和5.91(t和dd，以及1H)；7.10-7.90(m，12H).{(3E)-4-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-((2S)-2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲酰基]-1，1-二甲基丁-3-烯基}氨基甲酸叔丁基酯 在0℃下，將N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(132mg，0.69mmol)加入到(2E)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸(168mg，0.69mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(94mg，0.69mmol)溶于二氯甲烷(5ml)所得到的溶液中。在0℃下將該反應(yīng)混合物攪拌20分鐘。依次加入(2R)-N-[(1R)-1-芐基-2-((2S)-2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基-2-(甲氨基)-3-(2-萘基)丙酰胺(345mg，0.69mmol)溶于二氯甲烷(10ml)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)以及乙基二異丙基胺所得到的溶液。將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)，同時(shí)將其溫至室溫。將其用乙酸乙酯(70ml)稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液(70ml)洗滌。將水相用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑。通過硅膠(40g)閃蒸色譜法、使用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)作為洗脫劑來純化粗產(chǎn)物，從而得到491mg的{(3E)-4-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-((3S)-3-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲?；鵠-1，1-二甲基丁-3-烯基}氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3，選擇值)δ1.30和1.32(兩者均為s，和6H)；1.45(s，9H)；1.60(m，2H)；4.00(m，1H)；4.48(m，1H)；5.48(dd，1H)；5.92(dd，1H)；6.11和6.20(兩者均為d，和1H)；6.82和6.92(兩者均為m，和1H)；7.10-7.90(m，12H).
在0℃下，將三氟乙酸(7ml)加入到{(3E)-4-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-((2S)-2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲?；鵠-1，1-二甲基丁-3-烯基}氨基甲酸叔丁基酯(491mg，0.68mmol)溶于二氯甲烷(7ml)所得到的溶液中。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌60分鐘。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷(100ml)并在真空中除去溶劑。將后一步驟重復(fù)兩次。通過硅膠(40g)閃蒸色譜法、使用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)作為洗脫劑來純化粗產(chǎn)物，從而得到285mg的標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3，選擇值)δ0.55(m，1H)；1.11，1.12和1.17(均為s，和6H)；2.25(s，6H)；2.45(s，3H)；2.85(s，3H)；4.02(m，1H)；5.48(dd，1H)；5.80和5.93(m，和dd，以及1H)；6.10和6.18(兩者均為d，和1H)；6.87和7.00(兩者均為m，和1H)；7.10-7.90(m，12H).HPLC27.97分鐘(A1).
27.80分鐘(B1).MS626.4[M+1]+為了進(jìn)行生物測試，由0.5M乙酸(40ml)、通過凍干法而將所述的標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化成其二乙酸鹽。實(shí)施例5N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-((2S)-2-((二甲氨基)-甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基-3-((甲氨基)甲基)苯甲酰胺 N-{3-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-((2S)-2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲?；鵠芐基}-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯 在0℃下，將N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(132mg，0.69mmol)加入到3-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基)苯甲酸(183mg，0.69mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(94mg，0.69mmol)溶于二氯甲烷(5ml)所得到的溶液中。在0℃下將該反應(yīng)混合物攪拌20分鐘。依次加入(2R)-N-[(1R)-1-芐基-2-((2S)-2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基-2-(甲氨基)-3-(2-萘基)丙酰胺(345mg，0.69mmol)溶于二氯甲烷(10ml)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)以及乙基二異丙基胺(0.118ml)所得到的溶液。將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)，同時(shí)將其溫至室溫。將其用乙酸乙酯稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液(70ml)洗滌。將水相用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑。通過硅膠(40g)閃蒸色譜法、使用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)作為洗脫劑來純化粗產(chǎn)物，從而得到524mg的N-{3-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-((2S)-2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲?；鵠芐基}-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯。1H-NMR(CDCl3，選擇值)δ0.72(m，1H)；1.45(br，9H)；3.18(br，6H)；4.05(m，1H)；4.32和4.40(兩者均為br，和2H)；5.60(dd，1H)；5.95(m，1H)；6.80-6.90(m，16H).
在0℃下，將三氟乙酸(7ml)加入到N-{3-[N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-((2S)-2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基氨基甲?；鵠芐基}-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(523mg，0.70mmol)溶于二氯甲烷(7ml)所得到的溶液中。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌25分鐘。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷(90ml)并在真空中除去溶劑。將后一步驟重復(fù)兩次。通過硅膠(40g)閃蒸色譜法、使用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)作為洗脫劑來純化粗產(chǎn)物，從而得到436mg的標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3，選擇值)δ0.87(m，1H)；1.22(m，1H)；1.45(m，1H)；1.67(m，1)；4.09(m，1H)；5.53和5.90(dd和m，以及2H)；6.80-7.90(m，16H).HPLC 28.43分鐘(A1).
30.63分鐘(B1).M684.4[M+1]+為了進(jìn)行生物測試，由0.5M乙酸(40ml)、通過凍干法而將所述的標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化成其二乙酸鹽。實(shí)施例6(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-[(1R)-1-{N-(1R)-1-芐基-2-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺 如實(shí)施例1中所述使用4-(二甲氨基)哌啶鹽酸鹽、(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸、(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸和(2E)-5-(丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸來制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3；選擇值)δ1.40(s，6H)；2.00(s，6H)；4.42-4.85(2H)；5.45-5.90(m，2H)；6.28(dd，1H)；6.85(m，1H)；7.10-7.85(m，12H).MS(ES)m/z 626.2(M+H)+實(shí)施例7(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-[(1R)-1-(N-甲基-N-{(1R)-1-[N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]-2-苯乙基}氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)酰胺 如實(shí)施例1中所述使用1-甲基-4-(甲氨基)哌啶、(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸、(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基-3-(2-萘基)丙酸和(2E)-5-(丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸來制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3；選擇值)δ5.50-6.08(m，2H)；6.20-6.70(m，2H)；7.10-7.85(m，12H).實(shí)施例83-氨甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺 如實(shí)施例1中所述使用N-甲基哌嗪、(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸、(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基-3-(2-萘基)丙酸和3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯甲酸來制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3；選擇值)δ3.30(m，1H)；3.50(dd，1H)；3.75(m，1H)；3.95(s，2H)；5.78(t，1H)；3.88(m，1H)；7.00-7.80(16H).HPLC24.55分鐘(A1).
26.52分鐘(B1).MS(ES)m/z＝606.4[M+H]+.實(shí)施例9(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺 如實(shí)施例1中所述使用N-甲基哌嗪、(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸、(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基-3-(2-萘基)丙酸和(2E)-5-(丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸來制備標(biāo)題化合物。(見89頁下部光譜數(shù)據(jù))1H-NMR(CDCl3；選擇值)δ1.24(s，6H)；1.65(s，3H)；2.35(s，3H)；2.80(s，3H)；5.68(dd，1H)；5.78(dd，1H)；6.18(dd，1H)；6.95(m，1H)；7.15-7.80(m，12H)HPLC 25.23分鐘(A1).
27.50分鐘(B1).MS(ES)m/z＝598.4[M+H]+.實(shí)施例10(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-2-苯基-1-((2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基)乙基]氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)酰胺 如實(shí)施例1中所述使用4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶、(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸、(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基-3-(2-萘基)丙酸和(2E)-5-(丁氧基羰基氨基)-5-甲基己-2-烯酸來制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3；選擇值)δ1.25(s，6H)；1.40(兩個(gè)s，6H)；1.52(兩個(gè)s，6H)；2.92(s，3H)；3.02(兩個(gè)s，3H)；5.10(dd，1H)；5.50(dd，1H)；6.15(d，1H)；6.75(m，1H)；7.00-8.00(m，12H).HPLC 29.27分鐘(A1).
31.67分鐘(B1).MS(ES)m/z＝654.8[M+H]+.實(shí)施例113-氨甲基-N-甲基-N-((1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-2-苯基-1-((2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氨基甲?；?乙基]氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)苯甲酰胺
如實(shí)施例1中所述使用4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶、(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸、(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基-3-(2-萘基)丙酸和3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯甲酸來制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3；選擇值)δ3.60-3.85(m，2H)；3.90-4.30(m，1H)；5.25-5.95(m，2H)；6.70-7.90(m，16H).HPLC29.27分鐘(A1).
31.55分鐘(B1).MS(ES)m/z＝662.4[M+H]+.實(shí)施例12(2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-2-苯基-1-((2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氨基甲?；?乙基]氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)酰胺 如實(shí)施例1中所述使用4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶、(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸、(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基-3-(2-萘基)丙酸和(2E)-5-(丁氧基羰基氨基)-3，5-甲基己-2-烯酸來制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3；選擇值)δ3.92-4.30(m，1H)；5.05-5.88(m，3H)；7.00-7.80(m，12H).HPLC29.80分鐘(A1).
32.43分鐘(B1).MS(ES)m/z＝668.4[M+H]+.實(shí)施例13(2E)-4-(1-氨基環(huán)丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺 如實(shí)施例1中所述使用N-甲基哌嗪、(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸、(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基-3-(2-萘基)丙酸和(2E)-4-(1-(丁氧基羰基氨基)環(huán)丁基)丁-2-烯酸來制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3；選擇值)δ1.62(s，3H)；2.35(s，3H)；2.80(s，3H)；5.70(dd，1H)；5.80(dd，1H)；6.22(d，1H)；6.98(m，1H)；7.15-7.80(m，12H).HPLC25.88分鐘(A1).
28.65分鐘(B1).MS(ES)m/z＝610.4[M+H]+.實(shí)施例14(2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(萘基)乙基)-N-甲酰胺
如實(shí)施例1中所述使用N-甲基哌嗪、(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸、(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基-3-(2-萘基)丙酸和(2E)-5-(丁氧基羰基氨基)-3，5-甲基己-2-烯酸來制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3；選擇值)δ1.18(s，6H)；1.68(s，3H)；1.95(s，3H)；2.30(s，3H)；2.85(s，3H)；3.40(dd，1H)；3.54-3.75(m，2H)；5.68-5.85(m，3H)；7.15-7.80(m，12H).HPLC 25.70分鐘(A1).
28.27分鐘(B1).MS(ES)m/z＝612.4[M+H]+.實(shí)施例15(2E)-4-(1-氨基環(huán)丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(聯(lián)苯-4-基)乙基)-N-甲酰胺 如實(shí)施例1中所述使用4-羥基哌啶、(2R)-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-3-苯基丙酸和(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸以及(2E)-4-(1-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)丁基)丁-2-烯酸作為原料來制備該化合物。ESMS637.4(M+H)+HPLCrt＝33.58分鐘(A1)HPLCrt＝34.95分鐘(B1)實(shí)施例16(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(聯(lián)苯-4-基)乙基)-N-甲酰胺 如實(shí)施例1中所述使用4-羥基哌啶、(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-3-苯基丙酸和(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸以及(2E)-5-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基己-2-烯酸作為原料來制備該化合物。ESMS625.4(M+H)+HPLCrt＝32.65分鐘(A1)HPLCrt＝34.02分鐘(B1)實(shí)施例17(2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(聯(lián)苯-4-基)乙基)-N-甲酰胺 如實(shí)施例1中所述使用4-羥基哌啶、(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-3-苯基丙酸和(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸以及(2E)-5-叔丁氧基羰基氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸作為原料來制備該化合物。ESMS639.4(M+H)+HPLCrt＝33.29分鐘(A1)HPLCrt＝36.40分鐘(B1)實(shí)施例18(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-(4-羥基哌嗪-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺 如實(shí)施例1中所述使用4-羥基哌啶、(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-3-苯基丙酸和(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸以及(2E)-5-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基己-2-烯酸作為原料來制備該化合物。ESMS599.4(M+H)+HPLCrt＝29.88分鐘(A1)實(shí)施例19(2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺 如實(shí)施例1中所述使用4-羥基哌啶、(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-3-苯基丙酸和(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸以及(2E)-5-叔丁氧基羰基氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸作為原料來制備該化合物。ESMS613.4(M+H)+HPLCrt＝30.58分鐘(A1)實(shí)施例20(2E)-4-(1-氨基環(huán)丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺 如實(shí)施例1中所述使用4-羥基哌啶、(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-3-苯基丙酸和(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸以及(2E)-4-(1-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)丁基)丁-2-烯酸來制備該化合物。ESMS611.4(M+H)+HPLCrt＝30.82分鐘(A1)實(shí)施例21(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(4-氟芐基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺 如實(shí)施例1中所述使用4-羥基哌啶、(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸和(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸以及(2E)-5-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基己-2-烯酸作為原料來制備該化合物。ESMS617.4(M+H)+HPLCrt＝30.27分鐘(A1)HPLCrt＝31.60分鐘(B1)實(shí)施例22(2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(4-氟芐基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺 如實(shí)施例1中所述使用4-羥基哌啶、(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸和(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸以及(2E)-5-叔丁氧基羰基氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸作為原料來制備該化合物。ESMS631.4(M+H)+HPLCrt＝30.98分鐘(A1)HPLCrt＝32.38分鐘(B1)實(shí)施例23(2E)-4-(1-氨基環(huán)丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺 如實(shí)施例1中所述使用4-羥基哌啶、(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基)-3-苯基丙酸和(2R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸以及(2E)-4-(1-(丁氧基羰基氨基)環(huán)丁基)丁-2-烯酸來制備該化合物。1H-NMR(CDCl3；選擇值)d 1.90(s，3H)；2.38(s，3H)；2.45和2.47(兩個(gè)s，3H)；2.78和2.80(兩個(gè)s，3H)；6.32(dd，1H)；6.90(m，1H)；7.15-7.84(m，12H).HPLC26.72分鐘(A1).MS(ES)m/z＝638.4[M+H]+.實(shí)施例24(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(2R)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧-1-((2-噻吩基)甲基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺 如實(shí)施例1中所述使用4-羥基哌啶、(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸和(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸以及(2E)-5-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基己-2-烯酸作為原料來制備該化合物。ESMS605.4(M+H)+HPLCrt＝29.07分鐘(A1)實(shí)施例25(2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(2R)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧-1-((2-噻吩基)甲基)乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺 如實(shí)施例1中所述使用4-羥基哌啶、(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸和(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-3-(2-萘基)丙酸以及(2E)-5-叔丁氧基羰基氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸作為原料來制備該化合物。ESMS619.4(M+H)+HPLCrt＝29.76分鐘(A1)實(shí)施例26(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-2-(聯(lián)苯-4-基)-1-{N-[(2R)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧-1-((2-噻吩基)甲基)乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀乙基)-N-甲酰胺 如實(shí)施例1中所述使用4-羥基哌啶、(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸和(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸以及(2E)-5-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基己-2-烯酸作為原料來制備該化合物。ESMS631.2(M+H)+HPLCrt＝32.20分鐘(A1)實(shí)施例27(2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-2-(聯(lián)苯-4-基)-1-{N-[(1R)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧-1-((2-噻吩基)甲基)乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀乙基)-N-甲酰胺 如實(shí)施例1中所述使用4-羥基哌啶、(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-3-(2-噻吩基)丙酸和(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸以及(2E)-5-叔丁氧基羰基氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸作為原料來制備該化合物。ESMS465.4(M+H)+HPLCrt＝32.89分鐘(A1)實(shí)施例28(2E)-5-甲基-5-(甲氨基)己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(聯(lián)苯-4-基)乙基)-N-甲酰胺 如實(shí)施例1中所述使用4-羥基哌啶、(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-3-苯基丙酸和(2R)-2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酸以及(2E)-5-(N-(叔丁氧基羰基)-N-甲氨基)-5-甲基己-2-烯酸作為原料來制備該化合物。MSm/z639.4(M+H)+HPLCrt＝32.94分鐘(A1)實(shí)施例29(2E)-4-(1-氨基環(huán)丁基)丁-2-烯酸((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(聯(lián)苯-4-基)乙基)酰胺 HPLCRt＝31.55分鐘(A1)Rt＝33.11分鐘(B1)LC-MS623.6[M+1]+
權(quán)利要求
1.通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽 式I其中R1是氫或C1-6-烷基；R2是氫或C1-6-烷基；L是 其中R4是氫或C1-6-烷基；p是0或1；q、s、t、u彼此獨(dú)立為0、1、2、3或4；r是0或1；q+r+s+t+u之和為0、1、2、3或4；R9、R10、R11和R12彼此獨(dú)立為氫或C1-6-烷基；Q為＞N-R13或 其中o是0、1或2；T是-N(R15)(R16)或羥基；R13、R15和R16彼此獨(dú)立為氫或C1-6-烷基；R14是氫、芳基或雜芳基；G是-O-(CH2)k-R17、 其中R17、R18、R19、R20和R21彼此獨(dú)立為氫、鹵素、芳基、雜芳基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；k是0、1或2；J是-O-(CH2)l-R22、 其中R22、R23、R24、R25和R26彼此獨(dú)立為氫、鹵素、芳基、雜芳基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；l是0、1或2；a是0、1或2；b是0、1或2；c是0、1或2；d是0或1；e是0、1、2或3；f是0或1；R5是氫或任意被一個(gè)或多個(gè)羥基、芳基或雜芳基所取代的C1-6-烷基；R6和R7彼此獨(dú)立為氫或C1-6-烷基，可任意被一個(gè)或多個(gè)鹵素、氨基、羥基、芳基或雜芳基所取代；R8是氫或C1-6-烷基，可任意被一個(gè)或多個(gè)鹵素、氨基、羥基、芳基或雜芳基所取代；R6和R7或R6和R8或R7和R8可以任意形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j彼此獨(dú)立為1、2或3且U為-O-、-S-或價(jià)鍵；M是亞芳基、雜亞芳基、-O-、-S-或-CR27＝CR28-；R27和R28彼此獨(dú)立為氫或任意被一個(gè)或多個(gè)芳基或雜芳基所取代的C1- 6-烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是C1-6-烷基。
3.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是C1-6-烷基。
4.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中L是 其中R4是氫或C1-6-烷基；p是0或1；q、s、t、u彼此獨(dú)立為0、1、2、3或4；r是0或1；q+r+s+t+u之和為0、1、2、3或4；R9、R10、R11和R12彼此獨(dú)立為氫或C1-6-烷基；Q為＞N-R13或 其中o是0、1或2；T是-N(R15)(R16)或羥基；R13、R15和R16彼此獨(dú)立為氫或C1-6-烷基；且R14是氫、芳基或雜芳基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中L是 其中q、s、t、u彼此獨(dú)立為0、1、2、3或4；r是0或1；q+r+s+t+u之和為0、1、2、3或4；R9、R10、R11和R12彼此獨(dú)立為氫或C1-6-烷基；Q為＞N-R13或 其中o是0、1或2；T是-N(R15)(R16)或羥基；R13、R15和R16彼此獨(dú)立為氫或C1-6-烷基；且R14是氫、芳基或雜芳基。
6.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中G是 其中R17、R18、R19、R20和R21彼此獨(dú)立為氫、鹵素、芳基、雜芳基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基。
7.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中J是 其中R22、R23、R24、R25和R26彼此獨(dú)立為氫、鹵素、芳基、雜芳基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基。
8.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中M是亞芳基或-CR27＝CR28-；其中R27和R28彼此獨(dú)立為氫或任意被芳基或雜芳基所取代的C1-6-烷基。
9.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R6和R7彼此獨(dú)立為氫或C1-6-烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R6和R7形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j彼此獨(dú)立為1、2或3且U是-O-、-S-或價(jià)鍵。
11.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R8是氫或C1-6-烷基。
12.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的化合物，它們選自(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-(4-((二甲氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺； (2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-((3S)-3-(二甲氨基甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺； (2E)-4-(1-氨基環(huán)丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-((3S)-3-(二甲氨基甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺； (2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-((2S)-2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺； N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-((2S)-2-((二甲氨基)-甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基-3-((甲氨基)甲基)苯甲酰胺； (2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺； (2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-[(1R)-1-(N-甲基-N-{(1R)-1-[N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲?；鵠-2-苯乙基}氨基甲?；?-2-(2-萘基)乙基)酰胺； 3-氨甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺； (2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺； (2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-2-苯基-1-((2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基)乙基]氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)酰胺； 3-氨甲基-N-甲基-N-((1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-2-苯基-1-((2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氨基甲?；?乙基]氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)苯甲酰胺； (2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-2-苯基-1-((2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氨基甲?；?乙基]氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)酰胺； (2E)-4-(1-氨基環(huán)丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺； (2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺； (2E)-4-(1-氨基環(huán)丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(聯(lián)苯-4-基)乙基)-N-甲酰胺； (2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(聯(lián)苯-4-基)乙基)-N-甲酰胺； (2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(聯(lián)苯-4-基)乙基)-N-甲酰胺； (2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺； (2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺； (2E)-4-(1-氨基環(huán)丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺； (2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(4-氟芐基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺； (2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(4-氟芐基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺； (2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-(4-羥基-4-(2-噻吩基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺； (2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(3-羥基環(huán)己基氨基甲?；?-2-苯乙基]-N-甲基氨基甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺； (2E)-4-(1-氨基環(huán)丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺； (2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(2R)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧-1-((2-噻吩基)甲基)乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺； (2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(2R)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧-1-((2-噻吩基)甲基)乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺； (2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-2-(聯(lián)苯-4-基)-1-{N-[(2R)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧-1-((2-噻吩基)甲基)乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀乙基)-N-甲酰胺； (2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-2-(聯(lián)苯-4-基)-1-{N-[(1R)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧-1-((2-噻吩基)甲基)乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀乙基)-N-甲酰胺； (2E)-5-甲基-5-(甲氨基)己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(聯(lián)苯-4-基)乙基)-N-甲酰胺； (2E)-4-(1-氨基環(huán)丁基)丁-2-烯酸((1R)-1-{N-[(1R)-1-芐基-2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨基甲?；鶀-2-(聯(lián)苯-4-基)乙基)酰胺； 及其藥物上可接受的鹽。
13.生長激素促分泌素或其藥物上可接受的鹽在制備治療與哮喘相關(guān)的生長遲緩的藥劑中的用途。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的用途，其中所述的生長激素促分泌素是上述化合物權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥物上可接受的鹽。
15.一種藥物組合物，它包括作為活性組分的上述化合物權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的化合物或其藥物上可接受的鹽以及藥物上可接受的載體或稀釋劑。
16.一種刺激生長激素從哺乳動(dòng)物垂體中釋放的方法，該方法包括給所述的哺乳動(dòng)物服用有效量的上述化合物權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的化合物或其藥物上可接受的鹽或有效量的上述組合物權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的組合物。
17.上述化合物權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的化合物或其藥物上可接受的鹽在制備刺激生長激素從哺乳動(dòng)物垂體中釋放的藥劑中的用途。
18.生長激素促分泌素或其藥物上可接受的鹽在制備治療與青少年風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或囊性纖維化變性相關(guān)的生長遲緩的藥劑中的用途。
19.根據(jù)權(quán)利要求13或18所述的用途，其中所述的生長激素促分泌素選自生長激素釋放肽、生長激素釋放肽模擬物和具有肽基性質(zhì)的生長激素釋放化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型化合物、含有它們的組合物及其治療因生長激素缺乏而導(dǎo)致的醫(yī)學(xué)上疾病的用途。
文檔編號(hào)A61K38/00GK1307588SQ9980808
公開日2001年8月8日 申請(qǐng)日期1999年6月29日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月30日
發(fā)明者伯恩德·佩施科, 斯蒂芬·L·里克特, 托馬斯·K·漢森, 邁克爾·安克森 申請(qǐng)人:諾沃挪第克公司