專利名稱：粘合劑微球藥物輸遞組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有壓敏粘合微球的透皮藥物輸遞組合物，所述的微球含有軟化劑和/或治療劑。本發(fā)明另外涉及在原處制備含有軟化劑和/或治療劑的壓敏粘合微球的方法。
背景技術(shù)：
本技術(shù)領(lǐng)域已知本身具有粘性的壓敏粘合劑微球能用于可再放置的壓敏粘合使用中，有許多文獻(xiàn)討論了本身具有粘性、彈性的聚合微球的制備和/或應(yīng)用。壓敏粘合劑微球可為固體或空心的，在一定程度上交聯(lián)，結(jié)果粘合劑的特定性質(zhì)能在加工和使用過程中得以保持。典型的是這樣制備壓敏粘合劑在表面活性劑和/或懸浮液穩(wěn)定劑存在下，使一種或多種游離基可聚合的單體懸浮聚合。選擇表面活性劑和/或懸浮液穩(wěn)定劑以及它們與特定單體的特定組合可決定懸浮穩(wěn)定性、所需的顆粒形狀、性能特性等。
將各種可共聚合的單體組份加入游離基可聚合單體、懸浮穩(wěn)定劑和/或表面活性劑以改變這些懸浮聚合微球的粘合性質(zhì)。例如，將含氮極性單體加入無酸的丙烯酸酯懸浮聚合混合物中，以形成含有多個(gè)內(nèi)部空隙的粘合微球。沒有可解離質(zhì)子或可解離質(zhì)子水平很低的極性共聚單體當(dāng)與特定的表面活性劑和聚合穩(wěn)定劑組合使用時(shí)，可加入懸浮可聚合配方中，得到粘合性質(zhì)增強(qiáng)、同時(shí)保持了它們對(duì)各種表面的再放置性和自身清潔質(zhì)量的粘合微球。
可共聚的或者以其它方法摻入的低聚的和聚合的添加劑已用于懸浮聚合的粘合微球里，以改變微球的粘合性質(zhì)和其它的性能特性。懸浮可聚合粘合微球配方中已經(jīng)包括親水低聚物和聚合物以提供改進(jìn)的微球穩(wěn)定性，在一些制劑中改進(jìn)其水可分散性。水不溶的聚合組份也已經(jīng)通過(甲基)丙烯酸烷酯和其它共聚單體在這類聚合組份存在下的懸浮聚合而摻入粘合微球。該摻入方法能使水不溶聚合物組份包含于粘合微球里，而它在標(biāo)準(zhǔn)的游離基懸浮聚合條件下通常不能混入所述的粘合微球。該水不溶聚合物混入的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是修飾微球的物理和粘合性質(zhì)。最后，在懸浮聚合期間也可加入結(jié)晶聚合物或可結(jié)晶的單體，以給出具有熱控成形記憶的粘合微球。
藥物和其它治療活性劑可用各種方法和設(shè)備進(jìn)行透皮或經(jīng)皮給藥。一個(gè)已知的方法是將藥物或藥物與一種或多種增加藥物跨越皮膚輸遞的賦形劑的組合物混入連續(xù)的粘合劑基質(zhì)。這類系統(tǒng)的例子可參見，如Nelson等，美國(guó)專利5,223,261和Peterson，美國(guó)專利5,494,680。
現(xiàn)有技術(shù)中也試圖開發(fā)出用壓敏粘合劑顆粒代替連續(xù)粘合劑基質(zhì)的透皮藥物輸遞系統(tǒng)。例如，JP 58-12255揭示了一種由丙烯酸聚合物顆粒構(gòu)成的粘合帶或片，它含有諸如類固醇的藥物。EP 793,972揭示了含有細(xì)粉化丙烯酸酯粘合劑顆粒與藥物組合的透皮藥物輸遞裝置。
發(fā)明概述本發(fā)明透皮藥物輸遞組合物包括壓敏粘合劑微球，包括(a)至少10wt％混入微球的軟化劑，任選地還包括(b)治療有效量的藥物。
使用本文揭示的聚合微球使配制的透皮藥物輸遞組合物具有高度的撓性。特別是，本發(fā)明的透皮藥物輸遞組合物可以耐受相對(duì)大量的軟化劑而不損失粘著強(qiáng)度。對(duì)軟化劑或賦形劑的耐受性使藥物能通過皮膚優(yōu)良地輸遞藥物而不損傷粘合性質(zhì)。
本發(fā)明也提供了透皮藥物輸遞裝置，包括由壓敏粘合劑微球構(gòu)成的透皮藥物輸遞組合物，它包含(a)混入微球的至少10wt％軟化劑，并任選地包含(b)放置在背襯上的治療有效量的藥物。
本發(fā)明的另一方面提供一種制備透皮藥物輸遞組合物的方法，包括下列步驟a)形成油相，所述的油相包括一種或多種丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯或乙烯酯單體，單獨(dú)或其任何組合；非反應(yīng)性、油溶的軟化劑和/或藥物；和一種在包括至少一種懸浮穩(wěn)定劑或表面活性劑的水性介質(zhì)的水相里的油溶游離基引發(fā)劑，和b)引發(fā)水相里的油相的聚合，從而形成粘合劑微球透皮藥物輸遞組合物。
除非特別指出，所有的重量百分?jǐn)?shù)基于透皮藥物輸遞組合物的總重量。
發(fā)明詳述本發(fā)明的透皮輸遞組合物可通過“加入后”方法形成，其中聚合的微球組份與軟化劑和/或藥物在使該軟化劑和/或藥物摻入微球的條件下混合。本發(fā)明制備透皮藥物輸遞組合物的加入后方法包括下列步驟(a)提供聚合的微球組份；(b)使聚合的微球組份與軟化劑和/或藥物，和任選的能溶解軟化劑和/或藥物和/或溶脹聚合微球組份的溶劑混合；和(c)除去溶劑。
本發(fā)明組合物的聚合微球組份可通過懸浮、分散、直接乳液和改良乳液技術(shù)進(jìn)行制備。優(yōu)選的是，聚合微球組份根據(jù)如美國(guó)專利3,691,140；4,166,152；4,495,318；4,786,696；4,988,467；5,045,569；5,508,313；和5,571,617和PCT專利申請(qǐng)WO 96/01280；WO 97/46633；和WO 97/46634揭示的懸浮聚合方法來制備，所有文獻(xiàn)并入本文供參考。優(yōu)選的聚合微球組份由丙烯酸酯或乙烯酯微球構(gòu)成。
在優(yōu)選的懸浮聚合方法中，丙烯酸酯或乙烯酯微球可典型地通過形成包含(甲基)丙烯酸酯和/或乙烯酯單體的油相來制備，它任選地也含有可游離基聚合的極性共聚單體，和在包含有至少一種懸浮穩(wěn)定劑或表面活性劑的水介質(zhì)的水相里的油溶性游離基引發(fā)劑。根據(jù)單體、共聚單體、交聯(lián)劑、低聚物或聚合添加劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、反應(yīng)條件和其它成份的類型和用量，和所用的其它方法，這些微球可能是空心的(即具有至少一個(gè)內(nèi)孔隙或空腔的)或?qū)嵭牡?即沒有內(nèi)空隙或腔)；水或溶劑可分散的；輕度或高度交聯(lián)；并具有一定范圍的直徑(從約0.5-300微米)和聚合的形態(tài)。
用于丙烯酸酯微球的(甲基)丙烯酸酯單體是非叔烷醇的單官能團(tuán)的不飽和(甲基)丙烯酸酯。這些醇類的烷基優(yōu)選地含4-14個(gè)(更優(yōu)選地含4-10個(gè))碳原子。有用的單體例子包括丙烯酸仲丁酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸異戊酯、丙烯酸2-甲基丁酯、丙烯酸4-甲基-2-戊基酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸異辛酯、丙烯酸異壬酯、甲基丙烯酸異癸酯、丙烯酸異癸酯、丙烯酸十二烷酯、丙烯酸十四烷酯和它們的混合物。特別優(yōu)選的是丙烯酸正丁酯、丙烯酸仲丁酯、丙烯酸異戊酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸異辛酯、丙烯酸異壬酯、丙烯酸異癸酯和它們的混合物。當(dāng)然，最好的是丙烯酸異辛酯和丙烯酸2-乙基己酯。
用于提供乙烯酯微球的乙烯酯單體是衍生自直鏈或支鏈的、有1-14個(gè)，優(yōu)選的是7-12個(gè)碳原子(羧基的碳原子不計(jì)算在內(nèi))的羧酸的不飽和的乙烯酯。合適的乙烯酯單體包括丙酸乙烯酯、壬酸乙烯酯、己酸乙烯酯、癸酸乙烯酯(vinyl caprate)、2-乙基己酸乙烯酯、辛酸乙烯酯、癸酸乙烯酯(vinyldecanoate)、月桂酸乙烯酯和它們的混合物。特別優(yōu)選的是癸酸乙烯酯、2-乙基己酸乙烯酯、月桂酸乙烯酯和它們的混合物。
(甲基)丙烯酸酯或其它乙烯基單體，如丙烯酸乙酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸異龍腦酯、甲基丙烯酸丁酯、乙酸乙烯酯、丙烯腈，它們的混合等，作為均聚物時(shí)，其玻璃轉(zhuǎn)化溫度高于-20℃到0℃，它們可用于與一種或多種(甲基)丙烯酸酯和乙烯酯單體配合使用，條件是所得微球的玻璃轉(zhuǎn)化溫度低于約0℃。
用于本發(fā)明的丙烯酸酯或乙烯酯微球可進(jìn)一步包含與(甲基)丙烯酸酯或乙烯酯單體可共聚的可游離基聚合的極性共聚單體?？杉尤肟捎坞x基聚合極性共聚物以改進(jìn)或修飾微球的粘著強(qiáng)度、貯存穩(wěn)定性和玻璃轉(zhuǎn)化溫度。優(yōu)選的是該極性單體的存在量按單體總重量來計(jì)，不多于約1-20重量份數(shù)。
除了與甲基(丙烯酸)酯或乙烯酯單體能共聚外，可游離基聚合的極性共聚單體是溶于油和水的單體，包括下列極性取代基之一酰胺基團(tuán)、腈基團(tuán)、羥基和羧酸基團(tuán)(包括酸式鹽)。合適的極性單體類型包括單烯單羧酸、單烯二羧酸、它們的鹽、丙烯酰胺、N-取代的丙烯酰胺、N-乙烯基內(nèi)酰胺和前述物質(zhì)的混合物。有用的極性單體的代表性例子包括丙烯酸、甲基丙烯酸、衣康酸、巴豆酸、馬來酸、富馬酸、甲基丙烯酸磺基乙酯、N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基己內(nèi)酰胺、丙烯酰胺、叔丁基丙烯酰胺、二甲氨基乙基丙烯酰胺、N-辛基丙烯酰胺、丙烯酸羥基乙酯和甲基丙烯酸羥基乙酯。諸如甲基丙烯酸鈉、丙烯酸銨、丙烯酸鈉、三甲基胺對(duì)-乙烯基苯甲酰亞胺(benzimide)、N，N-二甲基-N-(β-甲氧基-乙基)丙酸銨甜菜堿、三甲胺甲基丙烯酰胺、1，1-二甲基-1-(2，3-二羥基丙基)胺甲基丙烯酸酰胺和它們的混合物的離子單體也可被使用。特別優(yōu)選的極性共聚單體是丙烯酸、丙烯酸鈉、N-乙烯基吡咯烷酮和它們的混合物。
用于本發(fā)明的聚合微球也可含有多官能團(tuán)游離基可聚合的交聯(lián)劑。這類交聯(lián)劑通過使它們內(nèi)在交聯(lián)而增強(qiáng)單個(gè)微球的粘結(jié)強(qiáng)度和溶劑不溶性?！岸喙倌軋F(tuán)”指具有兩個(gè)或多個(gè)游離基可聚合的烯不飽和基團(tuán)的交聯(lián)劑。有用的多官能團(tuán)交聯(lián)劑包括二醇(如丁二醇)、三醇(如甘油)和四醇(如季戊四醇)的(甲基)丙烯酸酯；聚合多官能團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯(如聚(環(huán)氧乙烷)二丙烯酸酯和聚(環(huán)氧乙烷)二甲基丙烯酸酯)；多乙烯基化合物(如，取代和未取代的二乙烯基苯)；二官能團(tuán)聚氨酯丙烯酸酯；和它們的混合物。
使用交聯(lián)劑時(shí)，典型的用量是最多達(dá)0.15當(dāng)量重量百分?jǐn)?shù)。在0.15當(dāng)量重量％水平以上時(shí)，微球有失去它們壓敏粘合性質(zhì)的傾向，并最終在室溫下對(duì)接觸沒有粘性。非粘性和粘性的微球均用于本發(fā)明。但交聯(lián)水平影響顆粒的可溶脹性；交聯(lián)程度越高，顆粒溶脹性越低。為了保證高的顆粒溶脹性并得到所需的流變性質(zhì)，需要低水平的交聯(lián)劑。
給定化合物的“當(dāng)量重量百分?jǐn)?shù)”被定義為在總的可聚合組合物里的該化合物的當(dāng)量數(shù)除以游離基可聚合單體的當(dāng)量總數(shù)。當(dāng)量是克數(shù)除以當(dāng)量重量。當(dāng)量重量被定義為分子量除以單體中可聚合的基團(tuán)數(shù)。若這些單體只有一個(gè)可聚合基團(tuán)，當(dāng)量重量等于分子量。
微球的交聯(lián)也通過使用鏈轉(zhuǎn)移劑進(jìn)行控制。有用的鏈轉(zhuǎn)移劑是一般適合于丙烯酸酯類游離基聚合反應(yīng)的那些鏈轉(zhuǎn)移劑。用于實(shí)施本發(fā)明的鏈轉(zhuǎn)移劑包括，但不限于，四溴化碳、正十二烷基硫醇、異辛基硫代甘醇酸酯和它們的混合物。使用時(shí)，鏈轉(zhuǎn)移劑的存在量占總可聚合組合物的約0.01-1％重量。
有用的油溶性游離基引發(fā)劑是適合用于丙烯酸酯或乙烯酯單體的游離基聚合的那些，它們是油溶性的，在水中的溶解度極低，典型的是20℃下低于1克/100克水。這類引發(fā)劑的例子是偶氮化合物、氫過氧化物、過氧化物等，光引發(fā)劑如苯酰苯、苯偶姻乙醚、2，2-二甲氧基-2-苯基乙酰苯。引發(fā)劑的用量通常占總的可聚合組合物的約0.01-10％重量，優(yōu)選的是最高為5％。
使用基本上水溶性的聚合引發(fā)劑，如在乳化聚合中通常使用的聚合引發(fā)劑會(huì)形成有相當(dāng)量的膠乳。在懸浮聚合期間，大量形成膠乳是不利的，因?yàn)槠漕w粒極小。
在反應(yīng)混合物中一般存在表面活性劑，其存在量，按每100重量份可聚合單體計(jì)，優(yōu)選地不大于約10重量份，更好是不大于約5重量份，最好是0.5-3重量份。
有用的表面活性劑(也稱為乳化劑)包括陰離子、陽離子或非例子性表面活性劑，包括，但不限于，陰離子表面活性劑如烷基芳基醚硫酸鹽和磺酸鹽(諸如烷基芳基醚硫酸鈉，如TritonTMX200，購(gòu)自Rohm and Haas)；烷基芳基聚醚硫酸鹽和磺酸鹽(諸如烷基芳基聚(環(huán)氧乙烷)硫酸鹽和磺酸鹽)，優(yōu)選的是有最多達(dá)四個(gè)環(huán)氧乙烷重復(fù)單元的烷基芳基聚(環(huán)氧乙烷)硫酸鹽和磺酸鹽；和烷基硫酸鹽和磺酸鹽(諸如月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸銨、月桂基硫酸三乙醇胺和十六烷基硫酸鈉)；烷基醚硫酸鹽和磺酸鹽(諸如月桂醚硫酸銨和烷基聚醚)；和烷基聚醚硫酸鹽和磺酸鹽(諸如烷基聚(環(huán)氧乙烷)硫酸鹽和磺酸鹽)，優(yōu)選的是有最多達(dá)約4個(gè)環(huán)氧乙烷單元的烷基聚(環(huán)氧乙烷)硫酸鹽和磺酸鹽。優(yōu)選的是硫酸烷酯、烷基醚硫酸鹽和烷基芳基醚硫酸鹽。其它陰離子表面活性劑包括，如烷基芳基硫酸鹽和磺酸鹽，如十二烷基苯硫酸鈉和十二烷基苯磺酸鈉，烷基硫酸鈉鹽和銨鹽，如月桂基硫酸鈉和月桂基硫酸銨；非離子表面活性劑，如乙氧基化的油醇和聚環(huán)氧乙烷辛基苯基醚；和陽離子表面活性劑，如烷基二甲基芐基氯化銨(其中烷基有10-18個(gè)碳原子)的混合物。兩性表面活性劑也可用于本發(fā)明，包括，磺基甜菜堿、N-烷基氨基丙酸和N-烷基甜菜堿。
任選的是，可使用聚合穩(wěn)定劑，若使用時(shí)，其存在量按每100重量份微球來計(jì)，為約0.05-3重量份，優(yōu)選的是約0.1-1.5重量份。有利的是，穩(wěn)定劑的存在可以使用相對(duì)少量的表面活性劑而仍然得到微球。
本發(fā)明中可使用能給最終聚合小滴提供足夠的穩(wěn)定并防止在懸浮聚合中聚集的任何聚合穩(wěn)定劑。
聚合穩(wěn)定劑的例子包括重均分子量大于5000的聚丙烯酸鹽(例如銨鹽、鈉鹽、鋰鹽和鉀鹽)、聚乙烯基醇、羧基改性的聚丙烯酰胺(例如購(gòu)自美國(guó)氰胺公司的CyanamerTMA-370)，丙烯酸和二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯的共聚物等，聚合季胺類(如General Analine和Film’s GafquatTM755，一種四級(jí)化的聚乙烯基-吡咯烷酮共聚物，或Union Carbide的″JR-400″，一種季銨取代的纖維素)，纖維素類，和羧基改性的纖維素類(例如，Hercules’NatrosolTMCMC型7L，羧甲基纖維素鈉)。
微球成珠子或珍珠狀，但它們更可能是球體。典型的是，溶脹前它們的體積平均直徑為約0.5-300微米(更典型的是，約1-100微米)。微球可為實(shí)心、空心或它們的混合，優(yōu)選的是彈性體。本文使用的“彈性體”表示可拉伸并在施加的力釋放后可迅速縮回它們基本上的初始尺度的無定形或非結(jié)晶材料。空心微球含有一個(gè)或多個(gè)空隙；即一個(gè)或多個(gè)完全在聚合微球壁里的空間。典型的是，空心部分的平均直徑低于100微米。
在一些應(yīng)用中，包含空心微球的微球組份是優(yōu)選的，因?yàn)榭蓪④浕瘎┖?或藥物負(fù)載在微球和交聯(lián)的微球基質(zhì)里的空腔中。若需要空心微球，可通過，如美國(guó)專利4,968,562揭示的“兩步方法”或美國(guó)專利5,053,436揭示的“一步方法”得到，這些專利在此并入本文供參考。
實(shí)心微球可通過使用足以產(chǎn)生所需的顆粒的量(通常在臨界膠束濃度附近)的離子或非離子的乳化劑的懸浮聚合技術(shù)進(jìn)行制備。
直到油相(甲基)丙烯酸酯或乙烯基單體已經(jīng)被引發(fā)前，通過停止加入所有或部分游離基可聚合的極性共聚體或其它反應(yīng)性組份可修飾每個(gè)懸浮聚合方法(是否產(chǎn)生空心或?qū)嵭奈⑶?。但是，在此情況下，在(甲基)丙烯酸或乙烯酯單體100％轉(zhuǎn)化前，必須將這些組份加入聚合混合物。同樣，多官能可自由基聚合的交聯(lián)劑(如果使用的話)可在微球組合物的單體100％轉(zhuǎn)化為為聚合物之前的任何時(shí)間加入優(yōu)選的是在引發(fā)前加入交聯(lián)劑。
聚合后，在室溫下得到穩(wěn)定的微球水懸浮液。懸浮液可有約10-60％重量的非揮發(fā)性固體含量。在延長(zhǎng)的放置中，懸浮液典型地分成兩相，一相為水性的，基本上沒有聚合物，另一相是聚合微球的水懸浮液，即富微球相。分離富微球相得到有非揮發(fā)固體內(nèi)含物的水懸浮液?；蛘?，若需要，在與軟化劑和/或藥物混合前，可在有機(jī)溶劑里分離微球，形成溶劑分散液。
一旦制得，或作為水懸浮液的純凈物，或作為溶劑分散液的微球組份與軟化劑和/或藥物混合。
本文使用的術(shù)語“治療有效量”表示能有效地讓組合物向?qū)ο筝斶f足量的藥物以得到治療疾病下所需的治療結(jié)果。該量根據(jù)所用藥物的類型、被治療的疾病、組合物與對(duì)象皮膚接觸允許的時(shí)間和其它本技術(shù)領(lǐng)域公知的因素而改變。但是，本發(fā)明透皮藥物輸遞組合物中藥物存在量，按組合物的總重量計(jì)，一般為約0.01-40重量％，優(yōu)選的是約0.5-10重量％。
適合用于透皮輸遞的任何藥物可用于本發(fā)明的透皮藥物輸遞組合物。有用的藥物例子包括，但不限于，抗炎藥物，甾族抗炎藥物(如氫可的松、強(qiáng)的松龍、己酸丙炎松)和非甾族抗炎藥物(如甲氧萘丙酸、吡氧噻嗪)；抑菌劑(如洗必太、己雷鎖辛)；抗菌劑(如諸如青霉素V的青霉素、諸如頭孢氨芐的頭孢菌素、紅霉素、四環(huán)素、慶大霉素、磺胺噻唑、硝基呋喃妥因，和諸如諾氟沙星、氟甲喹和ibafloxacin的喹諾酮)；抗原生動(dòng)物劑(如，甲硝噠唑)；抗真菌劑(如，制霉菌素)；冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張劑(如硝酸甘油)；鈣通道阻斷劑(如硝苯吡啶、硫氮酮)；支氣管擴(kuò)張劑(如，茶堿、吡丁醇、沙美特羅、異丙腎上腺素)；諸如膠原酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、彈性蛋白酶抑制劑、脂肪氧合酶抑制劑的酶抑制劑(如zileuton)和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(如卡托普利、賴諾普利)；其它的抗高血壓藥(如，心得安)；白三烯拮抗劑；諸如H2拮抗劑的抗?jié)兯?；甾族激?如孕酮、睪丸酮、雌二醇)；抗病毒劑和/或免疫調(diào)節(jié)劑(如，1-異丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基-4-胺、1-(2-羥基-2-甲丙基)-iH-咪唑并[4，5-c]喹啉基-4-胺和美國(guó)專利4,689,338揭示的其它化合物，在此并入供參考，無環(huán)鳥苷)；局部麻醉藥(如苯并卡因、propofol)；強(qiáng)心劑(如洋地黃、地高辛)；止咳藥(如可待因、右甲嗎喃)；抗組胺藥(如苯海拉明、撲爾敏、丁苯哌丁醇)；鎮(zhèn)靜止痛劑(如嗎啡、芬太尼)；肽激素(如人體或動(dòng)物體生長(zhǎng)激素，LHRH)；性激素(如雌激素、睪丸激素、孕激素，如左旋18-甲基炔諾酮、炔諾酮、甲地妊娠素)；諸如心房肽的心臟活性產(chǎn)物；蛋白質(zhì)類產(chǎn)品(如胰島素)；酶(如抗斑酶、溶菌酶、葡聚糖酶)；抗嘔吐藥(如東莨菪堿)；抗驚厥藥(如乙胺嗪)；免疫抑制劑(如環(huán)孢素)；精神治療藥(如，安定)；鎮(zhèn)靜劑(如，苯巴比妥)；抗凝血?jiǎng)?如肝素)；止痛劑(如撲熱息痛)；抗偏頭痛藥(如麥角胺、褪黑激素、舒馬坦)；抗無節(jié)律藥(如哌氟酰胺)；抗嘔吐藥(如metaclopromide、奧丹亞龍)；抗癌藥(如甲氨蝶呤)；諸如抗焦慮藥物的精神學(xué)上的營(yíng)養(yǎng)藥；止血藥；抗肥胖藥等以及它們藥學(xué)上可接受的鹽和酯。優(yōu)選的藥物包括睪丸酮、左旋18-甲基炔諾酮、雌二醇和甲地妊娠素。
合適的軟化劑包括已用作透皮藥物輸遞系統(tǒng)里的皮膚滲透增強(qiáng)劑或穩(wěn)定劑的特定的藥學(xué)上可接受的物質(zhì)。例舉性的物質(zhì)包括C8-C36脂肪酸，如異硬脂酸、辛酸和油酸；C8-C36脂肪醇，如油醇和月桂醇；C8-C36脂肪酸的低級(jí)烷酯，如油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、硬脂酸丁酯和月桂酸甲酯；C6-C8二酸的二(低級(jí))烷酯，如己二酸二異丙酯；C8-C36脂肪酸的單甘油酯，如單月桂酸甘油酯；四氫呋喃醇聚乙二醇醚；C6-C36烷基吡咯烷酮羧酸酯；聚乙二醇；丙二醇；2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇；二乙二醇單甲醚；N，N-二甲基十二烷基胺-N-氧化物和前述物質(zhì)的組合。聚環(huán)氧乙烷的烷基芳基醚、聚環(huán)氧乙烷單甲醚和聚環(huán)氧乙烷二甲醚也適合作為諸如甘油和N-甲基吡咯烷酮的增溶劑。萜是另一類軟化劑，包括蒎烯、d-1，8-萜二烯、蒈烯、萜品醇、萜品烯-4-醇、香芹醇、香芹酮、長(zhǎng)葉薄荷酮、薄荷酮、酮、醇、新醇、百里酚、樟腦、冰片、檸檬醛、紫羅酮和桉樹腦，單獨(dú)使用或組合使用。在萜中，優(yōu)選的是萜品醇，特別是α-萜品醇。
特定的藥物物質(zhì)具有軟化劑的功能，因而使之不再需要分開的藥物和軟化劑組份。這類軟化的藥物包括煙堿、硝酸甘油、撲爾敏、煙酸芐酯、鄰甲苯海拉明、東莨菪堿和丙戊酸。若軟化藥物是唯一存在的軟化劑，則其存在量，按透皮藥物輸遞組合物總量來計(jì)，至少為10重量％。若除了軟化藥物外還存在其它軟化劑，則軟化劑的總量為至少10重量％。人們可以明白，可以使用軟化劑和/或軟化藥物的任何組合。
優(yōu)選的軟化劑包括單月桂酸甘油酯、萜品醇、月桂醇、己二酸二異丙酯、丙二醇、肉豆蔻酸異丙酯、油酸乙酯、月桂酸甲酯、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇和油醇。
雖然許多上述軟化劑會(huì)影響皮膚的滲透速率，但特定的軟化劑會(huì)影響除了皮膚滲透速率外的性能。例如，它們?cè)谲浕驮黾尤崃恐岛?或降低否則為不柔順的(和因此是非壓敏粘合的)聚合物的玻璃轉(zhuǎn)化溫度，使它們適合用作壓敏皮膚粘合劑。雖然這類軟化劑已知對(duì)透皮基質(zhì)的性能有不利的影響，如使它們軟化至內(nèi)聚破壞點(diǎn)(此時(shí)在從皮膚上除去含聚合物的裝置后在皮膚上留下大量的聚合物殘留物)，或從組合物的連續(xù)相里分離出來，但使用本發(fā)明的微球能包含相當(dāng)大量的軟化劑而沒有這些不利影響。
透皮藥物輸遞組合物所需的性質(zhì)是本技術(shù)領(lǐng)域公知的。例如，組合物需要與皮膚密切接觸，以便以穩(wěn)定的速率輸遞藥物。組合物需要具有極小的冷流動(dòng)即在貯存時(shí)不發(fā)生流動(dòng)，還優(yōu)選的是它粘附于皮膚并從皮膚上清潔地脫去。為了達(dá)到皮膚接觸、清潔脫去、優(yōu)選的粘合水平和對(duì)冷流動(dòng)的耐受力，可選擇聚合微球中單體的用量和結(jié)構(gòu)和軟化劑的用量和結(jié)構(gòu)以使組合物的柔量值(按照下述試驗(yàn)方法進(jìn)行測(cè)定)的范圍約3×10-6-1×10-3厘米2/達(dá)因，優(yōu)選的是約1×10-5-5×10-4厘米2/達(dá)因，最好是約1×10-5-5×10-5厘米2/達(dá)因。從適合用作壓敏粘合劑透皮輸遞組合物的組合物中有時(shí)得到了超出上述較寬范圍的柔量值。但是，這些具有明顯很較柔量值的組合物一般相對(duì)僵硬，與皮膚的接觸和粘合較差。柔量值很高的組合物的冷流動(dòng)性較不理想，從皮膚上取出時(shí)會(huì)留下明顯的殘留物。
為了增加藥物的輸遞并保持可接受的粘合性能，軟化劑的存在量，按透皮藥物輸遞組合物總重量來計(jì)，為至少10重量％。軟化劑優(yōu)選的用量為約15-50重量％，更優(yōu)選的是約25-50重量％。
軟化劑和任選的藥物一般在溶劑里混合，并按上述方法摻入組合物的微球組份。但是，也可這樣制備合適的組合物分別將藥物和軟化劑摻入微球，然后混合藥物/微球和軟化劑/微球混合物，以得到最終組合物?；蛘?，含軟化劑的微球與藥物和常規(guī)的(即非微球的)粘合劑混合，得到最終的組合物。
在本發(fā)明的另一方面中，通過向游離基可聚合懸浮混合物里加入所有或其中部分的軟化劑和/或藥物的前述懸浮聚合方法的改良法來制備透皮藥物輸遞組合物。用于該方法中的軟化劑和藥物(若有的話)應(yīng)當(dāng)足以溶于油以便在懸浮聚合混合物的油相里是相溶混的，且在游離基聚合和其它反應(yīng)條件下是非反應(yīng)性的?！胺欠磻?yīng)性的”表示軟化劑或藥物不含烯不飽和鍵或其它能共同反應(yīng)的官能團(tuán)，或干擾游離基反應(yīng)性懸浮混合物的聚合的官能團(tuán)，和/或在反應(yīng)條件下不明顯地破壞軟化劑或藥物的性能。
本發(fā)明在原處制備透皮藥物輸遞組合物的方法包括下列步驟(a)形成包含(甲基)丙烯酸酯和/或乙烯基酯單體和非反應(yīng)性的、油溶性的軟化劑和/或藥物的油相，和在水相里的油溶的游離基引發(fā)劑，所述的水相包含有至少一種懸浮穩(wěn)定劑或表面活性劑的水介質(zhì)；(b)引發(fā)油相在水相里聚合；(c)向原處聚合的粘合微球透皮藥物輸遞組合物里任選地加入另外的非反應(yīng)性、油溶的軟化劑和/或藥物。
用作涂覆了本發(fā)明透皮藥物輸遞組合物的透皮藥物輸遞裝置的背襯可為常規(guī)地用作帶背襯的材料或可為基本上對(duì)透皮藥物輸遞組合物組份是惰性的其它彈性材料。這類背襯包括，但不限于，由選自聚(丙烯)、聚(乙烯)、聚(氯乙烯)、聚酯(如聚(對(duì)苯二甲酸亞乙酯)，如″Scotch″膜8050，購(gòu)自3M))、諸如購(gòu)自DuPont Co.(美國(guó)DE，Wilmington)的商品名為“KAPTON”的聚酰胺膜、乙酸纖維素和乙基纖維素制成的材料。背襯也可為由合成或天然材料，諸如棉花、尼龍、人造纖維、玻璃陶瓷材料的線形成的紡織織物，或可為諸如天然或合成纖維的空氣鋪墊的無紡織物，或這些的混合物。另外，背襯可由選自金屬、金屬化聚合薄膜和陶瓷片材料的材料形成。
優(yōu)選的材料包括，但不限于，塑料，如聚乙烯、聚丙烯、聚酯、乙酸纖維素、聚(氯乙烯)和聚(1，1-二氟乙烯)，以及用這類塑料涂覆和成層的紙張或其它基片。這些涂覆的紙張或熱塑性薄膜常常被硅氧烷化，或被其它方法處理以賦予改進(jìn)的釋脫特性。背襯或襯里的一面或兩面具有這類釋脫的特性。
本發(fā)明的裝置具有各種結(jié)構(gòu)型態(tài)。組合物可以單層存在，其中組合物由含有軟化劑和/或藥物的微球組成；由含軟化劑的微球和含藥物的微球的混合物組成；或由與藥物和常規(guī)粘合劑混合的含軟化劑的微球組成。也可以在多層里使用本發(fā)明的組合物。例如，含軟化劑微球?qū)涌膳c在常規(guī)的粘合劑中的藥物層成層或與含藥物的微球?qū)映蓪?。這些層的厚度可以是均勻的，或它們可按一個(gè)或多個(gè)梯度排列。另外的層可為諸如稀松的平紋棉織物、膜等物質(zhì)。所有對(duì)含軟化劑的微球的論速也包括含有軟化劑和藥物的微球。
用于制備本發(fā)明粘合制品的典型的涂覆方法包括溶劑涂覆和水基涂層和本技術(shù)領(lǐng)域公知的常規(guī)技術(shù)。
本發(fā)明的目的和優(yōu)點(diǎn)可由下列實(shí)施例作進(jìn)一步的闡述。實(shí)施例中應(yīng)用的特定材料和用量以及其它調(diào)節(jié)和細(xì)節(jié)并非用來限定本發(fā)明。除非進(jìn)行陳述或表述，所有的材料是市售可得的。除非特別指出，用于本文的所有份數(shù)和百分?jǐn)?shù)以重量為基。
柔量試驗(yàn)方法用美國(guó)專利4,737,559揭示的蠕變?nèi)崃糠椒ǖ男薷陌婵傻玫较铝袑?shí)施例的柔量值。脫模襯里從被試驗(yàn)材料樣品上除去。暴露的表面縱向地向回折疊，得到“三明治”結(jié)構(gòu)，即背襯/粘合劑/背襯。該“三明治”樣品通過層壓機(jī)，然后用矩形模頭切下兩個(gè)等面積的試驗(yàn)樣品。把試驗(yàn)樣品放在剪切-蠕變流變儀固定平板的中心，試驗(yàn)樣品的長(zhǎng)軸放在平板短軸的中心。剪切-蠕變流變儀的非固定小平板被放在在固定平板上的第一樣品中心上，使鉤向上，對(duì)著流變儀前面。第二試驗(yàn)樣品放在非固定大平板上表面的中心，與第一試驗(yàn)樣品軸向相配。非固定大平板放在第二試驗(yàn)樣品上方，整個(gè)組件被夾緊定位。與鉤子末端相反的非固定小平板末端與圖表記錄儀連接。彈簧與非固定小平板的鉤子連接，并延伸到流變儀的前滑輪上。在彈簧的游離端連接重物(如500克)。圖表記錄儀開始記錄，同時(shí)迅速釋放重力使其自由懸掛物。在整3分鐘后除去重力。從圖表記錄儀里讀取移動(dòng)值。然后用下列等式計(jì)算柔量值J=2AXhf]]>其中A是試驗(yàn)樣品一面的面積，h是粘合劑物料的厚度(即試驗(yàn)樣品上粘合層厚度的兩倍)，X是移動(dòng)值，f是與彈簧連接的質(zhì)量施加的力。其中A表達(dá)為厘米2，h為厘米，X為厘米，f為達(dá)因，柔量值的單位為厘米2/達(dá)因。
體外皮膚滲透試驗(yàn)方法用下列試驗(yàn)方法得到下面實(shí)施例里給出的皮膚滲透數(shù)據(jù)。使用帶有無毛小鼠皮膚的擴(kuò)散池。
評(píng)價(jià)透皮輸遞裝置時(shí)，從2.0厘米2的貼片上除去脫模襯里，然后將該貼片貼到皮膚上，加壓使之與皮膚均勻接觸。將所得的貼片/皮膚疊層按貼片面朝上放，使它跨越擴(kuò)散池下部小孔。組裝擴(kuò)散室，其下部充滿10毫升溫?zé)岬?32℃)接受液體，使接受液體與皮膚接觸。用磁攪拌器攪拌接受液體。除了使用外覆蓋取樣口。
該擴(kuò)散池然后放在恒溫(32℃±2℃)和恒濕(50±10％相對(duì)濕度)室里。接受液體在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中用磁攪拌器攪拌，以保證樣品均勻并降低皮膚真皮面的擴(kuò)散屏障。以特定的間隔取出接受液體的整個(gè)體積并馬上用新鮮液體替代。取出的液體通過0.45μM過濾器過濾，然后用高效液相色譜分析藥物含量。計(jì)算藥物滲透過皮膚的累積量和通透率。
藥物釋放試驗(yàn)用下列試驗(yàn)方法得到實(shí)施例里給出的藥物釋放數(shù)據(jù)。
將帶有藥物的微球涂覆在2密耳(51微米)聚酯背襯上，然后在185°F(85℃)的烘箱上干燥20分鐘，在210°F(99℃)的烘箱上干燥20分鐘。從干燥的織物切下一片貼片(5厘米2)。用雙面粘合帶將貼片緊固在不銹鋼板上，使藥物微球粘合層暴露于釋放介質(zhì)。不銹鋼板浸在30％乙醇水性釋放介質(zhì)里。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中，使介質(zhì)保持在32℃，通過磁攪拌器以中速(75rpm)攪拌。在特定的時(shí)間點(diǎn)，取出2毫升釋放介質(zhì)，馬上用2毫升新鮮介質(zhì)替代。取出的介質(zhì)經(jīng)0.22微米濾器過濾，除去任何顆粒，然后用高效液相色譜分析藥物含量。計(jì)算釋放藥物的累積量。
粘著試驗(yàn)方法用數(shù)字化Polyken探頭粘著試驗(yàn)器，型號(hào)80-02-01(Testing Machines，Inc.，美國(guó)紐約)得到下列實(shí)施例里報(bào)告的粘著值。機(jī)器設(shè)置如下速度0.5cm/秒，逗留時(shí)間2秒；模式峰值。采用不銹鋼探頭。試驗(yàn)的結(jié)果是打破探頭和試驗(yàn)樣品表面間的粘結(jié)所需的力。該力以“粘著克”進(jìn)行測(cè)定。
實(shí)施例1向裝有機(jī)械攪拌器、冷凝器和供真空和氬氣入口-出口的管道的1升隔板式反應(yīng)燒瓶里加入450克去離子水和6.0克月桂基硫酸銨(StandpolTMA，購(gòu)自Henkel AG)。使反應(yīng)器脫氣，然后用氬氣再填充。在400rpm下攪拌，使反應(yīng)器加熱到68℃。在反應(yīng)罐里制備含141克丙烯酸異辛酯、9克丙烯酸和0.71克過氧化苯甲酰(Lucidol-70，購(gòu)自Elf Atochem)的混合物。引發(fā)劑溶解后混合物倒入68℃下的反應(yīng)器里。然后使反應(yīng)器溫度設(shè)置到65℃持續(xù)22小時(shí)。聚合期間保持氬氣沖洗。22小時(shí)后，將懸浮液冷卻到室溫。然后倒空反應(yīng)器，用十六烷基三甲基氯化銨凝結(jié)懸浮液，然后收集。所得的微球(94∶6丙烯酸異辛酯丙烯酸)具有空心形態(tài)，粒徑為45.5微米。微球用異丙醇洗滌，使用前再分散于異丙醇。
這些微球用于制備含左旋18-甲基炔諾酮和肉豆蔻酸異丙酯的粘合微球輸遞系統(tǒng)。通過將0.0252克左旋18-甲基炔諾酮溶于1.0克甲醇來制備左旋18-甲基炔諾酮的甲醇溶液。合并肉豆蔻酸異丙酯(0.5549克)、5.0克微球(14.75克在異丙醇里的分散液，有33.9％固體)和35.0克乙酸乙酯，在混合臺(tái)上混合至少16小時(shí)。使25.15克所得混合物部分與左旋18-甲基炔諾酮溶液混合，在混合臺(tái)上混合至少16小時(shí)。所得的制劑用27密耳(686微米)?？谙毒嗟牡锻吭诠柩跬槊撃Ｒr里上，在110°F(43℃)下烘20分鐘。所得的粘合劑涂層含有1％左旋18-甲基炔諾酮、10％肉豆蔻酸異丙酯和89％粘合劑。涂層是均勻的，顯微鏡檢查顯示它基本上沒有藥物晶體。涂覆的襯里被層壓到聚酯背襯上。
實(shí)施例2-5用實(shí)施例1的一般方法和相同的微球粘合劑，制備一系列輸遞系統(tǒng)，其中肉豆蔻酸異丙酯的用量發(fā)生改變。在所有的情況下，粘合劑涂層含有1重量％左旋18-甲基炔諾酮，粘合劑是94∶6的IOA∶AA空心微球。肉豆蔻酸異丙酯的重量百分?jǐn)?shù)列于表1和2。
用上述試驗(yàn)方法測(cè)定實(shí)施例1-5輸遞系統(tǒng)的粘著和柔量。結(jié)果如下表1所示，其中每個(gè)粘著值為5個(gè)獨(dú)立測(cè)定的平均值，每個(gè)柔量值是3個(gè)獨(dú)立測(cè)定值的平均值。
表1
用上述試驗(yàn)方法測(cè)定來自實(shí)施例1-5輸遞系統(tǒng)的左旋18-甲基炔諾酮通過無毛小鼠皮膚的滲透。接受溶液是30％重量m-pyrol的水溶液。在含量分析前使樣品冷藏，貯存時(shí)間不超過兩天。結(jié)果顯示于下表2，其中每個(gè)流量值是3個(gè)獨(dú)立測(cè)定值的平均值。0-24小時(shí)值是整個(gè)24小時(shí)期間的平均值。
表2
實(shí)施例6向裝有機(jī)械攪拌器、冷凝器和供真空和氬氣入口-出口的管道的1升隔板式反應(yīng)燒瓶里加入450克去離子水和6.0克月桂基硫酸銨(StandpolTMA)。使反應(yīng)器脫氣，然后用氬氣再填充。在400rpm下攪拌，使反應(yīng)器加熱到68℃。在反應(yīng)罐里制備含141克丙烯酸異辛酯、9克丙烯酸和0.71克過氧化苯甲酰(Lucidol-70)的混合物。引發(fā)劑溶解后混合物倒入68℃下的反應(yīng)器里。然后使反應(yīng)器溫度設(shè)置到65℃持續(xù)22小時(shí)。聚合期間保持氬氣沖洗。22小時(shí)后，將懸浮液冷卻到室溫。然后倒空反應(yīng)器，用十六烷基三甲基氯化銨凝結(jié)懸浮液，然后收集。所得的微球(94∶6丙烯酸異辛酯∶丙烯酸)具有多孔隙空心形態(tài)，粒徑為64.4微米。微球用異丙醇洗滌，使用前再分散于異丙醇。
這些微球用于制備含睪丸酮的粘合微球輸遞系統(tǒng)。通過將0.977克睪丸酮與23.445克微球(85.63克在異丙醇里的分散液，有27.38％固體)混合，然后在混合臺(tái)上混合至少16小時(shí)來制備4％w/w睪丸酮在微球粘合劑里的混合物。使(7.38克)所得混合物部分與15.0克乙酸乙酯混合。所得的制劑用27密耳(686微米)?？谙毒嗟牡锻吭诠柩跬槊撃Ｒr里上，在110°F(43℃)下烘20分鐘。所得的粘合涂層含有4％睪丸酮和96％粘合劑。涂層是均勻的，顯微鏡檢查顯示它基本上沒有藥物晶體。涂覆的襯里被層壓到聚酯背襯上。
實(shí)施例7如下制備含睪丸酮和萜品醇的粘合微球輸遞系統(tǒng)。通過將8.0261克睪丸酮溶于44.9667克萜品醇來制備15.2％w/w睪丸酮的萜品醇備用溶液。該溶液的部分(0.598克)與7.497克 4％w/w實(shí)施例6制備的睪丸酮微球粘合劑混合物和21.6克乙酸乙酯混合，然后在混合臺(tái)上至少混合16小時(shí)。所得的制劑用27密耳(686微米)?？谙毒嗟牡锻吭诠柩跬獒尫乓r里上，在110°F(43℃)下烘20分鐘。所得的粘合涂層含有6.45重量％睪丸酮、20重量％萜品醇和73.55重量％粘合劑。涂層是均勻的，顯微鏡檢查顯示它基本上沒有藥物晶體。涂覆的襯里被層壓到聚酯背襯上。
實(shí)施例8-10用實(shí)施例7的一般方法，制備一系列輸遞系統(tǒng)，其中睪丸酮的用量和萜品醇的用量發(fā)生改變。在所有的情況下使用實(shí)施例6制備的微球粘合劑。睪丸酮和萜品醇的重量百分?jǐn)?shù)列于下表3。
用上述試驗(yàn)方法測(cè)定來自實(shí)施例6-10輸遞系統(tǒng)的睪丸酮通過無毛小鼠皮膚的滲透。接受溶液是30％重量m-pyrol的水溶液。在含量分析前使樣品冷藏，貯存時(shí)間不超過兩天。結(jié)果顯示于下表3，其中每個(gè)流量值是3個(gè)獨(dú)立測(cè)定值的平均值。0-24小時(shí)值是整個(gè)24小時(shí)期間的平均值。
表3
實(shí)施例11如下制備含萜品醇的粘合微球輸遞系統(tǒng)。使萜品醇(2.50克)、10.0克94∶6的IOA∶AA微球(36.52克在異丙醇中的分散液，有27.38％固體，實(shí)施例6)和26.52克乙酸乙酯混合，然后在混合臺(tái)上混合至少16小時(shí)。所得的制劑用20密耳(508微米)模口隙距的刀涂在硅氧烷脫模襯里上，在110°F(43℃)下烘20分鐘。所得的粘合涂層含有20重量％萜品醇和80重量％粘合劑。涂層是均勻的。涂覆的襯里被層壓到聚酯背襯上。
實(shí)施例12-14用實(shí)施例11的一般方法，制備一系列輸遞系統(tǒng)，其中萜品醇的用量發(fā)生改變。在所有的情況下使用實(shí)施例6制備的微球粘合劑。萜品醇的重量百分?jǐn)?shù)列于下表4。
用上述試驗(yàn)方法測(cè)定實(shí)施例11-14輸遞系統(tǒng)的粘著和柔量。結(jié)果列于下表4，其中每個(gè)粘著值是5次獨(dú)立測(cè)定值的平均值，每個(gè)柔量值是3次獨(dú)立測(cè)定值的平均值。
表4
實(shí)施例15向裝有機(jī)械攪拌器、冷凝器和供真空和氬氣入口-出口的管道的1升隔板式反應(yīng)燒瓶里加入390克去離子水和8.4克月桂基硫酸銨(StandpolTMA)。使反應(yīng)器脫氣，然后用氬氣再填充。在425rpm下攪拌，使反應(yīng)器加熱到68℃。在反應(yīng)罐里制備含210克丙烯酸異辛酯和0.69克2，2’-偶氮雙(2-甲基丁腈)的混合物。引發(fā)劑溶解后混合物倒入68℃下的反應(yīng)器里。然后使反應(yīng)器溫度設(shè)置到60℃持續(xù)22小時(shí)。聚合期間保持氬氣沖洗。22小時(shí)后，將懸浮液冷卻到室溫。然后倒空反應(yīng)器，用異丙醇凝結(jié)懸浮液，然后收集。所得的微球具有空心形態(tài)，粒徑為50微米。微球使用前再分散于11/89異丙醇/乙酸乙酯。
這些微球用于制備含睪丸酮的粘合微球輸遞系統(tǒng)。通過將0.8358克睪丸酮與20.0克微球(181.88克在異丙醇/乙酸乙酯11/89w/w里的分散液，有11％固體)混合，然后在混合臺(tái)上混合至少16小時(shí)來制備4％w/w睪丸酮在微球粘合劑里的混合物。所得的制劑部分用26密耳(660微米)?？谙毒嗟牡锻吭诜酆衔锩撃Ｒr里上，在110°F(43℃)下烘20分鐘。所得的粘合涂層含有4％睪丸酮和96％粘合劑。涂層是均勻的，顯微鏡檢查顯示它起初沒有藥物晶體。涂覆的襯里被層壓到聚酯背襯上。樣品貯存在密封的、箔襯里的聚酯袋子里。貯存一周后，顯微鏡檢查顯示已形成了許多晶體。
實(shí)施例16如下制備含睪丸酮和萜品醇的粘合微球輸遞系統(tǒng)。通過將7.347克睪丸酮與41.64克萜品醇混合，在混合臺(tái)上混合3天，然后過濾除去不溶的睪丸酮來制備14％w/w睪丸酮在萜品醇里的備用溶液。用該方法制備的溶液經(jīng)1100稀釋在甲醇中，進(jìn)行高效液相層析分析，顯示出含有14.0重量％睪丸酮。該溶液部分(0.35克)與實(shí)施例15制備的制劑部分(29.05克)混合，然后在平臺(tái)混合器里混合至少16小時(shí)。所得的制劑用26密耳(660微米)?？谙毒嗟牡锻吭诜酆衔锩撃Ｒr里上，在110°F(43℃)下烘20分鐘。所得的粘合涂層含有4.8％睪丸酮，8.2重量％萜品醇和87.0重量％粘合劑。涂層是均勻的，顯微鏡檢查顯示它起初沒有藥物晶體。涂覆的襯里被層壓到聚酯背襯上。樣品貯存在密封的、箔襯里的聚酯袋子里。貯存一周后，顯微鏡檢查顯示已形成了許多晶體。
實(shí)施例17-19用實(shí)施例16的一般方法，制備一系列輸遞系統(tǒng)，其中睪丸酮的用量和萜品醇的用量發(fā)生改變。在所有的情況下粘合劑是IOA空心微球微球。睪丸酮和萜品醇的重量百分?jǐn)?shù)列于下表5。在所有三個(gè)實(shí)施例中，涂層是均勻的，顯微鏡檢查顯示開始沒有藥物晶體；但貯存一周后，顯微鏡檢查顯示所有三個(gè)實(shí)施例都已形成了許多晶體。
實(shí)施例20用實(shí)施例16的一般方法，制備含有8.8％睪丸酮、42.3％萜品醇和48.9％IOA微球粘合劑的輸遞系統(tǒng)。涂層是均勻的，顯微鏡檢查顯示開始和貯藏5周后基本上都沒有藥物晶體。
用上述試驗(yàn)方法測(cè)定來自實(shí)施例16-20輸遞系統(tǒng)的睪丸酮通過無毛小鼠皮膚的滲透。滲透試驗(yàn)在開始的樣品上進(jìn)行。接受溶液是30％重量m-pyrol的水溶液。在含量分析前使樣品冷藏，貯存時(shí)間不超過兩天。結(jié)果顯示于下表5，其中每個(gè)流量值是3個(gè)獨(dú)立測(cè)定值的平均值。0-24小時(shí)值是整個(gè)24小時(shí)期間的平均值。
表5
實(shí)施例21向裝有機(jī)械攪拌器、冷凝器和供真空和氬氣入口-出口的管道的半升隔板式反應(yīng)燒瓶里加入112.5克去離子水和1.5克月桂基硫酸銨(StandpolTMA)。使反應(yīng)器脫氣，然后用氬氣再填充。在300rpm下攪拌，使反應(yīng)器加熱到68℃。在反應(yīng)罐里混合丙烯酸異辛酯(36.75克)和0.75克β-雌二醇-3-苯甲酸酯，然后加熱(約50℃)直至藥物完全溶于單體為止。向罐里加入過氧化苯甲酰(0.18克Lucidol-70)。引發(fā)劑溶解后，使混合物在68℃下加入反應(yīng)燒瓶。反應(yīng)燒瓶的溫度然后再設(shè)置到65℃持續(xù)22小時(shí)。聚合期間保持氬氣沖洗。22小時(shí)后，將懸浮液冷卻到室溫。微球在水相里是穩(wěn)定的。然后倒空反應(yīng)器，懸浮液經(jīng)干酪包布過濾以除去聚集物。在光學(xué)顯微鏡下，所得的微球是數(shù)種形態(tài)空心、實(shí)心、多個(gè)不連續(xù)的空腔和多個(gè)鏈狀空腔的混合物。用顆粒成象分析測(cè)定粒徑，發(fā)現(xiàn)是24.90微米，樣品涂覆在2密耳(51微米)的聚酯背襯上，然后先在185°F(85℃)后在210°F(99℃)下各烘20分鐘。用上述試驗(yàn)方法測(cè)定柔量值，發(fā)現(xiàn)是0.1×10-5厘米2/達(dá)因。
實(shí)施例22向裝有機(jī)械攪拌器、冷凝器和供真空和氬氣入口-出口的管道的半升隔板式反應(yīng)燒瓶里加入112.5克去離子水和1.5克月桂基硫酸銨(StandpolTMA)。使反應(yīng)器脫氣，然后用氬氣再填充。在300rpm下攪拌，使反應(yīng)器加熱到68℃。在罐里混合丙烯酸異辛酯(34.9克)、1.85克N-乙烯基吡咯烷酮、0.094克1，6-己二醇二丙烯酸酯和0.75克β-雌二醇-3-苯甲酸酯，然后加熱(約50℃)直至藥物完全溶于單體混合物為止。向罐里加入過氧化苯甲酰(0.36克Lucidol-70)。引發(fā)劑溶解后，使混合物在68℃下加入反應(yīng)燒瓶。反應(yīng)燒瓶的溫度然后再設(shè)置到65℃持續(xù)22小時(shí)。聚合期間保持氬氣沖洗。22小時(shí)后，將懸浮液冷卻到室溫。微球在水相里是穩(wěn)定的。然后倒空反應(yīng)器，懸浮液經(jīng)干酪包布過濾以除去聚集物。在光學(xué)顯微鏡下，所得的微球是空心和實(shí)心微球的混合物。用顆粒成象分析測(cè)定粒徑，發(fā)現(xiàn)是29.1微米，樣品涂覆在2密耳(51微米)的聚酯背襯上，然后在185°F(85℃)下烘20分鐘，在210°F(99℃)下烘20分鐘。用上述試驗(yàn)方法測(cè)定柔量值，發(fā)現(xiàn)＞6.0×10-5厘米2/達(dá)因。
實(shí)施例23通過用氫氧化銨中和0.75克丙烯酸在56.25克去離子水里的混合物，達(dá)到約pH7來制備水相。向裝有機(jī)械攪拌器、冷凝器和供真空和氬氣入口-出口的管道的一升隔板式反應(yīng)燒瓶里加入40克水相部分和0.25克月桂基硫酸銨(StandpolTMA)。使混合物在350rpm下攪拌，同時(shí)用氬氣沖洗，加熱到68℃。這樣制備油相使0.12克過氧化苯甲酰(Lucidol-70)和0.56克β-雌二醇-3-苯甲酸酯溶于18克丙烯酸異辛酯。水相剩余部分與0.38克單油酸脫水山梨醇酯(sorbitan monooleate)混合，HLB＝4.3(Arlacel 80，購(gòu)自ICISpecialties)；所得的混合物均質(zhì)化，形成泡沫?；旌舷孪蚺菽锢锛尤胗拖?，形成水包油乳劑。然后將乳劑加入反應(yīng)器，形成水包油再包水的乳劑供聚合。使反應(yīng)器脫氣，溫度維持在65℃下達(dá)22小時(shí)。聚合期間保持氬氣沖洗。22小時(shí)后，讓反應(yīng)器冷卻到室溫。微球在水相里是穩(wěn)定的。然后倒空反應(yīng)器，懸浮液經(jīng)干酪包布過濾以除去聚集物。在光學(xué)顯微鏡下，所得的微球有多個(gè)空腔。用顆粒成象分析測(cè)定粒徑，發(fā)現(xiàn)是55微米，樣品涂覆在2密耳(51微米)的聚酯背襯上，然后在185°F(85℃)下烘20分鐘，在210°F(99℃)下烘20分鐘。用上述試驗(yàn)方法測(cè)定柔量值，發(fā)現(xiàn)是0.3×10-5厘米2/達(dá)因。
實(shí)施例24用β-雌二醇二乙酸酯代替β-雌二醇-3-苯甲酸酯來重復(fù)實(shí)施例23的過程。發(fā)現(xiàn)微球有多空腔形態(tài)，粒徑為70微米。柔量值＞6.0×10-5厘米2/達(dá)因。
用上述試驗(yàn)方法測(cè)定實(shí)施例21-24組合物釋放藥物的能力。表6給出的值中每個(gè)值是三個(gè)獨(dú)立測(cè)定的平均值，括號(hào)里的數(shù)值是平均值的標(biāo)準(zhǔn)差。
表6
實(shí)施例25向裝有機(jī)械攪拌器、冷凝器和供真空和氬氣入口-出口的管道的半升隔板式反應(yīng)燒瓶里加入180克去離子水和4.8克月桂基硫酸銨(StandpolTMA)。使反應(yīng)器脫氣，然后用氬氣再填充。在550rpm下攪拌，使反應(yīng)器加熱到68℃。在罐里混合丙烯酸異辛酯(117.6克)、2.4克聚(環(huán)氧乙烷)丙烯酸酯(AM-90G，購(gòu)自Shin-Nakamura)、2.4克肉豆蔻酸異丙酯、0.03克1，6-己二醇二丙烯酸酯和0.57克過氧化苯甲酰(Lucidol-70)。在引發(fā)劑溶解后，混合物加到68℃下的反應(yīng)器里。反應(yīng)器溫度再設(shè)置到65℃持續(xù)22小時(shí)。聚合期間保持氬氣沖洗。22小時(shí)后，將懸浮液冷卻到室溫。倒空反應(yīng)器，懸浮液經(jīng)干酪包布過濾以除去聚集物。所得的微球有多個(gè)細(xì)小的空腔形態(tài)，平均體積大小為28.4微米。樣品用丙烯酸乳膠(lpph的UCARpolyphobe-104，購(gòu)自Union Carbide)增厚，涂覆在化學(xué)處理過的聚酯襯里上，然后烘干，得到厚度為4.4密耳(112微米)的干燥涂層。柔量值為7.87×10-5厘米2/達(dá)因。
實(shí)施例26除在450rpm下攪拌外，其它重復(fù)實(shí)施例25的方法。所得的微球具有多個(gè)細(xì)小的空腔，平均體積粒徑為45.4微米。樣品用丙烯酸乳膠(1pph的UCARpolyphobe-104，購(gòu)自Union Carbide)增厚，涂覆在化學(xué)處理過的聚酯襯里上，然后烘干，得到厚度為3.8密耳(96.5微米)的干燥涂層。柔量值為1.21×10-5厘米2/達(dá)因。
本發(fā)明已參照數(shù)個(gè)實(shí)施方案作了闡述。上述詳細(xì)的敘述和實(shí)施例供澄清和理解本發(fā)明用，并非用來限定。很顯然，本技術(shù)領(lǐng)域的人員可對(duì)揭示的實(shí)施方案作出許多改變而不背離本發(fā)明的精神和范圍。因此，本發(fā)明的范圍不為組合物和結(jié)構(gòu)的細(xì)節(jié)所限定，而由權(quán)利要求書進(jìn)行限定。
權(quán)利要求
1.一種透皮藥物輸遞組合物，包含壓敏粘合劑微球，所述的壓敏粘合劑微球含有(a)摻入微球的至少10重量％軟化劑和任選的(b)治療有效量的藥物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述微球是空心的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中微球是實(shí)心的。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物的柔量值約為3×10- 6cm2/達(dá)因到1×10-3cm2/達(dá)因。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述微球由于丙烯酸酯聚合物構(gòu)成。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述丙烯酸酯聚合物包括至少一種丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯和至少一種游離基可聚合的共聚單體的共聚物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述至少一種丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯包括非叔烷基醇的單官能團(tuán)不飽和丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯，其中所述醇的烷基含有4-10個(gè)碳原子。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述至少一種丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯包括丙烯酸仲丁酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸異戊酯、丙烯酸2-甲丁酯、丙烯酸4-甲基-2-戊酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸異辛酯、丙烯酸異壬酯、甲基丙烯酸異癸酯、丙烯酸異癸酯、丙烯酸十二烷酯、丙烯酸十四烷酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸異龍腦酯或它們的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述至少一種丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯包括丙烯酸異辛酯或丙烯酸2-乙基己酯。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述游離基可聚合極性共聚單體包括單烯單羧酸或它的鹽；單烯二羧酸或它的鹽；丙烯酰胺；N-取代的丙烯酰胺；N-乙烯基內(nèi)酰胺或它們的混合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述游離基可聚合極性共聚單體包括丙烯酸、甲基丙烯酸、衣康酸、巴豆酸、馬來酸、富馬酸、乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸磺基乙酯、N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基己內(nèi)酰胺、丙烯酰胺、叔丁基丙烯酰胺、二甲氨基乙基丙烯酰胺、N-辛基丙烯酰胺、丙烯酸羥基乙酯和甲基丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸鈉、丙烯酸銨、丙烯酸鈉、三甲基胺對(duì)-乙烯基苯甲酰亞胺、N，N-二甲基-N-(β-甲氧基-乙基)丙酸銨甜菜堿、三甲胺甲基丙烯酰胺、1，1-二甲基-1-(2，3-二羥基丙基)胺甲基丙烯酸酰胺或它們的混合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述游離基可聚合極性共聚單體包括丙烯酸。
13.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述丙烯酸酯聚合物包括丙烯酸異辛酯和丙烯酸的共聚物。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述軟化劑包括萜、含8-36個(gè)碳原子的醇；有8-36個(gè)碳原子的脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸酰胺；有8-36個(gè)碳原子的脂肪酸的甘油酯；烷基吡咯烷酮羧酸酯，其中烷基含6-36個(gè)碳原子或它們的混合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述軟化劑包括萜品醇、肉豆蔻酸異丙酯或它們的混合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述藥物摻入微球中。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述藥物包括類固醇。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的組合物，其中所述藥物包括類固醇類的組合。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的組合物，其中所述藥物包括雌激素和孕激素的組合。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中藥物包括睪丸酮或左旋18-甲基炔諾酮。
21.一種透皮藥物輸遞裝置，包括涂布在背襯上的如權(quán)利要求1所述的透皮藥物輸遞組合物。
22.一種制備透皮藥物輸遞組合物的方法，包括下列步驟a)形成油相，所述的油相包括一種或多種丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯或乙烯酯單體，單獨(dú)或其任何組合；非反應(yīng)性、油溶的軟化劑和/或藥物；和一種在包括至少一種懸浮穩(wěn)定劑或表面活性劑的水性介質(zhì)的水相里的油溶的游離基引發(fā)劑，和b)引發(fā)水相里油相的聚合，從而形成粘合劑微球透皮藥物輸遞組合物。
全文摘要
本發(fā)明揭示了透皮藥物輸遞組合物,它包括壓敏粘合劑微球,所述的微球含有軟化劑和/或藥物。典型的是,微球含有至少10重量%軟化劑。藥物和/或軟化劑可在它們形成時(shí)或形成后摻入微球。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1308548SQ99808170
公開日2001年8月15日 申請(qǐng)日期1999年3月25日 優(yōu)先權(quán)日1998年5月1日
發(fā)明者A·S·坎托, H－O·喬伊, J·德爾加多, C·U·科, T－V·特蘭 申請(qǐng)人:美國(guó)3M公司