專利名稱：硫取代的磺?；被人醤－芳基酰胺,其制備方法、用途以及含有該化合物的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I的化合物 其中A1、A2、R1、R2、R3、X和n如下文所定義，該化合物是用于治療和預防疾病例如心血管疾病如高血壓、心絞痛、心功能不足、血栓形成或動脈粥樣硬化的有價值的藥物活性化合物。式I化合物可以調(diào)節(jié)體內(nèi)環(huán)鳥苷酸(cGMP)的產(chǎn)生，可用于治療和預防與cGMP平衡紊亂有關(guān)的疾病。本發(fā)明還涉及式I化合物的制備方法、其用于治療和預防上述疾病的用途及其在制備用于該目的的藥物中的用途，以及含有式I化合物的藥物制劑。
cGMP是一種重要的細胞內(nèi)信使，它通過調(diào)節(jié)cGMP依賴型蛋白激酶，磷酸二酯酶和離子通道而引發(fā)多種不同的作用。例如，松弛平滑肌、抑制血小板激活和抑制平滑肌細胞的增殖及白細胞的粘著。cGMP由顆粒狀和可溶性鳥苷酸環(huán)化酶在受到各種細胞外和細胞內(nèi)的刺激時產(chǎn)生。對于顆粒狀鳥苷酸環(huán)化酶，刺激主要由肽信使引起，例如心房肽或腦鈉尿肽。可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)是胞質(zhì)異源二聚體血紅素蛋白，它主要由一族由酶催化形成的低分子量的因子進行調(diào)控。最重要的刺激物是一氧化氮(NO)或與其密切相關(guān)的物質(zhì)。其它因子如一氧化碳或羥基的功能還不很清楚。目前認為，NO與血紅素結(jié)合形成五配位的血紅素-亞硝酰配合物是通過NO激活的激活機制。所伴隨的以基礎(chǔ)狀態(tài)與鐵結(jié)合的組氨酸的釋放將酶轉(zhuǎn)變成活性構(gòu)象。
活性的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶由一個α亞單位和一個β亞單位組成。已發(fā)現(xiàn)了多種亞單位亞型，它們彼此在序列、組織特異性分布以及在不同的發(fā)育階段表達方面存在差異。α1和β1亞型主要在腦和肺內(nèi)表達，而β2主要出現(xiàn)在肝和腎中。α2亞型存在于人類胎兒的腦中。從人腦中分離出了稱為α3和β3的亞單位，它們與α1和β1是同源的。最近的研究發(fā)現(xiàn)了α2i亞單位，其在催化結(jié)構(gòu)域中含有插入片段。所有亞單位在催化結(jié)構(gòu)域區(qū)域顯示高度的同源性。據(jù)推測，酶在每個異源二聚體中含有一個血紅素，其通過β1-Cys-78和/或β1-His-105結(jié)合并且是調(diào)節(jié)中心的一部分。
在病理條件下，鳥苷酸環(huán)化酶活化因子的形成可能會減少，或者它們的降解會由于自由基的增加而加速。所造成的sGC激活的下降會通過cGMP-介導的細胞應答的減弱而導致例如血壓升高、血小板激活或細胞增殖和細胞粘著的增加。結(jié)果導致出現(xiàn)內(nèi)皮功能障礙、動脈粥樣硬化、高血壓、穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛、血栓形成、心肌梗塞、中風或勃起功能障礙。對sGC的藥理學刺激能夠會使cGMP的產(chǎn)生正?；?，因此可以治療和/或預防所述疾病。
為了對sGC進行藥理學刺激，迄今為止所使用的幾乎全部是其活性是基于中間體NO釋放的化合物，例如有機硝酸酯。該治療的缺點是出現(xiàn)耐受性和活性的降低，因此需要更高的劑量。
Vesely在一系列出版物中描述了各種不通過NO釋放起作用的sGC刺激劑。但是，這些化合物中大部分是激素、植物激素、維生素或天然化合物如蜥蜴毒，它們僅對溶胞產(chǎn)物中的cGMP形成有很弱的作用(D.L.Vesely，《歐洲臨床研究雜志》(Eur.J.Clin.Invest)15(1985)258；D.L.Vesely，《生物化學生物物理學研究通訊》(Biochem.Biophys.Res.Comm.)88(1979)1244)。Ignarro等(《藥理學進展》(Adv.Pharmacol.)26(1994)35)證實了通過原卟啉IX刺激不含血紅素的鳥苷酸環(huán)化酶。Pettibone等(《歐洲藥理學雜志》(Eur.J.Pharmacol.)116(1985)307)描述了碘化二苯六氟磷酸鹽的抗高血壓作用，并將其歸因于對sGC的刺激作用。根據(jù)Yu等的描述(《英國藥理學雜志》(Brit.J.Pharmacol.)114(1995)1587)，對離體大鼠主動脈具有松弛作用的異甘草根亭配基也可以激活sGC。Ko等(《血液》(Blood)84(1994)4226)、Yu等(《生物化學雜志》(Biochem.J.)306(1995)787)和Wu等(《英國藥理學雜志》(Brit.J.Pharmacol.)116(1995)1973)證實了1-芐基-3-(5-羥基甲基-2呋喃基)吲唑的sGC刺激活性，并證實了其抗增殖和抑制血小板形成的作用。EP-A-908456和DE-A-19744027中描述了具有sGC刺激活性的吡唑和稠合的吡唑類化合物。
在文獻中記載了一系列在N-芳基上帶有硫取代基的2-磺酰基氨基苯甲酸N-芳基酰胺類化合物。這些在N-芳基通常還帶有其它易被氧化的取代基例如兩個彼此處于對位的羥基(在該情況下可以看作是氫醌衍生物)的化合物是制備照相用材料的輔料(參見，例如化學文摘119，105757；120，41858；123，70224或126，257007)。如果考慮孤立的結(jié)構(gòu)單元，則這些已知化合物中的N-芳基相當于式I中當A1表示在2位和5位帶有羥基(或氧取代基)的1，4-亞苯基并且n是0時的基團R1-S(O)n-A1。英國專利公開號876526(化學文摘56，15432e)公開了可用于保護羊毛防止蠹蟲的3，5-二氯-2-甲基磺?；被郊姿酦-(5-氯-2-(4-氯苯基巰基)-苯基)-酰胺。GB-A-876526所包含的化合物相當于同時滿足如下條件的式I化合物其中含有帶有基團C(＝X)-NH-和NH-SO2R2的碳原子的環(huán)A1與R3基團合在一起是帶有1-4個選自氯和溴的鹵原子的苯環(huán)，R2是(C1-C4)-烷基，X是氧并且基團R1-S(O)n-A1-是被鹵素和/或三氟甲基取代的并且還可以被甲基或(C1-C4)-烷氧基取代的苯基巰基苯基基團(＝苯硫基苯基-)，并且鹵原子和三氟甲基的總數(shù)大于2。沒有公開這些已知的2-磺酰基氨基苯甲酸N-芳基酰胺類化合物的藥理學活性。
令人驚奇的是，我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物對鳥苷酸環(huán)化酶有很強的激活作用，因此可用于治療和預防與低cGMP水平有關(guān)的疾病。
因此，本發(fā)明涉及式I化合物 其中A1是選自亞苯基、亞萘基和亞雜芳基的二價基團，它們均可以被一個或多個相同或不同的取代基所取代，所述取代基選自鹵素、(C1-C5)-烷基、苯基、甲苯基、CF3、NO2、OH、-O-(C1-C5)-烷基、-O-(C2-C4)-烷基-O-(C1-C3)-烷基、(C1-C2)-亞烷基二氧基、NH2、-NH-(C1-C3)-烷基、-N((C1-C3)-烷基)2、-NH-CHO、NH-CO-(C1-C5)-烷基、-CN、-CO-NH2、-CO-NH-(C1-C3)-烷基、-CO-N((C1-C3)-烷基)2、-CO-OH、-CO-O-(C1-C5)-烷基、雜環(huán)基、CHO、-CO-(C1-C5)-烷基、-S(O)n-(C1-C4)-烷基、-S(O)n-苯基和-S(O)n-甲苯基；含有帶有基團C(＝X)-NH-和NH-SO2R2的碳原子的環(huán)A2是苯環(huán)、萘環(huán)、飽和或部分不飽和的3-7元碳環(huán)、飽和或部分不飽和或芳香性的含有一個或多個選自N、O和S的環(huán)雜原子的5-7元單環(huán)雜環(huán)、或飽和或部分不飽和或芳香性的含有一個或多個選自N、O和S的環(huán)雜原子的8-10元二環(huán)雜環(huán)；R1是芳基、雜環(huán)基或(C1-C18)-烷基，其可以被一個或多個相同或不同的R4基團所取代，或者，如果基團R1-S(O)n-中的n是2，則R1還可以是NR5R6或者，如果基團R1-S(O)n-中的n是0，則R1還可以是-CN；R2是芳基、雜環(huán)基、NR5R6或(C1-C10)-烷基，其可以被一個或多個相同或不同的R4基團所取代；R3表示一個或多個相同或不同的選自氫、鹵素、CF3、OH、O-(C1-C7)-烷基、-O-(C2-C4)-烷基-O-(C1-C7)-烷基、-O-芳基、(C1-C2)-亞烷基二氧基、NO2、-CN、NR7R8、-CO-NR7R8、-CO-OH、-CO-O-(C1-C5)-烷基、雜環(huán)基、-S(O)n-(C1-C5)-烷基和(C1-C5)-烷基的基團，其可以被一個或多個相同或不同的R4基團所取代；R4是氟、OH、O-(C1-C10)-烷基、-O-(C2-C4)-烷基-O-(C1-C7)-烷基、-O-芳基、-CN、NR7R8、-CO-NH2、-CO-NH-(C1-C3)-烷基、-CO-N((C1-C3)-烷基)2、-CO-OH、-CO-O-(C1-C5)-烷基、雜環(huán)基或氧代；R5是氫、(C1-C10)-烷基，其可以被一個或多個相同或不同的取代基R4和/或被芳基取代，或者是芳基、雜環(huán)基、-CO-NR7R8、-CO-芳基或其中的烷基部分可以被一個或多個相同或不同的R4基團所取代的-CO-(C1-C10)-烷基；R6與R5相互獨立地具有R5所給出的含義之一，或者R5和R6與它們所結(jié)合的氮原子合在一起形成5-8元飽和或部分不飽和的環(huán)，所述的環(huán)中除了帶有基團R5和R6的氮原子外，還可以含有一個或多個選自N、O和S的其它環(huán)雜原子，并且該環(huán)可以被一個或多個相同或不同的取代基所取代，所述取代基選自氟、(C1-C5)-烷基、羥基-(C1-C3)-烷基-、-(C1-C3)-烷基-O-(C1-C4)-烷基、芳基、CF3、OH、-O-(C1-C7)-烷基、-O-芳基、O-(C2-C4)-烷基-O-(C1-C7)-烷基、(C2-C3)-亞烷基二氧基、NR7R8、-CN、-CO-NH2、-CO-NH-(C1-C3)-烷基、-CO-N((C1-C3)-烷基)2、-CO-OH、-CO-O-(C1-C5)-烷基、CHO、-CO-(C1-C5)-烷基、-S(O)n-(C1-C4)-烷基、-S(O)n-NH2、-S(O)n-NH-(C1-C3)-烷基、-S(O)n-N((C1-C3)-烷基)2、氧代、-(CH2)m-NH2、(CH2)m-NH-(C1-C4)-烷基和-(CH2)m-N((C1-C4)-烷基)2，其中，在取代基-(CH2)m-N((C1-C4)-烷基)2中，兩個烷基可以通過單鍵連接，然后與攜帶它們的氮原子合在一起形成5-7元環(huán)，該環(huán)除氮原子和碳原子外，還可含有氧原子、硫原子或基團NR5作為環(huán)原子；R7是氫或可被一個或多個相同或不同的取代基取代的(C1-C7)-烷基，所述取代基選自OH、-O-(C1-C5)-烷基、NH2，-NH-(C1-C4)-烷基和-N((C1-C4)-烷基)2，其中，在取代基N((C1-C4)-烷基)2中，兩個烷基可以通過單鍵連接，然后與攜帶它們的氮原子合在一起形成5-7元環(huán)，該環(huán)除氮原子和碳原子外，還可含有氧原子、硫原子或基團NR5作為環(huán)原子；R8與R7相互獨立地具有R7所給出的含義之一，或者是-CO-(C1-C4)-烷基；芳基是苯基、萘基或雜芳基，它們均可以被一個或多個相同或不同的取代基所取代，所述取代基選自鹵素、(C1-C5)-烷基、苯基、甲苯基、CF3、-O-CF3、NO2、OH、-O-(C1-C5)-烷基、O-(C2-C4)-烷基-O-(C1-C3)-烷基、(C1-C2)-亞烷基二氧基、NH2、-NH-(C1-C3)-烷基、-N((C1-C3)-烷基)2、-NH-CHO、-NH-CO-(C1-C5)-烷基、-CN、-CO-NH2、-CO-NH-(C1-C3)-烷基、-CO-N((C1-C3)-烷基)2、-CO-OH、-CO-O(C1-C5)-烷基、雜環(huán)基、CHO、-CO-(C1-C5)-烷基、-S(O)n-(C1-C4)-烷基、-S(O)n-苯基和-S(O)n-甲苯基；雜芳基和亞雜芳基是含有一個或多個選自N、O和S的環(huán)雜原子的5或6元單環(huán)芳香族雜環(huán)或8至10元二環(huán)芳香族雜環(huán)的基團；雜環(huán)基是含有一個或多個選自N、O和S的環(huán)雜原子的5至11元飽和或部分不飽和的單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)的基團，其可以被一個或多個相同或不同的取代基所取代，所述取代基選自氟、(C1-C5)-烷基、OH、-O-(C1-C5)-烷基、-O-(C2-C4)-烷基-O-(C1-C3)-烷基、NH2、-NH-(C1-C3)-烷基、-N((C1-C3)-烷基)2、-CN、-CO-NH2、-CO-NH-(C1-C3)-烷基、-CO-N((C1-C3)-烷基)2、-CO-OH和-CO-O-(C1-C5)-烷基；n是0、1或2；m是2、3或4；X是O或NH，或者X是通過單鍵與基團A1中的環(huán)碳原子連接的氮原子，所述環(huán)碳原子緊鄰A1中帶有基團-NH-C(＝X)-的碳原子，從而基團-NH-C(＝X)-與A1中帶有該基團的碳原子合在一起形成稠合的咪唑環(huán)；其所有的立體異構(gòu)體形式及其各種比例的混合物，以及它們的生理可接受的鹽；但是，其中不包括含帶有基團C(＝X)-NH-和NH-SO2R2的碳原子的環(huán)A2是在3位和5位被氯取代的苯環(huán)，R2是甲基，X是氧同時R1-S(O)n-A1-是5-氯-2-(4-氯苯基巰基)-苯基的式I化合物。
如果基團或取代基可以在式I化合物中出現(xiàn)多次，例如R3、R4、R5、芳基、雜環(huán)基、烷基等或數(shù)字n和m，則它們可以彼此獨立地具有給定的含義并且在每種情況下可以相同或不同。
烷基可以是直鏈或支鏈的。當它們是其它基團的一部分例如在烷氧基、烷氧基羰基或氨基中時，或者當它們被取代時，也是如此。烷基的例子是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、這些基團的正異構(gòu)體、異丙基、異丁基、異戊基、仲丁基、叔丁基、新戊基、3，3-二甲基丁基。術(shù)語烷基還包括不飽和的烷基，即含有一個或多個雙鍵和/或一個或多個叁鍵的烷基，例如鏈烯基或鏈炔基。當然，不飽和的烷基含有至少兩個碳原子。因此，碳原子數(shù)可以從1至給定的上限之間變化的特定烷基還包括碳原子數(shù)可以從2至給定的上限之間變化的不飽和烷基。所述基團的例子是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基、乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、2-丁炔基或3-丁炔基。此外，術(shù)語烷基還包括通過在烷基內(nèi)進行內(nèi)部關(guān)環(huán)形成環(huán)系的烷基基團，即，術(shù)語烷基還包括飽和及部分不飽和的環(huán)烷基和環(huán)烷基-烷基-基團(環(huán)烷基取代的烷基)。當然，單環(huán)環(huán)烷基基團含有至少3個碳原子。因此，碳原子數(shù)可以從1至給定的上限之間變化的特定烷基還包括碳原子數(shù)可以從3至給定的上限之間變化的單環(huán)環(huán)烷基和適宜的環(huán)烷基-烷基-基團。所述環(huán)烷基的例子是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基，這些環(huán)烷基均可以被一個或多個相同或不同的(C1-C4)-烷基、特別是甲基所取代。所述取代的環(huán)烷基的例子是4-甲基環(huán)己基、4-叔丁基環(huán)己基或2，3-二甲基環(huán)戊基。此外，若無另外說明，術(shù)語烷基還包括未取代的烷基基團以及被一個或多個，例如一個、兩個、三個或四個相同或不同的芳基所取代的烷基。因此，術(shù)語烷基還包括芳烷基基團，例如芳基-(C1-C4)-烷基-例如芐基、苯乙基或二氫化茚基。在取代的烷基，例如芳烷基-、羥基烷基例如-(C1-C3)-烷基-OH或烷氧基烷基-例如(C1-C3)-烷基-O-(C1-C4)-烷基中，取代基可以位于任何適宜的位置。
代表環(huán)A2的飽和或部分不飽和的3至7元碳環(huán)可以從單環(huán)的母系統(tǒng)如環(huán)丙烷，環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷或環(huán)庚烷衍生得到。如果碳環(huán)是不飽和的，它可以含有例如一個雙鍵，或者在5元環(huán)、6元環(huán)或7元環(huán)的情況下，可以含有兩個雙鍵，這兩個雙鍵可以是孤立的也可以是共軛的。雙鍵可以存在于相對于基團C(＝X)-NH-和NH-SO2-R2而言的任何位置，例如，雙鍵還可以存在于帶有這兩個基團的兩個環(huán)碳原子之間。
若無另外說明，苯基、萘基和雜環(huán)基團(例如雜芳基)可以是未取代的或帶有一個或多個，例如一個、兩個、三個或四個相同或不同的取代基，所述取代基可以位于任何適宜的位置。若無另外說明，在這些基團中可以存在例如作為芳基取代基所定義的那些取代基?？梢源嬖谟诜蓟械囊唤M優(yōu)選的取代基包括鹵素、(C1-C5)-烷基、苯基、甲苯基、CF3、NO2、OH、-O-(C1-C5)-烷基、-O-(C2-C4)-烷基-O-(C1-C3)-烷基、(C1-C2)-亞烷基二氧基、NH2、-NH(C1-C3)-烷基、-N((C1-C3)-烷基)2、-NH-CHO、-NH-CO-(C1-C5)-烷基、-CN、-CO-NH2、-CO-NH-(C1-C3)-烷基、-CO-N((C1-C3)-烷基)2、-CO-OH、CO-O-(C1-C5)-烷基、雜環(huán)基、CHO、-CO-(C1-C5)-烷基、-S(O)n-(C1-C4)-烷基、-S(O)n-苯基和-S(O)n-甲苯基。如果式I化合物中存在硝基作為取代基，則在分子中總共可以存在最多兩個硝基。如果在芳基例如苯基和/或雜環(huán)基團中存在苯基、苯氧基、芐基或芐氧基作為取代基，則這些取代基中的苯環(huán)也可以是未取代的或被一個或多個，例如一個、兩個、三個或四個相同或不同的基團所取代，例如被選自(C1-C4)-烷基、鹵素、羥基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲基、氰基、羥基羰基、((C1-C4)-烷氧基)羰基、氨基羰基、硝基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二-((C1-C4)-烷基)氨基和((C1-C4-烷基)羰基氨基的基團所取代。
在單取代的苯基中，取代基可以位于2-位、3-位或4-位，在二取代的苯基中，取代基可以位于2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位。在三取代的苯基中，取代基可以位于2，3，4-位、2，3，5-位、2，3，6-位、2，4，5-位、2，4，6-位或3，4，5-位。甲苯基(＝甲基苯基)可以是2-甲苯基、3-甲苯基或4-甲苯基。萘基可以是1-萘基或2-萘基。在單取代的1-萘基中，取代基可以位于2-位、3-位、4-位、5-位、6-位、7-位或8-位，在單取代的2-萘基中，取代基可以位于1-位、3-位、4-位、5-位、6-位、7-位或8-位。
上文中及如下關(guān)于一價基團的解釋同樣適用于二價基團亞苯基、亞萘基和亞雜芳基。二價基團用來和相鄰基團連接的游離價鍵可以存在于任何環(huán)碳原子上。對于亞苯基，它們可以位于1，2-位-(鄰-亞苯基)、1，3-位(間-亞苯基)或1，4-位(對-亞苯基)。對于亞萘基，游離價鍵可以位于1，2-位(＝1，2-亞萘基)或1，3-位、1，4-位、1，5-位、1，6-位、1，7-位、1，8-位，2，3-位、2，6-位或2，7-位。對于含有一個雜原子的5元芳環(huán)，例如噻吩或呋喃，兩個游離價鍵可以位于2，3-位、2，4-位、2，5-位或3，4-位。從吡啶衍生的二價基團可以是2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-亞吡啶基。對于不對稱的二價基團，本發(fā)明包括所有的位置異構(gòu)體，即，例如，對于2，3-亞吡啶基，包括一個相鄰的基團位于2-位而另一個相鄰的基團位于3-位的化合物以及一個相鄰的基團位于3-位而另一個相鄰的基團位于2-位的化合物。
代表環(huán)A2以及由兩個與氮原子結(jié)合的基團同該氮原子一起形成的環(huán)的雜芳基、亞雜芳基、雜環(huán)基團、雜環(huán)優(yōu)選來自含有一個、兩個、三個或四個相同或不同的環(huán)雜原子的雜環(huán)，更優(yōu)選來自含有一個、兩個或三個、特別是一個或兩個相同或不同的雜原子的雜環(huán)。若無另外說明，雜環(huán)可以是單環(huán)或多環(huán)的，例如單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的。優(yōu)選它們是單環(huán)或二環(huán)的。優(yōu)選5元環(huán)、6元環(huán)或7元環(huán)?？梢匝苌絀化合物中出現(xiàn)的基團的單環(huán)和二環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)的例子是吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，3-間二氧雜環(huán)戊烯、1，3-噁唑(＝噁唑)、1，2-噁唑(＝異噁唑)、1，3-噻唑(＝噻唑)、1，2-噻唑(＝異噻唑)、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、吡喃、噻喃、1，4-二噁烯、1，2-噁嗪、1，3-噁嗪、1，4-噁嗪、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、吖庚因、1，2-二氮雜、1，3-二氮雜、1，4-二氮雜、1，3-氧雜吖庚因(oxazepine)、1，3-硫雜吖庚因(thiazepine)、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉、異喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、噻吩并噻吩、1，8-萘啶和其它的萘啶、蝶啶或吩噻嗪，它們均可以是飽和的形式(全氫化的形式)或部分不飽和的形式(例如二氫形式或四氫形式)或最大不飽和的形式，主要各種形式是已知的并且是穩(wěn)定的即可。因此，適宜的雜環(huán)還包括，例如飽和的雜環(huán)吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉和硫代嗎啉。雜環(huán)基團的飽和度表現(xiàn)在其各自的定義上。不飽和的雜環(huán)可以在環(huán)系內(nèi)含有例如一個、兩個或三個雙鍵。5元環(huán)和6元環(huán)還可以是芳香性的。
從這些雜環(huán)衍生的基團可以通過任何適宜的碳原子連接。可以在環(huán)氮原子上帶有氫原子或取代基的氮雜環(huán)如吡咯、咪唑、吡咯烷、嗎啉、哌嗪等，還可以通過環(huán)氮原子連接，特別是當所述的雜環(huán)基團是與碳原子結(jié)合時。例如，噻吩基可以以2-噻吩基或3-噻吩基存在，呋喃基以2-呋喃基或3-呋喃基存在，吡啶基以2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基存在，哌啶基以1-哌啶基(＝哌啶子基)、2-哌啶基、3-哌啶基或4-哌啶基存在，(硫代)嗎啉基以2-(硫代)嗎啉基、3-(硫代)嗎啉基或4-(硫代)嗎啉基(＝硫代嗎啉代基團)存在。從1，3-噻唑或咪唑衍生的通過碳原子連接的基團可以通過2-位、4-位或5-位連接。
若無另外說明，雜環(huán)基團可以是未取代的或帶有一個或多個，例如一個、兩個、三個或四個相同或不同的取代基。雜環(huán)中的取代基可以位于任何適宜的位置，例如在2-噻吩基或2-呋喃基中位于3-位和/或4-位和/或5-位，在3-噻吩基或3-呋喃基中位于2-位和/或4-位和/或5-位，在2-吡啶基中位于3-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位，在3-吡啶基中位于2-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位，在4-吡啶基中位于2-位和/或3-位和/或5-位和/或6-位。若無另外說明，在雜環(huán)基團中可以存在例如在芳基的定義中所給出的那些取代基作為取代基，在飽和或部分不飽和的雜環(huán)中，還可以存在氧代基團或硫代基團作為取代基。雜環(huán)上的取代基以及碳環(huán)上的取代基還可以形成環(huán)，即，可以稠合(或增環(huán))其它環(huán)的環(huán)系，從而還可以存在例如環(huán)戊二烯并稠合的、環(huán)己二烯并(cyclohexa)稠合的或苯并稠合的環(huán)。雜環(huán)中可被取代的環(huán)氮原子上的適宜取代基是，例如未取代的(C1-C5)-烷基和芳基-取代的烷基、芳基、酰基如-CO-(C1-C5)-烷基或磺?；?SO2-(C1-C5)-烷基。適宜的氮雜環(huán)還可以以N-氧化物或含有從生理可接受的酸衍生的抗衡離子的季銨鹽的形式存在。例如，吡啶基團可以以吡啶-N-氧化物的形式存在。
鹵素是氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟或氯。
對本發(fā)明沒有任何限定的意思，在式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig和Ih中給出了其中式I中的A2具有特定含義的本發(fā)明化合物的例子。式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig和Ih中的A1、R1、R2、R3、X和n如以上式I中所定義，式Ib中的數(shù)值k是1、2、3、4或5，尤其是3或4。
在式Ia中所描述的帶有基團C(＝X)-NH-和-NHSO2R2的苯環(huán)上，存在4個可以攜帶R3基團的位置。因此，式Ia化合物可以帶有4個R3基團，根據(jù)R3的定義，這4個R3基團可以彼此獨立地是氫或具有除氫之外的含義，即，在式Ia化合物中，式Ia中所描述的苯環(huán)可以是未取代的或者可以帶有一個、兩個、三個或四個相同或不同的取代基，所述取代基選自鹵素、CF3、OH、-O-(C1-C7)-烷基、-O-(C2-C4)-烷基-O-(C1-C7)-烷基、-O-芳基、(C1-C2)-亞烷基二氧基、NO2、-CN、NR7R8、-CO-NR7R8、-CO-OH、-CO-O-(C1-C5)-烷基、雜環(huán)基、-S(O)n-(C1-C5)-烷基和(C1-C5)-烷基，其可以被一個或多個相同或不同的R4基團取代。這些說明同樣適用于Ib至Ih的化合物。
式Ii表示的是其中X是通過單鍵與基團A1中的環(huán)碳原子連接的氮原子的式I化合物，其中，所述環(huán)碳原子緊鄰A1中帶有基團-NH-C(＝X)-的碳原子，從而基團-NH-C(＝X)-與A1中攜帶該基團的碳原子一起形成了稠合的咪唑環(huán)。 式Ii中的A2、R1、R2、R3和n如以上式I中所定義。從基團A1通過與代表X的氮原子之間形成鍵所形成的、并且在環(huán)中含有式Ii中所描述的帶有稠合咪唑環(huán)的氮原子的兩個碳原子的環(huán)A3是苯環(huán)、萘環(huán)或雜芳族環(huán)，其中，對于這些環(huán)，以上關(guān)于A1的說明同樣適用。
本發(fā)明包括式I化合物的所有立體異構(gòu)體形式。式I化合物中所存在的不對稱中心可以是可以彼此獨立地具有S構(gòu)型或R構(gòu)型。本發(fā)明包括所有可能的對映體和非對映體以及各種比例的兩種或多種立體異構(gòu)體的混合物，例如對映體和/或非對映體的混合物。因此，本發(fā)明的對映體包括對映體純的形式(包括左旋和右旋的對映體)、外消旋體的形式以及兩種對映體以各種比例形成的混合物的形式。對于順/反異構(gòu)現(xiàn)象，本發(fā)明包括順式形式和反式形式以及這些形式以各種比例形成的混合物。如需要，可以通過用常規(guī)方法例如色譜法或結(jié)晶法分離混合物、通過在合成中使用立體化學單一的原料或者通過立體選擇性合成來制備單獨的立體異構(gòu)體。在分離立體異構(gòu)體之前可以選擇性地進行衍生化。立體異構(gòu)體混合物的分離可以在式I化合物的階段進行，也可以在合成過程的中間體階段進行。本發(fā)明還包括式I化合物的所有互變異構(gòu)體形式。
如果式I化合物含有一個或多個酸性或堿性的基團，則本發(fā)明還包括相應的生理或毒理學可接受的鹽，特別是可藥用的鹽。因此，含有酸性基團的式I化合物可以在這些基團上以例如堿金屬鹽、堿土金屬鹽或銨鹽的形式存在和使用。所述鹽的例子是鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或與氨或有機胺如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸形成的鹽。含有一個或多個堿性基團、即可以被質(zhì)子化的基團的式I化合物可以以其與無機酸或有機酸的酸加成鹽的形式存在和使用，例如與鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水楊酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗壞血酸、異煙酸、檸檬酸、己二酸等形成的鹽。如果式I化合物在分子中同時含有酸性和堿性基團，則除了所述的鹽形式外，本發(fā)明還包括內(nèi)鹽或內(nèi)銨鹽(兩性離子)。鹽可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法從式I化合物制得，例如，通過與有機或無機酸或堿在溶劑或分散劑中混合，或者通過與其它的鹽進行陰離子交換或陽離子交換制得。本發(fā)明還包括由于生理相容性低而不能直接用于藥物但可以用作例如化學反應的中間體或用于制備生理可接受鹽的式I化合物所有的鹽。
本發(fā)明還包括式I化合物的所有溶劑化物，例如水合物或與醇的加合物，以及式I化合物的衍生物，例如酯、酰胺、前藥和活性代謝物。
A1優(yōu)選是亞苯基或5元或6元的亞雜芳基，更優(yōu)選亞苯基，其中，所有這些基團均可以是未取代的或者按照以上的描述被取代。如果A1是取代的，即，如果它帶有一個或多個除基團R1-S(O)n之外的其它取代基，則它優(yōu)選被一個或兩個相同或不同的上述取代基所取代。優(yōu)選代表A1的亞苯基是未取代的，即，除了基團R1-S(O)n和C(＝X)-NH外，它帶有4個氫原子?；鶊FR1-S(O)n優(yōu)選連接在A1中不直接與帶有基團C(＝X)-NH的碳原子相鄰的碳原子上。如果A1是亞苯基，基團R1-S(O)n特別優(yōu)選位于帶有基團C(＝X)-NH的碳原子的間位或?qū)ξ?，更?yōu)選位于對位。
含有兩個帶有基團R2-SO2-NH和C(＝X)-NH-的碳原子的環(huán)A2優(yōu)選是芳香族環(huán)，更優(yōu)選苯環(huán)或噻吩環(huán)，特別優(yōu)選苯環(huán)，其中，所有這些環(huán)均可以是未取代的或被一個或多個不是氫的R3基團所取代。
R1優(yōu)選是(C1-C7)-烷基、NR5R6或芳基，更優(yōu)選NR5R6、苯基或5元或6元的雜芳基，特別優(yōu)選NR5R6，其中，所有這些基團均可以是未取代的或按照所描述的被取代，并且，如上所述，如果基團R1-S(O)n-中的n是2，R1可以是NR5R6。
R2優(yōu)選是芳基，更優(yōu)選苯基或5-元或6-元雜芳基，特別優(yōu)選苯基或含有一個或兩個相同或不同的選自N、O和S的雜原子的單環(huán)5元或6元芳族雜環(huán)的基團，例如苯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基等，特別是苯基或2-噻吩基，其中，所有這些基團均可以是未取代的或按照所描述的被取代。優(yōu)選代表R2的芳基是取代的。如果代表R2的芳基是取代的，它優(yōu)選被一個、兩個或三個，特別是被一個或兩個相同或不同的取代基所取代。代表R2的芳基中的取代基優(yōu)選是選自鹵素、CF3、-O-CF3、NO2、-CN、(C1-C4)-烷基和-O-(C1-C4)-烷基的取代基，更優(yōu)選選自F、Cl、Br、CF3、-O-CF3、NO2、-CN、CH3和-OCH3的取代基。特別優(yōu)選代表R2的取代的芳基是被Cl取代的，例如被一個或兩個、特別是一個氯原子取代的。
代表A2的環(huán)可以是未取代的或按照以上的描述被取代。當它們未被取代時，它們僅帶有是氫的R3基團。當它們是取代的時，它們帶有一個或多個不是氫的R3基團。那些沒帶有不是氫的R3基團的取代基位置帶有氫原子。如果環(huán)A2帶有一個或多個不是氫的R3基團，則優(yōu)選其帶有一個或兩個這樣的R3基團，特別是一個這樣的R3基團。不是氫的R3基團優(yōu)選位于環(huán)A2中不直接與基團C(＝X)-NH和R2-SO2-NH相鄰的位置。如果A2是飽和或部分不飽和的碳環(huán)，不是氫的R3基團優(yōu)選是(C1-C4)-烷基，特別是甲基。如果A2是芳香族環(huán)，尤其當A2是苯環(huán)時，不是氫的R3基團優(yōu)選是(C1-C3)-烷基、鹵素、(C1-C3)-烷氧基或CF3，更優(yōu)選甲基、氯或甲氧基。如果A2是芳香族環(huán)、特別是苯環(huán)時，特別優(yōu)選環(huán)上帶有一個氯原子或兩個甲氧基作為取代基，即，存在一個是氯的R3基團或者存在兩個是甲氧基的R3基團，苯環(huán)上的其它位置帶有氫原子。如果A2是苯環(huán)，則不是氫的R3基團優(yōu)選是位于4位和/或5位(相對于1位的C(＝X)-NH和2位的基團R2-SO-NH而言)。
如果基團被一個或多個R4基團所取代，則優(yōu)選其被一個、兩個或三個，特別是一個或兩個相同或不同的R4基團所取代。R4優(yōu)選是羥基、(C1-C4)-烷氧基、二-((C1-C4)-烷基)氨基或雜芳基。
R5和R6優(yōu)選彼此獨立地是氫、(C1-C9)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C3)-烷基-或5或6元的芳基，或者與帶有R5和R6的氮原子一起形成5至7-元的雜環(huán)，所述雜環(huán)除了帶有基團R5和R6的氮原子外，還可以含有另外一個選自N、O和S的環(huán)雜原子，并且所述雜環(huán)可以被一個或多個，例如一個、兩個、三個或四個相同或不同的選自(C1-C3)-烷基、羥基-(C1-C3)-烷基-、5-元或6-元芳基、氨基甲酰基、羥基和氧代的基團所取代。特別優(yōu)選R5和R6與帶有這些基團的的氮原子一起形成5元、6元或7元的雜環(huán)，所述雜環(huán)除了帶有基團R5和R6的氮原子外，還可以含有另外一個選自N、O和S的環(huán)雜原子，并且可以被一個或多個，例如一個、兩個、三個或四個相同或不同的選自(C1-C3)-烷基、羥基-(C1-C3)-烷基-、5-元或6-元芳基、氨基甲?；?、羥基和氧代的基團，特別是(C1-C3)-烷基例如甲基所取代。優(yōu)選由基團R5和R6與帶有這些基團的氮原子一起形成的雜環(huán)是飽和的。
特別優(yōu)選由基團R5和R6與帶有這些基團的氮原子一起形成的雜環(huán)是從嗎啉、硫代嗎啉、1，1-二氧代-硫代嗎啉、1-氧代-硫代嗎啉、二烷基嗎啉如二甲基嗎啉、2，6-二甲基嗎啉、順-2，6-二甲基嗎啉、3，5-二甲基嗎啉、順-3，5-二甲基嗎啉、1-(嘧啶-2-基)-哌嗪、哌啶-4-甲酰胺、1-(2-羥基乙基)-哌嗪、1-甲基哌嗪、1-乙基哌嗪、1-芳基哌嗪、哌嗪-1-甲酸乙酯、哌啶、2-甲基哌啶、2，6-二甲基哌啶、順-2，6-二甲基哌啶、3，5-二甲基哌啶、順-3，5-二甲基哌啶、4-羥基哌啶、4-氧代哌啶或其縮酮如1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷、四氫吡啶、四氫嘧啶、1-甲基高哌嗪、噻唑烷、吡咯啉、吡咯烷、3-羥基吡咯烷、1，2，3，4-四氫異喹啉或2，3-二氫-1H-異吲哚衍生得到的，其中，這些環(huán)是通過環(huán)氮原子連接，或者，對于哌嗪衍生物，通過未取代的環(huán)氮原子連接。更優(yōu)選由基團R5和R6與帶有這些基團的氮原子一起形成的雜環(huán)是從嗎啉、硫代嗎啉、1，1-二氧代-硫代嗎啉、1-氧代-硫代嗎啉、2，6-二甲基嗎啉、順-2，6-二甲基嗎啉、3，5-二甲基嗎啉、順-3，5-二甲基嗎啉、1-(嘧啶-2-基)-哌嗪、哌啶-4-甲酰胺、1，2，3，4-四氫異喹啉或2，3-二氫-1H-異吲哚衍生得到的，更優(yōu)選是從嗎啉、2，6-二甲基嗎啉或順-2，6-二甲基嗎啉衍生得到的，特別是從嗎啉或順-2，6-二甲基嗎啉衍生得到的，其中，這些環(huán)是通過環(huán)氮原子連接，或者，對于哌嗪衍生物，通過未取代的環(huán)氮原子連接。
R7優(yōu)選是氫、(C1-C3)-烷基、((C1-C4)-烷基)2N-(C1-C3)-烷基或(C1-C4)-烷基-O-(C1-C3)-烷基-。
R8優(yōu)選是氫、(C1-C3)-烷基或乙酰基。
芳基優(yōu)選是苯基或雜芳基，特別是苯基或5元或6元雜芳基。若無另外說明，優(yōu)選的芳基上的取代基是鹵素、CF3、(C1-C3)-烷基、氰基、硝基和(C1-C3)-烷氧基，更優(yōu)選的取代基是CF3、氯、甲基和甲氧基。
雜芳基和亞雜芳基優(yōu)選是單環(huán)的5元或6元芳香族雜環(huán)的基團，特別是從雜芳族噻吩、吡唑、噻唑、噁唑、異噁唑、吡啶、嘧啶、噠嗪和四唑衍生的基團。
雜環(huán)基團優(yōu)選是從飽和的雜環(huán)衍生的基團，更優(yōu)選是從單環(huán)的5元或6元飽和雜環(huán)衍生物的基團，特別是從吡咯烷、哌啶、N-烷基哌嗪、嗎啉、二烷基嗎啉、硫代嗎啉或四氫呋喃衍生的基團。此外，以上關(guān)于優(yōu)選的由基團R5和R6與帶有這些基團的氮原子一起形成的雜環(huán)的說明相應地適用于通過環(huán)氮原子連接的雜環(huán)基團。
如果基團S(O)n與氮原子結(jié)合，則其中的數(shù)字n優(yōu)選是1或2，更優(yōu)選2?；鶊FR1-S(O)n中的數(shù)字n優(yōu)選是0或2，特別優(yōu)選2。
X優(yōu)選是O或通過單鍵與基團A1中的環(huán)碳原子連接的氮原子，其中，所述環(huán)碳原子緊鄰A1中帶有基團-NH-C(＝X)-的碳原子，從而基團-NH-C(＝X)-與A1中帶有該基團的碳原子合在一起形成稠合的咪唑環(huán)。特別優(yōu)選X是O。
優(yōu)選的式I化合物是其中一個或多個所包含的基團具有優(yōu)選的含義的化合物，所有優(yōu)選的取代基定義的組合均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。同樣，對于所有優(yōu)選的式I化合物，本發(fā)明包括所有的立體異構(gòu)體形式及其各種比例的混合物，以及它們的生理可接受的鹽。優(yōu)選的化合物還包括其中的一個或多個基團具有優(yōu)選含義的式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig和Ih化合物、其所有的立體異構(gòu)體形式及其各種比例的混合物，以及它們的生理可接受的鹽。
一組特別優(yōu)選的化合物包括，例如，如下的式I化合物，其中A1是亞苯基或亞雜芳基，其中，這些基團可以是未取代的或被一個或多個相同或不同的選自鹵素、(C1-C4)-烷基、CF3、-O-(C1-C4)-烷基和-CN的取代基所取代；含有兩個帶有基團R2-SO2-NH和C(＝X)-NH-的碳原子的環(huán)A2是芳香族環(huán)；R1是可以被一個或多個相同或不同的R4基團所取代的(C1-C7)-烷基或者是芳基，或者，如果基團R1-S(O)n-中的n是2，還可以是NR5R6；R2是芳基；R3表示一個或多個相同或不同的選自氫、鹵素、CF3、OH、O-(C1-C4)-烷基、-O-(C2-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基、-O-芳基、NO2、-CN、NR7R8、-CO-NR7R8、-CO-OH、-CO-O-(C1-C4)-烷基、雜環(huán)基、-S(O)n-(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基的基團，其可以被一個或多個相同或不同的R4基團所取代；R4是氟、OH、-O-(C1-C10)-烷基、-O-(C2-C4)-烷基-O-(C1-C7)-烷基、-O-芳基、-CN、NR7R8、-CO-NH2、-CO-NH-(C1-C3)-烷基、-CO-N((C1-C3)-烷基)2、-CO-OH、-CO-O-(C1-C4)-烷基、雜環(huán)基或氧代；R5和R6彼此獨立地是氫、(C1-C9)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C3)-烷基-或芳基，或者與帶有R5和R6的氮原子合在一起形成5-7元雜環(huán)，所述雜環(huán)除了帶有基團R5和R6的氮原子外，還可以含有另一個選自N、O和S的環(huán)雜原子，并且該雜環(huán)可以被一個或多個相同或不同的選自(C1-C3)-烷基、羥基-(C1-C3)-烷基-、芳基、氨基甲?；?、羥基和氧代的基團所取代；R7是氫、(C1-C3)-烷基、((C1-C4)-烷基)2N-(C1-C3)-烷基-或(C1-C4)-烷基-O-(C1-C3)-烷基-；R8是氫、(C1-C3)-烷基或乙?；?；芳基是苯基或雜芳基，它們均可以被一個或多個相同或不同的取代基所取代，所述取代基選自鹵素、(C1-C4)-烷基、苯基、CF3、NO2、-O-(C1-C4)-烷基、(C1-C2)-亞烷基二氧基、NH2、-NH-CO-(C1-C4)-烷基、-CN、-CO-NH2、-CO-OH和-CO-O-(C1-C4)-烷基；雜芳基和亞雜芳基是含有一個或多個相同或不同的選自N、O和S的環(huán)雜原子的5或6元單環(huán)芳香族雜環(huán)的基團；雜環(huán)基是含有一個或多個相同或不同的選自N、O和S的環(huán)雜原子的5或6元飽和單環(huán)雜環(huán)的基團，其可以被一個或多個相同或不同的選自氟、(C1-C4)-烷基、OH、-O-(C1-C4)-烷基、NH2、-CN、-CO-NH2、-CO-OH和-CO-O-(C1-C4)-烷基的取代基所取代；n是0、1或2；X是O；其所有的立體異構(gòu)體形式及其各種比例的混合物，以及它們的生理可接受的鹽。
一組更優(yōu)選的化合物包括，例如，如下的式I化合物，其中A1是亞苯基，它可以是未取代的或被一個或多個相同或不同的選自鹵素、(C1-C4)-烷基、CF3、-O-(C1-C4)-烷基和-CN的取代基所取代；含有兩個帶有基團R2-SO2-NH和C(＝X)-NH-的碳原子的環(huán)A2是苯環(huán)；R1是NR5R6；R2是芳基；R3表示一個或多個相同或不同的選自氫、鹵素、CF3、-O-(C1-C4)-烷基、-CN和(C1-C4)-烷基的基團；R5和R6與帶有R5和R6的氮原子合在一起形成5或6元的飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)除了帶有基團R5和R6的氮原子外，還可以含有另一個選自N、O和S的環(huán)雜原子，并且該雜環(huán)可以被一個或多個相同或不同的選自(C1-C3)-烷基、羥基-(C1-C3)-烷基-、芳基、氨基甲酰基、羥基和氧代的基團所取代；芳基是苯基或含有一個或多個相同或不同的選自N、O和S的環(huán)雜原子的5或6元雜芳基，它們均可以被一個或多個相同或不同的選自鹵素、(C1-C4)-烷基、CF3、NO2、-O-(C1-C4)-烷基、-NH-CO-(C1-C4)-烷基和-CN的取代基所取代；n是2；X是O；其所有的立體異構(gòu)體形式及其各種比例的混合物，以及它們的生理可接受的鹽。
一組極為優(yōu)選的化合物包括，例如，如下的式I化合物，其中A1是未取代的二價亞苯基基團；含有兩個帶有基團R2-SO2-NH和C(＝X)-NH-的碳原子的環(huán)A2是苯環(huán)；R1是NR5R6；R2是芳基；R3表示一個或多個相同或不同的選自氫、鹵素、-O-(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基的基團；R5和R6與帶有R5和R6的氮原子合在一起形成飽和的6元雜環(huán)，所述雜環(huán)除了帶有基團R5和R6的氮原子外，還可以含有另一個選自N、O和S的環(huán)雜原子，并且該雜環(huán)可以被一個或多個相同或不同的選自(C1-C3)-烷基、芳基、氧代和氨基甲?；幕鶊F所取代；芳基是苯基或含有一個或多個相同或不同的選自N、O和S的環(huán)雜原子的5或6元雜芳基，它們均可以被一個或多個相同或不同的選自鹵素、(C1-C4)-烷基、CF3和-O-(C1-C4)-烷基的取代基所取代；n是2；X是O；其所有的立體異構(gòu)體形式及其各種比例的混合物，以及它們的生理可接受的鹽。
一組最為優(yōu)選的化合物包括，例如，如下的式I化合物，其中A1是未取代的二價1，4-亞苯基基團；含有兩個帶有基團R2-SO2-NH和C(＝X)-NH-的碳原子的環(huán)A2與基團R3合在一起是帶有一個或兩個選自氯和甲氧基的取代基的苯環(huán)；R1是NR5R6；R2是被一個或兩個氯原子取代的苯基或噻吩基；R5和R6與帶有R5和R6的氮原子合在一起形成飽和的6元雜環(huán)，所述雜環(huán)除了帶有基團R5和R6的氮原子外，還可以含有另一個選自O和S的環(huán)雜原子，并且該雜環(huán)是未取代的或被一個或兩個甲基所取代；n是2；X是氧；其所有的立體異構(gòu)體形式及其各種比例的混合物，以及它們的生理可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及制備式I化合物的方法，該方法如下所述并且通過該方法可以制得本發(fā)明的化合物。根據(jù)反應方案1，本發(fā)明的化合物可以通過例如，首先將式II的氨基羧酸與式R2-SO2-Cl的磺酰氯或磺酸酐在堿的存在下在溶劑例如水、吡啶或醚中反應制得。適宜的堿是無機堿如碳酸鈉或有機堿如吡啶或三乙胺。然后可以將得到的式III的磺?；被姿嵬ㄟ^例如與氯化試劑如五氯化磷、三氯氧磷或亞硫酰氯在惰性溶劑中反應進行活化，生成式IV的酰氯，然后將其與芳基胺反應。式III化合物中的羧酸基團的活化還可以通過不同的方式來進行，例如，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的在肽化學中形成酰胺鍵的多種方法之一來進行，例如，轉(zhuǎn)變成混合酸酐或活潑酯或使用碳二亞胺如二環(huán)己基碳二亞胺。
活化的磺?；被姿崤c芳基胺的反應優(yōu)選在惰性溶劑如吡啶、四氫呋喃或甲苯中、在含或不含惰性輔助堿如叔胺或吡啶的存在下進行。如果在與活化羧酸的反應中所用的芳基胺已經(jīng)含有所需的取代基R1-S(O)n，則反應可以直接形成最終的式I化合物。基團R1-S(O)n中的n是1或2的式I化合物還可以通過將活化的羧酸與式R1-S-A1-NH2的巰基取代的芳基胺反應然后將式V化合物中的巰基在常規(guī)條件下，例如用過氧化物如過氧化氫或過酸如3-氯過苯甲酸或單過氧苯二甲酸在溶劑如二氯甲烷或丙酮中氧化制得。還可以首先將活化的羧酸與式A1-NH2的芳基胺反應。然后可以將形成的式VI的反應產(chǎn)物在常規(guī)條件下氯磺化并將氯磺酰基在常規(guī)條件下轉(zhuǎn)變成基團R1-SO2，例如與適宜的胺直接反應或在溶劑如N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、甲苯或乙醚中反應，反應中可以選擇性地存在輔助堿。采用類似的方式，可以將活化的羧酸與式F-SO2-A1-NH2的氟磺?；蓟贩磻玫降氖絍II的氟磺?；虚g體可以在常規(guī)條件下轉(zhuǎn)變成本發(fā)明的式I化合物。反應方案1
本發(fā)明的式I化合物還可以通過將活化的磺酰基氨基羧酸，例如反應方案1中所示的式IV的酰氯與在硫原子上未被取代的式H2N-A1-SH的巰基芳基胺反應制得。然后可以將得到的式VIII的產(chǎn)物在親核取代反應中在硫原子上用烷基鹵化物或芳基鹵化物或其它的活潑化合物在常規(guī)條件下烷基化或芳基化，然后，如需要，將硫進行氧化得到以上在式V化合物中所描述的亞砜或砜(參見反應方案2)。反應方案2 式I化合物還可以通過，例如首先將適宜取代的式IX的硝基羧酸通過轉(zhuǎn)變成相應的式X的酰氯或通過其它方法活化，然后將其與式R1-S(O)n-A1-NH2的取代的芳基胺按照與以上描述類似的方法反應制得(參見反應方案3)。在此，也可以使用式F-SO2-A1-NH2的氟磺?；蓟纷鳛榉蓟?，在所得到的式XI的N-(氟磺?；蓟?-甲酰胺中，可以將氟磺?；诔Ｒ?guī)條件下，例如用式HNR5R6的胺轉(zhuǎn)變成本發(fā)明的R1-SO2基團。反應方案3
在將得到的式XII的硝基中間體中的硝基還原成氨基之前，可以利用硝基對環(huán)A2的活化作用將適宜的基團R3如鹵原子通過與親核試劑如胺反應用不同的基團R3所代替。將硝基還原生成氨基可以通過，例如在貴金屬催化劑或者優(yōu)選在阮內(nèi)鎳的存在下在溶劑例如乙醇、冰乙酸或氯化氫的乙醇溶液中催化氫化來完成，或者通過用賤金屬如鋅、錫或鐵在酸存在下還原來完成。還原還可以用例如氯化錫(II)或通過與連二亞硫酸鈉反應、優(yōu)選在甲醇、四氫呋喃和水的混合溶劑中反應來完成。式XIII還原產(chǎn)物中氨基的磺酰化可以用活潑的磺酸衍生物按照與上述反應類似的方法進行，例如與磺酰氯在吡啶中反應，最后生成式I的化合物。
其中X是通過單鍵與基團A1中的環(huán)碳原子連接的氮原子并且所述的環(huán)碳原子緊鄰A1中帶有基團-NH-C(＝X)-的碳原子的式I化合物，即Ii的苯并咪唑衍生物，可以通過例如將按照以上反應方案1的描述制得的活化的磺酰基氨基羧酸衍生物，例如IV的酰氯(或者，與反應方案3類似，為硝基甲酸衍生物)與1，2-二氨基芳烴在脫水劑如亞硫酰氯或五氯化磷的存在下反應制得(參見反應方案4)。反應通常在惰性溶劑例如烴如甲苯或二甲苯中進行。1，2-二氨基芳烴可以已經(jīng)含有最終的基團R1-S(O)2或其前體基團例如基團R1-S。然后可以按照以上描述進行隨后的步驟，例如在硫原子上的反應。正因為如此，可以使用未取代的1，2-二氨基芳烴并可以將得到的式XIV的產(chǎn)物用例如氯磺酸進行氯磺化，然后可以將得到的磺酰氯通過例如與適宜的胺反應轉(zhuǎn)變成含有基團R1-SO2的最終化合物。反應方案4 合成式I化合物的所有反應均是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，并且可以按照文獻中描述的方法或與其類似的方法在常規(guī)條件下進行，參見例如Houben-Weyl，《有機化學方法》(Methods of OrganicChemistry)，Thieme-Veriag，Stuttgart，或《有機反應》(OrganicReactions)，John Wiley & Sons，New York。為了避免在合成式I化合物的過程中發(fā)生副反應，可能需要根據(jù)具體情況通過引入保護基對功能基進行暫時性的封閉然后在合成的后期將其脫保護，或者以前體基團的形式引入功能基并在后來的反應步驟中將其轉(zhuǎn)變成所需的功能基。適于具體情況的合成策略以及保護基和前體基團是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。如需要，可將式I的化合物通過常規(guī)的純化方法例如重結(jié)晶或色譜法純化。制備式I化合物的原料化合物是可購買到的或者可以按照文獻中描述的方法或與其類似的方法制得。
本發(fā)明的式I化合物可以通過激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)來增加cGMP濃度，因此，它們可用于治療和預防與cGMP水平偏低或下降有關(guān)的或由此引起的疾病，或者用于治療或預防需要增加cGMP水平的疾病。式I化合物對sGC的激活可以通過例如以下描述的活性試驗來證實。
可用式I化合物治療和預防的與cGMP水平偏低有關(guān)或者需要增加cGMP水平的疾病或病癥是，例如，心血管疾病，例如內(nèi)皮功能障礙、心臟舒張功能障礙、動脈粥樣硬化、高血壓、穩(wěn)定和不穩(wěn)定心絞痛、血栓形成、再狹窄、心肌梗塞、中風、心功能不足或肺壓力過高，或勃起功能障礙、支氣管哮喘、慢性腎機能不全和糖尿病。式I化合物還可用于治療肝硬化以及用于改善有限的記憶行為或?qū)W習能力。
式I化合物及其生理可接受的鹽可以單獨地、以混合物的形式或以藥物制劑的形式作為藥物向動物、優(yōu)選哺乳動物、特別是人給藥。因此，本發(fā)明還涉及式I化合物及其生理可接受的鹽用作藥物、其用于激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶、使紊亂的cGMP平衡正?；挠猛?，特別是其用于治療和預防上述癥狀的用途及其在制備用于這些目的的藥物中的用途。此外，本發(fā)明還涉及含有有效量的至少一種式I化合物和/或其生理可接受的鹽作為活性成分以及常規(guī)的可藥用載體、即一種或多種可藥用載體物質(zhì)和/或添加劑的藥物制劑(或藥物組合物)。本發(fā)明還涉及那些本身是已知的并且被從以上定義的本發(fā)明的式I化合物中排除了的式I化合物及其生理可接受的鹽作為可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的激活劑。因此，本文中所有關(guān)于藥理學作用以及式I化合物用途的描述均適用于其中含有帶有基團C(＝X)-NH-和NH-SO2R2的碳原子的環(huán)A2是在3位和5位被氯取代的苯環(huán)，R2是甲基，X是氧同時R1-S(O)n-A1-是5-氯-2-(4-氯苯基巰基)-苯基的式I化合物及其生理可接受的鹽。因此，本發(fā)明的目的是，例如，所述化合物及其生理可接受的鹽用作藥物、含有有效量的所述化合物和/或其生理可接受的鹽作為活性成分以及常規(guī)的可藥用載體的藥物制劑、所述化合物和/或其生理可接受的鹽用于治療或預防上述癥狀的用途及其在制備用于這些目的的藥物中的用途。
本發(fā)明的藥物可以以例如丸劑、片劑、包衣片劑、糖包衣片劑、顆粒劑、硬和軟明膠膠囊、水、醇或油溶液、糖漿、乳劑或混懸劑的形式口服給藥，或以栓劑的形式直腸給藥。還可以進行胃腸外給藥，例如以注射溶液或輸注液的形式皮下、肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥。其它適宜的給藥形式是，例如，以軟膏、酊劑、噴霧劑或經(jīng)皮治療系統(tǒng)的形式經(jīng)皮或局部給藥，或者以鼻噴霧劑或氣霧劑混合物的形式吸入給藥，或者以例如微膠囊、植入物或棒劑的形式給藥。優(yōu)選的給藥方式取決于例如所治療的疾病及其嚴重程度。
式I的活性化合物和/或其生理可接受鹽在藥物制劑中的量通常為每劑0.2至500mg，優(yōu)選1至200mg，但根據(jù)藥物制劑的類型，該含量還可以更高。藥物制劑通常含有0.5至90％(重量)的式I化合物和/或其生理可接受的鹽。藥物制劑的制備可以通過已知的方式進行。為此，可將一種或多種式I化合物和/或其生理可接受的鹽與一種或多種固體或液體藥物載體物質(zhì)和/或添加劑(或輔劑)混合，如需要，可與其它具有治療或預防作用的藥物活性化合物混合，制成適宜的給藥或劑量形式，然后將其用作人用或獸用的藥物。
生產(chǎn)丸劑、片劑、糖包衣片劑和硬明膠膠囊時，可以使用例如乳糖、淀粉如玉米淀粉或淀粉衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等。用于軟明膠膠囊和栓劑的載體是，例如脂肪、蠟、半固體和液體的多元醇、天然或硬化油等。用于制備溶液劑例如注射用溶液、乳液或糖漿的適宜載體是，例如水、生理鹽水、醇如乙醇、甘油、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖、甘露醇、植物油等。還可以將式I化合物及其生理可接受的鹽冷凍干燥并將得到的冷凍干燥物用于例如制備注射或輸液用的制劑。用于微膠囊、植入物或棒劑的適宜載體是，例如乙醇酸和乳酸的共聚物。
除活性化合物和載體外，藥物制劑還可以含有常規(guī)的添加劑，例如填料、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、濕潤劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、分散劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、香料、增稠劑、稀釋劑、緩沖物質(zhì)、溶劑、增溶劑、用來達到緩釋效果的試劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、包衣劑和抗氧劑。
式I的活性化合物和/或其生理可接受鹽的給藥劑量取決于個體的情況，通常需要根據(jù)個體情況進行調(diào)節(jié)以達到最佳的效果。因此，它取決于所治療疾病的性質(zhì)和嚴重程度以及所治療的人或動物的性別、年齡、體重和個體反應、所用化合物的效力和作用持續(xù)時間、治療是急性的、慢性的還是預防性的、或者除了式I化合物外是否還施用其它的活性化合物。通常，約0.01至100mg/kg、優(yōu)選0.1至10mg/kg、特別是0.3至5mg/kg(均為mg/kg體重)的每日劑量適合于向體重約為75kg的成人給藥以達到所需的效果。每日劑量可以單次給藥，或者，特別是當給藥量較大時，可分成多次，例如兩次、三次或四次給藥。在某些情況下，根據(jù)個體的反應，可能需要超出給定每日劑量的上限或下限。
式I化合物主要通過與酶的血紅素結(jié)合袋結(jié)合來激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶。根據(jù)該特點，除了可在人用或獸用藥中用作藥物活性化合物外，還可將其在需要這種對鳥苷酸環(huán)化酶的作用的生物化學研究中用作科研工具或助劑，并且還可將其用于診斷目的，例如用于細胞樣品或組織樣品的體外診斷。如上所述，式I化合物及其鹽還可用作制備其它藥物活性化合物的中間體。
以下式I化合物及其制備中間體的例子用來非限定性地說明本發(fā)明。
按照類似方法制得2.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺?；被?-苯甲酸；M.p.210℃3.)5-氯-2-(3，4-二氯-苯基磺?；被?-苯甲酸5.)2-(4-氯-苯基磺?；被?-環(huán)戊烷甲酸；M.p.147℃6.)2-(4-氯-苯基磺?；被?-5-甲基-苯甲酸；M.p.201℃7.)3-(4-氯-苯基磺?；被?-噻吩-2-甲酸；M.p.180℃8.)3-(4-氯-苯基磺?；被?-吡唑-4-甲酸；油9.)2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-吡啶-3-甲酸；M.p.分解(分解)＞360℃10.)2-(4-氯-苯基磺?；被?-4，5-二甲氧基-苯甲酰氯將25.90g(0.07mol)2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-4，5-二甲氧基-苯甲酸與75ml甲苯混合，加入17.30g(0.08mol)五氯化磷并將混合物于40-45℃下攪拌2.5小時。然后將混合物真空濃縮至其體積的一半，將沉淀出的產(chǎn)物抽濾并用少量甲苯洗滌。得到25.30g(93％)2-(4-氯-苯基磺?；被?-4，5-二甲氧基-苯甲酰氯，熔點175-177℃。
按照類似的方法制得11.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺?；被?-苯甲酰氯；M.p.127℃12.)5-氯-2-(3，4-二氯-苯基磺?；被?-苯甲酰氯；M.p.117℃13.)2-(4-氯-苯基磺?；被?-環(huán)戊烷甲酰氯；M.p.107℃14.)2-(4-氯-苯基磺?；被?-5-甲基-苯甲酰氯；M.p.114℃15.)3-(4-氯-苯基磺?；被?-噻吩-2-甲酰氯；M.p.122℃16.)3-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-吡唑-4-甲酰氯；M.p.260℃(分解)17.)2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-吡啶-3-甲酰氯18.)4-((2-(4-氯-苯基磺?；被?-4，5-二甲氧基-苯甲?；?-氨基)-苯磺酰氟將10.00g(25.6mmol)2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰氯與300ml甲苯混合，加入4.49g(25.6mmol)4-氨基苯磺酰氟并將混合物加熱回流4小時。冷卻后，抽濾出固體沉淀并用甲苯洗滌。得到11.71g(87％)熔點為216-219℃的標題化合物。
按照類似的方法制得19.)4-((5-氯-2-(4-氯-苯基磺?；被?-苯甲酰基)-氨基)-苯磺酰氟；M.p.242℃20.)N-(4-氨基磺?；?苯基)-5-氯-2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-苯甲酰胺；M.p.260℃21.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-((4-(4-硝基-苯基)-巰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.255℃22.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-(苯基巰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.169℃23.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-甲基巰基-苯基)-苯甲酰胺；M.p.220℃24.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-苯甲酰胺；M.p.251℃25.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-(3-二乙基氨基-2-羥基-丙基-巰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.102℃26.)4-((5-氯-2-(3，4-二氯-苯基磺?；被?-苯甲?；?-氨基)-苯磺酰氟；M.p.232℃27.)4-(2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-環(huán)戊烷羰基氨基)-苯磺酰氟；M.p.211℃28.)4-((2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-5-甲基-苯甲?；?-氨基)-苯磺酰氟；M.p.224℃29.)4-((3-(4-氯-苯基磺?；被?-噻吩-2-羰基)-氨基)-苯磺酰氟；M.p.255℃30.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-巰基-苯基)-苯甲酰胺；M.p.202℃31.)4-((3-(4-氯-苯基磺?；被?-吡唑-4-羰基)-氨基)-苯磺酰氟；M.p.251℃32.)3-((5-氯-2-(4-氯-苯基磺?；被?-苯甲酰基)-氨基)-苯磺酰氟；M.p.224℃33.)4-(2-(4-氯-苯基磺?；被?-吡啶-3-羰基)-氨基)-苯磺酰氟；M.p.263-265℃34.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-甲基-5-(硫代嗎啉-4-磺?；?-噻唑-2-基)-苯甲酰胺；M.p.265-267℃35.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(2-甲基巰基-苯基)-苯甲酰胺36.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(3-甲基巰基-苯基)-苯甲酰胺37.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-(5-甲基-異噁唑-3-基-氨磺?；?-苯基)-苯甲酰胺38.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(4-硝基-苯基磺?；?-苯基)-苯甲酰胺39.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(5-乙基磺?；?2-羥基-苯基)-苯甲酰胺40.)N-(3-丁基氨磺?；?苯基)-5-氯-2-(4-氯-苯基磺?；被?-苯甲酰胺41.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(2-硝基-5-丙基巰基-苯基)-苯甲酰胺42.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-氰硫基-苯基)-苯甲酰胺43.)N-(4-乙?；被酋；?苯基)-5-氯-2-(4-氯-苯基磺?；被?-苯甲酰胺44.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(2-苯基巰基-苯基)-苯甲酰胺45.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(2-氯-5-(2-氰基-乙基氨磺?；?-苯基)-苯甲酰胺46.)N-(5-丁基氨磺?；?2-甲氧基-苯基)-5-氯-2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-苯甲酰胺47.)N-(4-苯甲?；被酋；?苯基)-5-氯-2-(4-氯-苯基磺?；被?-苯甲酰胺48.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(2-氯-4-甲基磺?；交?-苯甲酰胺49.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-(十六烷基磺?；?-苯基)-苯甲酰胺50.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(丁基氨基羰基氨基磺?；?-苯基)-苯甲酰胺51.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(2-氨磺?；?苯基)-苯甲酰胺52.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(2-甲基巰基-5-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺53.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(3-甲基磺?；?苯基)-苯甲酰胺54.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(3-(2-羥基-乙基磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺55.)(4-(5-氯-2-(4-氯-苯基磺?；被?-苯甲?；被?-苯基巰基)-乙酸56.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-(3，4-二甲基-異噁唑-5-基氨磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺57.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-(噻唑-2-基氨磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺58.)5-氯-2-(3，4-二氯-苯基磺?；被?-N-(4-乙基巰基-苯基)-苯甲酰胺；M.p.171℃59.)2-(4-氯-苯基磺?；被?-4，5-二甲氧基-N-(4-(硫代嗎啉-4-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺將500mg(0.95mmol)4-((2-(4-氯-苯基磺?；被?4，5-二甲氧基-苯甲?；?-氨基)-苯磺酰氟溶于1ml硫代嗎啉并加熱至90℃30分鐘。為了進行分離，將混合物倒在50ml冰/1N鹽酸上，抽濾出沉淀，在真空干燥器內(nèi)用五氧化磷干燥，然后用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶得到378mg(65％)熔點為241℃的標題化合物。
按照類似的方法制得60.)2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-(順-2，6-二甲基-嗎啉-4-磺?；?-苯基)-吡啶-3-甲酰胺；M.p.256-258℃61.)N-(4-(4-氨基甲?；?哌啶-1-磺?；?-苯基)-2-(4-氯-苯基磺?；被?-吡啶-3-甲酰胺；M.p.273-276℃62.)2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-(哌啶-1-磺?；?-苯基)-吡啶-3-甲酰胺；M.p.180-183℃63.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-(硫代嗎啉-4-磺酰基)苯基)-苯甲酰胺；M.p.246℃64.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.219℃65.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-(2，6-二甲基-嗎啉-4-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.259℃66.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-(順-2，6-二甲基-嗎啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.251℃67.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-(4-羥基-哌啶-1-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.255℃68.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷-8-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.256℃69.)5-氯-2-(3，4-二氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.253℃70.)5-氯-2-(3，4-二氯-苯基磺?；被?-N-(4-(硫代嗎啉-4-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.222℃71.)5-氯-2-(3，4-二氯-苯基磺?；被?-N-(4-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.246℃72.)2-(4-氯-苯基磺?；被?-4，5-二甲氧基-N-(4-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.172℃73.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-(4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.277℃74.)2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基)-環(huán)戊烷甲酰胺；M.p.180℃75.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-二乙基氨磺?；?苯基)-苯甲酰胺；M.p.226℃76.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-(哌啶-1-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.240℃77.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-(2-甲氧基-乙基氨磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.209℃78.)2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-5-甲基-N-(4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.203℃79.)3-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基)-噻吩-2-甲酰胺；M.p.220℃80.)3-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；油81.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(3-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.238℃82.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(3-(硫代嗎啉-4-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.202℃83.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(3-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺鹽酸鹽；M.p.245℃84.)3-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-(硫代嗎啉-4-磺酰基)-苯基)-噻吩-2-甲酰胺；M.p.229℃85.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.228℃86.)2-(4-氯-苯基磺?；被?-5-甲基-N-(4-(硫代嗎啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.234℃87.)2-(4-氯-苯基磺?；被?-4，5-二甲氧基-N-(4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.172℃88.)2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-(順-2，6-二甲基-嗎啉-4-磺酰基)-苯基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺；M.p.208℃89.)2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-(4-羥基-哌啶-1-磺酰基)-苯基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺；M.p.244℃90.)2-(4-氯-苯基磺?；被?-4，5-二甲氧基-N-(4-(哌啶-3-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.258℃91.)2-(4-氯-苯基磺?；被?-4，5-二甲氧基-N-(4-(噻唑烷-3-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.261℃92.)2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-(2，5-二氫-1H-吡咯-1-磺酰基)苯基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺；M.p.262℃93.)2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-(1，2，3，6-四氫-吡啶-1-磺?；?-苯基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺；M.p.252℃94.)2-(4-氯-苯基磺?；被?-4，5-二甲氧基-N-(4-(2-甲基-哌啶-1-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.227℃95.)2-(4-氯-苯基磺?；被?-4，5-二甲氧基-N-(4-(哌嗪-1-磺?；?苯基)-苯甲酰胺；M.p.243℃96.)4-(4-(2-(4-氯-苯基磺?；被?-4，5-二甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯基磺?；?-哌嗪-1-甲酸乙酯；M.p.245℃97.)2-(4-氯-苯基磺?；被?-4，5-二甲氧基-N-(4-(4-甲基-哌啶-1-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.267℃98.)2-(4-氯-苯基磺?；被?-4，5-二甲氧基-N-(4-(4-甲基-全氫-[1，4]二氮雜-1-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.274℃99.)2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-(4-乙基-哌嗪-1-磺?；?-苯基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺；M.p.191℃100.)2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-((2-二甲基氨基-乙基)-乙基-氨磺?；?-苯基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺；M.p.分解＞119℃101.)2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-(1，4，5，6-四氫-嘧啶-1-磺?；?-苯基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺；M.p.分解＞237℃102.)2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-4，5-二甲氧基-N-(4-(4-(嘧啶-2-基)-哌嗪-1-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.分解＞194℃103.)2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-(4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-磺酰基)-苯基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺；M.p.分解＞243℃104.)2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-(二氫茚-1-基氨磺?；?-苯基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺；M.p.161℃105.)2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-((2-(1H-吲哚-3-基)-乙基)-甲基-氨磺?；?-苯基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺；M.p.182℃106.)1-(4-((2-(4-氯-苯基磺?；被?-4，5-二甲氧基-苯甲?；?-氨基)-苯基磺酰基)-哌啶-4-甲酰胺；M.p.252℃107.)2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-環(huán)丙基氨磺?；?苯基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺；M.p.222℃108.)2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-(3-羥基-吡咯烷-1-磺酰基)-苯基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺；M.p.272℃109.)N-(4-(烯丙基-環(huán)己基-氨磺?；?-苯基)-2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺；M.p.182℃110.)1-(4-((2-(4-氯-苯基磺?；被?-4，5-二甲氧基-苯甲酰基)-氨基)-苯基磺?；?-吡咯烷-2-甲酸；M.p.240℃(燒結(jié))111.)5-氯-2-硝基-苯甲酰氯將100.00g(0.50mol)5-氯-2-硝基苯甲酸與72.20g(0.61mol)亞硫酰氯混合并將混合物加熱回流2小時。真空蒸除過量的亞硫酰氯。得到106.50g(約98％)油狀的5-氯-2-硝基-苯甲酰氯粗品。
按照類似的方法制得112.)5-甲基-2-硝基-苯甲酰氯；油113.)4-(5-氯-2-硝基-苯甲?；被?-苯磺酰氟86.00g(0.39mol)5-氯-2-硝基-苯甲酰氯溶于300ml甲苯，滴加62.00g(0.35mol)4-氨基苯磺酰氟的溶液，然后將混合物加熱回流4小時。冷卻后，真空濃縮至其原體積的一半，冷卻，然后抽濾出固體沉淀。得到121.60g(86％)熔點為182-184℃的標題化合物。
按照類似方法制得114.)4-(5-甲基-2-硝基-苯甲?；被?-苯磺酰氟；M.p.179℃115.)5-氯-N-(4-乙基巰基-苯基)-2-硝基-苯甲酰胺116.)5-氯-N-(4-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基)-2-硝基-苯甲酰胺將120.00g(0.33mol)4-(5-氯-2-硝基-苯甲?；被?-苯磺酰氟、29.10g(0.33mol)嗎啉和33.85g(0.33mol)三乙胺在1200ml甲苯中于60℃攪拌2天。抽濾出固體沉淀并用丙酮/正己烷重結(jié)晶。得到102.10g(71％)熔點為243-245℃的標題化合物。
按照類似方法制得117.)5-氯-2-硝基-N-(4-(硫代嗎啉-4-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.120℃118.)5-甲基-N-(4-(嗎啉-4磺酰基)-苯基)-2-硝基-苯甲酰胺；M.p.249℃119.)N-(4-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基)-5-(嗎啉-4-基)-2-硝基-苯甲酰胺將20.00g(0.56mol)4-(5-氯-2-硝基-苯甲?；被?-苯磺酰氟在48.5g(0.557mol)嗎啉中加熱回流1小時。然后將混合物冷卻，倒在冰/鹽酸上然后抽濾。得到26.0g(98％)熔點為252℃的標題化合物。120.)2-氨基-5-氯-N-(4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺將11.10g(26.1mmol)5-氯-N-(4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基)-2-硝基-苯甲酰胺溶于440ml四氫呋喃/甲醇(1∶1)，然后滴加27.23g(156.4mmol)連二亞硫酸鈉的330ml水溶液。室溫攪拌1小時后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除有機溶劑，抽濾出產(chǎn)物沉淀，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)進行硅膠色譜純化。得到5.68g(55％)熔點為229-231℃的標題化合物。
按照類似方法制得121.)2-氨基-5-氯-N-(4-(硫代嗎啉-4-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.177℃122.)2-氨基-N-(4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基)-5-(嗎啉-4-基)-苯甲酰胺；M.p.228℃123.)2-氨基-5-氯-N-(4-乙基磺?；?苯基)-苯甲酰胺；M.p.159-161℃124.)5-氯-2-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺?；?氨基)-N-(4-(硫代嗎啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺將250mg(0.60mmol)2-氨基-5-氯-N-(4-(硫代嗎啉-4-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺溶于10ml無水吡啶，然后在0℃下滴加195mg(0.85mmol)5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-磺酰氯的5ml吡啶溶液。2小時后，將混合物倒在冰上，抽濾出固體沉淀并用二氯甲烷/甲醇(98∶2)通過硅膠色譜純化。得到250mg(69％)熔點為215-216℃的標題化合物。
按照類似方法制得125.)5-氯-N-(4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基)-2-(4-甲基-苯基磺酰基氨基)-苯甲酰胺；M.p.214℃126.)5-氯-2-(3，4-二甲氧基-苯基磺?；被?-N-(4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.245℃127.)5-氯-N-(4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基磺?；被?-苯甲酰胺；M.p.195℃128.)2-((4-乙?；被?苯基)-磺?；被?-5-氯-N-(4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.198℃129.)5-氯-2-(5-氯-噻吩-2-磺?；被?-N-(4-(嗎啉-4-磺?；?苯基)-苯甲酰胺；M.p.112℃130.)5-氯-2-(5-氯-1，3-二甲基-吡唑-4-磺酰基-氨基)-N-(4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.161℃131.)5-氯-2-((1-甲基-咪唑-4-磺?；?-氨基)-N-(4-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.141℃132.)5-氯-N-(4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基)-2-(吡啶-3-磺?；被?苯甲酰胺；M.p.222℃133.)2-(4-苯甲酰氧基-苯基磺?；被?-5-氯-N-(4-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.245℃134.)5-氯-2-(乙基磺酰基氨基)-N-(4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.274-276℃135.)2-((2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺?；?-氨基)-5-氯-N-(4-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.257℃136.)5-氯-N-(4-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基)-2-(噻吩-2-磺?；被?-苯甲酰胺；M.p.216℃137.)5-氯-N-(4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基)-2-(4-三氟甲基-苯基磺?；被?-苯甲酰胺；M.p.264℃138.)2-(4-溴-苯基磺酰基氨基)-5-氯-N-(4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.232℃139.)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基磺?；被?-5-氯-N-(4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.209℃140.)5-氯-N-(4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基)-2-(4-硝基-苯基磺?；被?-苯甲酰胺；M.p.239℃141.)5-氯-2-(4-氰基-苯基磺?；被?-N-(4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.238℃142.)5-氯-2-(4-甲基磺?；?苯基磺?；被?-N-(4-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.181℃143.)5-氯-2-(4-異丙基-苯基磺?；被?-N-(4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.105℃144.)5-氯-N-(4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基)-2-((2-苯基-乙烯基)-磺?；被?-苯甲酰胺；M.p.278℃145.)5-氯-2-(4，5-二溴-噻吩-2-磺?；被?-N-(4-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.232℃146.)5-氯-2-(4-氟-苯基磺?；被?-N-(4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.245℃147.)5-氯-N-(4-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基)-2-(5-苯基磺?；?噻吩-2-磺?；被?-苯甲酰胺；M.p.103℃148.)5-氯-2-(3-氯-4-甲氧基-苯基磺?；被?-N-(4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.274℃149.)5-氯-N-(4-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基)-2-(喹啉-8-磺?；被?苯甲酰胺；M.p.262℃150.)5-氯-N-(4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基)-2-(2，4，6-三甲基-苯基磺酰基氨基)-苯甲酰胺；M.p.240℃151.)5-氯-N-(4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基)-2-(3-硝基-苯基磺?；被?-苯甲酰胺；M.p.220℃152.)5-氯-2-(4-甲氧基-苯基磺?；被?-N-(4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.269℃153.)5-氯-2-甲基磺?；被?N-(4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.248℃154.)5-氯-N-(4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基)-2-苯基甲基磺酰基氨基-苯甲酰胺；M.p.106℃155.)5-氯-N-(4-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基)-2-(2，2，2-三氟-乙基磺?；被?-苯甲酰胺；M.p.208℃156.)2-(丁基-磺?；被?-5-氯-N-(4-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.102℃157.)5-氯-N-(4-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基)-2-(3-三氟甲基-苯基磺?；被?-苯甲酰胺；M.p.212℃158.)2-(4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰基氨基)-5-氯-N-(4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.267℃159.)5-氯-N-(4-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基)-2-(2-三氟甲基-苯基磺?；被?-苯甲酰胺；M.p.234℃160.)5-氯-2-(3-氯-苯基磺?；被?-N-(4-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.206℃161.)2-(4-溴-2-甲氧基-苯基磺酰基氨基)-5-氯-N-(4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M-p.260℃162.)5-氯-2-(2，6-二氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.244℃163.)5-氯-2-(2-氰基-苯基磺?；被?-N-(4-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.200℃164.)2-(4-丁氧基-苯基磺?；被?-5-氯-N-(4-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.225℃165.)5-氯-2-(7，7-二甲基-2-氧代-二環(huán)[2.2.1]庚烷-1-磺?；被?-N-(4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.120℃166.)5-氯-2-(3-氟-苯基磺?；被?-N-(4-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.204℃167.)2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基)-5-(嗎啉-4-基)-苯甲酰胺；M.p.264℃168.)5-氯-N-(4-乙基磺?；?苯基)-2-(4-甲基-苯基磺?；被?-苯甲酰胺；M.p.188-192℃169.)5-氯-2-(5-氯-噻吩-2-磺?；被?-N-(4-乙基磺?；?苯基)-苯甲酰胺；M.p.195-197℃170.)5-氯-2-(4-氯-3-硝基-苯基磺?；被?-N-(4-乙基磺酰基-苯基)-苯甲酰胺；M.p.196-198℃171.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-乙基磺酰基-苯基)-苯甲酰胺；M.p.180-185℃172.)5-氯-2-(3，5-二甲基-異噁唑-4-磺酰基氨基)-N-(4-乙基磺?；?苯基)-苯甲酰胺；M.p.分解＞249℃173.)5-氯-2-乙基磺?；被?N-(4-乙基磺?；?苯基)-苯甲酰胺；M.p.103℃174.)4-氯-N-(2-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基)-苯磺酰胺將1.00g(2.7mmol)5-氯-2-(4-氯-苯基磺?；被?-苯甲酰氯和296mg(2.7mmol)鄰苯二胺在150ml甲苯中加熱回流1小時。抽濾出少量固體，然后將濾液蒸發(fā)。將殘余物加入50ml甲苯中，加入600mg亞硫酰氯并將混合物再次加熱回流10小時。冷卻，然后抽濾出固體沉淀。得到280mg(25％)熔點為225-228℃的標題化合物。175.)2-(4-氯-苯基磺?；被?-4，5-二甲氧基-N-(4-(1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺和176.)2-(4-氯-苯基磺?；被?-4，5-二甲氧基-N-(4-(1-氧代-硫代嗎啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺將500mg(0.82mmol)2-(4-氯-苯基磺?；被?-4，5-二甲氧基-N-(4-(硫代嗎啉-4-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺的50ml丙酮溶液冷卻至0℃。加入371mg(1.23mmol)57％間氯過苯甲酸的20ml丙酮溶液，然后將混合物室溫攪拌過夜。為了進行分離，將其倒入水/冰中，然后抽濾出沉淀。將得到的兩種產(chǎn)物的混合物用二氯甲烷/甲醇(97∶3)通過硅膠色譜分離。
按照類似方法制得177.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.182℃178.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(1-氧代-硫代嗎啉-4-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.233℃179.)5-氯-2-(3，4-二氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-乙基磺?；?苯基)-苯甲酰胺；M.p.240℃180.)5-氯-N-(4-乙基磺?；?苯基)-2-硝基-苯甲酰胺181.)4-氯-N-(4-氯-2-(6-(嗎啉-4-磺?；?-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基)-苯磺酰胺將200mg(0.5mmol)4-氯-N-(2-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基)-苯磺酰胺于0℃下加入到1ml氯磺酸中并于60℃加熱30分鐘。隨后，將混合物倒入水/冰中，抽濾出固體，干燥，然后在0℃下加入到1ml嗎啉中。室溫攪拌1小時后，將混合物倒入冰/鹽酸中并用乙酸乙酯萃取。將萃取液蒸發(fā)并將殘余物用己烷/乙酸乙酯(1∶1)通過硅膠色譜純化。得到20mg(7％)熔點為225-228℃的標題化合物。1H-NMR(D6-DMSO)δ(ppm)＝2.9(m，4H，嗎啉-H)，3.6(m，4H，嗎啉-H)，7.5(dd，4H，亞苯基-H)，7.4-8.2(m，6H，苯并-H，苯基-H)182.)5-氯-N-(4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)-乙基磺?；被?-苯甲酰胺該化合物用2-氯-乙磺酰氯制備。將分離出的1-(2-(4-氯-2-(4-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基氨基甲?；?-苯基氨磺?；?-乙基)-吡啶鎓氯化物中間體與吡咯烷反應得到標題化合物。1H-NMR(D6-DMSO)δ(ppm)＝1.8(m，4H，吡咯烷-H)，2.65(m，4H，吡咯烷-H)，3.0(m，4H，嗎啉-H)，3.1(t，2 H，亞乙基-H)，3.35(t，2H，亞乙基-H)，3.75(m，4H，嗎啉-H)，7.50(dd，1H，H-4)，7.7(d，1H，H-3)，7.75(dd，1H，H-6)，7.85(“dd”，4H，亞苯基-H)183.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-異丙基巰基-苯基)-苯甲酰胺將1.00g(2.21mmol)5-氯-2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-巰基-苯基)-苯甲酰胺溶于25ml二甲基甲酰胺然后加入0.25g(2.21mmol)叔丁醇鉀。將混合物室溫攪拌15分鐘，然后滴加0.27g(2.21mmol)異丙基溴化物并將混合物于60℃加熱8小時。為了進行分離，將其倒入水中并用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取液蒸發(fā)并將殘余物用己烷/乙酸乙酯(3∶1)通過硅膠色譜純化。得到420mg(39％)熔點為168-169℃的標題化合物。
按照類似方法制得184.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-氰基甲基巰基苯基)-苯甲酰胺；M.p.104℃185.)(4-((5-氯-2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-苯甲?；?-氨基)-苯基巰基)-乙酸乙酯；M.p.133℃186.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-(2-(嗎啉-4-基)-乙基巰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.95℃187.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基巰基)-苯基)-苯甲酰胺；油188.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(丙-2-炔基)-巰基-苯基)-苯甲酰胺；M.p.185℃189.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-異丙基巰基-苯基)-苯甲酰胺；M.p.169℃190.)5-氯-2-(5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-N-(4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺鈉鹽將0.48g細碎的氫氧化鈉和7g5-氯-2-(5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-N-(4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺的混合物在250ml乙醇中通過短時間加熱制成溶液。然后將混合物真空蒸發(fā)，加入50ml水并將其再次真空蒸發(fā)至干。將該過程重復兩次。將得到的產(chǎn)物于50℃真空干燥。M.p.343℃(分解)按照與以上類似的方法，制得如下實施例的化合物191.)4，5-二甲氧基-2-(5-氯-噻吩-2-磺?；被?-N-(4-(N-甲基-N-(吡啶-3-基-甲基)-氨基磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺鹽酸鹽；M.p.214℃192.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-(嗎啉-4-磺?；?-3-甲基-苯基)-苯甲酰胺；M.p.192℃193.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-(順-2，6-二甲基-嗎啉-4-磺?；?-3-甲基-苯基)-苯甲酰胺；M.p.254℃194.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-(3，5-二甲基-哌啶-1-磺?；?-3-甲基-苯基)-苯甲酰胺；M.p.242℃195.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(哌啶-1-磺?；?-3-甲基-苯基)-苯甲酰胺；M.p.189℃196.)4，5-二甲氧基-2-(3，5-二甲基-異噁唑-4-磺?；被?-N-(4-(N-甲基-N-(吡啶-3-基-甲基)-氨基磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.213℃197.)4，5-二甲氧基-2-(3，5-二甲基-異噁唑-4-磺酰基氨基)-N-(4-(N-(吡啶-3-基-甲基)-氨基磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.216℃198.)5-氯-2-(2，4-二甲基-噻唑-5-磺?；被?-N-(4-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.190℃199.)4，5-二甲氧基-2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-(3，5-二甲基-哌啶-1-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.249℃(分解)200.)2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-(N-甲基-N-(吡啶-3-基-甲基)-氨基磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；樹脂201.)3，4-二甲氧基-2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(N-甲基-N-(吡啶-3-基-甲基)-氨基磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.241℃202.)5-溴-2-(5-氯-噻吩-2-磺?；被?-N-(4-(嗎啉-4-磺酰基)-3-甲基-苯基)-苯甲酰胺；M.p.249℃203.)5-溴-2-(5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-N-(4-(順-2，6-二甲基-嗎啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.244℃204.)5-溴-2-(5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-N-(4-(硫代嗎啉-4-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.197℃205.)4，5-二甲氧基-2-(5-氯-噻吩-2-磺?；被?-N-(4-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-2-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.213℃206.)4，5-二甲氧基-2-(5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-N-(4-(硫代嗎啉-4-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.232℃207.)4，5-二甲氧基-2-(5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-N-(4-(順-2，6-二甲基-哌啶-1-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.213℃208.)5-氯-2-(3，5-二甲基-異噁唑-4-磺?；被?-N-(4-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-2-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.260℃209.)5-氯-2-(3，5-二甲基-異噁唑-4-磺?；被?-N-(4-(N-甲基-N-(吡啶-3-基-甲基)-氨基磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.65℃(燒結(jié))210.)6-甲基-2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-(全氫吖庚因-1-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.151℃211.)6-氯-2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(吡咯烷-1-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.217℃212.)6-氯-2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-(4-羥基丁基氨基)-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；樹脂213.)5-氯-2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-(N-乙基-N-(吡啶-4-基-甲基)-氨基磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；樹脂214.)2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-硫代嗎啉-4-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.209℃215.)3-甲基-2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-(N-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)-乙基)-氨基磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.193℃216.)4，5-二氟-2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-(4-氨基羰基-哌啶-1-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.227℃217.)4，5-二氟-2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-(4-(2-羥基乙基)-哌嗪-1-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；樹脂218.)5-氯-4-甲氧基-2-(5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-N-(4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；油219.)5-氯-4-甲氧基-2-(5-氯-噻吩-2-磺?；被?-N-(4-(順-2，6-二甲基-嗎啉-1-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.89℃220.)5-氯-4-甲氧基-2-(5-氯-噻吩-2-磺?；被?-N-(4-(N-吡啶-3-基)-N-甲基-氨基磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.135℃22 1.)4，5-二甲氧基-2-(4-氯-苯基磺?；被?-N-(4-(順-2，6-二甲基-嗎啉-4-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺鈉鹽；M.p.330℃(分解)222.)5-氯-2-(3，5-二甲基-異噁唑-4-磺酰基氨基)-N-(4-(順-2，6-二甲基-嗎啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.230℃223.)5-氯-2-(3，5-二甲基-異噁唑-4-磺?；被?-N-(4-(3，5-二甲基哌啶-1-磺?；?-苯基)-苯甲酰胺；M.p.61℃224.)5-氯-2-(3，5-二甲基-異噁唑-4-磺?；被?-N-(4-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.286℃225.)5-氯-2-(5-氯-噻吩-2-磺?；被?-N-(4-苯基磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.227℃226.)4-氯-2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(順-2，6-二甲基-嗎啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.103℃藥理學研究1)可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的激活本發(fā)明化合物對催化三磷酸鳥苷(GTP)向環(huán)鳥苷酸(cGMP)和焦磷酸轉(zhuǎn)變的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)的激活通過來自Amersham的酶免疫試驗(EIA)來測量。為此，將待測試的物質(zhì)首先與sGC-起在微滴度板中保溫，然后測定所形成的cGMP的量。
所用的sGC從牛肺中分離(參見《酶學方法》(Methods inEnzymology)，195卷，377頁)。試驗溶液(每孔100μl)含有50m三乙醇胺(TEA)緩沖液(pH7.5)、3mM MgCl2、3mM還原的谷胱甘肽(GSH)、0.1mM GTP、1mM 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX)、適當稀釋的酶溶液和待測試物質(zhì)或溶劑(對照實驗)。將待測試的物質(zhì)溶于二甲亞砜(DMSO)，然后將溶液用DMSO/水稀釋，從而使待測試物質(zhì)在測試溶液中的最終濃度c具有表中給定的數(shù)值。測試溶液中的DMSO濃度為5％(v/v)。通過加入sGC引發(fā)反應。將反應混合物在37℃保溫15至20分鐘，然后通過用冰冷卻并加入終止試劑(50mM EDTA，pH8.0)停止反應。取出50μl等分試樣并用Amersham cGMP-EIA試劑盒的乙?；桨笢y定cGMP含量。在微滴度板讀數(shù)器中測定樣品在450nm(參考波長620nm)的吸收值。用在相同測試條件下獲得的標準曲線確定cGMP濃度。試驗物質(zhì)對sGC的激活用在對照實驗(用溶劑代替測試物質(zhì))中測得的基礎(chǔ)酶活性的n倍刺激來表示(用公式n倍刺激＝[cGMP]試驗物質(zhì)/[cGMP]對照來計算)。
測得如下結(jié)果化合物濃度 n-倍刺激(實施例號) [μm]23 50 14.759 50 34.863 50 33.964 50 23.965 50 24.666 50 3367 50 29.668 50 12.169 50 28.370 50 25.171 50 13.472 50 2773 50 16.575 50 5.176 50 10.677 50 5.979 50 15.484 50 23.786 50 32.987 50 12.588 50 24.489 50 11.612450 31.212950 8.6化合物 濃度n-倍刺激(實施例號) [μm]13050 35.313250 9.913450 7.213650 24.213750 4.613950 21.914550 814650 10.214850 15.515050 15.315150 19.915550 7.815650 7.815750 4.617550 21.117650 13.919110 27.519210 26.719310 31.1194520.019510 16.219610 21.920650 19.320810 23.120910 28.522210 29.522310 27.122450 27.8化合物 濃度n-倍刺激(實施例號) [μm]225 1013.4226 253.32)大鼠主動脈的松弛為了進行該試驗，將血壓正常的雄性Wistar-Kyoto大鼠通過向頸部注射空氣處死。通過中間胸骨切開術(shù)打開腹腔和胸腔。隨后取出下行主動脈，除去結(jié)締組織并分成8個長度約為4mm的環(huán)。將鑷子的尖端插入其中4個環(huán)的腔內(nèi)。通過小心地將環(huán)在鑷子尖端旋轉(zhuǎn)除去內(nèi)皮。將所有8個主動脈環(huán)(4個有內(nèi)皮，4個沒有內(nèi)皮)懸掛在37℃恒溫的器官浴(Schuler-Organbad；Hugo Sachs Elektronik)中以測定等長收縮狀況。將環(huán)在1g的靜息張力下在碳酸化的(95％O2；5％CO2)pH7.4的Krebs-Henseleit溶液(組成Na+144.0mM；K+5.9mM；Cl-126.9mM；Ca2+1.6mM；Mg2+1.2mM；H2PO4-1.2mM；SO42-1.2mM；HCO3-25.01mM；D-葡萄糖11.1mM)中校準30分鐘。此外，還向Krebs-Henseleit溶液中加入1μmol/l的消炎痛以抑制前列腺素的生物合成。然后通過加入苯福林(在溶液中的濃度為1μM)使環(huán)預收縮，然后通過加入乙酰膽堿(在溶液中的濃度為1μM)測試內(nèi)皮依賴性的松弛或內(nèi)皮功能的喪失。經(jīng)過30分鐘的清洗期后，通過加入苯福林(1μM)使環(huán)再次預收縮，然后通過施用累積劑量的式I的試驗物質(zhì)來測定它的松弛作用。通過常規(guī)方法對數(shù)據(jù)進行評估。所給出的是抑制收縮達50％的濃度IC50(50％松弛)。
得到如下結(jié)果化合物IC50(實施例號)59 無內(nèi)皮的環(huán) 0.27μM59 有內(nèi)皮的環(huán) 0.52μM
88 無內(nèi)皮的環(huán) 0.29μM88 有內(nèi)皮的環(huán) 0.67μM129 無內(nèi)皮的環(huán) 0.31μM129 有內(nèi)皮的環(huán) 0.46μM3)對豬血液動力學的影響將三只豬(德國當?shù)仄贩N)麻醉(氯胺酮20mg/kg i.m.，Methomidate 8mg/kg i.p.，賽拉嗪2.5mg/kg i.m.和戊巴比妥25mg/kg靜脈內(nèi)快速濃注，0.16mg/kg/分鐘)。進行氣管插管并用空氣對動物進行人工呼吸。加入氧氣以保持血氣參數(shù)在正常范圍內(nèi)。為了通過Statham 23Db壓傳感器記錄血壓(BP；BP(s)＝收縮壓，BP(d)＝舒張壓)，在右股動脈插入導管。用插入到右心室內(nèi)的Millar PC 350導管“尖端測壓計”測定左心室壓(LVP)、左心室舒張末期壓(LVEDP)、收縮力(dP/dt)和心率(HR)。經(jīng)過30分鐘的血液動力參數(shù)穩(wěn)定期后，將試驗物質(zhì)用導管以指定的劑量加入到暴露的十二指腸內(nèi)。通過常規(guī)方法對測得的數(shù)據(jù)進行評估。所給出的是起始值以及各參數(shù)最大變化(＝最大效應)的平均值和標準偏差(M±SEM)。
得到如下結(jié)果實施例88的化合物(劑量10mg/kg i.d.)參數(shù) 起始值最大改變 作用持續(xù)時間(分鐘)BP(s)(mm Hg) 123±26 -23±6 ＞180BP(d)(mm Hg) 83±24 -20±8 ＞180LVEDP(mm Hg) 4±0.6 -1.3±0.3 ＞180dP/dtmax(mm Hg/秒)) 1800±289 -633±33＞180HR(次/分) 98±2 -8±2 ＞180
權(quán)利要求
1.式I化合物 其中A1是選自亞苯基、亞萘基和亞雜芳基的二價基團，它們均可以被一個或多個相同或不同的取代基所取代，所述取代基選自鹵素、(C1-C5)-烷基、苯基、甲苯基、CF3、NO2、OH、-O-(C1-C5)-烷基、-O-(C2-C4)-烷基-O-(C1-C3)-烷基、(C1-C2)-亞烷基二氧基、NH2、-NH-(C1-C3)-烷基、-N((C1-C3)-烷基)2、-NH-CHO、NH-CO-(C1-C5)-烷基、-CN、-CO-NH2、-CO-NH-(C1-C3)-烷基、-CO-N((C1-C3)-烷基)2、-CO-OH、-CO-O-(C1-C5)-烷基、雜環(huán)基、CHO、-CO-(C1-C5)-烷基、-S(O)n-(C1-C4)-烷基、-S(O)n-苯基和-S(O)n-甲苯基；含有帶有基團C(＝X)-NH-和NH-SO2R2的碳原子的環(huán)A2是苯環(huán)、萘環(huán)、飽和或部分不飽和的3-7元碳環(huán)、飽和或部分不飽和或芳香性的含有一個或多個選自N、O和S的環(huán)雜原子的5-7元單環(huán)雜環(huán)、或飽和或部分不飽和或芳香性的含有一個或多個選自N、O和S的環(huán)雜原子的8-10元二環(huán)雜環(huán)；R1是芳基、雜環(huán)基或(C1-C18)-烷基，其可以被一個或多個相同或不同的R4基團所取代，或者，如果基團R1-S(O)n-中的n是2，則R1還可以是NR5R6，或者，如果基團R1-S(O)n-中的n是0，則R1還可以是-CN；R2是芳基、雜環(huán)基、NR5R6或(C1-C10)-烷基，其可以被一個或多個相同或不同的R4基團所取代；R3表示一個或多個相同或不同的選自氫、鹵素、CF3、OH、O-(C1-C7)-烷基、-O-(C2-C4)-烷基-O-(C1-C7)-烷基、-O-芳基、(C1-C2)-亞烷基二氧基、NO2、-CN、NR7R8、-CO-NR7R8、-CO-OH、-CO-O-(C1-C5)-烷基、雜環(huán)基、-S(O)n-(C1-C5)-烷基和(C1-C5)-烷基的基團，其可以被一個或多個相同或不同的R4基團所取代；R4是氟、OH、O-(C1-C10)-烷基、-O-(C2-C4)-烷基-O-(C1-C7)-烷基、-O-芳基、-CN、NR7R8、-CO-NH2、-CO-NH-(C1-C3)-烷基、-CO-N((C1-C3)-烷基)2、-CO-OH、-CO-O-(C1-C5)-烷基、雜環(huán)基或氧代；R5是氫、(C1-C10)-烷基，其可以被一個或多個相同或不同的取代基R4和/或被芳基取代，或者是芳基、雜環(huán)基、-CO-NR7R8、-CO-芳基或其中的烷基部分可以被一個或多個相同或不同的R4基團所取代的-CO-(C1-C10)-烷基；R6與R5相互獨立地具有R5所給出的含義之一，或者R5和R6與它們所結(jié)合的氮原子合在一起形成5-8元飽和或部分不飽和的環(huán)，所述的環(huán)中除了帶有基團R5和R6的氮原子外，還可以含有一個或多個選自N、O和S的其它環(huán)雜原子，并且該環(huán)可以被一個或多個相同或不同的取代基所取代，所述取代基選自氟、(C1-C5)-烷基、羥基-(C1-C3)-烷基-、-(C1-C3)-烷基-O-(C1-C4)-烷基、芳基、CF3、OH、-O-(C1-C7)-烷基、-O-芳基、O-(C2-C4)-烷基-O-(C1-C7)-烷基、(C2-C3)-亞烷基二氧基、NR7R8-CN、-CO-NH2、-CO-NH-(C1-C3)-烷基、-CO-N((C1-C3)-烷基)2、-CO-OH、-CO-O-(C1-C5)-烷基、CHO、-CO-(C1-C5)-烷基、-S(O)n-(C1-C4)-烷基、-S(O)n-NH2、-S(O)n-NH-(C1-C3)-烷基、-S(O)n-N((C1-C3)-烷基)2、氧代、-(CH2)m-NH2、(CH2)m-NH-(C1-C4)-烷基和-(CH2)m-N((C1-C4)-烷基)2，其中，在取代基-(CH2)m-N((C1-C4)-烷基)2中，兩個烷基可以通過單鍵連接，然后與攜帶它們的氮原子合在一起形成5-7元環(huán)，該環(huán)除氮原子和碳原子外，還可含有氧原子、硫原子或基團NR5作為環(huán)原子；R7是氫或可被一個或多個相同或不同的取代基取代的(C1-C7)-烷基，所述取代基選自OH、-O-(C1-C5)-烷基、NH2，-NH-(C1-C4)-烷基和-N((C1-C4)-烷基)2，其中，在取代基N((C1-C4)-烷基)2中，兩個烷基可以通過單鍵連接，然后與攜帶它們的氮原子合在一起形成5-7元環(huán)，該環(huán)除氮原子和碳原子外，還可含有氧原子、硫原子或基團NR5作為環(huán)原子；R8與R7相互獨立地具有R7所給出的含義之一，或者是-CO-(C1-C4)-烷基；芳基是苯基、萘基或雜芳基，它們均可以被一個或多個相同或不同的取代基所取代，所述取代基選自鹵素、(C1-C5)-烷基、苯基、甲苯基、CF3、-O-CF3、NO2、OH、-O-(C1-C5)-烷基、O-(C2-C4)-烷基-O-(C1-C3)-烷基、(C1-C2)-亞烷基二氧基、NH2、-NH-(C1-C3)-烷基、-N((C1-C3)-烷基)2、-NH-CHO、-NH-CO-(C1-C5)-烷基、-CN、-CO-NH2、-CO-NH-(C1-C3)-烷基、-CO-N((C1-C3)-烷基)2、-CO-OH、-CO-O(C1-C5)-烷基、雜環(huán)基、CHO、-CO-(C1-C5)-烷基、-S(O)n-(C1-C4)-烷基、-S(O)n-苯基和-S(O)n-甲苯基；雜芳基和亞雜芳基是含有一個或多個選自N、O和S的環(huán)雜原子的5或6元單環(huán)芳香族雜環(huán)或8至10元二環(huán)芳香族雜環(huán)的基團；雜環(huán)基是含有一個或多個選自N、O和S的環(huán)雜原子的5至11元飽和或部分不飽和的單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)的基團，其可以被一個或多個相同或不同的取代基所取代，所述取代基選自氟、(C1-C5)-烷基、OH、-O-(C1-C5)-烷基、-O-(C2-C4)-烷基-O-(C1-C3)-烷基、NH2、-NH-(C1-C3)-烷基、-N((C1-C3)-烷基)2、-CN、-CO-NH2、-CO-NH-(C1-C3)-烷基、-CO-N((C1-C3)-烷基)2、-CO-OH和-CO-O-(C1-C5)-烷基；n是0、1或2；m是2、3或4；X是O或NH，或者X是通過單鍵與基團A1中的環(huán)碳原子連接的氮原子，所述環(huán)碳原子緊鄰A1中帶有基團-NH-C(＝X)-的碳原子，從而基團-NH-C(＝X)-與A1中帶有該基團的碳原子合在一起形成稠合的咪唑環(huán)；其所有的立體異構(gòu)體形式及其各種比例的混合物，以及它們的生理可接受的鹽；但是，其中不包括含帶有基團C(＝X)-NH-和NH-SO2R2的碳原子的環(huán)A2是在3位和5位被氯取代的苯環(huán)，R2是甲基，X是氧同時R1-S(O)n-A1-是5-氯-2-(4-氯苯基巰基)-苯基的式I化合物。
2.權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中A1是亞苯基或5元或6元的亞雜芳基，其中，所有這些基團均可以是未取代或取代的，其所有的立體異構(gòu)體形式及其各種比例的混合物，以及它們的生理可接受的鹽。
3.權(quán)利要求1和/或2所述的式I化合物，其中，含有帶有基團R2-SO2-NH和C(＝X)-NH-的碳原子的環(huán)A2是芳香族環(huán)，其所有的立體異構(gòu)體形式及其各種比例的混合物，以及它們的生理可接受的鹽。
4.權(quán)利要求1-3中的一項或多項所述的式I化合物，其中X是氧，其所有的立體異構(gòu)體形式及其各種比例的混合物，以及它們的生理可接受的鹽。
5.權(quán)利要求1-4中的一項或多項所述的式I化合物，其中R2是未取代或取代的芳基，其所有的立體異構(gòu)體形式及其各種比例的混合物，以及它們的生理可接受的鹽。
6.權(quán)利要求1-5中的一項或多項所述的式I化合物，其中R1是(C1-C7)-烷基、芳基或NR5R6，其中，這些基團可以是未取代或取代的，其所有的立體異構(gòu)體形式及其各種比例的混合物，以及它們的生理可接受的鹽。
7.權(quán)利要求1-6中的一項或多項所述的式I化合物，其中R1是NR5R6，其中的R5和R6彼此獨立地是氫、(C1-C9)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C3)-烷基-或5或6元的芳基，或者與帶有R5和R6的氮原子合在一起形成5至7元的雜環(huán)，所述雜環(huán)除了帶有基團R5和R6的氮原子外，還可以含有另外一個選自N、O和S的環(huán)雜原子，并且所述雜環(huán)可以被一個或多個相同或不同的選自(C1-C3)-烷基、羥基-(C1-C3)-烷基-、5元或6元芳基、氨基甲酰基、羥基和氧代的基團所取代，其所有的立體異構(gòu)體形式及其各種比例的混合物，以及它們的生理可接受的鹽。
8.權(quán)利要求1-7中的一項或多項所述的式I化合物，其中A1是亞苯基或亞雜芳基，其中，這些基團可以是未取代的或被一個或多個相同或不同的選自鹵素、(C1-C4)-烷基、CF3、-O-(C1-C4)-烷基和-CN的取代基所取代；含有兩個帶有基團R2-SO2-NH和C(＝X)-NH-的碳原子的環(huán)A2是芳香族環(huán)；R1是可以被一個或多個相同或不同的R4基團所取代的(C1-C7)-烷基或者是芳基，或者，如果基團R1-S(O)n-中的n是2，還可以是NR5R6；R2是芳基；R3表示一個或多個相同或不同的選自氫、鹵素、CF3、OH、O-(C1-C4)-烷基、-O-(C2-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基、-O-芳基、NO2、-CN、NR7R8、-CO-NR7R8、-CO-OH、-CO-O-(C1-C4)-烷基、雜環(huán)基、-S(O)n-(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基的基團，其可以被一個或多個相同或不同的R4基團所取代；R4是氟、OH、-O-(C1-C10)-烷基、-O-(C2-C4)-烷基-O-(C1-C7)-烷基、-O-芳基、-CN、NR7R8、-CO-NH2、-CO-NH-(C1-C3)-烷基、-CO-N((C1-C3)-烷基)2、-CO-OH、-CO-O-(C1-C4)-烷基、雜環(huán)基或氧代；R5和R6彼此獨立地是氫、(C1-C9)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C3)-烷基-或芳基，或者與帶有R5和R6的氮原子合在一起形成5-7元雜環(huán)，所述雜環(huán)除了帶有基團R5和R6的氮原子外，還可以含有另一個選自N、O和S的環(huán)雜原子，并且該雜環(huán)可以被一個或多個相同或不同的選自(C1-C3)-烷基、羥基-(C1-C3)-烷基-、芳基、氨基甲?；?、羥基和氧代的基團所取代；R7是氫、(C1-C3)-烷基、((C1-C4)-烷基)2N-(C1-C3)-烷基-或(C1-C4)-烷基-O-(C1-C3)-烷基-；R8是氫、(C1-C3)-烷基或乙酰基；芳基是苯基或雜芳基，它們均可以被一個或多個相同或不同的取代基所取代，所述取代基選自鹵素、(C1-C4)-烷基、苯基、CF3、NO2、-O-(C1-C4)-烷基、(C1-C2)-亞烷基二氧基、NH2、-NH-CO-(C1-C4)-烷基、-CN、-CO-NH2、-CO-OH和-CO-O-(C1-C4)-烷基；雜芳基和亞雜芳基是含有一個或多個相同或不同的選自N、O和S的環(huán)雜原子的5或6元單環(huán)芳香族雜環(huán)的基團；雜環(huán)基是含有一個或多個相同或不同的選自N、O和S的環(huán)雜原子的5或6元飽和單環(huán)雜環(huán)的基團，其可以被一個或多個相同或不同的選自氟、(C1-C4)-烷基、OH、-O-(C1-C4)-烷基、NH2、-CN、-CO-NH2、-CO-OH和-CO-O-(C1-C4)-烷基的取代基所取代；n是0、1或2；X是O；其所有的立體異構(gòu)體形式及其各種比例的混合物，以及它們的生理可接受的鹽。
9.權(quán)利要求1-8中的一項或多項所述的式I化合物，其中A1是亞苯基，它可以是未取代的或被一個或多個相同或不同的選自鹵素、(C1-C4)-烷基、CF3、-O-(C1-C4)-烷基和-CN的取代基所取代；含有兩個帶有基團R2-SO2-NH和C(＝X)-NH-的碳原子的環(huán)A2是苯環(huán)；R1是NR5R6；R2是芳基；R3表示一個或多個相同或不同的選自氫、鹵素、CF3、-O-(C1-C4)-烷基、-CN和(C1-C4)-烷基的基團；R5和R6與帶有R5和R6的氮原子合在一起形成5或6元的飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)除了帶有基團R5和R6的氮原子外，還可以含有另一個選自N、O和S的環(huán)雜原子，并且該雜環(huán)可以被一個或多個相同或不同的選自(C1-C3)-烷基、羥基-(C1-C3)-烷基-、芳基、氨基甲?；?、羥基和氧代的基團所取代；芳基是苯基或含有一個或多個相同或不同的選自N、O和S的環(huán)雜原子的5或6元雜芳基，它們均可以被一個或多個相同或不同的選自鹵素、(C1-C4)-烷基、CF3、NO2、-O-(C1-C4)-烷基、-NH-CO-(C1-C4)-烷基和-CN的取代基所取代；n是2；X是O；其所有的立體異構(gòu)體形式及其各種比例的混合物，以及它們的生理可接受的鹽。
10.權(quán)利要求1-9中的一項或多項所述的式I化合物，其中A1是未取代的二價亞苯基基團；含有兩個帶有基團R2-SO2-NH和C(＝X)-NH-的碳原子的環(huán)A2是苯環(huán)；R1是NR5R6；R2是芳基；R3表示一個或多個相同或不同的選自氫、鹵素、-O-(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基的基團；R5和R6與帶有R5和R6的氮原子合在一起形成飽和的6元雜環(huán)，所述雜環(huán)除了帶有基團R5和R6的氮原子外，還可以含有另一個選自N、O和S的環(huán)雜原子，并且該雜環(huán)可以被一個或多個相同或不同的選自(C1-C3)-烷基、芳基、氧代和氨基甲?；幕鶊F所取代；芳基是苯基或含有一個或多個相同或不同的選自N、O和S的環(huán)雜原子的5或6元雜芳基，它們均可以被一個或多個相同或不同的選自鹵素、(C1-C4)-烷基、CF3和-O-(C1-C4)-烷基的取代基所取代；n是2；X是O；其所有的立體異構(gòu)體形式及其各種比例的混合物，以及它們的生理可接受的鹽。
11.權(quán)利要求1-10中的一項或多項所述的式I化合物，其中A1是未取代的二價1，4-亞苯基基團；含有兩個帶有基團R2-SO2-NH和C(＝X)-NH-的碳原子的環(huán)A2與基團R3合在一起是帶有一個或兩個選自氯和甲氧基的取代基的苯環(huán)；R1是NR5R6；R2是被一個或兩個氯原子取代的苯基或噻吩基；R5和R6與帶有R5和R6的氮原子合在一起形成飽和的6元雜環(huán)，所述雜環(huán)除了帶有基團R5和R6的氮原子外，還可以含有另一個選自O和S的環(huán)雜原子，并且該雜環(huán)是未取代的或被一個或兩個甲基所取代；n是2；X是氧；其所有的立體異構(gòu)體形式及其各種比例的混合物，以及它們的生理可接受的鹽。
12.權(quán)利要求1-11中的一項或多項所述的式I化合物的制備方法，該方法包括，將式II的環(huán)狀氨基羧酸轉(zhuǎn)變成式III的磺?；被人?，然后將式III化合物轉(zhuǎn)變成式I化合物， 或者，將式IX的環(huán)狀硝基羧酸轉(zhuǎn)變成式XII的硝基甲酰胺，然后通過將硝基還原成氨基并將氨基磺?；瘜⑹絏II化合物轉(zhuǎn)變成式I化合物， 其中，在式I、II、III、IX和XII中，基團A1、A2、R1、R2、R3以及X和n具有權(quán)利要求1至11所給出的含義，或者，其中的基團或功能基還可以以被保護的形式或前體基團的形式存在。
13.權(quán)利要求1-11中的一項或多項所述的式I化合物和/或其生理可接受的鹽用作藥物。
14.藥物制劑，其含有一種或多種權(quán)利要求1-11中的一項或多項所述的式I化合物和/或其生理可接受的鹽以及可藥用的載體。
15.權(quán)利要求1-11中的一項或多項所述的式I化合物和/或其生理可接受的鹽用作可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的激活劑。
16.權(quán)利要求1-11中的一項或多項所述的式I化合物和/或其生理可接受的鹽用于治療或預防心血管疾病、內(nèi)皮功能障礙、心臟舒張功能障礙、動脈粥樣硬化、高血壓、心絞痛、血栓形成、再狹窄、心肌梗塞、中風、心功能不足、肺壓力過高、勃起功能障礙、支氣管哮喘、慢性腎機能不全、糖尿病或肝硬化，或用于改善有限的記憶行為或?qū)W習能力。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物,其中A
文檔編號A61K31/38GK1308606SQ99808295
公開日2001年8月15日 申請日期1999年6月25日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月8日
發(fā)明者U·辛德勒, K·肖納芬格, H·斯托貝爾 申請人:阿文蒂斯藥物德國有限公司