專利名稱：供治療關(guān)節(jié)病的法呢基(Farnesyl)蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于法呢基(Farnesyl)蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑用于制備治療關(guān)節(jié)病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、幼稚型關(guān)節(jié)炎、及痛風(fēng)的醫(yī)藥組合物的發(fā)現(xiàn)。
在文獻(xiàn)“Arthritis and Rheumatism”，40(9)，1997，1636-1643中，Roivanen等人敘述在關(guān)節(jié)炎的(及在健康的)滑膜中H-酶致癌基因點(diǎn)的突變。在密碼子13且不可預(yù)料地亦在密碼子14中的突變可在患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎及其他關(guān)節(jié)病的病人的關(guān)節(jié)炎滑膜中，以及在沒有任何接合處疾病的對(duì)照滑液中測得。是否突變對(duì)接合處疾病的發(fā)病原理有任何重要性仍舊未知。
WO-97/21701中敘述可抑制法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶的式(I)、(II)及(III)的(咪唑基-5-基)甲基-2-喹啉酮衍生物的制備、配方及制藥性質(zhì)，及可在生物體內(nèi)代謝成式(I)化合物的式(II)及(III)中間體。式(I)、(II)及(III)的化合物如下所示 其制藥上可接受的酸或堿加成鹽及立體異構(gòu)型式，其中虛線表示一選擇鍵；X為氧或硫；R1為氫、C1-12烷基、Ar1、Ar2C1-6烷基、喹啉基C1-6烷基、吡啶基-C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷基，或式-Alk1-C(＝O)-R9，-Alk1-S(O)-R9，或-Alk1-S(O)2-R9的基團(tuán)，其中Alk1為C1-6烷二基，R9為羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-8烷氨基或經(jīng)C1-6烷氧基羰基取代的C1-8烷基氨基；R2，R3及R16各自獨(dú)立為氫、羥基、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基、Ar1、Ar2C1-6烷基、Ar2氧基、Ar2C1-6烷氧基、羥基羰基、C1-6烷氧基羰基、三鹵甲基、三鹵甲氧基、C2-6烯基、4，4-二甲基噁唑基；
或當(dāng)處于相鄰位置時(shí)，R2及R3可一起形成下式的二價(jià)基團(tuán)-O-CH2-O- (a-1)，-O-CH2-CH2-O-(a-2)，-O-CH＝CH- (a-3)，-O-CH2-CH2- (a-4)，-O-CH2-CH2-CH2- (a-5)，或-CH＝CH-CH＝CH- (a-6)；R4及R5各自獨(dú)立為氫、鹵素、Ar1、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、羥基羰基、C1- 6烷氧基羰基、C1-6烷基S(O)C1-6烷基或C1-6烷基S(O)2C1-6烷基；R6及R7各自獨(dú)立為氫、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、Ar2氧基、三鹵甲基、C1-6烷硫基、二(C1-6烷基)氨基、或當(dāng)處于相鄰位置時(shí)，R6及R7可一起形成下式的二價(jià)基團(tuán)-O-CH2-O- (c-1)，或-CH＝CH-CH＝CH-(c-2)；R8為氫、C1-6烷基、氰基、羥基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、咪唑基、鹵基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、或下式的基團(tuán)-O-R10(b-1)，-S-R10(b-2)，-N-R11R12(b-3)，其中R10為氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1、Ar2C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基，或式-Alk2-OR13或-Alk2-NR14R15的基團(tuán)；R11為氫、C1-12烷基、Ar1或Ar2C1-6烷基；R12為氫、C1-6烷基、C1-16烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基、Ar1、Ar2C1-6烷基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、天然氨基酸、Ar1羰基、Ar2C1-6烷基羰基、氨基羰基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基羰基、羥基、
C1-6烷氧基、氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基，或式-Alk2-OR13或-Alk2-NR14R15的基團(tuán)；其中Alk2為C1-6烷二基；R13為氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、羥基C1-6烷基、Ar1或Ar2C1-6烷基；R14為氫、C1-6烷基、Ar1或Ar2C1-6烷基；R15為氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1或Ar2C1-6烷基；R17為氫、鹵基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、Ar1；R18為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵素；R19為氫或C1-6烷基；Ar1為苯基或經(jīng)C1-6烷基、羥基、氨基、C1-6烷氧基或鹵素取代的苯基；及Ar2為苯基或經(jīng)C1-6烷基、羥基、氨基、C1-6烷氧基或鹵素取代的苯基。
WO-97/16443是關(guān)于可抑制法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶的式(IV)的化合物制備、配方及制藥性質(zhì)，以及可在生物體內(nèi)代謝成式(IV)化合物的式(V)及(VI)中間體。式(IV)、(V)及(VI)的化合物是如下所示 其制藥上可接受的酸或堿加成鹽及立體異構(gòu)型式，其中虛線表示一選擇的鍵；X為氧或硫；R1為氫、C1-12烷基、Ar1、Ar2C1-6烷基、喹啉基C1-6烷基、吡啶基C1 -6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷基，或式-Alk1-C(＝O)-R9，-Alk1-S(O)-R9，或-Alk1-S(O)2-R9的基團(tuán)，其中Alk1為C1-6烷二基，R9為羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-8烷基氨基或經(jīng)C1-6烷氧基羰基取代的C1-8烷基氨基；R2及R3各自獨(dú)立為氫、羥基、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基-C1-6烷氧基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基、Ar1、Ar2C1-6烷基、Ar2氧基、Ar2C1-6烷氧基、羥基羰基、C1-6烷氧基羰基、三鹵甲基、三鹵甲氧基、C2-6烯基；或當(dāng)位于相鄰位置時(shí)，R2及R3可一起形成下式的二價(jià)基團(tuán)-O-CH2-O- (a-1)，
-O-CH2-CH2-O-(a-2)，-O-CH＝CH- (a-3)，-O-CH2-CH2- (a-4)，-O-CH2-CH2-CH2- (a-5)，或-CH＝CH-CH＝CH- (a-6)；R4及R5各自獨(dú)立為氫、Ar1、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、羥基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基S(O)C1-6烷基或C1-6烷基S(O)2C1-6烷基；R6及R7各自獨(dú)立為氫、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或Ar2氧基；R8為氫、C1-6烷基、氰基、羥基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羥基羰基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、鹵素C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、Ar1、Ar2C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基；R10為氫、C1-6烷基、C1-16烷氧基或鹵素；R11為氫或C1-6烷基；Ar1為苯基或經(jīng)C1-6烷基、羥基、氨基、C1-6烷氧基或鹵素取代的苯基；Ar2為苯基或經(jīng)C1-6烷基、羥基、氨基、C1-6烷氧基或鹵素取代的苯基。
1998年3月3日申請(qǐng)的PCT/EP98/01296文獻(xiàn)是關(guān)于可抑制法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶的式(VII)化合物的制備，配方及制藥性質(zhì)， 其制藥上可接受的酸性加成鹽及立體異構(gòu)型式，其中虛線表示一選擇鍵；X為氧或硫；-A-為下式二價(jià)基團(tuán)，-CH＝CH- (a-1)，-CH2-S- (a-6)，-CH2-CH2- (a-2)，-CH2-CH2-S-(a-7)，-CH2-CH2-CH2-(a-3)，-CH＝N- (a-8)，-CH2-O- (a-4)，-N＝N- (a-9)，或-CH2-CH2-O- (a-5)，-CO-NH- (a-10)；其中一氫原子是可選擇地被C1-4烷基或Ar1取代；R1及R2各自獨(dú)立為氫、羥基、鹵素、氰基、C1-6烷基、三鹵甲基、三鹵甲氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、氨基C1-6烷氧基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基、Ar2、Ar2-C1-6烷基、Ar2-氧基、Ar2-C1-6烷氧基；或當(dāng)處于相鄰位置時(shí)，R1及R2可一起形成下式的二價(jià)基團(tuán)-O-CH2-O- (b-1)，-O-CH2-CH2-O-(b-2)，-O-CH＝CH- (b-3)，-O-CH2-CH2- (b-4)，-O-CH2-CH2-CH2- (b-5)，或-CH＝CH-CH＝CH- (b-6)；R3及R4各自獨(dú)立為氫、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、Ar3-氧基、C1-6烷硫基、二(C1-6烷基)氨基、三鹵甲基、三鹵甲氧基，或當(dāng)處于相鄰位置時(shí)，R3及R4可一起形成下式的二價(jià)基團(tuán)-O-CH2-O- (c-1)，-O-CH2-CH2-O-(c-2)，或-CH＝CH-CH＝CH- (c-3)；R5為下式基團(tuán) 其中R13為氫、鹵素、Ar4、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基S(O)C1-6烷基或C1-6烷基S(O)2C1-6烷基；R14為氫、C1-6烷基或二(C1-4烷基)氨基磺?；籖6為氫、羥基、鹵素、C1-6烷基、氰基、鹵素C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、Ar5、Ar5-C1-6烷氧基C1-6烷基；或下式的基團(tuán)-O-R7(e-1)，-S-R7(e-2)，-N-R8R9(e-3)，其中R7為氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar6、Ar6-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、或式-Alk-OR10或-Alk-NR11R12的基團(tuán)；R8為氫、C1-6烷基、Ar7或Ar7C1-6烷基；R9為氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6
烷基氨基羰基、Ar8、Ar8-C1-6烷基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、Ar8-羰基、Ar8-C1-6烷基羰基、氨基羰基-羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基羰基、羥基、C1-6烷氧基、氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基，或式-Alk-OR10或-Alk-NR11R12的基團(tuán)；其中Alk為C1-6烷二基；R10為氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、羥基C1-6烷基、Ar9或Ar9-C1-6烷基；R11為氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar10或Ar10-C1-6烷基；R12為氫、C1-6烷基、Ar11或Ar11-C1-6烷基；及Ar1至Ar11為各自獨(dú)立選自苯基；或經(jīng)鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基所取代的苯基。
1998年4月17日申請(qǐng)的PCT/EP98/02357文獻(xiàn)是關(guān)于可抑制法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶的式(VIII)化合物的制備、配方及制藥性質(zhì)， 其制藥上可接受的酸加成鹽及立體異構(gòu)型式，其中虛線表示一選擇鍵；X為氧或硫；R1及R2各自獨(dú)立為氫、羥基、鹵素、氰基、C1-6烷基、三鹵甲基、三鹵甲氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、氨基C1-6烷氧基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基、Ar1、Ar1C1-6烷基、Ar1氧基或Ar1C1-6烷氧基；R3及R4各自獨(dú)立為氫、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、Ar1氧基、C1-6烷硫基、二(C1-6烷基)氨基、三鹵甲基或三鹵甲氧基；R5為氫、鹵素、C1-6烷基、氰基、鹵素C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、C1-6烷基羰基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、Ar1、Ar1C1-6烷氧基C1-6烷基；或下式的基團(tuán)-O-R10(a-1)，-S-R10(a-2)，-N-R11R12(a-3)，其中R10為氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1、Ar1C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、或式-Alk-OR13或-Alk-NR14R15的基團(tuán)；R11為氫、C1-6烷基、Ar1或Ar1C1-6烷基；R12為氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基、Ar1、Ar1C1-6烷基、C1-6烷基羰基-C1-6烷基、Ar1羰基、Ar1C1-6烷基羰基、氨基羰基-羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基羰基、羥基、C1-6烷氧基、氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基，或式-Alk-OR13或-Alk-NR14R15的基團(tuán)；其中Alk為C1-6烷二基；R13為氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、羥基-C1-6烷基、Ar1或Ar1C1-6烷基；R14為氫、C1-6烷基、Ar1或Ar1C1-6烷基；R15為氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1或Ar1C1-6烷基；R6為下式基團(tuán) 其中R16為氫、鹵素、Ar1、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基C1-6烷基、C1-6烷基S(O)C1-6烷基或C1-6烷基-S(O)2C1-6烷基；R17為氫、C1-6烷基或二(C1-4烷基)氨基磺?；籖7為氫或C1-6烷基但虛線不代表一鍵；R8為氫、C1-6烷基或Ar2CH2或Het1CH2；R9為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵素；或R8和R9可一起形成具下式的二價(jià)基團(tuán)-CH＝CH- (c-1)，-CH2-CH2- (c-2)，-CH2-CH2-CH2- (c-3)，-CH2-O- (c-4)，或-CH2-CH2-O-(c-5)；Ar1為苯基；或經(jīng)1或2個(gè)各自獨(dú)立選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基的取代基所取代的苯基；Ar2為苯基；或經(jīng)1或2個(gè)各自獨(dú)立選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基的取代基所取代的苯基；且Het1為吡啶基；或經(jīng)1或2個(gè)各自獨(dú)立選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基的取代基所取代的吡啶基。
其他有用的法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑具有如下結(jié)構(gòu)式 這些法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑是通過直接影響腫瘤細(xì)胞生長以及間接即通過抑制血管生成以減少腫瘤在生物體內(nèi)的成長(Rak.J.等人，癌癥研究，55，4575-4580，1995)。結(jié)果，用這些抑制劑可壓制固體腫瘤在生物體內(nèi)的成長。至少通過抑制血管生成部分抑制腫瘤生長。
不可預(yù)料的，現(xiàn)今我們發(fā)現(xiàn)在生物體內(nèi)法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑對(duì)抗關(guān)節(jié)炎的活性；該有利的功效對(duì)減輕疾病的嚴(yán)重性以及發(fā)病率兩方面皆有貢獻(xiàn)。
關(guān)節(jié)炎，特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，是為已知關(guān)節(jié)病中具有許多結(jié)合處疾病之一。這些疾病的特征是在于接合處的薄膜過度增殖，關(guān)節(jié)翳的生成，以及軟骨及骨頭的破壞。關(guān)節(jié)病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、幼稚型關(guān)節(jié)炎、多關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、流行性多關(guān)節(jié)炎(羅斯河病毒傳染病)、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)粘連性脊椎炎、系統(tǒng)紅斑狼瘡；關(guān)節(jié)病亦可在費(fèi)而提氏(Felty′s)癥候群，雷透氏(Reite′s)癥候群或史提勒氏(Stiller′s)癥候群中觀察到。
目前關(guān)節(jié)病的治療法包括藥物例如類固醇(例如腎上腺皮質(zhì)酮)，可減輕-治風(fēng)濕病疾病的藥物(例如硫代蘋果酸金鈉、氨基甲醛葉酸、羥基氯喹嗪、磺胺水楊嗪)及非類固醇抗炎性藥物；臥床休息，損傷的接合處的夾板療法，接合處的局部熱敷及物理治療法。
本發(fā)明涉及至少一種法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑在制備治療關(guān)節(jié)炎的醫(yī)藥組合物中的用途。
具體說來，本發(fā)明關(guān)于至少一種法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑在制備治療關(guān)節(jié)炎的醫(yī)藥組合物中的用途，其中該法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑為式(I)化合物的的(咪唑基-5-基)甲基-2-喹啉酮衍生物、或經(jīng)生物體內(nèi)代謝產(chǎn)生(I)化合物的式(II)或(III)的化合物，該化合物是如下所示 其制藥上可接受的酸或堿加成鹽及其立體異構(gòu)型式，其中虛線表示一選擇鍵；X為氧或硫；R1為氫、C1-12烷基、Ar1、Ar2C1-6烷基、喹啉基C1-6烷基、吡啶基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷基，或式-Alk1-C(＝O)-R9、-Alk1-S(O)-R9，或-Alk1-S(O)2-R9的基團(tuán)，其中Alk1為C1-6烷二基，R9為羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-8烷基氨基或經(jīng)C1-6烷氧基羰基取代的C1-8烷基氨基；R2，R3及R16各自獨(dú)立為氫、羥基、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基、Ar1、Ar2C1-6烷基、Ar2氧基、Ar2C1-6烷氧基、羥基羰基、C1-6烷氧基羰基、三鹵甲基、三鹵甲氧基、C2-6烯基、4，4-二甲基尪唑基；或當(dāng)處于相鄰位置時(shí)，R2及R3可一起形成下式的二價(jià)基團(tuán)-O-CH2-O- (a-1)，-O-CH2-CH2-O-(a-2)，-O-CH＝CH- (a-3)，-O-CH2-CH2- (a-4)，-O-CH2-CH2-CH2- (a-5)，或-CH＝CH-CH＝CH- (a-6)；R4及R5各自獨(dú)立為氫、鹵素、Ar1、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、羥基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基S(O)C1-6烷基或C1-6烷基S(O)2C1-6烷基；R6及R7各自獨(dú)立為氫、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、Ar2氧基、三鹵甲基、C1-6烷硫基、二(C1-6烷基)氨基、或當(dāng)處于相鄰位置時(shí)，R6及R7可一起形成下式的二價(jià)基團(tuán)-O-CH2-O- (c-1)，或-CH＝CH-CH＝CH-(c-2)；R8為氫、C1-6烷基、氰基、羥基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、咪唑基、鹵素C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基羰基-C1-6烷基、或下式的基團(tuán)-O-R10(b-1)，-S-R10(b-2)，-N-R11R12(b-3)，其中R10為氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1、Ar2C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基，或式-Alk2-OR13或-Alk2-NR14R15的基團(tuán)；R11為氫、C1-12烷基、Ar1或Ar2C1-6烷基；R12為氫、C1-6烷基、C1-16烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基、Ar1、Ar2C1-6烷基、C1-6烷基羰基-C1-6烷基、天然氨基酸、Ar1羰基、Ar2C1-6烷基羰基、氨基羰基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基羰基、羥基、C1-6烷氧基、
氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基，或式-Alk2-OR13或-Alk2-NR14R15的基團(tuán)；其中Alk2為C1-6烷二基；R13為氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、羥基-C1-6烷基、Ar1或Ar2C1-6烷基；R14為氫、C1-6烷基、Ar1或Ar2C1-6烷基；R15為氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1或Ar2C1-6烷基；R17為氫、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、Ar1；R18為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵素；R19為氫或C1-6烷基；Ar1為苯基或經(jīng)C1-6烷基、羥基、氨基、C1-6烷氧基或鹵素取代的苯基；及Ar2為苯基或經(jīng)C1-6烷基、羥基、氨基、C1-6烷氧基或鹵素取代的苯基。
在式(I)、(II)及(III)中，R4或R5亦可與咪唑環(huán)上的一氮原子連結(jié)。在那種情況下氮原子上的氫被R4或R5所取代且當(dāng)連結(jié)至氮原子上時(shí)，R4及R5的意義局限于為氫、Ar1、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基S(O)C1-6烷基、C1- 6烷基S(O)2C1-6烷基。
于前述定義及后文中鹵素定義為氟、氯、溴及碘；C1-6烷基定義為具有1至6個(gè)碳原子的直鏈及支鏈飽和烴基例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等；C1-8烷基是包括如C1-6烷基所定義的直鏈及支鏈飽和烴基以及具有7或8個(gè)碳原子的高級(jí)同系基，例如，庚基或辛基；C1-12烷基包括C1-8烷基及具有9至12個(gè)碳原子的高級(jí)同系基例如，壬基、癸基、十一基、十二基；C1-16烷基包括C1-12烷基及具有13至16個(gè)碳原子的高級(jí)同系基，例如，十三基、十四基、十五基及十六基；C2- 6烯基定義為包含一雙鍵且具有2至6個(gè)碳原子的直鏈及支鏈烴基，例如，乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基等；C1-6烷二基定義為具有1至6個(gè)碳原子的二價(jià)直鏈及支鏈飽和烴基例如，亞甲基、1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、1，4-丁烷二基、1，5-戊烷二基、1，6-己烷二基及其分枝異構(gòu)物。“C(＝O)”一詞是指羰基，“S(O)”是指硫氧基及“S(O)2”是指砜?！疤烊话被帷币辉~是指通過氨基酸上的羧基與分子上剩余的氨基間通過失去一分子水形成的共價(jià)酰胺鍵連結(jié)的天然氨基酸。天然氨基酸的例為甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、白氨酸、異-白氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、苯基丙氨酸、色氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸。
如前述制藥上可接受的酸或堿加成鹽是指可由式(I)、(II)及(III)化合物形成的包含治療上活性的無-毒性酸式及無-毒性堿式加成鹽形式。具有堿性特質(zhì)的式(I)、(II)及(III)化合物，可通過該堿與適當(dāng)?shù)乃嶙饔棉D(zhuǎn)變?yōu)橹扑幧峡山邮艿乃峒映甥}。適當(dāng)?shù)乃岚ɡ?，無機(jī)酸例如，氫鹵酸，例如氫氯酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等酸；或有機(jī)酸例如，醋酸、丙酸、羥基醋酸、乳酸、丙酮酸、草酸、萘酸、琥珀酸(即，丁二醇酸)、順式丁烯二酸、反式丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、環(huán)己氨基磺酸、水楊酸、對(duì)-氨基水楊酸、棕欖酸等酸。
具有酸性特質(zhì)的式(I)、(II)及(III)化合物，可通過將該酸與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無機(jī)堿作用而轉(zhuǎn)變?yōu)橹扑幧峡山邮艿膲A加成鹽。適當(dāng)?shù)膲A性鹽形式包含例如，銨鹽，堿金屬及堿土金屬鹽，例如，鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等，有機(jī)堿鹽例如，苯噻嗪(benzathine)、N-甲基-D-葡胺(glucamine)、水合胺(hydrabamine)鹽，及與氨基酸的鹽例如，精氨酸，賴氨酸等。
酸或堿加成鹽一詞亦包含可由式(I)、(II)及(III)化合物形成的水合物及溶劑添加物形式。此等形式的例如為水合物類，醇化物類等。
于前文中所用的式(I)、(II)及(III)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)物形式一詞，其定義為由相同原子以相同的鍵結(jié)次序鍵結(jié)形成的所有可能的化合物，但具有不同的可為式(I)、(II)及(III)化合物所具有的不可互換的三維結(jié)構(gòu)式。除非特別說明或指示，化合物的化學(xué)表示方法包括所有可能的該化合物所具有的立體化學(xué)異構(gòu)物形式。該混合物可包含該化合物基本分子結(jié)構(gòu)式的所有非對(duì)映體及/或?qū)τ丑w。式(I)、(II)及(III)化合物的所有立體化學(xué)的異構(gòu)物形式，不論為純質(zhì)或互相摻和的形式皆屬于本發(fā)明范疇之內(nèi)。
一些式(I)、(II)及(III)的化合物亦可以互變異構(gòu)形式存在。此等形式雖然在上述結(jié)構(gòu)式中未明顯指出，亦將包含于本發(fā)明范疇之內(nèi)。
于下文中無論何時(shí)所用的“式(I)、(II)及(III)化合物”一詞意指包含制藥上可接受的酸或堿加成鹽類以及所有的立體異構(gòu)物形式。
取代基R18宜在喹啉酮部份的第5或7位上，且當(dāng)R18在第7位時(shí)取代基R19在第8位上。
有興趣的化合物為這些式(I)的化合物，其中X為氧。
亦為有興趣的化合物為這些式(I)的化合物，其中虛線代表一鍵用以形成一雙鍵。
另一類有興趣的化合物為那些式(I)的化合物，其中R1為氫，C1- 6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基或式-Alk1-C(＝O)-R9的基團(tuán)，其中Alk1為亞甲基且R9為經(jīng)C1-6烷氧基羰基取代的C1-8烷基氨基。
亦有其他有興趣的化合物為那些式(I)的化合物，其中R3為氫或鹵素；且R2為鹵素，C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、三鹵甲氧基或羥基C1-6烷氧基。
還有其他有興趣的化合物為那些式(I)的化合物，其中R2及R3在相鄰位置且合在一起可形成式(a-1)、(a-2)或(a-3)的二價(jià)基團(tuán)。
其他特殊有興趣的化合物為那些式(I)的化合物，其中R5為氫且R4為氫或C1-6烷基。
另外有興趣的化合物為那些式(I)化合物，其中R7為氫；且R6為C1-6烷基或鹵素，宜為氯，特別是4-氯。
特殊的化合物是為那些式(I)的化合物，其中R8為氫、羥基、鹵素C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、咪唑基、或式-NR11R12的基團(tuán)，其中R11為氫或C1-12烷基且R12為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、C1-6烷氧基C1-6烷基羰基、或式-Alk2-OR13的基團(tuán)，其中R13為氫或C1-6烷基。
較佳的化合物是為那些化合物，其中R1為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，或式-Alk1-C(＝O)-R9的基團(tuán)，其中Alk1為亞甲基且R9為經(jīng)C1-6烷氧基羰基取代的C1-8烷基氨基；R2為鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、三鹵甲氧基、羥基C1-6烷氧基或Ar1；R3為氫；R4為鍵結(jié)至咪唑上第3位的氮原子的甲基；R5為氫；R6為氯；R7為氫；R8為氫、羥基、鹵基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、咪唑基、或式-NR11R12的基團(tuán)其中R11為氫或C1-12烷基且R12為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基羰基，或式-Alk2-OR13的基團(tuán)，其中R13為C1-6烷基；R17為氫且R18為氫。
最佳的化合物為4-(3-氯苯基)-6-[(4-氯苯基)羥基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮，6-[氨基(4-氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮；6-[(4-氯苯基)羥基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-乙氧基苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮；6-[(4-氯苯基) (1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-乙氧基苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮一氫氯化物。一水合物；6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-乙氧基苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮；6-氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-甲基-4-(3-丙基苯基)-2(1H)-喹啉酮；其立體異構(gòu)物形式或制藥上可接受的酸或堿加成鹽；及(+)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(實(shí)驗(yàn)部分中表1的化合物75)；或其制藥上可接受的酸加成鹽。
法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑可調(diào)配成醫(yī)藥組合物在本領(lǐng)域是已知的；在WO-97/21701中可發(fā)現(xiàn)式(I)、(II)及(III)化合物適當(dāng)?shù)睦?。制備前述的醫(yī)藥組合物時(shí)，特定化合物的有效治療劑量，可選擇地以加成鹽的形式，作為活性組份與制藥上可接受的載體充分摻和，其形式可依給藥制劑形式而廣泛變化。這些醫(yī)藥組合物是以適當(dāng)?shù)膯挝粍┝啃问?，宜為，例如口服，通過皮膚，或非經(jīng)腸胃給藥；或局部的給藥例如經(jīng)過吸入，噴鼻，滴眼藥或經(jīng)乳劑，凝膠體，推拿按摩等。例如，在制備口服藥劑形式的組合物時(shí)，任何制藥上的介質(zhì)皆可使用，例如，水、乙二醇，油類，醇類等，通?？诜后w制劑中例如，懸浮液，糖漿，酏劑及溶液；或固態(tài)載體中例如，淀粉、糖類、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、分裂劑等粉末、丸劑、膠囊及片劑。因?yàn)槠浣o藥方式容易，片劑及膠囊代表最方便的口服劑量單位形式，固態(tài)制藥上的載體是明顯使用于其中。對(duì)非經(jīng)腸胃給藥的組合物，至少大部份的載體通常包含無菌水，雖然亦可包含其他組份，例如，以增加溶解性?？勺⑸涞娜芤嚎衫鐚⑤d體包括鹽液，葡萄糖溶液，或鹽液及葡萄糖溶液的混合物制備于其中。包含式(I)化合物的可注射的溶液可調(diào)配在油中以延長其作用性。適合此目的的油類為，例如，花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、大豆油、合成的長鏈脂酸甘油酯及這些與其他油的混合物?？勺⑸涞膽腋∫阂嗫梢詫⑦m當(dāng)?shù)囊簯B(tài)載體、懸浮劑等制備于其中。適合作為通過皮膚給藥的組合物中，載體是選擇地包含穿通強(qiáng)化劑及/或適當(dāng)?shù)臐櫇駝x擇地與少量任何適當(dāng)?shù)奶烊惶砑游锘旌?，其添加物不?huì)對(duì)皮膚引起任何明顯有害效應(yīng)。該添加物可促進(jìn)皮膚上施用藥物的作用及/或?qū)λ胍M合物的制備有幫助。這些組合物可用各種方式施用，例如，作為貼皮膏藥，作為點(diǎn)滴用或作為油膏。可引用所有的組合物作為局部施用的適當(dāng)組合物，通常作為局部用的施用藥物例如，乳劑、凝膠、敷藥、洗發(fā)劑、酊劑、糊漿、油膏、膏藥、粉末等。該組合物的施用可通過氣溶膠，例如，用推進(jìn)劑例如，氮、二氧化碳、氟利昂、或不用推進(jìn)劑，例如，唧筒噴霧劑，點(diǎn)滴藥、洗劑，或半固體例如濃稠組合物其可用藥簽施用。特別是，半固體組合物例如油膏、乳劑、凝膠、軟膏等可方便地被使用。
上述的醫(yī)藥組合物以劑量單位形式配制，使給藥方便且劑量一致。在本專利說明書及權(quán)利要求中所使用的劑量單位形式是以有明確數(shù)字的單位作為適合的單位劑量，每單位包含經(jīng)計(jì)算的活性組份預(yù)定量與制藥上相關(guān)需要的載體以產(chǎn)生所要的治療功效。此等劑量單位形式的例為片劑(包括成型的或包衣片)，膠囊、丸劑、粉末包、扁片、可注射溶液或懸浮液、茶匙、大匙等且為分離重復(fù)態(tài)。
包含一法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑的醫(yī)藥組合物其治療的有效劑量宜以口服或非經(jīng)腸胃方式給藥。該治療的有效劑量為可有效地減輕關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重性的劑量，即減輕接合處的腫脹及柔軟度且減輕疼痛，或降低發(fā)病率的次數(shù)，亦即腫脹與柔軟接合處的次數(shù)。依據(jù)目前的數(shù)據(jù)，包含(+)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物75)作為活性組份的醫(yī)藥組合物，其可以每日自10至1500毫克，以單劑或大于一劑分散方式的口服劑量用藥。較佳的劑量范圍是每日自100至1,000毫克。
使用法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑的關(guān)節(jié)病治療法可以很方便地與類固醇(例如腎上腺皮質(zhì)酮)，減輕-疾病的治風(fēng)濕病藥物(例如硫代蘋果酸金鈉、氨基甲醛葉酸、羥基氯喹嗪、磺胺水楊嗪)及非類固醇抗炎性藥物的治療藥物結(jié)合使用；和臥床休息，損傷的接合處的夾板療法，接合處的局部熱敷及物理治療法合并施用。
本發(fā)明亦關(guān)于治療哺乳類關(guān)節(jié)病的方法，其包括將有效劑量的法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑給藥至該哺乳類的步驟。實(shí)驗(yàn)部分下列表中所示為式(I)化合物的配方及其物理數(shù)據(jù)，且參考的WO-97/21701中的實(shí)例編號(hào)，依照這些實(shí)例可以制備所指化合物。在藥理實(shí)例中是闡明式(I)化合物對(duì)誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎的功效。
表1
*通過化合物70的官能基變性而制得。**通過化合物25的官能基的變性而制得。表2
*通過化合物54的官能基變性而制得。**通過化合物104的官能基變性而制得。表3
表4
表5
表6
表7
表8
*R6及R7合在一起在苯基部份上的3及4位間形成二價(jià)基團(tuán)藥理實(shí)驗(yàn)實(shí)例1預(yù)防性處理將已在弗洛德氏(Freund′s)輔助劑中0天及21天經(jīng)完全乳化的膠原型II使用于DBA1/J公鼠皮膚內(nèi)使其產(chǎn)生免疫。實(shí)驗(yàn)鼠的處理是自第20天開始(10動(dòng)物/處理組)。公鼠(6小時(shí)的時(shí)間間距)每日予以口服兩次載體[DMSOeremophor0.9％NaCl溶液，1∶1∶8(v∶v∶v)]或每千克中含100毫克劑量的化合物75。每周三次將關(guān)節(jié)炎癥狀記錄下來。動(dòng)物一直用藥物處理到第36天，在第37天殺掉實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，收集其血液做抗-膠原抗體分析，進(jìn)行放射照相且腳爪被固定作為組織學(xué)評(píng)估?；衔锊⑽达@示出任何毒性現(xiàn)象且無致死率。
經(jīng)訓(xùn)練的實(shí)驗(yàn)人員在正常區(qū)間評(píng)估關(guān)節(jié)炎癥狀的嚴(yán)重性及發(fā)病率，事先并不知道何只動(dòng)物是經(jīng)載體或藥物處理。
表9中所示為平均關(guān)節(jié)炎的計(jì)數(shù)。每一腳爪的計(jì)數(shù)范圍是自0(正常)至2(最大的紅及腫)。將4只腳爪的計(jì)數(shù)加總且其平均作為每組10只動(dòng)物的計(jì)數(shù)(＝關(guān)節(jié)炎的平均計(jì)數(shù))?；衔?5明顯地遏止關(guān)節(jié)炎的計(jì)數(shù)。表9關(guān)節(jié)炎的平均計(jì)數(shù)
表10中所示為關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率。載體組的發(fā)病率為每組中有9或10支動(dòng)物發(fā)病?；衔?5處理的實(shí)驗(yàn)組為每10只動(dòng)物中有7或8支發(fā)病。表10關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率(受影響動(dòng)物的百分比)
表11中為發(fā)生關(guān)節(jié)粘連的觀察歸納結(jié)果作為關(guān)節(jié)病的進(jìn)展。每一腳爪皆如下計(jì)數(shù)0為無關(guān)節(jié)粘連，1為有關(guān)節(jié)粘連。再次將4支腳爪的結(jié)果加總且其平均作為10支動(dòng)物的計(jì)數(shù)。實(shí)驗(yàn)終結(jié)時(shí)，載體組(3.1)的關(guān)節(jié)粘連計(jì)數(shù)清楚地高于以化合物75所處理者(1.2)。表11關(guān)節(jié)粘連的計(jì)數(shù)
表12中為關(guān)節(jié)粘連的發(fā)病率。載體組中的發(fā)病率為90至100％，但在化合物75所處理的動(dòng)物組中僅有60％的發(fā)病率。表12關(guān)節(jié)粘連的發(fā)病率(受影響動(dòng)物的百分比)
表13中說明以載體及化合物處理的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中受影響腳爪的平均數(shù)；化合物75可降低其數(shù)量。表13受影響腳爪的平均數(shù)
結(jié)論是將以化合物75以每日可服兩次給藥到患了由膠原型II誘發(fā)關(guān)節(jié)病的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物時(shí)，其平均關(guān)節(jié)炎的計(jì)數(shù)降低；其有利的功效為其嚴(yán)重性的減輕(每爪的計(jì)數(shù)較低)且發(fā)病率降低(受影響腳爪數(shù)較低)。實(shí)驗(yàn)2治療性處理將已在弗洛德氏輔助劑中0天及21天經(jīng)完全乳化的膠原型II使用于DBA1/J公鼠皮膚內(nèi)使其產(chǎn)生免疫。實(shí)驗(yàn)鼠的處理是自第30天開始(10只動(dòng)物/處理組；動(dòng)物是以隨機(jī)化處理使在起始時(shí)具有相近似的關(guān)節(jié)炎癥狀)。實(shí)驗(yàn)鼠每日予以口服載體[DMSOcremophor0.9％NaCl溶液，1∶1∶8(v∶v∶v)]或每千克中含100毫克劑量的化合物75。每周三次將關(guān)節(jié)炎癥狀記錄下來。動(dòng)物一直被藥物處理到第49天，在第50天殺掉實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，收集其血液做抗-膠原抗體分析，且進(jìn)行放射照相?；衔锊⑽达@示出任何毒性現(xiàn)象且無致死率。
經(jīng)訓(xùn)練的實(shí)驗(yàn)人員在有規(guī)則區(qū)間評(píng)估關(guān)節(jié)炎癥狀的嚴(yán)重性及發(fā)病率，事先并不知道何只動(dòng)物是經(jīng)載體或藥物處理。
表14中所示為平均關(guān)節(jié)炎的計(jì)數(shù)。每一腳爪的計(jì)數(shù)范圍是自0(正常)至2(最大的紅及腫)。將4只腳爪計(jì)數(shù)加總且其對(duì)每組10只動(dòng)物進(jìn)行平均(＝關(guān)節(jié)炎的平均計(jì)數(shù))?；衔?5明顯地遏止關(guān)節(jié)炎的計(jì)數(shù)。表14關(guān)節(jié)炎的平均計(jì)數(shù)
表15中所示為關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率。處理起始時(shí)的發(fā)病率為100％。載體組的發(fā)病率在處理終結(jié)時(shí)降低至80％，而用化合物75處理的實(shí)驗(yàn)組其發(fā)病率為60％。表15關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率(受影響動(dòng)物的百分比)
表16中為發(fā)生關(guān)節(jié)粘連的觀察歸納結(jié)果作為關(guān)節(jié)病的進(jìn)展。每一腳爪皆如下計(jì)數(shù)0為無關(guān)節(jié)粘連，1為有關(guān)節(jié)粘連。再次將4只腳爪的結(jié)果加總且對(duì)10只動(dòng)物進(jìn)行平均。起始時(shí)關(guān)節(jié)粘連發(fā)生在約第30天。在整個(gè)處理過程中，藥物處理組的關(guān)節(jié)粘連低于載體處理組者。表16關(guān)節(jié)粘連的計(jì)數(shù)
表17為關(guān)節(jié)粘連的發(fā)病率。載體處理組與藥物處理組之間無明顯差異。表17關(guān)節(jié)粘連的發(fā)病率(受影響動(dòng)物的百分比)
表18中所示為以載體及化合物所處理的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中的受影響腳爪的平均數(shù)；化合物75可降低其數(shù)量。表18受影響腳爪的平均數(shù)
表19中所示為實(shí)驗(yàn)鼠的個(gè)別放射照相計(jì)數(shù)說明。每一腳爪的計(jì)數(shù)范圍是自0(正常)至2(整個(gè)腳爪變形)。將4只腳爪的計(jì)數(shù)加總起來。表19實(shí)驗(yàn)鼠的個(gè)別放射照相計(jì)數(shù)
平均中值結(jié)論，實(shí)驗(yàn)鼠口服化合物75，可確立關(guān)節(jié)炎癥狀(放射照相上可觀察到腳爪腫大，關(guān)節(jié)粘連的發(fā)生及接合處的惡化)減輕。實(shí)驗(yàn)3乳酪分枝桿菌(Mycobacterium butyricum)-誘發(fā)路易鼠的關(guān)節(jié)炎將SPF品種的路易實(shí)驗(yàn)公鼠(Charles河；225-275克)在標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)條件下(21±2℃；65±15％相對(duì)濕度；明-暗循環(huán)設(shè)定為12小時(shí))分開關(guān)在小籠中。乳酪分枝桿菌(以熱殺菌且懸浮于5毫克/亳升石蠟油中；0.05毫升)在實(shí)驗(yàn)鼠尾巴做皮膚培養(yǎng)。經(jīng)過14天的培養(yǎng)，后爪及脛骨與跖的接合處(∑14)的直徑()與起始直徑(∑0)比較且有明顯腫脹的鼠(Δ14-0≥6.0毫米)被分派至各種不同的處理組(n＝6；其一為中等程度，一為中間情況，及一為高度增加)。
在第14天及經(jīng)過一周處理后在第21天秤體重及量腳爪直徑。飲食消耗量亦作測量且在第21天記錄死亡的動(dòng)物數(shù)。在第21天腳爪腫脹表示為處理開始(第14天)的起始發(fā)炎百分比。每一實(shí)驗(yàn)階段皆包括對(duì)照動(dòng)物組實(shí)驗(yàn)。給藥方式是將試驗(yàn)的化合物摻入飲食內(nèi)。為此目的，化合物與粉碎的丸劑依比例混合以提供適當(dāng)?shù)拿咳談┝?。在?shí)驗(yàn)期間摻入藥物的飲食給藥是隨意。真實(shí)劑量的計(jì)算是將飲食消耗量與在飲食中的試驗(yàn)化合物濃度相乘。
以控制數(shù)據(jù)系列的頻率分布為基礎(chǔ)(n＝181)，確立對(duì)藥物-誘發(fā)功效的全-或-無的準(zhǔn)則。在對(duì)照組動(dòng)物中，平均體重在第一周實(shí)驗(yàn)期變化為降低7克。在186只對(duì)照鼠中僅有8只(4.3％)顯示其體重降低超過21克，其是被當(dāng)作分枝桿菌-引發(fā)體重降低惡化的準(zhǔn)則。在186只對(duì)照鼠中僅有5只(2.7％)顯示其體重增加超過10克，其是被當(dāng)作與分枝桿菌-引發(fā)體重降低的準(zhǔn)則。在同組的對(duì)照鼠中，第21天的腳爪腫大平均為第14天起始值時(shí)的117％。僅有4只實(shí)驗(yàn)鼠(2.1％)顯示其腫大百分比低于80％，其是被當(dāng)作抗炎活性的標(biāo)準(zhǔn)。16只對(duì)照的實(shí)驗(yàn)鼠(8.6％)顯示其腫大百分比大于150％，其是被當(dāng)作前-炎活性趨勢的標(biāo)準(zhǔn)。5只對(duì)照的實(shí)驗(yàn)鼠(2.7％)顯示其腫大百分比大于170％，其是被當(dāng)作前-炎活性的標(biāo)準(zhǔn)。表20中為不同劑量的化合物75的歸納結(jié)果
#動(dòng)物數(shù)
權(quán)利要求
1.至少一種法呢基(Farnesyl)蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑于制備治療關(guān)節(jié)病的醫(yī)藥組合物中的用途。
2.如權(quán)利要求1的用途，其中該法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑是為式(I)化合物，或可于身體內(nèi)可代謝成式(I)化合物的式(II)或(III)化合物，該化合物是如下所示 其立體異構(gòu)型式，其制藥上可接受的酸或堿加成鹽，其中虛線表示一選擇鍵；X為氧或硫；R1為氫，C1-12烷基，Ar1，Ar2C1-6烷基，喹啉基C1-6烷基，吡啶基-C1-6烷基，羥基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，或式-Alk1-C(＝O)-R9、Alk1-S(O)-R9、或-Alk1-S(O)2-R9的基團(tuán)，其中Alk1為C1-6烷二基，R9為羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-8烷氨基或經(jīng)C1-6烷氧基羰基取代的C1-8烷基氨基；R2，R3和R16各自獨(dú)立為氫、羥基、鹵基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基、Ar1、Ar2C1-6烷基、Ar2氧基、Ar2C1-6烷氧基、羥基羰基、C1-6烷氧基羰基、三鹵甲基、三鹵甲氧基、C2-6烯基、4，4-二甲基噁唑基；或當(dāng)處于相鄰位置時(shí)，R2及R3可一起形成下式的二價(jià)基團(tuán)-O-CH2-O- (a-1)，-O-CH2-CH2-O- (a-2)，-O-CH＝CH- (a-3)，-O-CH2-CH2- (a-4)，-O-CH2-CH2-CH2- (a-5)，或-CH＝CH-CH＝CH- (a-6)；R4及R5各自獨(dú)立為氫、鹵基、Ar1、C1-6烷基、羥基-C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、羥基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基S(O)C1-6烷基或C1-6烷基S(O)2C1-6烷基；R6及R7各自獨(dú)立為氫、鹵基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、Ar2氧基、三鹵甲基、C1-6烷硫基、二(C1-6烷基)氨基、或當(dāng)處于相鄰位置時(shí)，R6及R7可一起形成下式的二價(jià)基團(tuán)-O-CH2-O-(c-1)，或-CH＝CH-CH＝CH-(c-2)；R8為氫、C1-6烷基、氰基、羥基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、咪唑基、鹵素C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、或下式的基團(tuán)-O-R10(b-1)，-S-R10(b-2)，-N-R11R12(b-3)，其中R10為氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1、Ar2C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基，或式-Alk2-O-R13或-Alk2-NR14R15的基團(tuán)；R11為氫、C1-12烷基、Ar1或Ar2C1-6烷基；R12為氫、C1-6烷基、C1-16烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基、Ar1、Ar2C1-6烷基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、天然氨基酸、Ar1羰基、Ar2C1-6烷基羰基、氨基羰基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷基羰基、羥基、C1-6烷氧基、氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基，或式-Alk2-OR13或-Alk2-NR14R15的基團(tuán)；其中Alk2為C1-6烷二基；R13為氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、羥基C1-6烷基、Ar1或Ar2C1-6烷基；R14為氫、C1-6烷基、Ar1或Ar2C1-6烷基；R15為氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1或Ar2C1-6烷基；R17為氫、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、Ar1；R18為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵素；R19為氫或C1-6烷基；Ar1為苯基或經(jīng)C1-6烷基、羥基、氨基、C1-6烷氧基或鹵素取代的苯基；及Ar2為苯基或經(jīng)C1-6烷基、羥基、氨基、C1-6烷氧基或鹵素取代的苯基。
3.如權(quán)利要求2的用途，其中該法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑是為式(I)化合物且其中X為氧。
4.如權(quán)利要求2的用途，其中該法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑是為式(I)化合物且其中虛線表示一鍵。
5.如權(quán)利要求2的用途，其中該法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑是為式(I)化合物且其中R1為氫，C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基或單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基。
6.-如權(quán)利要求2的用途，其中該法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑是為式(I)化合物且其中R3為氫且R2為鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、三鹵甲氧基或羥基C1-6烷氧基。
7.如權(quán)利要求2的用途，其中該法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑是為式(I)化合物且其中R8為氫、羥基、鹵素C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、咪唑基、或式-NR11R12的基團(tuán)，其中R11為氫或C1-12烷基且R12為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1 -6烷氧基C1-6烷基羰基、羥基、或式-Alk2-OR13的基團(tuán)，其中R13為氫或C1-6烷基。
8.如權(quán)利要求2的用途，其中化合物為4-(3-氯苯基)-6-[(4-氯苯基)羥基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-甲基-2(1H)-喹啉酮，6-[氨基(4-氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基-甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮；6-[(4-氯苯基)-羥基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-乙氧基-苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮；6-[(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-乙氧基苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮一氫氯化物。一水合物；6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-乙氧基苯基)-1-甲基-2(1H)-咪唑酮，及6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-甲基-4-(3-丙基苯基)-2(1H)-喹啉酮；其立體異構(gòu)型式或其制藥上可接受的酸或堿加成鹽。
9.如權(quán)利要求2的用途，其中的化合物為(+)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮；或其制藥上可接受的酸或堿加成鹽。
10.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中有效治療劑量的醫(yī)藥組合物是口服或非經(jīng)腸胃給藥。
11.如權(quán)利要求9的用途，其中醫(yī)藥組合物是以每日自100至1,500毫克，以單劑或多于一劑細(xì)分方式的劑量口服給藥。
12.如權(quán)利要求1的用途，其中關(guān)節(jié)病為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、幼稚型關(guān)節(jié)炎、多關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、流行性多關(guān)節(jié)炎(羅斯河病毒傳染病)、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)粘連性脊椎炎、系統(tǒng)紅斑性狼瘡；或在費(fèi)而提氏(Felty′s)癥候群，雷透氏(Reiter′s)癥候群或史提勒氏(Stiller′s)癥候群觀察到的關(guān)節(jié)病。
13.一種用來治療哺乳類關(guān)節(jié)病的方法，其包括將有效治療劑量的法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑給予該哺乳類的步驟。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于法呢基(Farnesyl)蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑用于制備治療關(guān)節(jié)病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、幼稚型關(guān)節(jié)炎、及痛風(fēng)的醫(yī)藥組合物的發(fā)現(xiàn)。
文檔編號(hào)A61K31/4709GK1308535SQ99808311
公開日2001年8月15日 申請(qǐng)日期1999年6月30日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月6日
發(fā)明者D·W·恩德, M·L·L·庫爾斯, J·P·F·范沃維 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司