專利名稱：包含甘油三硝酸酯的制劑、其制備方法及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種通過人皮膚向生物經(jīng)皮治療性給藥甘油三硝酸酯的制劑，其在以聚丙烯酸酯為基礎(chǔ)的自粘性層中包含治療有效比例的活性成分，該自粘性層具有不透過活性成分的背層。本發(fā)明還涉及上述制劑的制備方法及其應(yīng)用。本發(fā)明的目的在于以上述的制劑通過皮膚連續(xù)并劑量穩(wěn)定地釋放甘油三硝酸酯，而該制劑作為活性成分的貯存體。
以經(jīng)皮治療貼片做為活性藥物釋放的方法已行之有年，特別是在醫(yī)藥界中，這種方法也已成功地被應(yīng)用?；旧希朔椒ǖ哪康脑谟谕ㄟ^常規(guī)的制劑把活性成分貯存并慢慢地將這些活性成分適量釋放出來。在此情況下，使這些活性成分在長期使用中仍能釋放是必須的。而經(jīng)皮治療的最大好處是避免了小腸及肝臟的首過效應(yīng)。這使得藥物不會(huì)因在上述的吸收過程中被代謝完，從而增加其生物利用度。此外，這種經(jīng)皮治療的方法也使得短半衰期的藥物不必每天多次給藥，因?yàn)榻?jīng)皮治療和持續(xù)注射的效果同樣都能持續(xù)維持藥物在血中的含量。在冠心病的預(yù)防與治療用藥中，硝酸有機(jī)酯是常用的成分，其中以甘油三硝酸酯為最。這些活性成分可使得血管平滑肌放松，導(dǎo)致周邊血管擴(kuò)張并降低心臟收縮前后的血流量。血流量的降低也意味著心臟負(fù)荷的降低，因而心臟對氧氣的需求量也降低。此外，甘油三硝酸酯也可降低血管外物質(zhì)對心血管所造成的阻力，并因而提升了氧氣的供應(yīng)效率。
急性心絞痛通?？梢酝ㄟ^于舌下釋放甘油三硝酸酯快速且有效地來治療。該治療法可以迅速提高血漿中這種活性藥物的濃度。但是，因?yàn)楦视腿跛狨ピ谘獫{中的半衰期僅1至3分鐘，在這之后，血漿中甘油三硝酸酯的濃度將會(huì)迅速降低，意即無法長期維持藥物在治療區(qū)域的藥量。因此，舌下釋放法并不適用于心絞痛的預(yù)防。
經(jīng)皮治療法則是預(yù)防急性心絞痛比較理想的方法。依使用部位的不同，由經(jīng)皮治療法所釋放的甘油三硝酸酯可以以約20微克/平方厘米/小時(shí)的速率滲透至皮下。此法最大的好處是釋放的藥物活性量不會(huì)因經(jīng)過小腸及肝臟的吸收代謝而大幅降低。而和靜脈注射比較，經(jīng)皮給藥的甘油三硝酸酯在血漿中可維持70％的生物利用度。
首先，在經(jīng)皮治療法中，皮膚角質(zhì)層與藥物施予的面積是影響血中活性成份循環(huán)量的兩個(gè)因素。通過此法，血漿中藥物量的穩(wěn)定方可在長期的使用中維持。藥物量的穩(wěn)定維持又取決于貼片中的含藥量及皮膚的吸收速率。例如，假若吸收速率為0.4毫克/小時(shí)，則血漿中的藥物濃度則平均為0.2微升/升。
基于上述理由，經(jīng)皮給藥甘油三硝酸酯是預(yù)防心絞痛最有效的方法。
現(xiàn)有技術(shù)中已有許多用于經(jīng)皮給藥甘油三硝酸酯的制劑。其中以貼片形式的系統(tǒng)居多。在此情形下，甘油三硝酸酯通常是溶于或吸附在輔助物質(zhì)上。這些常規(guī)的系統(tǒng)有簡單基質(zhì)型系統(tǒng)，例如US4,751,087；構(gòu)造比較復(fù)雜的藥物貯存系統(tǒng)，例如US4,725,272；在微囊中包含活性成分的系統(tǒng)，例如US3,742,951和US4,336,243。
對于成功的治療，重要的是活性藥物成分以治療有效的程度從制劑中釋放并滲透至皮下。然而這些釋放過程取決于活性成分及輔助物質(zhì)的特性，而活性藥物的經(jīng)皮吸收則會(huì)受到皮膚角質(zhì)層的影響。藥物的經(jīng)皮吸收可以通過滲透促進(jìn)劑的使用來加強(qiáng)。例如，在US5,262,165中就描述了使用N-甲基-2-吡咯烷酮和油酸來促進(jìn)甘油三硝酸酯的吸收。
正如US4,505,891中所示，由于合成的丙烯酸酯聚合物不易引起皮膚的過敏反應(yīng)，因此經(jīng)常做為經(jīng)皮治療系統(tǒng)中的基礎(chǔ)材料。不過，大部分的丙烯酸酯聚合物也具有溶解甘油三硝酸酯的缺點(diǎn)。良好的溶解性就可等同于低熱力學(xué)活性。為了彌補(bǔ)這個(gè)缺陷，在制備過程中就必須大量提高甘油三硝酸酯的含量，以期能達(dá)到有療效目的的活性藥物量的釋放。EP0622075A1描述一個(gè)甘油三硝酸酯含量達(dá)到50至65重量％的制劑。這種高甘油三硝酸酯含量的缺點(diǎn)源自于所使用的基礎(chǔ)材料的特性。甘油三硝酸酯在使用上亦有不少的缺點(diǎn)，在碰到熱力及機(jī)械壓力時(shí)會(huì)爆炸，或者導(dǎo)致系統(tǒng)的粘性出現(xiàn)一些不必要的變化，例如粘性、附著力和粘結(jié)力的降低。
為了得到具有滿意的粘著力的制劑，US5,474,783描述在丙烯酸酯聚合物中添加聚硅氧烷來改善熱力學(xué)活性。聚硅氧烷對甘油三硝酸酯的溶解力很差，因此在基質(zhì)中加入聚硅氧烷即可有效地降低甘油三硝酸酯在制劑中的溶解度。飽和溶解度的降低也可增加藥物的釋放速率。但仍可通過調(diào)整聚硅氧烷的混合量來達(dá)到控制藥物釋放速率的目的。由于所述系統(tǒng)為多相系統(tǒng)，且牽涉到混和的復(fù)雜過程，因此在制造過程中容易導(dǎo)致各成分不均勻的分布。
本發(fā)明的目的在于提供如同在權(quán)利要求1的前序部分所描述的、通過人皮膚經(jīng)皮治療性給藥甘油三硝酸酯的制劑以及制備該制劑的方法，所述制劑提供高熱力學(xué)活性且解決上文中所提及的難處以及技術(shù)上的瓶頸，其可以降低活性成分甘油三硝酸酯含量較高和由此帶來的使用上的問題，而且可提供在長期使用時(shí)所應(yīng)具備的有效療效，意即活性成分可以用預(yù)設(shè)的速率持續(xù)且穩(wěn)定地釋放并因而提高了生物利用度；該制劑也同時(shí)降低了制造成本且更容易使用。
為了達(dá)成此目的，以上所述的制劑具有以下特征-使用以聚丙烯酸酯為基礎(chǔ)的自粘性基質(zhì)作為含活性成分的層，-自粘性基質(zhì)中乙酸乙烯酯的濃度最大為6重量％，及
-自粘性基質(zhì)中活性成分的濃度最大為25重量％。
本發(fā)明其它有利的實(shí)施方案描述于從屬權(quán)利要求中。
該制劑具有高熱力學(xué)活性，因此即使使用低量的活性成分也能確保其高釋放率。這種高熱力學(xué)活性是通過降低各活性成分的飽和溶解度來達(dá)成的。這可通過使用和活性成分相溶性低的基材以及避免添加會(huì)增加活性成分的溶解度的添加劑來實(shí)現(xiàn)。
對于根據(jù)本發(fā)明的制劑，將使用以聚丙烯酸酯為基礎(chǔ)的自粘性基質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明，該自粘性基質(zhì)中的乙酸乙烯酯含量最大為6重量％。乙酸乙烯酯含量降低的目的-誠如下文所述-是因?yàn)橐宜嵋蚁サ脑黾訒?huì)降低甘油三硝酸酯的釋放速率。必須考慮的是，無論是作為與丙烯酸酯聚合物的共聚物還是作為添加的均聚物，乙酸乙烯酯都會(huì)降低甘油三硝酸酯的釋放。另外，根據(jù)本發(fā)明內(nèi)容的數(shù)據(jù)顯示，甘油三硝酸酯的含量通?？山橛?0至30重量％；其中尤不超過25重量％為最佳。


圖1所顯示的即為聚丙烯酸酯基質(zhì)中不同的乙酸乙烯酯含量對甘油三硝酸酯通過人造膜的滲透速率的影響。乙酸乙烯以均聚物(聚乙酸乙烯酯)的形式加入至以聚丙烯酸酯為基礎(chǔ)的自粘性基質(zhì)中。此圖的結(jié)果顯示當(dāng)乙酸乙烯酯的含量逐漸降低時(shí)，甘油三硝酸酯的滲透速率(相對于實(shí)際情況而言即為釋放速率)則逐漸增加。
圖2顯示甘油三硝酸酯滲透進(jìn)入人類完整皮膚的情形。為制備所述制劑，使用了不含乙酸乙烯醋的聚丙烯酸酯基質(zhì)(以實(shí)心方塊表示)和聚丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物作為基質(zhì)(以空心圓表示)。結(jié)果顯示，不含乙酸乙烯酯的聚丙烯酸酯基質(zhì)中的甘油三硝酸酯滲透進(jìn)入人類完整皮膚的速率明顯增加。
含乙酸乙烯酯的自粘性聚丙烯酸酯基質(zhì)中，甘油三硝酸酯滲透速率的降低是由于甘油三硝酸酯溶解度增加的緣故。因此，乙酸乙烯酯在此起到增溶劑的作用。由于溶解度的增加，活性成分從基質(zhì)滲透至膜的速率將降低，這是因?yàn)檫@些成分在兩相間的分布和其相對的飽和溶解度有關(guān)。由于這些成分流過膜的速率和其分布系數(shù)成正比關(guān)系，所以其滲透速率也就降低了。
這個(gè)依本發(fā)明所需而設(shè)計(jì)的自粘性聚丙烯酸酯基質(zhì)在制作上必須采用丙烯酸和/或烷基丙烯酸、特別是甲基丙烯酸或其衍生物如烷基酯為原料。這些常用的烷基酯的烷基部分皆由1至18個(gè)碳原子組成，特別是甲基、乙基、正丁基、異丁基、戊基、2-乙基丁基、正己基、庚基、正辛基、異辛基、2-乙基己基、正癸基、異癸基、正十二烷基及十八烷基丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯等。除了這些之外，另外尚有其他可參與聚合物和/或共聚物組成的共聚單體，例如丙烯酰胺和/或甲基丙烯酰胺、羥基烷基酯及聚亞烷基二醇酯或丙烯酸和/或甲基丙烯酸、丙烯酸和/或甲基丙烯酸或其鹽類的含氮單體、乙烯、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、丁酸乙烯酯、乙烯吡咯烷酮、氯乙烯、乙烯基甲苯、丙烯腈、苯乙烯等。
另外，一個(gè)和自粘性基質(zhì)相連結(jié)的背層也包括在本系統(tǒng)內(nèi)。此背層必須不被活性藥物滲透且具有封閉效應(yīng)。一般經(jīng)常被使用的材料皆可被應(yīng)用，而這些常用的材料例如是乙酸纖維素、乙基纖維素、聚對苯二甲酸乙二醇酯、塑化的乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、尼龍、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、塑化的聚氯乙烯、聚氨基甲酸乙酯、聚偏氯乙烯、聚丙烯、聚乙烯、聚酰胺或鋁。
本發(fā)明的制劑還可包括膠粘劑、滲透促進(jìn)劑或可減緩皮膚刺激的成分，以及金屬離子如鋁或鈦。為了增加粘著力，也可使用增塑劑、石蠟、環(huán)烴或植物油等成分。
為了增加膠粘性也可使用松香樹脂、多萜樹脂、石油樹脂、苯并呋喃-茚樹脂、萜烯酚樹脂、烴樹脂或液態(tài)聚丁烯樹樹脂。
可促進(jìn)活性藥物滲透的成分則有吡咯烷酮衍生物、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、脂肪醚、石蠟衍生物、萜烯、乙二醇單烷基醚、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯芳基醚、聚氧乙烯烷基酯、聚氧丙烯烷基醚、脂肪酸丙二醇衍生物、甘油脂肪酸酯、聚山梨酸酯、聚羥亞烴(poloxamers)、二烷基亞砜、尿素及其衍生物、甘油、天然油、laurocaprames、磷脂、酰胺、氨基酸、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基甲酰胺、丙酮化合物、巰基乙酸鈣、丙二醇、聚乙二醇、硫酸烷基酯、月桂基硫酸鈉、四氫呋喃甲醇、N,N-二乙基-間甲苯酰胺、抗膽堿能藥物、巨環(huán)狀化合物、極性溶劑如異山梨糖醇或泛醇(panthenol)等。
根據(jù)本發(fā)明的制劑還可包括一些可減緩皮膚刺激的成分。這些減緩皮膚刺激的成分有沒藥醇、春黃菊油、尿囊素、甘油或雙泛醇(dipanthenol)。
本發(fā)明將用以下的實(shí)施例作為說明。
把163克的丙烯酸酯粘著劑(例如Durotak387-2353)、19克的二辛基環(huán)己烷(例如Cetiol S)、19克的氫化松香樹脂(例如Stabelite Ester3E)、50克的甘油三硝酸酯(以22.1重量％溶于乙酸乙酯)、50克的乙酸乙酯、15克的乙?；?.1克的乙?；徜X(以4重量％溶于乙酸乙酯)混合。再以手術(shù)刀將此混合液涂抹于硅化的聚酯膜(例如Hostaphan)上；此時(shí)此濕層的厚度為350微米。接著再將此濕膜置于40℃下干燥30分鐘后，然后層壓另一層聚酯膜(例如Hostaphan)。依此法所制備的粘性膜的單位重量為每平方米67克。層壓的成品再以打模穿孔機(jī)依所需的貼片大小打出，之后則進(jìn)行體外的藥物經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)。此項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果如圖2所示(實(shí)心方塊)。不含乙酸乙烯酯的組合物可促進(jìn)滲透率增加65％。
權(quán)利要求
1.一種通過人皮膚向人體經(jīng)皮治療性給藥甘油三硝酸酯的制劑，其在以聚丙烯酸酯為基礎(chǔ)的自粘性層中包含治療有效比例的甘油三硝酸酯，而且該自粘性層具有不透過活性成分的背層，其特征在于，-使用以聚丙烯酸酯為基礎(chǔ)的自粘性基質(zhì)作為含活性成分的層，-自粘性基質(zhì)中乙酸乙烯酯的濃度最大為6重量％，及-自粘性基質(zhì)中活性成分的濃度最大為25重量％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于，自粘性層的基質(zhì)中所使用的單體包括丙烯酸和/或甲基丙烯酸、或其衍生物，尤其是它們的烷基酯衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于，自粘性層的基質(zhì)中以均聚物的形式存在乙酸乙烯酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制劑，其特征在于，自粘性層的基質(zhì)中的乙酸乙烯酯是以共聚物的形式存在。
5.制備如權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的制劑的方法，其特征在于，將甘油三硝酸酯添加在包含丙烯酸酯粘合劑的溶液中，混合物在混勻之后于潮濕狀態(tài)下涂敷于支持體上并形成簿膜，最后再加以干燥。
6.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的制劑在預(yù)防心絞痛、以及長期治療冠心病中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種通過人皮膚經(jīng)皮向生物治療性引入甘油三硝酸酯的制劑。在以聚丙烯酸酯為基礎(chǔ)的自粘性層中包含治療有效比例的活性成分,而且還具有不透過活性成分的背層。本發(fā)明的特征在于,以聚丙烯酸酯為基礎(chǔ)的自粘性基質(zhì)用于包含活性成分的層中,乙酸乙烯酯在該基質(zhì)中的濃度最大為6重量%,而且該基質(zhì)中活性成分的濃度最大為25重量%。
文檔編號A61P9/00GK1308526SQ99808427
公開日2001年8月15日 申請日期1999年7月2日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月9日
發(fā)明者阿希姆·貝特霍爾德 申請人:Lts洛曼醫(yī)療系統(tǒng)有限責(zé)任公司