專利名稱：用于預(yù)防和治療放射性粘膜炎和化學(xué)性粘膜炎的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于預(yù)防和治療放射性粘膜炎和由抗癌綜合化學(xué)療法引起的粘膜炎的藥物組合物。
從1987-1992年在其多個(gè)成員國(guó)中采集的數(shù)據(jù)，世界衛(wèi)生組織(WHO)按性別計(jì)算出1994年全球范圍內(nèi)癌癥的大約發(fā)病率(世界衛(wèi)生組織世界衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年報(bào)，1987-1992-瑞士日內(nèi)瓦，WHO)為男性發(fā)病率最高的部位是前列腺(32％)；女性發(fā)病率最高的是乳腺癌(32％)。在男性中，頭、頸癌以及口咽腔癌的發(fā)病率接近6％，而結(jié)腸直腸癌的發(fā)病率為12％。在女性中，頭、頸癌以及口咽腔癌的發(fā)病率是5％，而結(jié)腸直腸癌的發(fā)病率為13％，同時(shí)子宮癌的發(fā)病率為8％。這些數(shù)字除本身意義外直接表明考慮抗有絲分裂治療、特別是抗增殖的綜合化學(xué)療法和放療引起的副作用的問(wèn)題廣泛性。
根據(jù)其部位，癌癥治療經(jīng)常涉及中能或高能放射治療，可以是首先治療，也可以是手術(shù)和化療的輔助治療。放射治療尤其廣泛地用于某些部位的治療頭和頸；腦；口咽腔；食管和胃；大腸和直腸；子宮。在1994年，國(guó)家癌癥研究院(NCI)對(duì)美國(guó)人群在這些部位新的癌癥發(fā)病情況進(jìn)行了評(píng)估-頭和頸，腦17,500新病例-口咽腔29,600新病例-喉12,500新病例-食管和胃 35,000新病例-結(jié)腸和直腸150,000新病例-子宮 46,000新病例。
由于計(jì)算化軸向X線斷層攝影術(shù)的發(fā)展，照射場(chǎng)的測(cè)定、照射動(dòng)力學(xué)以及輻射速度均有不斷的改進(jìn)。因此，對(duì)于“頭、頸”癌，目前已知手術(shù)和放療之間的期間應(yīng)不超過(guò)6周，并且任何放療的中斷-甚至當(dāng)副作用嚴(yán)重引起的中斷-都將損害其功效。再者，已知對(duì)某些腫瘤需要加速放療(劑量增強(qiáng))以更為有效地到達(dá)處于分裂期的較大量腫瘤細(xì)胞超分次(hyperfractionated)放療。同樣，對(duì)加強(qiáng)療效的持續(xù)研究導(dǎo)致交替放療和質(zhì)子療法的出現(xiàn)，這使得照射可以非常精細(xì)地聚焦。
食管癌或喉癌的放療照射由于因電離輻射攻擊粘膜，是導(dǎo)致吞咽痛苦、強(qiáng)烈的功能障礙之源(這可以引起顯著的體重減輕)。同樣，腹部腺病或腫瘤的照射引起胃部的并發(fā)癥。惡心和嘔吐是最常見(jiàn)的癥狀。然而，會(huì)出現(xiàn)早期上皮損傷以及特別是痛苦的潰瘍，它們經(jīng)常是非常嚴(yán)重的，并且可以持續(xù)到放療結(jié)束以后。
無(wú)論如何，頸顏面放療的頰并發(fā)癥是最典型的。該治療最初明顯有強(qiáng)度不同的粘膜反應(yīng)-口咽粘膜炎-這與長(zhǎng)期暴露于太陽(yáng)光下(在非常炎熱的夏季或熱帶國(guó)家)受強(qiáng)紫外線照射所引起的嚴(yán)重灼傷后產(chǎn)生的嚴(yán)重皮疹非常類似。放射性粘膜炎、特別是口咽粘膜炎的特異性與粘膜的特異性及其脆弱性有關(guān)。不象皮膚那樣覆蓋有厚厚的組織，粘膜(頰、齦、胃、腸、子宮、陰道和肛門直腸)非常脆弱，因?yàn)樗鼈兪怯扇狈υ谒脱苤懈缓慕堑鞍椎募?xì)胞結(jié)構(gòu)組成的。在這些組織中，由于高能輻射引起的分子振蕩使細(xì)胞組織結(jié)構(gòu)被極為迅速地破壞，這是粘膜受到破壞的根源。與皮膚組織不同，這些粘膜不能抵御這種類型的侵襲，并且不具有有效地防御在每一照射周期中因接受能量引起的損傷的保護(hù)性生理系統(tǒng)(例如親脂親水性特征；更新速度等)。
口咽粘膜炎最具危害性的后果是功能性障礙，對(duì)其感覺(jué)因人而異可以極為不同，這種障礙與臨床癥狀的強(qiáng)度沒(méi)有關(guān)系。因此放射性粘膜炎具有高度破壞性，特別是當(dāng)水腫后出現(xiàn)紅斑、然后粘膜糜爛時(shí)尤其如此，這還環(huán)導(dǎo)致強(qiáng)烈的疼痛、嚴(yán)重妨礙進(jìn)食。
此外，對(duì)涎腺進(jìn)行目標(biāo)量的照射引起口腔干燥，這通常是強(qiáng)烈的和持續(xù)性的，甚至是永久的。除了唾液分泌減少或口腔干燥(失去唾液)等不適之外，還可能造成極度感覺(jué)不良的是，多發(fā)性齲齒也迅速形成。在此階段，牙齒損傷的主要危險(xiǎn)除了掉牙之外，還需要拔掉接受輻射的、構(gòu)成放射性骨壞死骨(通常是下頜骨)的牙齒。因此，放射后口腔干燥的并發(fā)癥是霉菌病、反復(fù)細(xì)菌感染、多發(fā)性齲齒和放射性骨壞死，這些并發(fā)癥常發(fā)生、特別是發(fā)生于上呼吸消化道的放療過(guò)程中。
由于粘膜炎可以被幾種輔因子(例如與化療有關(guān)的[5-FU，順鉑]、尼古丁成癮、酒精中毒、不良的牙頰衛(wèi)生等)加重，因此放射性粘膜炎的出現(xiàn)引起的危險(xiǎn)可能極為嚴(yán)重。由此證明需要研究有效預(yù)防因電離輻射造成的紅斑粘膜反應(yīng)的手段。
由于目前對(duì)放射性粘膜炎的預(yù)防或治療的治療手段不佳，因此本發(fā)明人對(duì)此問(wèn)題感興趣。實(shí)際上，這些手段基本上包括系統(tǒng)性反復(fù)施用止痛藥(例如阿司匹林)、殺真菌藥(例如兩性霉素B、咪康唑)、接觸性麻醉劑(如利多卡因)和漱口水(以洗必太和己脒定為基礎(chǔ))。
這就是開發(fā)一種如下組合物之想法的產(chǎn)生過(guò)程，該組合物在室溫為液體，但是能夠粘著在粘膜上，因?yàn)楫?dāng)溫度達(dá)到粘膜的溫度時(shí)它形成膠狀，并且該組合物含有抗自由基活性物質(zhì)、而同時(shí)不干擾每一劑量放療發(fā)出的能量。預(yù)防“頭、頸”癌放療后頰咽粘膜炎的這一開發(fā)構(gòu)思也適用于其他形式的粘膜炎，這些粘膜炎是由放療和/或化療或者聯(lián)合放化療治療癌癥(例如結(jié)腸、直腸和肛門癌)或者當(dāng)這些治療偶然達(dá)到陰道粘膜時(shí)引起的。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種特別是用于預(yù)防和治療放射性粘膜炎和化學(xué)性粘膜炎的藥物組合物，該組合物含有有效量的具有抗自由基活性的化合物，該化合物與室溫為液態(tài)、而在粘膜溫度為膠態(tài)并因呈膠態(tài)能夠粘著在粘膜上的載體混合。
具有抗自由基活性的化合物尤其可以選自1-天然來(lái)源的類黃酮物質(zhì)，例如ⅰ)黃酮醇類，其中有-蕓香苷蘆丁(槲皮素3-0-蕓香糖苷)、槲皮苷(槲皮素3-0-鼠李糖苷)、異槲皮苷(槲皮素3-0-葡糖苷)，-洋芫荽苷(地奧司明)(香葉木素7β-蕓香糖苷)、黃芪苷(莰非醇3-0-葡糖苷)、莰非醇3-0-蕓香糖苷、楊酶苷(或楊梅黃酮3-0-鼠李糖苷)，-刺槐素(或莰非醇3-0-刺槐糖苷7-鼠李糖苷)，-山奈苷(或者莰非醇3,7-0-二鼠李糖苷)，-川皮苷，-蜜桔素。ⅱ)黃酮類，其中有-野漆樹苷(或5,7,4’-三羥黃酮7-0-新橙皮糖苷)、木犀草素7-0-葡糖苷，-黃芩素(或黃芩配基5-0-葡糖苷)，-柳穿魚苷(或柳穿魚素7-0-蕓香苷)，-木犀草苷(或木犀草素5-0-葡糖苷)，-刺槐苷(或刺槐素7-0-鼠李葡糖苷)，ⅲ)黃烷酮類，其中有-甘草苷(或甘草苷4′-0-葡糖苷)、柚皮苷(或柚皮素7-0-新橙皮糖苷)、桔皮苷(或桔皮素7-0-蕓香糖苷)，-圣草苷(或圣草素7-0-鼠李糖苷)，2-天然來(lái)源的異黃酮類物質(zhì)，例如-芒柄花素7-0-葡糖苷(或芒柄花苷)、阿佛洛莫生(afromosin)7-0-葡糖苷(或多花紫藤苷)，-染料木苷(或染料木黃酮7-0-葡糖苷)、大豆苷、黃豆黃素，-染料木黃酮6-0-丙二?；咸擒铡⒋蠖裹S素6-0-丙二酰基葡糖苷、染料木黃酮6-0-乙?；咸擒?，-鳶尾苷(或鳶尾素7-0-葡糖苷)，
-尼鳶尾黃素，-鳶尾苷(或鳶尾黃素7-0-葡糖苷)或射干苷。3-生育酚；4-多酚和含有多酚的植物提取物例如矢車菊苷配基(procyanidolic)低聚物，millepertuis、Kallanchoepinnata、春黃菊、松樹皮、茶、Centella asiatica、落葉松、火絨草的提取物，5-維生素例如維生素A，類胡蘿卜素，α-硫辛酸，6-植物油的活性部分例如α-lupaline、hierogaline,7-丁基羥基苯甲醚、丁基羥基甲苯。
室溫為液態(tài)、而在粘膜溫度為膠態(tài)的載體可以由特別是下列物質(zhì)混合物的含水分散液或溶液構(gòu)成a-0.05-5％(重量)(優(yōu)選0.1-3％(重量))賦予粘性的物質(zhì)；b-1-20％(重量)(優(yōu)選5-20％(重量))根據(jù)溫度改變粘度的物質(zhì)。ⅰ)賦予粘性的物質(zhì)可具體選自下列化合物-膠體或水膠體(多糖物質(zhì)及其相關(guān)物質(zhì))·半乳甘露聚糖及其衍生物瓜爾膠、角豆膠和刺云實(shí)膠等·淀粉及其衍生物·阿拉伯膠、西黃蓍膠和刺梧桐膠等·果膠和果膠的衍生物等·藻酸類藻酸、藻酸鈉和藻酸鈉/鈣等·角叉菜膠及其衍生物等·纖維素及其衍生物羧甲基纖維素(CMC)、羧甲基纖維素鈉、CMC鈣、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素和羥乙基纖維素等·高分子量葡聚糖·黃原膠及其衍生物等·透明質(zhì)酸及其衍生物和殼多糖、脫乙酰殼多糖及它們的衍生物等-丙烯酸、甲基丙烯酸及其衍生物的聚合物聚甲基丙烯酸酯、親有機(jī)物的羧乙烯基聚合物(卡波普、卡波姆)、聚羥乙基甲基丙烯酸酯，-聚乙烯基衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚(乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯)、聚乙酸苯二甲酸乙烯酯、聚乙烯醇，-高分子量聚乙二醇，-聚丙烯酰胺及其衍生物，-馬來(lái)酸聚合物，例如聚乙烯基醚/馬來(lái)酸共聚物、聚乙烯基醚/馬來(lái)酸共聚復(fù)合物的鈉/鈣鹽，-聚苯乙烯磺酸鈉，-無(wú)機(jī)衍生物二氧化硅和硅酸鹽衍生物及硅氧烷等ⅱ)隨溫度變化改變粘度的物質(zhì)實(shí)例，可例舉·泊咯沙姆(如泊咯沙姆188和泊咯沙姆407等)和poloxamines·二乙烯基苯山梨醇類化合物(disorbene)，它們?nèi)苡谟H脂性溶媒。
在室溫(20℃)下粘度低于200×10-3Pa.s并且在35-37℃下粘度高于2000×10-3Pa.s的組合物是優(yōu)選的，粘度的測(cè)定用LV型Brookfield粘度計(jì)/LV4旋轉(zhuǎn)儀，在0.5轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速條件下，15秒鐘后讀取粘度數(shù)據(jù)。
例如，在溫度升高時(shí)，包含賦予粘性的物質(zhì)(c=1.7％羥丙基甲基纖維素(HPMC))及5％蘆丁和14％泊咯沙姆407的本發(fā)明溶液表現(xiàn)出下列行為
可見(jiàn)，在25℃下，該溶液是流動(dòng)的(粘度數(shù)量級(jí)在300×10-3Pa.s)，當(dāng)溫度升高到30℃時(shí)發(fā)生膠凝化，隨后使溫度升至35℃(從25℃升至35℃時(shí)，粘度增加到10倍)。
該水性組合物優(yōu)選具有與粘膜相容的pH值(通常在pH 7-8)。
本發(fā)明的主題物還可以是固體組合物，該組合物將用于與水混合以形成在室溫是液體的溶液并且該溶液在與被保護(hù)的粘膜接觸時(shí)能夠形成凝膠。對(duì)于胃粘膜和/或腸道粘膜，本發(fā)明的主題物可以是固體形式的，例如粉末或顆粒，或者是在加入液體載體后可形成液體組合物的顆粒形式(例如，在臨用前可配制成可飲用糖漿、懸浮液或溶液的粉末)。組合物還可呈在服用前溶于水的裸片或顆粒形式。
本發(fā)明的組合物可含有與抗自由基活性化合物聯(lián)合應(yīng)用的其它活性成分，它們優(yōu)選是下列藥物治療成分-鎮(zhèn)痛劑和解痙劑(對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林、可待因、嗎啡、阿托品、洛派丁胺、間苯三酚等)、麻醉劑(塞羅卡因、利多卡因)和抗菌劑(洗必太、己脒定)，-皮質(zhì)激素類抗炎藥(潑尼松龍和曲安西龍等)或昔康類(如炎痛喜康等)，-抗?jié)兯?抗組胺H2藥、前列腺素及其衍生物、質(zhì)子泵抑制劑，例如奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑)，-抗酸劑和胃腸修飾劑(磷酸鋁、氫氧化鋁和氫氧化鎂、粘土(diosmectite)、actapulgite等)，-治療胃食管反流藥和消化動(dòng)力藥(藻酸鈉、碳酸氫鈉和甲氧氯普胺等)，-止吐藥(苯甲酰胺類、抗組胺H1藥和setrons等)，-止瀉藥(洛派丁胺等)，-針對(duì)消化道的抗真菌劑(兩性霉素B、制霉菌素、噻康唑、依曲康唑、益康唑和布康唑等)，-治療消化功能障礙的藥物(如西沙比得)和針對(duì)腸道運(yùn)輸?shù)乃幬铮?腸道抗菌劑(氨基糖苷類、硝基咪唑類和多粘菌素類等)和抗病毒劑(如阿昔洛韋)，-被認(rèn)為具有緩解和/或增強(qiáng)(上述活性)性質(zhì)的產(chǎn)物生物素、多酚類、甘草酸、百里酚和桉葉油素等，及富含甘草酸、泛醇、尿囊素及其衍生物的植物提取物，-維生素B族維生素(B1、B6、B12)、煙酰胺、生物素、泛酸，-矯正唾液分泌減少和調(diào)節(jié)唾液分泌的產(chǎn)品匹魯卡品、茴三硫，-肽和酶彈性蛋白、膠原、谷胱甘肽、過(guò)氧化氫酶、內(nèi)切核酸酶，它們可用于修復(fù)被放射損傷的組織。
下列實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明。Ⅰ-用于頰粘膜的組合物以實(shí)施例的形式給出以下制劑，這些制劑用于說(shuō)明本發(fā)明、而非限制性的
這些組分構(gòu)成具有熱可逆性稠度的溶液，該溶液在室溫(20-25℃)呈液態(tài)，在生理腔的溫度(35-37℃)為粘性。因此，含有5-20％泊咯沙姆407和1-3％HPMC聚合物(即6-23％的膠凝劑)的組合物在室溫(25℃)的粘度低至足以將其容易地推進(jìn)(經(jīng)給藥系統(tǒng))(150-300×10-3Pa·S)，然后有效地在待保護(hù)粘膜上形成凝膠(例如，當(dāng)溫度增至30-35℃時(shí)，粘度達(dá)到2000-21,000×10-3Pa.s)。Ⅱ-用于消化道粘膜的組合物1-可膠凝的液體組合物作為非限制性的實(shí)例，可以提及以下實(shí)施例
2-待分散于水中的顆粒在胃腸道的溫度下，該組合物形成凝膠，粘著在粘膜的絨毛上。
*尿囊酸二羥基鋁**尿囊酸氯羥基鋁(每一袋分散在100-200毫升水中)。
實(shí)施例13-待分散在水中的顆粒(即配即用制劑)使用時(shí)，將每袋以mg量分散在100ml水中，該組合物在胃腸道的溫度下也形成凝膠，粘著在粘膜的絨毛上
*矢車菊苷配基低聚物(葡萄核或松樹皮的提取物)。Ⅲ-用于直腸粘膜的組合物以下給出可熱膠凝的即用型的粘性溶液的兩個(gè)實(shí)例
Ⅳ-用于陰道粘膜的組合物下面給出在粘膜溫度膠凝的溶液的三個(gè)非限制性實(shí)例
權(quán)利要求
1.用于粘著在粘膜上、特別是用于預(yù)防和治療由放療和聯(lián)合放化療引起的放射性粘膜炎和化學(xué)性粘膜炎的藥物組合物，該組合物含有有效量的具有抗自由基活性的化合物，該化合物與室溫為液態(tài)、而在粘膜溫度膠凝化并因呈膠態(tài)能夠粘著在粘膜上的載體混合。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中載體是含水載體，并且含有0.05-5％(重量)(優(yōu)選0.1-3％(重量))賦予粘性的物質(zhì)和1-20％(重量)(優(yōu)選5-20％(重量))根據(jù)溫度改變粘度的物質(zhì)。
3．權(quán)利要求2的組合物，其中根據(jù)溫度改變粘度的物質(zhì)選自泊咯沙姆、poloxamines和二乙烯基苯山梨醇化合物。
4．前述任何一項(xiàng)權(quán)利要求的組合物，其中抗自由基化合物選自類黃酮、異黃酮類、生育酚類、多酚類和含有多酚的植物提取物、維生素(尤其是B族維生素)和植物油的活性部分。
5．權(quán)利要求4的組合物，其中類黃酮選自蕓香苷、洋芫荽苷、槲皮苷、蜜桔素和桔皮苷。
6．權(quán)利要求4的組合物，其中異黃酮類是染料木苷、大豆苷或黃豆黃素。
7．固體形式并且通過(guò)與水混合形成權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的組合物的組合物。
8．與室溫為液態(tài)、而在粘膜溫度下膠凝化并因呈膠態(tài)能夠粘著在粘膜上的載體混合的、具有抗自由基活性的化合物在制備預(yù)防和治療放射性粘膜炎和化學(xué)性粘膜炎的藥物組合物中的應(yīng)用。
9．預(yù)防和治療由放療和聯(lián)合放化療引起的放射性粘膜炎和化學(xué)性粘膜炎的方法，包括施用權(quán)利要求1的組合物。
10．權(quán)利要求9的方法，用于預(yù)防和治療齦和口咽放射性粘膜炎。
11．權(quán)利要求9的方法，用于預(yù)防和治療肛門直腸放射性粘膜炎。
12．權(quán)利要求9的方法，用于預(yù)防和治療陰道放射性粘膜炎。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于粘著在粘膜上、特別是用于預(yù)防或治療由放療或聯(lián)合放化療引起的與放療和化療有關(guān)粘膜炎的藥物組合物,該組合物含有與室溫為液態(tài)、而在粘膜溫度下膠凝化并因呈膠態(tài)能夠粘著在粘膜上的載體混合的有效量抗自由基化合物。
文檔編號(hào)A61K31/00GK1310610SQ9980889
公開日2001年8月29日 申請(qǐng)日期1999年7月19日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月20日
發(fā)明者J·柏希, T·尼尤彥, J·雷德 申請(qǐng)人:L·拉峰試驗(yàn)公司