專利名稱：含珍珠光澤色素的治療系統(tǒng)的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種向人或動物皮膚受控釋放活性物質的系統(tǒng)。
向人或動物皮膚受控釋放活性物質的系統(tǒng)已經(jīng)為人所共知并與其他相關物質一同被稱為透皮治療系統(tǒng)(TTS)或透皮釋放系統(tǒng)(TDS)。通常，基于其自身結構和其釋放的活性物質種類的不同，這些系統(tǒng)又分為所謂的袋式或貯池式系統(tǒng)和所謂的貼片系統(tǒng)兩種。
前一種系統(tǒng)中包括一個含有活性物質的扁平的小袋或小包。這個小袋或小包的一邊是密封的，而與其相對的另一邊被設計成控制膜，并且為使之粘附到皮膚上，該膜上包被了一層粘合劑。由于其復雜的結構，此類產品的造價極為昂貴。因為其各種成分必須分別制備然后再組合成一個系統(tǒng)。而且，該系統(tǒng)所需的厚度對其使用時的舒適性帶來不利的影響。除此以外，使用袋式系統(tǒng)會有所謂的藥物傾瀉的危險，即由于對膜或小袋的物理性破壞而導致全部活性物質在瞬間釋放到皮膚上。
貼片系統(tǒng)一般包括一個不接觸皮膚并且活性物質不可透過的背層，和一個含有活性物質的粘附層。此類系統(tǒng)還有一層粘性的保護性膜用來保護粘附層，并應在使用前取下。
壓敏粘附基質層可以包括技術熟練的人所共知的壓敏粘合劑，其類型有丙烯酸脂、聚異丁烯樹脂、苯乙烯-烴共聚物或硅樹脂幾種類型。低分子量的物質也可以加入到此系統(tǒng)中，例如這些低分子量的物質可以作為增塑劑、增溶劑和滲透促進劑存在于該系統(tǒng)中。
壓敏粘合劑可以是溶劑基的粘合劑，也就是聚合反應在特定的溶劑中進行并可以通過對生成物添加交聯(lián)劑的方法改變粘合劑溶液的性質。此種粘合劑溶液在添加了一種或幾種活性物質后可以制成包含有活性物質的粘合劑溶液，能用來制造透皮治療系統(tǒng)。
適用的壓敏粘合劑也可以是基于分散體系的粘合劑。為制備這種基于分散體系的粘合劑，聚合反應的單體是在水相中聚合的。
壓敏粘合劑也可以是熱融性粘合劑。這種熱融性粘合劑可以在像擠壓機這樣合適的設備中進行本體聚合，或者通過蒸發(fā)掉溶劑基粘合劑中溶劑的方法制備。通過這種方法得到的不含溶劑的壓敏粘合劑可以在添加了一種或幾種活性物質后從熔融物加工制得。從而，通過將水溶性的或至少是水可溶脹性的聚合物與水溶性的、可熔融的增粘樹脂相混合，在添加釋放用的活性物質后可以制成符合要求的壓敏熱融性粘合劑；水溶性的、可熔融的粘性物質其本身是低粘度的并形成線狀結構，而當其與親水性聚合物混合后會形成具有極佳粘附性的層狀結構。而且這種粘合劑的粘合強度完全可與由溶液或分散體獲得的傳統(tǒng)粘合劑相比。這種生產方法具有較好的經(jīng)濟效益，因為與涂覆有溶劑基的壓敏粘合劑或基于分散體的壓敏粘合劑相比，這種加工方法可以在更高速的機器上完成。
壓敏粘合劑可以包含0.5％到50％重量增粘樹脂，優(yōu)選的是1％到20％重量。這種樹脂是本領域技術人員所共知的，并且在例如US 5,126,144中有對這種樹脂的描述。
包含活性物質的壓敏粘合劑可以含至少一種以下這組助劑老化抑制劑、增塑劑、抗氧劑和吸收促進劑。合適的增塑劑是本領域技術人員已知的，例如在DE 3743946中有報道。
包含活性物質的壓敏粘合劑(貼片型)同樣可以包含不溶性無機物。參照專利文獻中所提供的信息，這種不溶性無機物的作用是一種粘合強度增強劑。例如在US 5,686,099中有對水合硅酸鋁、高嶺石、蒙脫石、硅鎂土、伊利石、斑脫土和多水高嶺土的描述。在JP 9099050中記述了硅酸鎂。在JP 7196481中有對高嶺土型和二氧化鈦型無機色素效果的描述。在WO95/05138中有硅膠、硅酸鈣和硅酸鎂作為添加劑的記述。
包含活性物質的壓敏粘合劑可以包含單層或多層。包含活性物質的壓敏粘合劑的厚度可以是0.02到1.0mm。
例如在EP 0 275 716中描述了一種兩層的透皮系統(tǒng)，這種系統(tǒng)可以同時使用存在于聚合物層中的溶液或微分散體中的一種或多種的雌激素。在含有活性物質的同時，這種系統(tǒng)的粘合層中還含有能促進透皮給藥的物質。聚合物層和粘合劑層可以由聚丙烯酸脂、硅樹脂或聚異丁烯組成。
用以制造不透性襯背層、可再分離保護層和可再分離中間層的物質同樣為技術熟練的人所共知(例如在DE 38 43 239中)。
本發(fā)明所涉及的治療系統(tǒng)并不只局限于TTS，例如本發(fā)明也可包括一些含有活性物質并可以向周圍釋放活性物質的聚合物。
本發(fā)明所涉及的“活性物質”是指這樣的一些化學元素、有機和無機的化合物，它們可以從載有它們的一般組件的組分中游離出來，并在此過程中產生預定效果。在本發(fā)明組件的使用領域中被認為有重要意義的特別是人用和獸用藥品、化妝品以及植物方面的應用。
本發(fā)明所釋放的活性物質優(yōu)選應用于對局部皮膚疾患的皮膚治療、皮內治療和透皮治療、對外傷的治療或養(yǎng)護皮膚的化妝品制劑。在對局部皮膚疾患的皮膚治療方面的藥物包括局部麻醉劑，抗生素、抗菌劑、抗真菌劑、抗組氨劑和抗刺激性藥物、角質層分離與燒灼性藥物、抑病毒劑、抗疥藥、類固醇和其他用于治療粉刺、牛皮癬、光敏性皮膚病或早期癌癥的各種物質。用以進行皮內治療的活性物質的實例包括類固醇類和非類固醇類抗風濕藥，局部麻醉劑，血液循環(huán)促進劑或血管保護藥，治療脈管性疾患而使用的血管收縮劑以及影響皮下脂肪組織活動的活性物質。用以進行透皮治療的活性物質的實例包括鎮(zhèn)痛劑、抗心律失常藥，鎮(zhèn)靜劑及其拮抗劑、精神抑制藥、激素及激素替代劑、抗抑郁病藥、鎮(zhèn)定藥、催眠藥、精神激動劑、抗帕金森氏癥劑、中樞活動阻滯劑、擬交感神經(jīng)藥、α-交感神經(jīng)阻滯藥、β-交感神經(jīng)阻滯藥、抗交感神經(jīng)組織興奮藥、抗哮喘藥、抗嘔吐藥、食欲抑制劑、利尿劑或用于減肥的活性物質等。優(yōu)選的活性物質包括類固醇類，例如雌二醇，雌激素三醇，孕酮、諾塞甾酮、炔諾酮、左旋炔諾孕酮及其衍生物和雙醋炔諾醇、諾孕酯、孕二烯酮、去氧孕烯、地美孕酮、普美孕酮、睪丸激素、氫化可的松及其衍生物；硝基化合物例如硝酸異戊酯、硝化甘油、二硝酸異山梨脂；氨基化合物例如尼古丁、撲爾敏、特非那定和曲普利啶；oxicam衍生物例如吡羅昔康；粘多糖酶例如硫粘多糖酶；類嗎啡物質例如叔丁啡、嗎啡、芬太奴及其鹽或衍生物或類似物、納洛酮、可待因、雙氫麥角胺、麥角酸衍生物、普拉貝脲、羥甲叔丁腎上腺素、特布他林；前列腺素類激素例如PGA,PGB,PGE和PGF系列，如米索前列醇和恩前列醇，奧美拉唑、丙咪嗪；苯甲酰胺例如甲氧氯普胺和東莨菪堿；肽類和生長因子類，例如EGF,TGF,PDGF等；生長激素抑制素；可樂寧；雙氫吡啶類例如硝苯地平、尼群地平、異搏定，地爾硫卓、麻黃素、普耐洛爾、美托洛爾、螺旋內酯甾酮；噻嗪類例如二氫氯噻和氟桂利嗪。在對外傷的治療方面，本發(fā)明使用的活性凝血物質和清傷物質是例如各種酶、防腐劑、消毒劑和抗生素，例如鎮(zhèn)痛劑和活性麻醉性物質，以及促進傷處愈合的活性物質用于促顆粒化、誘導血管生成或促進上皮形成的活性物質。
絕大多數(shù)的含有活性藥物或其他活性物質的壓敏粘合層是通過先包被溶液或分散體，再蒸發(fā)除去溶劑或分散介質的方法形成的。如果混入其中的活性物質的量相對大于形成薄膜的貼片組分所能吸收的量，則該活性物質在粘性基質中通過迅速再溶的方法必須使其有極細密而無規(guī)則地分布以便很充分地保持該壓敏粘合劑在整個使用期間處于飽和狀態(tài)。并通過這種方法可使活性物質從貼片中釋放的速度保持在盡可能低的水平。通常，這種貼片膜的生產是通過在有機溶劑中溶解粘合劑成分和活性物質，將形成的溶液噴灑到大面積的薄膜網(wǎng)面上，再晾干的方法而制成的。
然而已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，壓敏粘合透皮治療系統(tǒng)中，部分或全部溶解在溶劑中的活性物質在治療過程中有重結晶的潛在危險。重結晶將減少活性物質的釋放，并最終導致貼片失去治療效用。濕氣擴散進入基質層會加快重結晶的發(fā)生。
在含有雌二醇和某些促孕激素等活性物質的透皮系統(tǒng)中，活性物質重結晶的問題尤為嚴重。
以下專利對在合適系統(tǒng)中用的試驗溶液有描述。
EP 0 275 716中描述了一種兩層的透皮系統(tǒng)，這種系統(tǒng)可以同時使用存在于聚合物層中的溶液或微分散體中的一種或多種的雌激素。除活性物質以外，粘合層還含有增強透皮吸收作用的物質。聚合物層和粘合劑層可以含有聚丙烯酸脂、硅樹脂或聚異丁烯。此文獻中沒有指出水溶脹性聚合物層有任何促進透皮吸收的作用，同時也沒有指出這些物質防止或延緩活性物質重結晶的有利作用。
而且，在EP 0 186 019中公布的活性物質貼片可以釋放雌二醇，其水溶脹性聚合物層中添加了橡膠/粘性增強樹脂的成分。然而已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這種活性物質貼片釋放雌二醇的速度過慢，不能符合治療要求。
在DE-A 20 06 969中描述了一種貼片或具有系統(tǒng)性效果的藥膏。其中，粘合劑或粘附薄膜中添加了避孕藥類物質。此文獻揭露粘附薄膜可以是丙烯酸酯薄膜，但卻沒有給出有關丙烯酸酯與水溶脹性聚合物混合將會對雌二醇的透皮吸收有促進作用的任何信息。同時也根本沒有指出系統(tǒng)中使用了任何可以防止或延緩活性物質重結晶的物質。
在DE-A 39 33 460中描述了一種含有雌激素的活性物質貼片。這種貼片的基料是將丙烯酸或甲基丙烯酸中至少一種衍生物形成的均聚物和/或共聚物與水溶脹性物質的混合物。
在EP 0 364 211中公布的由丙烯酸酯與乙烯吡咯烷酮形成的共聚物特別適用于釋放雌二醇的透皮治療系統(tǒng)。當2-乙基己基丙烯酸作為共聚單體時，乙烯吡咯烷酮的重量比為13％到42％。由于以這種組合物制備的粘合劑不具有作為透皮治療系統(tǒng)所需的充分的粘性，因此還需通過共聚作用加入作為粘附性增強成分的二甲基丙烯酸己二醇酯。這種方法將產生粘度極高的粘合劑，并且要通過復雜的聚合反應過程才能制備。而且，由于高濃度的N-乙烯吡咯烷酮，使雌二醇的溶解度提高，以至僅0.2％的雌二醇就可以有效作用于人體。為產生足夠的血藥濃度，透皮治療系統(tǒng)中必須加入不能接受的高濃度雌二醇。
在DE-A 39 10 543中描述了一種增加活性物質流動性的透皮系統(tǒng)。為避免活性物質的重結晶，該文獻中公開的一種透皮系統(tǒng)在其基質中以過飽和狀態(tài)存在的活性物質是一些孤立的親水性小島。
大量的專利文獻中描述了在壓敏粘合貼片中添加無機填料的優(yōu)點。
例如，在US 5,686,099(Gentile)中提到向雌二醇透皮治療系統(tǒng)中加入0.5％到3％的硅酸鋁、蒙脫石和斑脫土，并且提到加這類物質只是在于增加粘合強度。
因此本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定的，即無重結晶現(xiàn)象的活性物質貼片的其活性物質釋放速率不因貯藏而改變，并且活性物質的濃度不論從經(jīng)濟方面還是從藥物效用方面都是可以接受的。
令人驚奇的是，加入具有珍珠光澤的色素可以極大程度上防止雌二醇和促孕激素類的重結晶。而且，這種珍珠光澤的色素將使活性物質從基質中可控制的釋放出來?？梢约俣ㄓ捎谄鋵ζつw產生的濕氣的屏障作用，導致了這種珍珠光澤的色素增強了治療系統(tǒng)對皮膚的粘性。具有珍珠光澤的色素是口紅、緊膚粉和指甲油等化妝品中已知的添加劑。這類色素可以產生已知的珍珠般的效果或稱為珍珠母效果?；谶@種效果，具有珍珠光澤的色素也存在于汽車的最后一道油漆中。這種色素在電纜護皮中對濕氣和氧氣的屏障作用同樣為人所共知。云母在電子工業(yè)中作為絕緣材料的功能即使是外行也清楚。而且，還利用其耐火性能。
具有珍珠光澤的色素的特性是其薄片樣的結構。這種薄片的寬度在5μm到1000μm之間，其厚度在0.5μm左右。使用在化妝品中的這種商品色素片的寬度在5μm到50μm之間，厚度為0.5μm。
以0.1％-20％干重的濃度應用于活性物質基層中的具有珍珠光澤的色素將使得該基質形成薄層狀結構，由于這種色素的惰性而產生對濕氣和氧氣的屏蔽作用。由包被處理過程所產生的該色素在基質層中的層狀取向，及其比基質層厚度大的薄片樣的立體延伸程度，因而對溶解在基質中的活性物質分子的擴散具有直接的影響。在層狀取向的薄片樣惰性微粒之間的空間具有類似于細毛細管樣的特性。本領域技術人員知道毛細管樣結構對于過飽和溶液的結晶具有很大的影響。
本發(fā)明要求保護的珍珠光澤色素包括云母色素，可包被有TiO2和/或Fe2O3；鳥嘌呤，也稱為魚鱗銀(fish silver)；和氯氧化鉍。


圖1表示透皮治療系統(tǒng)的典型結構，其中包括襯背層1，含有珍珠光澤色素的基質層2，以及保護薄膜3。
圖2表示包含一種層合結構的貼片層的特定情況，此層合結構本身包含一個不含珍珠光澤色素的活性物質基質層2a和一個含珍珠光澤色素的基質層2b，后者在制造時可以含或不含活性物質。這個基質層2b具有控制活性物質釋放的功能。
本發(fā)明將通過以下實施例進行描述在攪拌下將7g云母(例如Timiron)加到2g丙二醇、2g雌二醇、15g醋酸乙酯和30g乙醇的溶液中。在通過攪拌均質化后，將該分散液加到150g丙烯酸酯粘合劑溶液(Durotak)中。
將上述的混合物用刮刀涂到100μm厚的聚酯薄膜(保護性薄膜)上，此薄膜有一面已經(jīng)用鋁蒸涂，并在雙面都涂有硅化劑。將涂好的薄膜在強鼓風爐上干燥10分鐘而制成含有活性物質的粘性薄膜，其面積與重量比為80g/m2。隨后，將這種薄片襯在15μm厚的聚酯薄膜(襯背層)上。在下一道工序中，沖壓出面積為16cm2的單個貼片。
與以膨潤土或二氧化硅(硅膠)代替珍珠光澤色素的貼片或不含微粒狀添加劑的貼片不同的是，本發(fā)明的貼片對結晶有預防和延緩的作用。
權利要求
1．可連續(xù)向皮膚和/或粘膜釋放活性物質的藥物釋放系統(tǒng)，其特征在于該系統(tǒng)包含活性物質之外還含珍珠光澤色素。
2．根據(jù)權利要求1的可連續(xù)向皮膚和/或粘膜釋放活性物質的藥物釋放系統(tǒng)，其特征在于系統(tǒng)中的珍珠光澤色素為層狀取向。
3．根據(jù)權利要求1的可連續(xù)向皮膚和/或粘膜釋放活性物質的藥物釋放系統(tǒng)，其特征在于珍珠光澤色素的濃度以聚合物基質層的重量計為0.1％到-30％，優(yōu)選為1％-10％。
4．根據(jù)以上權利要求之一的可連續(xù)向皮膚和/或粘膜釋放活性物質的藥物釋放系統(tǒng)，其特征在于珍珠光澤色素屬于云母色素類。
5．根據(jù)以上權利要求之一的可連續(xù)向皮膚和/或粘膜釋放活性物質的藥物釋放系統(tǒng)，其特征在于珍珠光澤色素是包被有鈦的氧化物和/或鐵(3價)的氧化物的云母色素。
6．根據(jù)以上權利要求之一的可連續(xù)向皮膚和/或粘膜釋放活性物質的藥物釋放系統(tǒng)，其特征在于珍珠光澤色素是白云母(鉻云母)、黑云母、金云母或鋰云母中的一種。
7．根據(jù)以上權利要求之一的可連續(xù)向皮膚和/或粘膜釋放活性物質的藥物釋放系統(tǒng)，其特征在于珍珠光澤色素是氯氧化鉍(BiOCl)。
8．根據(jù)以上權利要求中一項或幾項的可連續(xù)向皮膚和/或粘膜釋放活性物質的藥物釋放系統(tǒng)，其特征在于珍珠光澤色素是鳥嘌呤。
9．根據(jù)以上權利要求之一的可連續(xù)向皮膚和/或粘膜釋放活性物質的藥物釋放系統(tǒng)，其特征在于珍珠光澤色素有5μm到100μm的薄片樣寬度，優(yōu)選為5μm到40μm，特別優(yōu)選為5μm到25μm，薄片厚度為0.5μm到1μm。
10．根據(jù)以上權利要求之一的可連續(xù)向皮膚和/或粘膜釋放活性物質的藥物釋放系統(tǒng)，其特征在于其包含有雌二醇作為活性物質。
11．根據(jù)以上權利要求之一的可連續(xù)向皮膚和/或粘膜釋放活性物質的藥物釋放系統(tǒng)，其特征在于其包含有雌二醇和促孕激素的組合物作為活性物質。
12．根據(jù)以上權利要求之一的可連續(xù)向皮膚和/或粘膜釋放活性物質的藥物釋放系統(tǒng)，其特征在于其包含有多層結構，并且其向著接受者基體的一面包含有珍珠光澤色素。
13．根據(jù)權利要求12的可連續(xù)向皮膚和/或粘膜釋放活性物質的藥物釋放系統(tǒng)，其特征在于該珍珠光澤色素能產生控制功能。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種可連續(xù)向皮膚和/或粘膜釋放活性物質的藥物釋放系統(tǒng)。本系統(tǒng)除含有活性成分以外還包括具有珍珠光澤的色素。
文檔編號A61K47/02GK1310617SQ99808896
公開日2001年8月29日 申請日期1999年7月2日 優(yōu)先權日1998年7月3日
發(fā)明者萊因哈德·馮克萊因索根, 邁克爾·霍斯特曼 申請人:羅曼治療系統(tǒng)股份公司