專(zhuān)利名稱(chēng)：丙戊酸類(lèi)似物在治療和預(yù)防偏頭痛與情感性疾病中的應(yīng)用的制作方法
本申請(qǐng)要求1998年6月22日提交的序號(hào)為60/09281的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)。
鎮(zhèn)痛藥常被用于治療不常見(jiàn)的和輕度的偏頭痛。鎮(zhèn)痛藥緩解偏頭痛的疼痛，而當(dāng)鎮(zhèn)痛藥是阿司匹林時(shí)，還能夠抑制血小板聚集。但是，對(duì)于中度到重度偏頭痛，使用更強(qiáng)的藥物如麥角胺和丙戊酸是必要的。麥角胺酒石酸鹽是抵銷(xiāo)頭疼時(shí)疼痛性血管擴(kuò)張狀態(tài)的血管收縮劑。在發(fā)作早期服用，麥角胺酒石酸鹽有助于減輕典型和普通偏頭痛癥狀。丙戊酸已被證實(shí)對(duì)于治療和預(yù)防偏頭痛均有效，然而，它的抗偏頭痛作用機(jī)制仍不清楚。據(jù)信，丙戊酸增加腦γ-氨基丁酸(GABA)水平，這樣可以激活GABA受體并抑制與偏頭疼有關(guān)的反應(yīng)。
已有報(bào)道稱(chēng)偏頭痛、情感性疾病和癲癇之間有某種關(guān)系。盡管這三種疾病不同，但它們都是神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)作性調(diào)節(jié)障礙，其在藥理學(xué)方面有部分重疊。一些藥物如丙戊酸能有效治療所有三種癥狀，提示它們存在相同的病理生理機(jī)制，而其它藥物只能有效治療一種癥狀。例如，抗偏頭痛有效的β受體阻斷劑并不能治療其它兩種癥狀，而且甚至使抑郁癥惡化。
全身-局部(complex-partial)驚厥發(fā)作的點(diǎn)燃模型，是基于通過(guò)最初重復(fù)對(duì)邊緣結(jié)構(gòu)(如杏仁核basolateral外側(cè)核)的驚厥閾下電刺激誘導(dǎo)進(jìn)行性驚厥發(fā)作并伴有腦電圖(EEG)陣發(fā)性圖像。點(diǎn)燃模型一旦建立，現(xiàn)象將持續(xù)數(shù)月。既然動(dòng)物的杏仁核點(diǎn)燃驚厥發(fā)作與人全身-局部癲癇發(fā)作具有許多共同的神經(jīng)特征，那么目前點(diǎn)燃模型就是全身-局部癲癇最好的動(dòng)物模型(Goddard等，1969；Loscher和Schmidt 1988；Loscher 1993)。使用杏仁核點(diǎn)燃模型的一個(gè)主要優(yōu)點(diǎn)是，局部和全身大發(fā)作的行為和EEG參數(shù)均可測(cè)得。而且，據(jù)報(bào)道，杏仁核點(diǎn)燃模型適于研究諸如偏頭痛、情感性疾病和癲癇等隨時(shí)間加重并且在某種意義上與大量癥狀性發(fā)作有關(guān)的疾病。
以前，通過(guò)皮下注射戊四唑驚厥實(shí)驗(yàn)(PTZ實(shí)驗(yàn))證實(shí)，與丙戊酸相比，丙戊酸類(lèi)似物2-正-丙基-4-己炔酸是一改良的抗癲癇藥。從無(wú)論使用PTZ實(shí)驗(yàn)還是使用杏仁核點(diǎn)燃實(shí)驗(yàn)的各種研究的試驗(yàn)結(jié)果表明有效對(duì)抗PTZ誘導(dǎo)的驚厥的藥物不一定有效對(duì)抗杏仁核點(diǎn)燃驚厥，反之亦然(Loscher,W.,和Honack,Dagmar.，歐洲藥理學(xué)雜志(Eur J.Pharmacol.)(1993),232:147-158；Johnson,D.等，癲癇研究(Epilepsy Res.)(1991),8:64-70)。因而，并非所有抗驚厥藥均能有效對(duì)抗杏仁核點(diǎn)燃驚厥。換句話說(shuō)，抗癲癇藥物在治療偏頭痛或情感性疾病中未必有效。
近期出版物提示，杏仁核點(diǎn)燃模型適于研究共同具有癥狀性發(fā)作隨時(shí)間加重的發(fā)病機(jī)制的癲癇、偏頭痛和情感性疾病(R.Post和S.Silberstein，神經(jīng)病學(xué)(Neurology)(1994),44:S37-S47；R.Post and S.Weiss，分子神經(jīng)生物學(xué)(Molecular Neurobiology)(1996),13:33-60)。在杏仁核點(diǎn)燃中，對(duì)腦杏仁核的間歇性電刺激最初無(wú)效，但是隨著重復(fù)刺激的進(jìn)行，生化和生理反應(yīng)累積增加導(dǎo)致驚厥全面發(fā)作。隨著驚厥的持續(xù)點(diǎn)燃，驚厥開(kāi)始自發(fā)出現(xiàn)。癥狀程度的進(jìn)展涉及神經(jīng)元特性的長(zhǎng)-久的變化。試驗(yàn)結(jié)果表明，點(diǎn)燃誘導(dǎo)動(dòng)物出現(xiàn)許多與人情感性疾病、偏頭痛和癲癇相同的特征，比如由點(diǎn)燃觸發(fā)到自發(fā)發(fā)作、發(fā)作期間行為模式變化、和對(duì)特定抗癲癇藥敏感。因而，杏仁核點(diǎn)燃可以作為研究偏頭痛、情感性疾病和癲癇中可能涉及的記憶-樣過(guò)程的可能發(fā)生機(jī)制的模型。
美國(guó)專(zhuān)利4942182報(bào)道，杏仁核點(diǎn)燃誘發(fā)的驚厥對(duì)藥物治療呈階段依賴(lài)性敏感。在該模型中，卡馬西平完全抑制大鼠的杏仁核點(diǎn)燃驚厥，但是不能有效阻止其進(jìn)展。然而，地西泮能有效抑制早期的驚厥發(fā)作，但是在驚厥自發(fā)發(fā)作的晚期則無(wú)效。苯妥英，另一抗癲癇藥，作用與地西泮相反，能有效阻斷自發(fā)性驚厥，但是對(duì)點(diǎn)燃早期的驚厥發(fā)作無(wú)效。
杏仁核點(diǎn)燃模型也是用于評(píng)價(jià)潛在有用的藥物的重要模型，因?yàn)樗軌蛱峁┎煌诘米云渌@厥模型的信息。舉例來(lái)說(shuō)，卡馬西平在包括杏仁核點(diǎn)燃模型在內(nèi)的數(shù)種驚厥模型中是有效的抗驚厥藥，但是在戊四唑和大劑量印防己毒素誘導(dǎo)的驚厥中效果較差。
丙戊酸是治療和預(yù)防癲癇、偏頭痛和情感性疾病的有效藥物。然而，它的作用時(shí)間短，而且有嚴(yán)重的副作用如鎮(zhèn)靜、潛在的致命肝臟毒性和致畸性。已經(jīng)進(jìn)行了相當(dāng)?shù)呐σ詫ふ揖哂信c丙戊酸相同效力但較丙戊酸作用時(shí)間長(zhǎng)并且極大地減少鎮(zhèn)靜和致畸作用的丙戊酸類(lèi)似物(Nau等，美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)08/344810，在此以其全部?jī)?nèi)容引作參考)。因此，化合物2-正-丙基-4-己炔酸是一改良的抗癲癇藥。然而，由于該化合物僅僅在皮下注射戊四唑驚厥實(shí)驗(yàn)(PTZ實(shí)驗(yàn))中進(jìn)行了檢驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)的目的是評(píng)價(jià)藥物抗癲癇的效力，但是，該化合物治療偏頭痛或情感性疾病的效力尚屬未知。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供治療和/或預(yù)防由各種原因引起的偏頭痛與情感性疾病(包括單相性、雙相性疾病和急性躁狂癥)的方法，方法是通過(guò)對(duì)需要治療的個(gè)體施用治療或預(yù)防有效量的2-正-丙基-4-己炔酸來(lái)實(shí)現(xiàn)所述目的的。
本發(fā)明另一目的是提供治療和/預(yù)防偏頭痛與情感性疾病的藥物組合物，與丙戊酸相比，所述藥物組合物具有較長(zhǎng)的作用持續(xù)時(shí)間，顯示較低的副作用和避免致畸毒性。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及丙戊酸類(lèi)似物2-正-丙基-4-己炔酸作為治療和預(yù)防偏頭痛與情感性疾病藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明提供通過(guò)給個(gè)體施用2-正-丙基-4-己炔酸來(lái)治療和預(yù)防偏頭痛或情感性疾病的方法。2-正-丙基-4-己炔酸的合成和必要的代謝特性在美國(guó)專(zhuān)利5786380(實(shí)施例7-8和10-11)中被全部公開(kāi)，在此將其全部?jī)?nèi)容引入?yún)⒖肌２溉閯?dòng)物，特別是人，將會(huì)從此治療方法中受益，治療包括正在出現(xiàn)或有出現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)的任何類(lèi)型的復(fù)發(fā)性頭痛，尤其是血管性頭痛和那些中度或重度頭痛。患有偏頭痛的個(gè)體期望得益于服用2-正-丙基-4-己炔酸。本發(fā)明方法包括對(duì)個(gè)體施用足以減輕或預(yù)防偏頭痛或情感性疾病的治療有效量的2-正-丙基-4-己炔酸。
與丙戊酸相比，本發(fā)明所用化合物具有大大降低的副作用和致畸性，并且具有較長(zhǎng)的作用持續(xù)時(shí)間。
提供的數(shù)據(jù)顯示，同丙戊酸一樣，預(yù)期2-正-丙基-4-己炔酸有效對(duì)抗杏仁核點(diǎn)燃的驚厥。另外，它僅在其最高試驗(yàn)劑量時(shí)出現(xiàn)副作用，而且副作用較丙戊酸輕微得多。因而，2-正-丙基-4-己炔酸提供治療和預(yù)防偏頭痛與情感性疾病的改良的方法。
化合物2-正-丙基-4-己炔酸有效治療雙相急性躁狂癥。典型的躁狂癥狀包括語(yǔ)言強(qiáng)迫、運(yùn)動(dòng)過(guò)多、睡眠需要減少、有打架的想法、夸大其詞、判斷力差、具有攻擊性和可能的敵意。
化合物2-正-丙基-4-己炔酸也有效預(yù)防和治療偏頭痛。
對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見(jiàn)的是，本發(fā)明所用化合物2-正-丙基-4-己炔酸可以以其對(duì)映體形式存在。純的對(duì)映體可以用本領(lǐng)域熟知的方法從消旋體中分離?；蛘撸檬中院铣煞ㄖ苽鋵?duì)映體。2-正-丙基-4-己炔酸的單獨(dú)R和S對(duì)映體、消旋體和非消旋混合物均落入本發(fā)明保護(hù)范圍。當(dāng)使用單個(gè)對(duì)映體時(shí)，如果需要利用S對(duì)映體的表觀高藥代動(dòng)力學(xué)特征的話，優(yōu)選使用2-正-丙基-4-己炔酸的S對(duì)映體。然而，如果需要最大限度地避免致畸副作用的話，則優(yōu)選R對(duì)映體。
按常規(guī)方式而言，在治療此類(lèi)疾病中所使用的化合物的劑量，將依疾病的嚴(yán)重程度、患者的體重和代謝健康狀況而異。對(duì)于一般患者群來(lái)說(shuō)，優(yōu)選的起始劑量將通過(guò)常規(guī)的劑量-范圍研究來(lái)決定，此研究如同例如在臨床試驗(yàn)階段所進(jìn)行的那樣。對(duì)于個(gè)體患者的治療有效劑量，將通過(guò)用滴定法測(cè)量施用于個(gè)體的達(dá)到所需治療或預(yù)防效果同時(shí)副作用最小時(shí)的給藥量來(lái)決定。劑量可以與丙戊酸的使用量相同，但是可以基于本文公開(kāi)的效力和動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整或者用常規(guī)方法來(lái)決定。該化合物的優(yōu)選起始劑量可以是約1～60mg/kg/天，更優(yōu)選10-20mg/kg/天。患者服用2-正-丙基-4-己炔酸后的血漿濃度優(yōu)選為50-100μg/ml。
本發(fā)明化合物的施用方法可以是用于治療給藥的任何方法，比如口服、非胃腸道、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下或直腸給藥。
本發(fā)明也提供治療偏頭痛的藥物組合物。藥物組合物除了含有化合物2-正-丙基-4-己炔酸或其鹽或其前藥之外，還含有添加劑如防腐劑、賦形劑、填充劑、潤(rùn)濕劑、粘合劑、崩解劑、緩沖劑、和/或載體。適宜的添加劑可以例如是碳酸鎂、碳酸鈣、羧甲基纖維素、淀粉、糖、膠、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、著色劑或香味劑等等。有大量的各種可藥用添加劑可用于藥物劑型，適宜添加劑的選擇對(duì)于藥劑領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是常規(guī)事件。
組合物可以是片劑、膠囊、粉劑、粒劑、錠劑、栓劑、重組粉劑、或液體制劑如口服或無(wú)菌的非腸道溶液或懸浮液。
為了取得給藥的一致性，優(yōu)選本發(fā)明組合物以單位劑量形式給藥?？诜o藥的單位劑量形式可以是片劑、膠囊等，單位劑量劑型中可以含有慣常的賦形劑如粘合劑，比如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、西黃蓍膠或聚乙烯吡咯烷酮；和載體如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇或甘油。添加劑可以包括崩解劑如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羥乙酸鈉或微晶纖維素；防腐劑和可藥用潤(rùn)濕劑如十二烷基磺酸鈉。
除單位劑量劑型之外，多-劑量劑型也包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。緩釋組合物，例如，用緩慢釋放包衣、微囊包封和/或緩慢溶劑聚合物載體而制備的緩釋組合物，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的，因此也囊括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
固體口服組合物，可以用混合、填充、壓片等常規(guī)方法來(lái)制備。當(dāng)使用大量填充劑時(shí)，可以重復(fù)進(jìn)行混合操作以使活性物質(zhì)分散到整個(gè)組合物中。這樣的操作是本領(lǐng)域慣用手段。片劑可以用普通制藥實(shí)踐中眾所周知的方法進(jìn)行包衣，例如用腸溶衣包衣。
口服液體制劑可以是例如乳液、糖漿或酏劑形式，或者可以是干產(chǎn)品形式，在使用前用水或其它適宜載體重新調(diào)配。此類(lèi)液體制劑可以含有常用的添加劑如懸浮劑，例如山梨醇糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠和氫化的可食用脂肪；乳化劑，卵磷脂、一油酸脫水山梨糖醇酯或阿拉伯膠；非含水載體(可以包括可食用油)，例如杏仁油或餾分的椰子油，油酯如甘油脂、聚乙二醇酯或乙醇酯；防腐劑，如甲基或丙基對(duì)-羥基苯甲酸酯或山梨酸；以及如果需要，還含有常用的香味劑或著色劑。
對(duì)于非腸道給藥，可以使用化合物和無(wú)菌載體來(lái)制備液體單位劑型，根據(jù)使用濃度，或?qū)⒒衔飸腋≡谳d體中，或?qū)⒒衔锶芙庠谳d體中。制備溶液時(shí)，將化合物溶解在注射水或注射生理鹽水中，過(guò)濾消毒后裝入適宜的小瓶或安瓿中，并進(jìn)行封口。有益的是，添加劑如局麻藥、防腐劑和緩沖劑可以溶解在載體中。適宜的緩沖劑是，例如，磷酸鹽和檸檬酸鹽。為了增加穩(wěn)定性，可以把盛裝入小瓶中的組合物經(jīng)真空除去水分而冷凍干燥。非腸道懸浮液可以按照基本類(lèi)似的方法制備，除外化合物是懸浮于載體中而不是溶解在載體中，而且不能用過(guò)濾來(lái)滅菌。化合物可以用常規(guī)方法滅菌，例如在懸浮于無(wú)菌載體之前，先行暴露于射線或環(huán)氧乙烷中。有益的是，組合物中包括表面活性劑或潤(rùn)濕劑以利于化合物的均勻分布。
現(xiàn)在，將以實(shí)施例的方式對(duì)本發(fā)明進(jìn)行描述，這旨在說(shuō)明，而不是對(duì)發(fā)明范圍的限定。實(shí)施例1實(shí)施例1中，在杏仁核點(diǎn)燃模型中比較2-正-丙基-4-己炔酸和丙戊酸的抗偏頭痛和抗情感性疾病的特性。材料與方法動(dòng)物雌性Wister大鼠(Harlan-Winkehnann,Borchen.德國(guó))，11-12周齡(體重180-200g)。之所以使用雌性大鼠，是因?yàn)橐阎菩源笫笄宄幬锏乃俣容^雄性大鼠慢，這一特性被認(rèn)為是藥物效力研究中的優(yōu)勢(shì)。將大鼠分開(kāi)飼養(yǎng)在溫控(23℃)和濕控(約50％)的塑料籠中，自上午7點(diǎn)開(kāi)始享有12小時(shí)的光照周期。大鼠接受標(biāo)準(zhǔn)飲食(Altromin；Lage,F.R.G.)、自來(lái)水和libitum。所有注射均在下午于23-25℃室溫中進(jìn)行。常規(guī)方案這樣進(jìn)行從各個(gè)籠中取出大鼠，稱(chēng)重，把它們集合到工作臺(tái)上6個(gè)開(kāi)口的塑料籠中，以便更好地觀察其行為。因而，動(dòng)物能夠從一個(gè)籠移動(dòng)到另一個(gè)籠中，而且既可以有社會(huì)接觸也可以回避接觸。在大約15分鐘的短暫適應(yīng)之后，記錄直腸體溫，接著施用藥物或載體。大鼠杏仁核點(diǎn)燃為了將刺激和記錄電極植入，用水合氯醛(360mg/kg腹腔注射)麻醉大鼠，并在basolateral杏仁核右側(cè)將一個(gè)雙極電級(jí)立體定位植入(按照Paxinos和Watson的圖譜中描述的手術(shù)方法實(shí)施)。電極植入的坐標(biāo)是AP-2.2mm,L-4.8mm,V-8.5mm。所有的坐標(biāo)均從前囟開(kāi)始測(cè)量。顱骨螺釘作為無(wú)關(guān)參考電極。用牙科丙烯酸粘固粉把裝配電極固定到顱骨上。術(shù)后2周之后，以1/天的間隔向杏仁核釋放恒定電流刺激(500μA,1ms,單相方波脈沖，50/s 1s)，直至10次5級(jí)驚厥被點(diǎn)燃。使用遞增階梯樣程序，在試驗(yàn)第一天(最初后放電閾值)以及獲得點(diǎn)燃后(在第10次5級(jí)驚厥后以至少4天的間隔)記錄刺激區(qū)域的電流敏感性(誘導(dǎo)后放電的閾值)。最初電流強(qiáng)度是10μA，以1分鐘的間隔按照高于前一電流約20％的臺(tái)階增加電流強(qiáng)度，直至點(diǎn)燃持續(xù)3秒的后放電。由于幾乎所有完全點(diǎn)燃的動(dòng)物在后釋放閾電流時(shí)表現(xiàn)為驚厥全身大發(fā)作(4-5級(jí))，因此，不必要單獨(dú)測(cè)定大發(fā)作的閾值。除了后放電閾值外，還在用后放電閾值電流刺激后測(cè)定完全點(diǎn)燃大鼠的點(diǎn)燃驚厥的下列參數(shù)驚厥強(qiáng)度，根據(jù)Racine(1972)劃分等級(jí)1級(jí)-不動(dòng)，閉眼，觸須顫搐，用力吸氣(sniff)，面部陣攣；2級(jí)-與更為嚴(yán)重的面部痙攣相關(guān)的點(diǎn)頭；3級(jí)-一個(gè)前肢痙攣；4級(jí)-暴跳(rearing)，常伴有雙前肢痙攣；5級(jí)-失去平衡的暴跳和伴有全身陣攣性驚厥的摔倒。驚厥期1(SD1)，是緣(limbic)(1-2級(jí))和/或運(yùn)動(dòng)元驚厥(3-5級(jí))期。驚厥期2(SD2)，包括緣和/或運(yùn)動(dòng)元驚厥的時(shí)間加上相鄰接的不動(dòng)的時(shí)間。后放電期1(ADD1)，是在EEG上記錄的從以至少l/s的頻率興奮的點(diǎn)開(kāi)始的尖峰信號(hào)的時(shí)間。后放電期2(ADD2)，是EEG上出現(xiàn)尖峰信號(hào)的的總時(shí)間，包括ADD1后的低頻率和低振幅。
用一組8-9只(編號(hào)784,785,787,788,789,790[由于電級(jí)脫落而不得不退出試驗(yàn)]，791,792,793)可以重現(xiàn)5級(jí)驚厥的大鼠，檢測(cè)了2-正-丙基-4-己炔酸和丙戊酸鹽在完全點(diǎn)燃的大鼠模型中的抗驚厥作用。
刺激前15分鐘腹腔注射藥物。通常在每個(gè)藥物試驗(yàn)前2-3天進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)。關(guān)于對(duì)照試驗(yàn)，在用每個(gè)藥物治療之前，大鼠接受腹腔注射載體(生理鹽水)。對(duì)于所有藥物試驗(yàn)，在兩個(gè)藥物注射之間要間隔至少4天以避免由于藥物蓄積或耐受而干擾藥物效力。
用藥前對(duì)照記錄和注射藥物后的記錄之間的顯著性差異，使用Wilcoxon成對(duì)秩和檢驗(yàn)(SigmaStatat for Windows,version 1.0)來(lái)計(jì)算。副作用的定量測(cè)驗(yàn)除了記錄抗驚厥參數(shù)外，還觀察點(diǎn)燃大鼠的副作用，以估測(cè)治療指數(shù)。檢測(cè)包括露天觀察、旋轉(zhuǎn)試驗(yàn)和測(cè)量體溫。通常在兩次不同時(shí)間，在即將施用藥物或載體之前和用藥13分鐘后，對(duì)對(duì)照和藥物試驗(yàn)以相同的方式進(jìn)行檢測(cè)。
使用直徑6cm的轉(zhuǎn)桿和旋轉(zhuǎn)速度為8rpm，來(lái)進(jìn)行旋轉(zhuǎn)試驗(yàn)。如果動(dòng)物在轉(zhuǎn)桿上不能保持至少1分鐘的平衡，則表明有神經(jīng)缺陷。在藥物試驗(yàn)前，必須訓(xùn)練大鼠，以使之在轉(zhuǎn)桿上保持平衡。藥物或載體處理后，對(duì)于不能在轉(zhuǎn)桿上保持平衡至少1分鐘的大鼠，要將大鼠重復(fù)放在轉(zhuǎn)桿上兩次。只有在1分鐘的時(shí)間內(nèi)連續(xù)3次努力均不能停留在轉(zhuǎn)桿上的大鼠，才被認(rèn)為表現(xiàn)出神經(jīng)缺陷。
除了定量估測(cè)神經(jīng)缺陷之外，還在籠內(nèi)和把動(dòng)物放在直徑90-100cm的露天中，來(lái)觀察2-正-丙基-4-己炔酸和丙戊酸鹽給藥后的行為變化。觸診腹部估測(cè)肌張力。用等級(jí)評(píng)定系統(tǒng)(Loscher等，1987)來(lái)測(cè)定給藥后的行為缺陷程度。簡(jiǎn)言之，把動(dòng)物從籠中取出，放在露天中，觀察1分鐘，分別評(píng)定共濟(jì)失調(diào)、后肢外展、翻正反射減弱(reduced righting)、體位單調(diào)、轉(zhuǎn)圈、Straub尾、豎毛、行動(dòng)遲緩和運(yùn)動(dòng)增多(在觀察期末通過(guò)觸診估測(cè)腹部的肌張力)。用0～3記錄除共濟(jì)失調(diào)外的所有其它參數(shù)0-無(wú)；1-模棱兩可；2-存在；3-強(qiáng)。對(duì)于共濟(jì)失調(diào)(0-6)1-后肢輕度共濟(jì)失調(diào)(后蹄蹣跚)；2-明顯的共濟(jì)失調(diào)，伴有后腿拖拉；3-共濟(jì)失調(diào)更加明顯，后腿拖拉更嚴(yán)重；4-顯著的共濟(jì)失調(diào)，動(dòng)物向前移動(dòng)時(shí)失去平衡；5-非常顯著的共濟(jì)失調(diào)，動(dòng)物向前移動(dòng)時(shí)頻繁失去平衡；6-永久性喪失翻正反射。用電子溫度計(jì)測(cè)量直腸體溫。每日在注射藥物前稱(chēng)量動(dòng)物體重一次。用Wilcoxon成對(duì)秩和檢驗(yàn)計(jì)算同一組動(dòng)物給藥前和給藥后所測(cè)得的數(shù)據(jù)之間的顯著性差異，用學(xué)生成對(duì)t-檢驗(yàn)(SigmaStat for Windows,version 1.0)計(jì)算給藥前和給藥后體溫之間的差異。通常僅比較試驗(yàn)?zāi)翘旖o藥前的體溫與給藥后的體溫之間的差異。檢測(cè)藥物化合物2-丙基-4-己炔酸(MW 154)在40℃水浴中溶化約30分鐘，轉(zhuǎn)移到相同溫度的等摩爾體積的1摩爾NaOH中。形成鈉鹽后，溶解在生理鹽水中，按照大鼠2.5ml/kg和小鼠10ml/kg的體積分別給藥。丙戊酸鹽(以鈉鹽形式溶解在水中)是德國(guó)Desitin Arzneimittel GmbH,Hamburg惠贈(zèng)的。原液濃度為100mg/ml(按游離酸計(jì)算)，因而用生理鹽水溶解，以接受同2-丙基-4-己炔酸相等體積的注射。本研究中使用的所有藥物劑量是指游離(酸)形式。
由于兩種化合物的效力不同，因此，在一個(gè)劑量試驗(yàn)期間在治療和點(diǎn)燃刺激后立即取大鼠血漿。結(jié)果大鼠杏仁核點(diǎn)燃和副作用用完全點(diǎn)燃的杏仁核點(diǎn)燃模型大鼠檢測(cè)了下述劑量時(shí)兩種化合物的作用50、75、100和200mg/kg，在刺激前15分鐘進(jìn)行腹腔注射。丙戊酸鹽的所有測(cè)試劑量均觀察到顯著的抗杏仁核點(diǎn)燃驚厥作用(表1-4)。低劑量50mg/kg和75mg/kg腹腔注射，顯著增加驚厥發(fā)作電流閾值，分別平均增加109％和77％。100mg/kg腹腔注射時(shí)，觀察到對(duì)所有點(diǎn)燃參數(shù)的顯著作用。誘導(dǎo)后放電的平均電流閾值增加319％(表3)。如果僅用大鼠各自閾值的20％對(duì)所有大鼠進(jìn)行刺激的話(數(shù)組用作點(diǎn)燃刺激)，那么，所有大鼠均被完全保護(hù)而不發(fā)生驚厥。驚厥嚴(yán)重程度由5.0降至3.0。驚厥持續(xù)時(shí)間由均值81秒減至18秒，總的后放電期(ADDS)從95秒降至20秒。沒(méi)有觀察到行為改變和體溫變化。大鼠在旋轉(zhuǎn)試驗(yàn)中無(wú)一失敗。
200mg/kg丙戊酸鹽時(shí)，對(duì)點(diǎn)燃參數(shù)的影響是閾值增加970％，驚厥嚴(yán)重程度由4.9減至1.6，驚厥持續(xù)時(shí)間由73秒降至9秒，后放電期從106秒減至9秒(表4)。正如從早先的試驗(yàn)所預(yù)計(jì)的那樣，該劑量伴有數(shù)種副作用，如明顯的共濟(jì)失調(diào)(在處理后13分鐘檢測(cè)，均值2.8)、運(yùn)動(dòng)遲緩(1.0)、肌肉松弛(2.0)和寒戰(zhàn)抖動(dòng)(wet dog shakes)。但是，旋轉(zhuǎn)試驗(yàn)中無(wú)一失敗。體溫升至39.2℃。表1丙戊酸鹽50mg/kg抗驚厥活性和副作用
表2丙戊酸鹽75mg/kg抗驚厥活性和副作用
表3丙戊酸鹽100mg/kg抗驚厥活性和副作用
表4丙戊酸鹽200mg/kg抗驚厥活性和副作用
通過(guò)比較，2-丙基-4-己炔酸在劑量50mg/kg腹腔注射時(shí)無(wú)明顯作用(見(jiàn)表5)。75mg/kg時(shí)，閾值提高到109％，驚厥嚴(yán)重程度由平均得分5.0顯著降至2.3(表6)。驚厥持續(xù)時(shí)間由66秒減至16秒，后放電持續(xù)時(shí)間從86秒減至16秒。100mg/kg時(shí)(表7)，閾值平均提高160％。驚厥嚴(yán)重程度由5.0減為3.6，沒(méi)有較低劑量時(shí)減少得那樣多。同樣，驚厥持續(xù)時(shí)間由83秒減至47秒。最大劑量取得最大抗杏仁核點(diǎn)燃驚厥作用。200mg/kg(表8)時(shí)，閾值平均提高209％，驚厥嚴(yán)重程度由4.6降至1.8。驚厥持續(xù)時(shí)間由均值62秒減至19秒，總的后放電期(ADD2)從77秒減至24秒。
僅在最高劑量200mg/kg時(shí)觀察到輕微的副作用，共濟(jì)失調(diào)(平均分值1.5)、運(yùn)動(dòng)遲緩(1.4)、肌肉松弛(1.4)，并且這些副作用輕于丙戊酸鹽的副作用。體溫保持在生理范圍，所有動(dòng)物順利通過(guò)旋轉(zhuǎn)試驗(yàn)。表52-丙基-4-己炔酸50mg/kg抗驚厥活性和副作用
表62-丙基-4-己炔酸75mg/kg抗驚厥活性和副作用
表72-丙基-4-己炔酸100mg/kg抗驚厥活性和副作用
表82-丙基-4-己炔酸200mg/kg抗驚厥活性和副作用
如表9所示，施用同樣劑量的丙戊酸和2-丙基-4-己炔酸后，血漿藥物濃度相當(dāng)。另外，藥物溶解度實(shí)驗(yàn)表明丙戊酸和2-丙基-4-己炔酸分別是20mg/ml和18.5mg/ml。因此，溶液中兩種化合物的藥物濃度無(wú)顯著性差異，提示兩化合物之間藥物效力的差異并非是由于溶解度的差異所致的。
權(quán)利要求
1．治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物偏頭痛與情感性疾病的方法，包括向所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的2-正-丙基-4-己炔酸或其藥物可接受的鹽，其中2-正-丙基-4-己炔酸的形式選自消旋、單對(duì)映體或?qū)τ丑w的非-消旋混合物。
2．按照權(quán)利要求1所述的方法，其中化合物是(R)-2-丙基-4-己炔酸。
3．按照權(quán)利要求1所述的方法，其中化合物是(S)-2-丙基-4-己炔酸。
4．按照權(quán)利要求1所述的方法，其中化合物是2-丙基-4-己炔酸的可藥用鹽。
5．按照權(quán)利要求2所述的方法，其中化合物是(R)-2-丙基-4-己炔酸的可藥用鹽。
6．按照權(quán)利要求3所述的方法，其中化合物是(S)-2-丙基-4-己炔酸的可藥用鹽。
7．按照權(quán)利要求1所述的方法，其中2-正-丙基-4-己炔酸按照選自下述途徑中的至少一種來(lái)施用非胃腸道、口服、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和直腸給藥。
8．按照權(quán)利要求1所述的方法，其中情感性疾病是雙相性疾病。
9．按照權(quán)利要求1所述的方法，其中被治療的情感性疾病是躁狂癥急性期。
10．按照權(quán)利要求1所述的方法，其中2-正-丙基-4-己炔酸用于預(yù)防偏頭痛。
11．按照權(quán)利要求1所述的方法，其中2-正-丙基-4-己炔酸給藥量為約1-60mg/kg/天。
12．按照權(quán)利要求11所述的方法，其中劑量大約是10-20mg/kg/天。
13．按照權(quán)利要求11所述的方法，其中2-正-丙基-4-己炔酸用于治療躁狂癥。
14．按照權(quán)利要求11所述的方法，其中2-正-丙基-4-己炔酸用于治療和/或預(yù)防偏頭痛。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過(guò)施用治療有效量的丙戊酸類(lèi)似物2－正－丙基－4－己炔酸來(lái)治療和預(yù)防偏頭疼與情感性疾病的方法?；衔?－正－丙基－4己炔酸是有效的抗偏頭痛和抗情感性疾病的藥物,與丙戊酸相比,其在誘導(dǎo)神經(jīng)毒性和致畸潛在可能性方面的副作用大大降低。因此,本發(fā)明提供了治療和預(yù)防偏頭痛和情感性疾病的改進(jìn)的方法。
文檔編號(hào)A61K31/19GK1310622SQ99808955
公開(kāi)日2001年8月29日 申請(qǐng)日期1999年6月22日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月22日
發(fā)明者海因茨·瑙, 埃梅爾·萊希, 阿蘭·奧康奈爾 申請(qǐng)人:美國(guó)生物基因科學(xué)有限公司, 海因茨·瑙