專(zhuān)利名稱(chēng)：膽堿能試劑在治療老花眼中的應(yīng)用的制作方法
老花眼在中年后發(fā)生，是指眼睛不能正確地聚焦。這種與年齡有關(guān)的眼疾病的表現(xiàn)形式是喪失了調(diào)節(jié)能力。調(diào)節(jié)能力是眼睛通過(guò)改變晶狀體的形狀使其變得更接近球狀或凸面而通過(guò)晶狀體聚焦在近或遠(yuǎn)的物體上的能力。
睫狀肌通過(guò)稱(chēng)為小帶的懸韌帶控制晶狀體的形狀。與大多數(shù)平滑肌一樣，睫狀肌受雙重神經(jīng)支配，它同時(shí)接受交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)纖維。
在睫狀肌中，調(diào)節(jié)所需的收縮受副交感神經(jīng)或膽堿能的控制。雖然副交感神經(jīng)控制是主要的，但交感神經(jīng)或腎上腺能的神經(jīng)支配對(duì)抗膽堿能的控制并在睫狀肌的松弛中起次要作用。
目前對(duì)調(diào)節(jié)的最常見(jiàn)的理論是假設(shè)調(diào)節(jié)的生理性休息的情況是發(fā)生在當(dāng)正視眼聚焦在遠(yuǎn)處的目標(biāo)上時(shí)，需要良好的分辨率。定位該遠(yuǎn)處目標(biāo)的視覺(jué)值的事實(shí)可以稱(chēng)為眼的零屈光度已傾向于保持活性調(diào)節(jié)對(duì)近物體單向的概念。
但是，如果考慮對(duì)調(diào)節(jié)的正常刺激其本質(zhì)是視覺(jué)的，則眼的休息狀態(tài)必需通過(guò)移走所有的視覺(jué)刺激來(lái)確定，例如，在完全的黑暗中或在光照但完全沒(méi)有視野的情況下。這種眼睛的休息狀態(tài)被稱(chēng)為“緊張調(diào)節(jié)”、“宇宙近視”和“天空近視”，在極低照明或完全黑暗下平均值約為1D但可以高達(dá)2D近視。
這暗示調(diào)節(jié)的休息狀態(tài)存在于當(dāng)眼睛聚焦于約1米遠(yuǎn)的物體時(shí)。因此，遠(yuǎn)處的物體將通過(guò)活性負(fù)性調(diào)節(jié)聚焦在視網(wǎng)膜上，近處的物體將通過(guò)活性正性調(diào)節(jié)聚焦。
因此，在眼睛的自然休息狀態(tài)，副交感/膽堿能系統(tǒng)保持睫狀肌緊張，即，睫狀肌收縮并且小帶張力松弛，從而使晶狀體更接近于球形并處于正向位置以增加眼睛的屈光能力。因此，眼睛在自然情況下是處于“緊張調(diào)節(jié)”狀態(tài)，適宜的刺激可以進(jìn)一步激活正性調(diào)節(jié)以及激活負(fù)性調(diào)節(jié)。
本發(fā)明的具體方法包括向老花眼患者給藥有效量的毒蕈鹼激動(dòng)劑或拮抗劑。
激動(dòng)劑/拮抗劑以可藥用的眼用制劑給藥，優(yōu)選通過(guò)將制劑以無(wú)刺激的無(wú)菌溶液或混懸液的形式涂抹在眼睛上將激動(dòng)劑進(jìn)行局部給藥。就此而言，制劑的pH優(yōu)選與眼相容。更具體地講，根據(jù)本發(fā)明，可以選擇毒蕈鹼試劑以作用于各種睫狀肌的M受體。發(fā)明詳述雖然不想將本發(fā)明的治療限制于所提出的作用機(jī)制上，但確信睫狀肌的環(huán)形纖維的作用會(huì)引起小帶的松弛并允許晶狀體有更大的彎曲或球狀。睫狀肌的放射狀/縱向纖維的松弛或伸長(zhǎng)使得晶狀體可以向前移動(dòng)。但是，由于晶狀體在整個(gè)生命過(guò)程中連續(xù)生長(zhǎng)，其增加的體積以及彈性的喪失超出了睫狀肌進(jìn)行適宜的調(diào)節(jié)改變的能力。此外，預(yù)測(cè)眼睛的休息狀態(tài)也發(fā)生了改變。
此外，對(duì)大腦的衰老研究已經(jīng)證實(shí)了由于神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的減少所引起的膽堿能系統(tǒng)的功能喪失。這可能是由于膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(CHAT)或乙酰膽堿合成酶生產(chǎn)的減少，因?yàn)槟憠A能受體細(xì)胞不會(huì)隨著年齡而減少。也就是說(shuō)，睫狀肌具有相同數(shù)量的受體并且肌肉的收縮能力年齡在年輕和年老的個(gè)體中是相同的。
根據(jù)本發(fā)明，毒蕈鹼受體亞型使得睫狀肌的環(huán)狀或縱向纖維可以通過(guò)對(duì)M1-M5受體的作用而選擇性地收縮或松弛。
表1中給出了受體亞型的簡(jiǎn)要描述。
表1受體亞型 組織或細(xì)胞功能 信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制M1收縮或分泌 PI,CaM2松弛 CAMPM3收縮或分泌 PI,CaM4松弛 CAMPM5收縮或分泌 PI,Ca其中
PI磷酸肌醇水解(刺激應(yīng)答)Ca細(xì)胞內(nèi)的游離鈣增加(刺激應(yīng)答)cAMP環(huán)磷酸腺苷(AMP)形成的增加(抑制應(yīng)答)M3受體亞型最為常見(jiàn)，其主要見(jiàn)于環(huán)狀纖維，M5受體主要位于縱向纖維內(nèi)。因此，M5受體的抑制和/或交感神經(jīng)系統(tǒng)的刺激可以允許縱向纖維的松弛/伸長(zhǎng)。
用于實(shí)踐本發(fā)明的化合物可以是任何毒蕈鹼激動(dòng)劑或拮抗劑。本文所用的術(shù)語(yǔ)“毒蕈鹼激動(dòng)劑”是指任何能夠在自主的神經(jīng)-效果接點(diǎn)產(chǎn)生凈的抗交感神經(jīng)應(yīng)答的化合物?？梢宰钄喔苯桓猩窠?jīng)系統(tǒng)的副交感阻滯劑是毒蕈鹼拮抗劑，可以刺激副交感神經(jīng)系統(tǒng)的擬副交感劑是毒蕈鹼激動(dòng)劑。如果能被毒蕈鹼激動(dòng)劑如乙酰膽堿激活，則神經(jīng)-效果接點(diǎn)被認(rèn)為是膽堿能的。
以下是可用于本發(fā)明的代表性的毒蕈鹼激動(dòng)劑和拮抗劑的列表，但它們并不是將本發(fā)明限于所列的特定的組和化合物。毒蕈鹼激動(dòng)劑通常，毒蕈鹼激動(dòng)劑是M非選擇性的并且是擬副交感劑，它刺激副交感神經(jīng)系統(tǒng)。所述毒蕈鹼激動(dòng)劑包括但不僅限于毛果蕓香堿異毛果蕓香堿內(nèi)酰胺卡巴膽堿氨基甲酰甲基膽鹼乙酰甲膽鹼毒蕈鹼毒蕈鹼拮抗劑毒蕈鹼拮抗劑是副交感神經(jīng)阻滯藥并可阻斷副交感神經(jīng)系統(tǒng)。
這些拮抗劑對(duì)指定的受體具有很高的親和性，但它們也可與其它受體亞型以較低的親和性結(jié)合。所述毒蕈鹼拮抗劑包括但不僅限于(涉及M受體)M1哌侖西平、替?zhèn)愓燮剑?M1/M4)三己芬迪M2(+)(11-({2-[(二乙基氨基甲基]-1-哌啶基}乙?；?-5,11-二氫-6H-吡啶并(2,3-b)(1,4)苯并二氮雜-6-酮；(+)5,11-二氫-11-({2-[(二丙基氨基)甲基]-1-哌啶基)氨基]羰基}-6H-吡啶并(2,3-b)(1,4)苯并二氮雜-6-酮；喜巴辛、TriptiramineM3二苯基乙酰氧基-N-甲基哌啶甲碘化物、(+)對(duì)-氟-六氫-硅雜-二苯哌丁醇鹽酸鹽M4哌侖西平、替?zhèn)愓燮骄哂卸巨|激動(dòng)劑功能的上述化合物的類(lèi)似物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。所述類(lèi)似物恢復(fù)眼睛的靜止位置以及允許正常的正性和負(fù)性調(diào)節(jié)的能力可以很容易地通過(guò)常規(guī)的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行測(cè)試。
本發(fā)明的方法特別適用于沒(méi)有需要用毒蕈鹼激動(dòng)劑進(jìn)行眼科治療的適應(yīng)癥的患者。
本發(fā)明的毒蕈鹼激動(dòng)劑可以直接給藥，或者以可藥用鹽的形式給藥。當(dāng)用于制劑中時(shí)，毒蕈鹼激動(dòng)劑的鹽必需既是藥理學(xué)可接受的又是制藥學(xué)可接受的，但不可藥用鹽可用于制備活性的游離化合物或其可藥用鹽。
許多本發(fā)明的化合物的性質(zhì)是本領(lǐng)域已知的，并且已知在其常規(guī)的使用條件下是安全的。因此，本發(fā)明的治療方法可以以與已知的眼科療法一致的常規(guī)的方式進(jìn)行，并同時(shí)避免特殊應(yīng)用方法帶來(lái)的刺激和不適。
本發(fā)明的制劑可以包括任何能夠?qū)⒈景l(fā)明的化合物傳遞到眼的制劑。優(yōu)選將本發(fā)明的毒蕈鹼激動(dòng)劑以局部制劑應(yīng)用于眼。局部制劑是指適于應(yīng)用于眼睛表面的制劑。在所述制劑中，制劑中的治療化合物與眼睛表面接觸并穿透到眼組織的深處。所述制劑通常含有液體載體，所述液體載體可以是含水溶液或混懸液。
優(yōu)選將本發(fā)明的毒蕈鹼激動(dòng)劑以可以延長(zhǎng)毒蕈鹼激動(dòng)劑對(duì)神經(jīng)-效果接點(diǎn)的活性持續(xù)時(shí)間的制劑形式提供。因此，所述制劑可以含有以上所述的任何毒蕈鹼激動(dòng)劑和拮抗劑。
本發(fā)明的化合物可以以可藥用眼科制劑、即可以產(chǎn)生醫(yī)學(xué)上有利的治療效果而不會(huì)同時(shí)引起臨床上顯著的副作用的制劑形式應(yīng)用。臨床上顯著的作用是指制劑的不可接受的副作用，包括醫(yī)學(xué)和美容上可接受的作用。不可接受的副作用的例子包括使眼睛變紅或刺激眼睛，損傷遠(yuǎn)距離視力、升高眼內(nèi)壓或眶上部神經(jīng)痛。
關(guān)于毛果蕓香鹼，本發(fā)明所用的劑量低于可以引起所述副反應(yīng)的劑量。
本發(fā)明的化合物以治療有效量給藥。治療有效量是可以使眼睛的靜止位置恢復(fù)以及允許正常的正性和負(fù)性調(diào)節(jié)的劑量。通常將化合物以整個(gè)制劑重量的約0.001％至約4％的濃度加入到本發(fā)明的眼科制劑中。
優(yōu)選將本發(fā)明的化合物局部給藥并以醫(yī)學(xué)可接受的、基本無(wú)菌的無(wú)刺激性眼科制劑的形式給藥。眼科制劑通常可以含有藥物可接受濃度的鹽、緩沖劑、防腐劑、粘度調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑和傳遞促進(jìn)劑。
可以使用的鹽包括但不僅限于氯化鈉、硫酸鋅和氯化鉀?？梢允褂玫木彌_劑包括但不僅限于硼酸和檸檬酸。可以使用的防腐劑包括但不僅限于氯芐烷銨和乙二胺四乙酸二鈉?？梢允褂玫恼扯日{(diào)節(jié)劑包括但不僅限于甲基纖維素、甘油和聚乙二醇?？梢允褂玫臐B透壓調(diào)節(jié)劑包括但不僅限于甘露醇和山梨醇?？梢源龠M(jìn)本發(fā)明的治療化合物傳遞到水狀液中的傳遞促進(jìn)劑包括可以增加角膜通透性的物質(zhì)，例如表面活性劑、濕潤(rùn)劑、脂質(zhì)體、DMSO等。濕潤(rùn)劑是可以通過(guò)溫和地破壞外層角膜表面而增加角膜通透性的物質(zhì)。優(yōu)選的濕潤(rùn)劑是氯芐烷銨。濕潤(rùn)劑的其它例子包括山梨醇酯和聚氧乙烯醚。
應(yīng)當(dāng)理解，雖然給出了具體的制劑，但仍可以進(jìn)行各種改變。任何情況下，用于眼睛的眼科制劑均應(yīng)是無(wú)刺激性的并且對(duì)眼睛沒(méi)有損傷，而且還可以有效地提供所需的結(jié)果。通常，所述制劑可以在液體載體中應(yīng)用并且優(yōu)選含水載體，但在某些情況下，也可以將速溶形式的藥物以粉末的形式給藥或從各種類(lèi)型的涂藥器中涂抹到眼睛內(nèi)。也可以使用眼噴霧、滴眼液和其它涂抹方法。
劑量水平根據(jù)所治療的個(gè)體以及所用的具體藥物可以有很大改變。適宜的劑量很容易根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法確定。
人類(lèi)有一個(gè)平均的調(diào)節(jié)幅度(以屈光度來(lái)衡量)，該調(diào)節(jié)幅度隨著年齡的增長(zhǎng)而穩(wěn)定地下降。本發(fā)明的方法可用于最大屈光能力在10或10以下的患者，優(yōu)選最大屈光能力在6或6以下的患者，首選最大屈光能力在4或4以下的患者。
優(yōu)選將制劑以無(wú)菌溶液的形式包裝在市場(chǎng)上常見(jiàn)的滴瓶中。也可使用其它容器，包括眼藥杯(eye cup)。優(yōu)選將制劑與使用該制劑治療老花眼的說(shuō)明一起包裝，所述說(shuō)明通常指導(dǎo)給藥者向每個(gè)眼中滴1至2滴溶液。
在本發(fā)明的具體實(shí)施例中，可以配制如下的基礎(chǔ)溶液氯化鈉0.3％；乙二胺四乙酸二鈉0.1％；硼酸1.0％；氯芐烷銨0.01％；氫氧化鈉(調(diào)至pH6.4)和水。向該基礎(chǔ)溶液中加入濃度為0.1％重量/體積的毛果蕓香鹼。
將上述制劑向患有老花眼(表現(xiàn)為閱讀時(shí)不適或者不能閱讀細(xì)小的字體)的50歲的老人的眼睛給藥。在給藥該眼藥水后視力得到改善。
當(dāng)用其它毒蕈鹼激動(dòng)劑代替毛果蕓香鹼時(shí)，得到了相似的結(jié)果。
盡管以上為了說(shuō)明本發(fā)明的優(yōu)選使用方式而描述了本發(fā)明的具體方法，但應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明并不僅限于此。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以進(jìn)行的各種修飾、改變或等同的排列均應(yīng)當(dāng)認(rèn)為是在所附權(quán)利要求所定義的本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.增加或減少副交感/膽堿能/睫狀體緊張性收縮以恢復(fù)眼睛的靜止位置并允許正常的正性調(diào)節(jié)和負(fù)性調(diào)節(jié)的方法，所述方法包括，向老花眼患者施用有效量的毒蕈鹼激動(dòng)劑。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中的毒蕈鹼激動(dòng)劑以可藥用眼科制劑的形式對(duì)眼睛局部給藥。
3.權(quán)利要求2的方法，其中的毒蕈鹼激動(dòng)劑選自毛果蕓香堿、異毛果蕓香堿內(nèi)酰胺、卡巴膽堿、氨基甲酰甲基膽鹼、乙酰甲膽鹼和毒蕈鹼。
4.增加或減少副交感/膽堿能/睫狀體緊張性收縮以恢復(fù)眼睛的靜止位置并允許正常的正性調(diào)節(jié)和負(fù)性調(diào)節(jié)的方法，所述方法包括，向老花眼患者施用有效量的毒蕈鹼拮抗劑。
5.權(quán)利要求4所述的方法，其中的毒蕈鹼拮抗劑以可藥用眼科制劑的形式對(duì)眼睛局部給藥。
6.權(quán)利要求5所述的方法，其中的毒蕈鹼拮抗劑選自作用于睫狀肌M1受體的拮抗劑。
7.權(quán)利要求6所述的方法，其中的毒蕈鹼拮抗劑選自哌侖西平、替?zhèn)愓燮胶?M1/M4)三己芬迪。
8.權(quán)利要求5所述的方法，其中的毒蕈鹼拮抗劑選自作用于睫狀肌M2受體的拮抗劑。
9.權(quán)利要求8所述的方法，其中的毒蕈鹼拮抗劑選自(+)(11-({2-[(二乙基氨基甲基]-1-哌啶基}乙?；?-5,11-二氫-6H-吡啶并(2,3-b)(1,4)苯并二氮雜-6-酮和(+)5,11-二氫-11-{[(2-[二丙基氨基)甲基]-1-哌啶基)氨基]羰基}-6H-吡啶并(2,3-b)(1,4)苯并二氮雜-6-酮。
10.權(quán)利要求5所述的方法，其中的毒蕈鹼拮抗劑選自作用于睫狀肌M3受體的拮抗劑。
11.權(quán)利要求10所述的方法，其中的毒蕈鹼拮抗劑選自二苯基乙酰氧基-N-甲基哌啶甲碘化物和(+)對(duì)-氟-六氫-硅雜-二苯哌丁醇鹽酸鹽。
12.權(quán)利要求5所述的方法，其中的毒蕈鹼拮抗劑選自作用于睫狀肌M4受體的拮抗劑。
13.權(quán)利要求12所述的方法，其中的毒蕈鹼拮抗劑選自哌侖西平、替?zhèn)愓燮健?br> 全文摘要
公開(kāi)了增加或減少副交感/膽堿能/睫狀體緊張性收縮以恢復(fù)眼睛的靜止位置并允許正常的正性調(diào)節(jié)和負(fù)性調(diào)節(jié)的方法,所述方法包括,向老花眼患者施用有效量的毒蕈鹼藥物。
文檔編號(hào)A61K31/221GK1311670SQ99809051
公開(kāi)日2001年9月5日 申請(qǐng)日期1999年7月22日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月30日
發(fā)明者A·格萬(wàn), E·沃爾德穆斯 申請(qǐng)人:阿勒根銷(xiāo)售公司