專利名稱：以對乙酰氨基酚為基礎(chǔ)的注射用藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種以對乙酰氨基酚為基礎(chǔ)的注射用藥物組合物。
特別地，在第一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及一種含有對乙酰氨基酚、低分子量醇和聚乙二醇的注射用藥物組合物。
已經(jīng)公知長期的做法是將對乙酰氨基酚用作止痛藥和解熱藥。
在某些情況中，對乙酰氨基酚由于其非常令人滿意的耐受性而甚至優(yōu)于NSAID(非甾類消炎藥)且特別是優(yōu)于阿司匹林。
實(shí)際上，與阿司匹林類似，對乙酰氨基酚通過抑制由環(huán)加氧酶產(chǎn)生的前列腺素的合成而表現(xiàn)出其活性。然而，不同于大多數(shù)NSAID，它的抑制作用幾乎只對腦起作用且對外周組織(胃、腎和血小板)的作用處于極低的水平。由于這一原因，其應(yīng)用不會(huì)產(chǎn)生典型NSAID的副作用諸如例如胃灼熱和胃損害，伴隨可能的失血。
與其應(yīng)用相關(guān)的唯一可能的并發(fā)癥是肝細(xì)胞溶解，盡管這種情況僅在過量用藥的情況下發(fā)生(Flower R.J.,Vane J.R.，“自然”(Nature)240,410-411,1972；Lanz R.,Poster P.，“藥理學(xué)雜志”(J.Pharmacol.)130,105-109,1986；Black M.，“藥物年鑒”(Annual Reviews of Medicine)35,577-593,1984)。
還公知對乙酰氨基酚微溶于水(“Merck索引”(The Merck Index)第12版第9頁，No.45,1996)。
這種特征代表它通過注射給藥存在的主要障礙。此外，在水存在的情況下，對乙酰氨基酚發(fā)生產(chǎn)生粉紅色至棕色衍生物的降解。最常見類型的降解是水解成對氨基苯酚和/或通過例如溶于水中的氧氧化。這第二種反應(yīng)看起來是導(dǎo)致形成所述衍生物的原因。
專利申請WO 98/05314嘗試借助于一種組合物來克服上述缺陷，所述的組合物含有溶于水溶劑的對乙酰氨基酚溶液以及具有4-8pH的緩沖劑和能夠捕捉游離基的試劑。此外，上述文獻(xiàn)中建議通過用不溶于水的惰性氣體沖洗而除去可存在于所述溶劑中的任何氧。
在上述專利申請中作為實(shí)施例給出的藥物組合物中，那些能夠溶解大部分對乙酰氨基酚的組合物除了水外，包括PEG-400和丙二醇。
特別地，根據(jù)上述文獻(xiàn)中所述，由30％丙二醇、40％PEG-400和30％水組成的溶液能夠在20℃下將對乙酰氨基酚溶解至約200mg/ml(W0 98/05314，第9頁第7-12行)。
然而，這種溶劑混合物極粘(參見對比實(shí)施例1)且由此不適于通過注射給藥。
因此，依然存在對除含有治療水平的對乙酰氨基酚外還可以容易地注射且不會(huì)產(chǎn)生瘢痕(weals)的基于乙酰氨基酚的藥物組合物的極大需求。
目前已經(jīng)令人意外地發(fā)現(xiàn)低分子量醇類可促進(jìn)對乙酰氨基酚在聚乙二醇中的溶解。
正如在實(shí)施例中所觀察到的，由低分子量醇和聚乙二醇的混合物所溶解的對乙酰氨基酚的量(實(shí)施例1)高于單獨(dú)用等體積的低分子量醇和聚乙二醇所溶解對乙酰氨基酚的量(對比實(shí)施例2和3)。
如果根據(jù)上述專利申請WO 98/05314，考慮到添加乙醇不會(huì)增加對乙酰氨基酚在聚乙二醇中的溶解度(第11頁最后一行)，那么這更加令人意外。
在第一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其特征在于a)它包括ⅰ)對乙酰氨基酚、ⅱ)每重量份對乙酰氨基酚使用的1-4體積份的低分子量醇和ⅲ)每重量份對乙酰氨基酚使用的1-5體積份的聚乙二醇；b)它基本上是無水的；且c)它與每重量份對乙酰氨基酚使用的4-10體積份的水形成一種注射用澄明溶液。
在第二個(gè)方面中，本發(fā)明涉及一種由注射用澄明溶液組成的藥物組合物，其特征在于它包括對乙酰氨基酚且對于每重量份的對乙酰氨基酚來說使用ⅰ)1-4體積份的低分子量醇、ⅱ)1-5體積份的聚乙二醇和ⅲ)4-10體積份的水。
將本說明書和權(quán)利要求中所用的術(shù)語“基本上是無水的”理解為指含有低于0.1％重量的水的組合物。
優(yōu)選的情況是，對于每重量份的對乙酰氨基酚來說，使用的低分子量醇的體積份為1.5-3，且甚至更優(yōu)選2-2.5。
依次地，對于每重量份的對乙酰氨基酚來說，使用的聚乙二醇的體積份優(yōu)選為1.5-4，且甚至更優(yōu)選2-3。
最后，對于每重量份的對乙酰氨基酚來說，使用的水的體積份優(yōu)選為5-8。
所述的低分子量醇中優(yōu)選含有1-4個(gè)碳原子。優(yōu)選的低分子量醇的典型實(shí)例是無水乙醇。
所述的聚乙二醇優(yōu)選自包括PEG-200、PEG-300、PEG-400、PEG-1,000、PEG-1,540、PEG-4,000和PEG-8,000在內(nèi)的組。
一般來說，所述的聚乙二醇是PEG-400。
本發(fā)明第一個(gè)方面的對乙酰氨基酚的有機(jī)溶液極為穩(wěn)定，這是因?yàn)樯踔猎?21℃下滅菌30分鐘、隨后在30℃和11,000勒下恒定照明貯存至少1個(gè)月后對乙酰氨基酚不會(huì)沉淀出來或發(fā)生降解。甚至在沒有防腐劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、緩沖劑、用于捕捉游離基的試劑和/或抗氧化劑存在的情況下也發(fā)現(xiàn)了這種穩(wěn)定性。
根據(jù)本發(fā)明的第二個(gè)方面，通過添加水和單純用手振搖，它易形成澄明水溶液。
一般來說，由此獲得的注射用澄明水溶液具有2-10cp的粘度。優(yōu)選調(diào)整低分子量醇、聚乙二醇和水的用量，使得所述的粘度為4-7cp。
另一個(gè)方面，本發(fā)明由此涉及一種注射用澄明藥物溶液，其特征在于它包括乙醇、PEG-400、水和10-25％(w/v)的對乙酰氨基酚且其特征還在于調(diào)整乙醇、PEG-400和水的用量以使所述溶液的粘度為4-7cp。
該溶液還具有不含任何防腐劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、緩沖劑、用于捕捉游離基的試劑和/或抗氧化劑的進(jìn)一步的優(yōu)點(diǎn)。
按照包括混合、溶解、滅菌等步驟在內(nèi)的藥物化學(xué)中眾所周知的技術(shù)可以制備本發(fā)明的藥物組合物。
通過下列實(shí)施例來進(jìn)一步描述本發(fā)明，這些給出的實(shí)施例單純用于解釋的目的而不應(yīng)將其理解成限定的含義。
實(shí)施例1對乙酰氨基酚的有機(jī)溶液溶液A成分用量對乙酰氨基酚 50g無水乙醇 100mlPEG-400100ml在室溫下將無水乙醇和PEG-400添加到對乙酰氨基酚中。然后將該混合物攪拌至對乙酰氨基分完全溶解為止(約30分鐘)。
將由此獲得的溶液中的一部分分裝在60個(gè)5-ml的瓶中，每個(gè)瓶中裝3ml。
對新近制備(0時(shí))的一些樣品進(jìn)行下列檢驗(yàn)-對乙酰氨基酚滴度HPLC(mg/gl)；-對氨基苯酚滴度HPLC(mg/ml)和-檢測任何著色的降解產(chǎn)物475nm處的分光光度法。
并獲得下列結(jié)果-對乙酰氨基酚平均滴度214.1-對氨基苯酚無-平均吸收度0.0075
然后將上述樣品在下列條件下貯存1個(gè)月-在4℃下(樣品A)；-在室溫下(樣品B)；-在30℃和11,000勒的照明的室內(nèi)(樣品C)。
將獲得的結(jié)果列在下面的表1中。
表1
新近制備(0時(shí))的其它樣品(樣品D)表現(xiàn)出下列特性-對乙酰氨基酚滴度204.0-對氨基苯酚無-吸收度0.0062在30℃和11,000勒的照明條件下將它們保存在室內(nèi)1個(gè)月且它們表現(xiàn)出下列特性-對乙酰氨基酚滴度203.0-對氨基苯酚無-吸收度0.0162最后，另一組新近制備(0時(shí))并滅菌(121℃、30分鐘)后的樣品(樣品E)表現(xiàn)出下列特性-對乙酰氨基酚滴度202.8-對氨基苯酚無-吸收度0.0100在30℃和11,000勒的照明條件下將它們保存在室內(nèi)1個(gè)月且它們表現(xiàn)出下列特性-對乙酰氨基酚滴度202.0
-對氨基苯酚無-吸收度0.0104溶液B和C使用具有下列組成的樣品獲得類似的結(jié)果溶液B成分 用量對乙酰氨基酚 50g無水乙醇 100mlPEG-400 150ml溶液C成分 用量對乙酰氨基酚 80g無水乙醇200mlPEG-400 200ml實(shí)施例2注射用水溶液將如上述實(shí)施例1中所述制備的溶液A(8ml)加入到瓶(20ml)中。加入注射用蒸餾水(12ml)。然后用手振搖該瓶直到獲得澄明溶液為止(約10-40秒)。
由此獲得的溶液表現(xiàn)出下列物化特性外觀澄明，無色粘度*5.068 cp計(jì)算的摩爾滲透壓濃度 529.2 mOsmol/升密度**1.02600g/cm3*用Carri-Med CSL 50 Rheometer粘度計(jì)測定的值；**用Mettler Toledo DA-310 M光密度計(jì)測定的值。
對比實(shí)施例1專利申請W0 98/05314的注射用水溶液成分 用量對乙酰氨基酚 1,600mg丙二醇 2.7mlPEG-400 3.6ml乙酸鈉 20mg還原的谷胱甘肽 20mg鹽酸 適量pH6將如專利申請WO 98/05314中所述制備的上述組合物加入到15-ml瓶中。向其中加入注射用蒸餾水(3.7ml)并將該混合物攪拌至獲得澄明溶液為止(30分鐘)。
由此獲得的溶液表現(xiàn)出下列物化特性外觀 澄明，無色粘度*37.40cp計(jì)算的摩爾滲透壓濃度 1,008.8 mOsmol/升密度**1.09685g/cm3通過以與上述類似方式進(jìn)行操作，制備了含有800mg而不是1,600mg對乙酰氨基酚的第二種組合物。
該溶液表現(xiàn)出下列物化特性外觀 澄明，無色粘度*26.34cp計(jì)算的摩爾滲透壓濃度 560 mOsmol/升密度**1.09433g/cm3
對比實(shí)施例2不含醇的對乙酰氨基酚有機(jī)溶液成分 用量對乙酰氨基酚 5gPEG-400 10ml在室溫下將PEG-400加入到對乙酰氨基酚中。然后將該混合物在室溫下持續(xù)攪拌2小時(shí)。
在25℃下，將4ml的上述混懸液在Eppendorf管中以7,000 rpm的速度離心30分鐘。
對由此獲得的上清液進(jìn)行的HPLC分析表明對乙酰氨基酚的溶解度為18-19％。
對比實(shí)施例3不含PEG的對乙酰氨基酚的有機(jī)溶液成分 用量對乙酰氨基酚5g無水乙醇10ml在室溫下將無水乙醇加入到對乙酰氨基酚中。然后將該混合物在室溫下持續(xù)攪拌2小時(shí)。
在4℃下，將4ml的上述混懸液在Eppendorf管中以7,000 rpm的速度離心40分鐘。
對由此獲得的上清液進(jìn)行的HPLC分析表明對乙酰氨基酚的溶解度為9-10％。
權(quán)利要求
1．藥物組合物，其特征在于a)它包括ⅰ)對乙酰氨基酚、ⅱ)每重量份對乙酰氨基酚使用的1-4體積份的低分子量醇和ⅲ)每重量份對乙酰氨基酚使用的1-5體積份的聚乙二醇；b)它基本上是無水的；且c)它與每重量份對乙酰氨基酚使用的4-10體積份的水形成一種注射用澄明溶液。
2．由一種注射用澄明溶液組成的藥物組合物，其特征在于它包括對乙酰氨基酚且對于每重量份的對乙酰氨基酚，ⅰ)1-4體積份的低分子量醇，ⅱ)1-5體積份的聚乙二醇，和ⅲ)4-10體積份的水。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于對于每重量份的對乙酰氨基酚，低分子量醇的體積份為1.5-3。
4．根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于對于每重量份的對乙酰氨基酚，低分子量醇的體積份為2-2.5。
5．根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于對于每重量份的對乙酰氨基酚，聚乙二醇的體積份為1.5-4。
6．根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于對于每重量份的對乙酰氨基酚，聚乙二醇的體積份為2-3。
7．根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于對于每重量份的對乙酰氨基酚，水的體積份為5-8。
8．根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于所述的低分子量醇中含有1-4個(gè)碳原子。
9．根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于所述的低分子量醇是無水乙醇。
10．根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于所述的聚乙二醇選自PEG-200、PEG-300、PEG-400、PEG-1,000、PEG-1,540、PEG-4,000和PEG-8,000。
11．根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其特征在于所述的聚乙二醇是PEG-400。
12．注射用澄明藥物溶液，其特征在于它包括乙醇、PEG-400、水和10-25％(w/v)的對乙酰氨基酚且其特征還在于調(diào)整乙醇、PEG-400和水的用量以使所述溶液的粘度為4-7cp。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種藥物組合物,其特征在于:a)它包括ⅰ)對乙酰氨基酚、ⅱ)每重量份對乙酰氨基酚使用的1－4體積份的低分子量醇和ⅲ)每重量份對乙酰氨基酚使用的1－5體積份的聚乙二醇;b)它基本上是無水的;且c)它與每重量份對乙酰氨基酚使用的4－10體積份水形成一種注射用澄明溶液。
文檔編號(hào)A61K31/165GK1311672SQ99809247
公開日2001年9月5日 申請日期1999年7月27日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月31日
發(fā)明者G·卡瓦羅, M·平迦 申請人:方濟(jì)各安吉利克化學(xué)聯(lián)合股份有限公司