專利名稱：含有脂酶抑制劑的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有胃腸道脂酶抑制劑、一種(或多種)添加劑和輔助賦形劑的口服藥物組合物，其中添加劑選自不易消化的、可發(fā)酵的、親水性和/或水膠體性食物級增稠劑和乳化劑。
胃腸道脂酶抑制劑的一個(gè)實(shí)例是orlistat，先前曾稱之為四氫一制胰脂菌素或THL。Orlistat減少飲食中脂肪的吸收。其控制或預(yù)防肥胖和降血脂的應(yīng)用在4598089號(hào)美國專利中作了描述。
油從肛門漏出(油性污染)是偶然能夠在用脂酶抑制劑治療的患者觀察到的副作用。該現(xiàn)象反映出在低位大腸處一些未吸收的飲食脂肪與大量不吸收性固體發(fā)生了物理分離。此物理分離及由此引發(fā)的油泄漏可以用本發(fā)明藥物組合物來預(yù)防。
美國專利5447953已經(jīng)證實(shí)脂酶抑制劑與大量水溶性粗纖維聯(lián)合，可以增加對脂肪吸收的抑制作用。此協(xié)同作用可能歸因于水溶性纖維成分加速食物的胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)。結(jié)果，縮短了用于脂肪消化的時(shí)間，以及降低了脂酶活性從而增強(qiáng)了對脂肪吸收的抑制作用。
令人驚奇的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)脂酶抑制劑如orlistat與小量的一種或多種不易消化的、不易可發(fā)酵的親水性和/或水膠體食物級增稠劑和/或乳化劑聯(lián)合給藥時(shí)，可以減少或預(yù)防不吸收油與糞便的分離以及由此引發(fā)的油性泄漏。
本發(fā)明也涉及不易消化的、不易發(fā)酵的親水和/或水膠體性食物級增稠劑和/或乳化劑與脂酶抑制劑(如orlistat)同時(shí)、分開或者按時(shí)間順序間隔應(yīng)用在治療肥胖和高脂血癥中的用途。
本發(fā)明還涉及上述增稠劑和/或乳化劑在治療或預(yù)防服用脂酶抑制劑如orlistat后或者在攝入含有不易吸收性或不-吸收性脂或油或不消化性油脂物質(zhì)的食物后出現(xiàn)的肛門油性泄漏癥狀中的用途。
可用于本發(fā)明的其它脂酶抑制劑的實(shí)例是一制胰脂菌素、panclicins、橙皮甙、抑脂酶免疫酮、抑酯酶素及其衍生物，以及纈基內(nèi)酯。
可以使用的增稠劑是水溶性天然、合成或半合成多糖，如甲基纖維素、黃原膠、車前子、卵葉車前子殼、卵葉車前子(plantago ovata seed)、刺梧桐膠和這些化合物的混合物。
甲基纖維素是纖維素的甲基酯。它緩慢溶于水，形成粘的膠體溶液。
黃原膠是生物合成的水膠體性高分子量外多糖，用野生黃單胞桿菌屬的純培養(yǎng)發(fā)酵物而制備的。它含有D-葡萄糖、D-甘露糖和D-葡萄糖醛酸作為主要的己糖單元并被制備成鈉、鉀或鈣鹽形式。
車前子皮、子包衣是水溶性纖維的來源。它包括含有內(nèi)胚乳壁的纖維素和含有小的干成熟子表皮的膠漿。與水接觸，形成無色透明的膠漿。
卵葉車前子殼是歐車前親水性粘膠(mucilloid)。它包括車前屬如P1.歐車前的表皮和塌陷的鄰接層。與水接觸后，迅速膨脹形成稠的膠漿。
Plantago ovata seeds(子殼和子包衣)是可溶性纖維的來源。它包括含有內(nèi)胚乳壁的纖維素和含有小的干成熟子的表皮的膠漿。與水接觸，形成無色透明的膠漿。
刺梧桐膠是來自梧桐屬(Sterculia species)的水膠體性滲出物或者膠。與水接觸，形成均質(zhì)粘性凝膠狀物質(zhì)。
這些類型的增稠劑的實(shí)例包含在OTC產(chǎn)品和/或食物添加劑中，例如METHOCEL A4M,Dow化學(xué)公司高粘度甲基纖維素的商標(biāo)，KELTROL TF，默克和Rahway NJ公司黃原膠的商標(biāo)，MUCILAR；車前子(psyllii seminis testa),Spirig AG的產(chǎn)品，CH-4622Egerkingen，METAMUCIL，卵葉車前子殼(卵葉車前子殼粉)，Procter ＆ Gamble的產(chǎn)品，CH-1211 Geneve2，AGIOCUR，卵葉車前子，Madaus AG的產(chǎn)品，D-5000 Kln91，NORMACOL MITE，英國Norgine有限公司刺梧桐膠的商標(biāo)，POLY-KARAYA,Delalande刺梧桐膠的商標(biāo)，CH-1701 Fribourg。
增稠劑的另一個(gè)實(shí)例是FIBERCON(polycarbophil)，是美國Cyanamid公司Pearl River NY,Lederle實(shí)驗(yàn)部有關(guān)合成的松弛交聯(lián)的多糖類親水樹脂的商標(biāo)。
可用于本發(fā)明組合物的乳化劑是，糖聚酯如Ryoto糖酯，例如Ryoto糖酯S-170。Ryoto糖酯是Mitsubishi-Kasi食品公司，Chuo-Ku，東京104為蔗糖脂肪酸酯起的商品名。Ryoto糖酯S-170含有蔗糖硬脂酸聚酯。
用于本發(fā)明藥物組合物的賦形劑的實(shí)例是粘合劑、稀釋劑和潤滑劑，如AVICEL、聚乙烯毗咯烷酮(聚乙烯吡咯酮)、滑石粉、硬脂酸和延胡索酸硬脂酸鈉；甜味劑，如山梨醇、葡萄糖、蔗糖、糖精鈉鹽和環(huán)磺酸鈉；調(diào)味劑，如西番蓮果、香櫞和梨莓樹；鮮味劑，如檸檬酸、檸檬酸一鈉、氯化鈉和硫酸奎寧；泡騰劑，如碳酸氫鹽和酒石酸；崩解劑，如羥乙酸淀粉鈉；抗微生物劑，如對-羥基苯甲酸甲基或丙基酯；去污劑，如十二烷基磺酸鈉，和著色劑，如β-胡蘿卜素。
AVICEL主要包括微晶纖維素。可購自FMC公司，藥學(xué)部，MarketStreet1735號(hào)，費(fèi)城，PA19103，如AVICEL RC-591或CL-611，它們是微晶纖維素(約92％)和羧甲基纖維素鈉(約8％)的混合物，AVICEL PH101或PH105，分別是平均粒徑為50或20μ的微晶纖維素；AVICEL CE-15是微晶纖維素和瓜爾膠的混合物。
如前面所指出的那樣，本發(fā)明藥物組合物可以減輕或預(yù)防在用脂酶抑制劑如orlistat治療的患者偶然能觀察到的油性泄漏。用下面的體內(nèi)試驗(yàn)來證明這一作用。
用持續(xù)高脂肪飲食的大鼠作為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?。飼料摻入orlistat抑制脂肪吸收來引發(fā)液體油自肛門泄漏。然而，泄漏油的量不易測定。由于食糞癖和頻繁的梳理皮毛活動(dòng)，大鼠把油涂抹到其大部分的皮毛上。而且，該梳理皮毛不成功的強(qiáng)制狀況引發(fā)動(dòng)物相當(dāng)?shù)呐d奮。油膩皮毛的面積與未吸收脂肪的量成正比，并且可以用選自前述定義的食物添加劑的飼料混合物來降低。然而，由于照顧到用于添加劑對照評定的動(dòng)物，因此，使用替代參數(shù)對油性泄漏的效果進(jìn)行評定。進(jìn)食含有orlistat的飼料后，排泄前，未吸收脂暫時(shí)貯存在大鼠的盲腸中。脂的存在形式是部分呈漂浮的液體油，部分與不吸收固體結(jié)合。可以揭示食物添加劑對盲腸中的固相中結(jié)合的和分離的未吸收液體油的影響的檢驗(yàn)研究，是預(yù)測接下來的油性泄漏的相應(yīng)降低效果的可信性替代參數(shù)。
使用的高脂基礎(chǔ)飼料，按重量計(jì)，含有56％凝乳酶食物、12％葡萄糖和32％的橄欖油。食物添加劑按3個(gè)等級添加，以重量計(jì)，分別占飼料成分的12.4、4.5和1.2％。對照飼料用相應(yīng)量的淀粉補(bǔ)充。所有的飼料均是用水潤濕到相同的便于動(dòng)物接受的稠度。給組6-7雌性大鼠(體重120-140g)分配各自的飼料。適應(yīng)飲食1周后，大鼠禁食24小時(shí)，在接下來的試驗(yàn)日供應(yīng)的飼料是單次膳食(基礎(chǔ)飼料4.25g，添加劑或淀粉0.6、0.2和0.05g)。為了完全阻斷油的吸收從而產(chǎn)生定量的未吸收脂，于是把大劑量的orlistat(45mg)溶解在飼料的橄欖油組分(1.5ml)中。喂食后3小時(shí)殺死動(dòng)物。在此時(shí)間點(diǎn)，盲腸中存有最大量的進(jìn)食的油組分。為測定盲腸中結(jié)合和游離油的相對量，將盲腸的內(nèi)容物離心(2000轉(zhuǎn)，30分鐘)，并且通過溶劑萃取定量測定油/水液體成分與固相的重量。
在第一試驗(yàn)系列測定的食物添加劑是甲基纖維素(MC)、Ryoto糖酯S-170(RS)和黃原膠(XG)。盲腸中液相和固相的脂含量用占膳食所供油量的百分比來表示。喂食添加劑的試驗(yàn)組的平均值，與對照(用相應(yīng)重量的淀粉代替增稠劑或乳化添加劑)相比，結(jié)果示于下表中。使用學(xué)生t-檢驗(yàn)對添加劑的作用進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析n.s=p＞0.05,*=p＜0.05,**=p＜0.01,***=p＜0.001。
盲腸中脂成分占所供油量的％
如前所述，為試驗(yàn)膳食提供的0.6、0.2和0.05g食物添加劑相當(dāng)于在不含水飼料組分中占12.4、4.5和1.2重量％。
結(jié)果清楚地顯示與喂食相應(yīng)量淀粉的對照動(dòng)物相比，用orlistat與本發(fā)明添加劑聯(lián)合喂食的動(dòng)物，在盲腸中從固相分離出的未吸收脂部分顯著增加(和液體油減少)。因而，添加劑有效減少或預(yù)防液體油的肛門泄漏。
使用同樣的試驗(yàn)程序，在第二試驗(yàn)系列對含有本發(fā)明添加劑以及水不溶性粗纖維的數(shù)種OTC產(chǎn)品進(jìn)行了測定。為了確保產(chǎn)品的相對可比性，也考慮到了產(chǎn)品的活性添加劑或纖維的可變含量。由此，選定添加到飼料中的每種產(chǎn)品的量以使得所有試驗(yàn)膳食含有相同量的活性添加劑或纖維(0.2g,4.5％重量)。試驗(yàn)結(jié)果見下表盲腸中脂含量占所供油量的％OTC產(chǎn)品 固相AGIOCUR 0.30g 20***FIBERCON 0.35g 18***淀粉對照0.20g 12NORMACOL MITE 0.32g 19**METAMUCIL 0.41g 17**淀粉對照0.20g 13POLY-KARAYA 0.50g 20***小麥麩0.42g 15n.s.燕麥麩1.60g 11n.s.淀粉對照0.20g 12如上所述，表中列出的OTC產(chǎn)品的重量相當(dāng)于0.2g活性增稠劑或乳化添加劑或水-不溶性纖維的量。
數(shù)據(jù)表示盲腸結(jié)合的和分離的油，證明OTC化合物AGIOCUR、FIBERCON、METAMUCIL、NORMACOL MITE和POLY-KARAYA有效預(yù)防肛門油性泄漏。而且，結(jié)果也表明本發(fā)明添加劑的卓越性，例證是POLY-KARAYA較粗的水不溶性纖維如燕麥麩和小麥麩(無顯著作用)的作用顯著，此點(diǎn)已經(jīng)在美國專利5447953中提出用于增強(qiáng)對脂吸收的抑制作用。
本發(fā)明組合物的通常配比是每一重量份orlistat或另一種脂酶抑制劑，1～300、優(yōu)選為3～30重量份的乳化劑或增稠劑。更通常是每一重量份脂酶抑制劑，1～500、優(yōu)選3～200重量份的輔助添加劑。
本發(fā)明組合物可以是片劑、膠囊或液體制劑，它們也可以是用粉、散劑、小丸、標(biāo)準(zhǔn)或泡騰片重新配制的制劑。還可以配制成咀嚼片或糖錠。此外，組合物也可摻入到食物配制品中，如薄酥餅或餅干。
本發(fā)明組合物還可以是含有脂酶抑制劑(如orlistat)和一種或多種前面曾提到的增稠劑和乳化劑的市售包裝盒形式，并隨盒裝有說明在治療肥胖或高脂血癥時(shí)同時(shí)、分開或按時(shí)間順序間隔應(yīng)用的說明書。
為了治療或預(yù)防肥胖或高脂血癥，含有50～500mg orlistat或另一種脂酶抑制劑和150mg～15g乳化劑或增稠劑的本發(fā)明組合物可每日口服給藥1次、2次或3次。
用于治療肥胖的本發(fā)明的優(yōu)選組合物是主要含有orlistat作為活性成分和刺梧桐膠為增稠劑的咀嚼片，其劑量是50～150mg orlistat和每重量份orlistat 3～30重量份的刺梧桐膠或黃原膠，最優(yōu)選劑量是約60mgorlistat和約1.5g刺梧桐膠或黃原膠。
預(yù)防口服orlistat后偶然發(fā)生的肛門油性泄漏癥狀的方法包括每頓含脂主餐口服1～3片咀嚼片，每片劑量是50～150mg orlistat和每重量份orlistat 3～30重量份刺梧桐膠或黃原膠。優(yōu)選地，該方法包括每頓含脂主餐要口服orlistat和刺梧桐膠或黃原膠，其劑量是約100mg orlistat和約2g的刺梧桐膠或黃原膠。
下面的非限定性實(shí)施例描述用自身已知方法可以制備的藥物制劑
實(shí)施例1用于重新配制的粉 黃原膠 1.20g山梨醇 9.91gAVICEL CL 611 1.20gβ-胡蘿卜素1％CWS 0.06g檸檬酸 0.10g對-羥苯甲酸甲基酯 0.15g對-羥苯甲酸丙基酯 0.03g調(diào)味劑(西番蓮果) 0.13gAVICEL PH 105 4.00g檸檬酸一鈉 1.00g糖精鹽 0.10g總量 18.00g向上述粉中加入自來水到約50ml即可得到口服懸浮液。
實(shí)施例2咀嚼片Orlistat 0.060g刺梧桐膠 1.500g聚乙烯吡咯烷酮0.750g山梨醇0.970gAVICEL CE-15 1.000g滑石粉0.480g硬脂酸(精細(xì)粉)0.240g總量 5.000g
把指定量的orlistat、刺梧桐膠、聚乙烯吡咯烷酮、山梨醇和AVICELCE 15混合并過篩?；酆陀仓徇^篩后與前面得到的混合物進(jìn)行混合。然后，將混合物料壓制成直徑2cm重5g的咀嚼片。
實(shí)施例3含有乳化劑的丸劑1．orlistat小丸精細(xì)碾磨的orlistat 120mg微晶纖維素 93.6mg淀粉羥乙酸鈉 7.2mg十二烷基磺酸鈉 7.2mg聚乙烯吡咯酮 12mg總量 240mg按以下步驟提供4kg一批的小丸十二烷基磺酸鈉(120g)和聚乙烯吡咯酮(200g)溶于適量水中。溶液冷卻至10-15℃→A。Orlistat(2000g)、微晶纖維素(1560g)和淀粉羥乙酸鈉(120g)預(yù)混合→B。
把A溶液加入到預(yù)混合的B中，并進(jìn)行揉合。把產(chǎn)生的物料擠出成意大利面條狀。以700rpm轉(zhuǎn)速使該擠出物球狀化。把得到的圓柱形濕丸在液體干燥床上干燥，然后過篩。收集0.5-1.25mm大小的部分作為orlistat丸，盛裝到密閉容器中。2．乳化劑部分Ryoto糖酯S-170 600mg微晶纖維素 312mg淀粉羥乙酸鈉15mg聚乙烯吡咯酮15mg滑石粉 18mg總量960mg
按下述過程可以提供16kg一批的小丸將糖酯(10kg)加熱到60℃進(jìn)行液化。加入微晶纖維素(5.2kg)、淀粉羥乙酸鈉(0.4kg)和聚乙烯吡咯酮(0.4kg)。冷卻到室溫后揉合混合物，然后擠壓通過具有名義目徑0.7mm的板。將脂性擠出物切成長度1mm的段，在混合機(jī)中用滑石粉將得到的丸塊撒上粉。
Orlistat丸(2.4kg)與乳化劑丸(9.6kg)混合。把混合物填充到填充重量1.2g的小藥囊中，每粒小藥囊相當(dāng)于120mg orlistat和600mg糖酯。
權(quán)利要求
1．含有胃腸道脂酶抑制劑、一種(或多種)添加劑和輔助賦形劑的口服藥物組合物，其中所述添加劑選自不易消化的、不易發(fā)酵的、親水和/或水膠體性食物級增稠劑和乳化劑。
2．按照權(quán)利要求1所述組合物，其中添加劑是不易消化的、不易發(fā)酵的親水性和水膠體性食物級增稠劑。
3．按照權(quán)利要求2所述的組合物，其中食物級增稠劑包括甲基纖維素、黃原膠、車前子、卵葉車前子殼、卵葉車前子、刺梧桐膠或它們的混合物。
4．按照權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述添加劑是乳化劑。
5．按照權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述乳化劑是糖聚酯。
6．按照權(quán)利要求2或3所述組合物，包括每重量份胃腸道脂酶抑制劑1～300重量份增稠劑。
7．按照權(quán)利要求4所述組合物，包括每重量份胃腸道脂酶抑制劑1～300重量份乳化劑。
8．按照權(quán)利要求1-7中任一所述的組合物，其中胃腸道脂酶抑制劑是orlistat。
9．一種(或多種)選自不易消化的、不易發(fā)酵的、親水和/或水膠體性食物級增稠劑和乳化劑的化合物在治療或預(yù)防服用胃腸道脂酶抑制劑如orlistat后，或者在攝入了含有不易吸收或不吸收性脂或油或不消化性油脂物質(zhì)的食物后偶然發(fā)生的肛門油性泄漏癥狀中的應(yīng)用。
10．按照權(quán)利要求3或8所述的組合物，是用于治療肥胖的主要含有orlistat作為活性組分和刺梧桐膠或黃原膠作為增稠劑的咀嚼片，其中劑量是50～150mg orlistat和每重量份orlistat 3～30重量份的刺梧桐膠或黃原膠。
11．按照權(quán)利要求10所述的咀嚼片，其中劑量是約60mg orlistat和約1.5g刺梧桐膠或黃原膠。
12．預(yù)防口服orlistat后偶然發(fā)生的肛門油性泄漏癥狀的方法，包括每頓含脂主餐口服1～3片咀嚼片，每片劑量是50～150mg orlistat和每重量份orlistat 3～30重量份的刺梧桐膠或黃原膠。
13．預(yù)防口服orlistat后偶然發(fā)生的肛門油性泄漏癥狀的方法，包括每頓含脂主餐口服1～3片咀嚼片，每片劑量是約100mg orlistat和約2g刺梧桐膠或黃原膠。
全文摘要
含有胃腸道脂酶抑制劑、一種(或多種)添加劑和輔助賦形劑的口服藥物組合物,其中添加劑選自不易消化的、可發(fā)酵的、親水性和/或水膠體性食物級增稠劑和乳化劑。
文檔編號(hào)A61K31/365GK1312713SQ99809507
公開日2001年9月12日 申請日期1999年8月2日 優(yōu)先權(quán)日1998年8月14日
發(fā)明者曼努埃拉·胡格, 漢斯－彼得·梅爾基, 馬塞爾·邁耶 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司