專利名稱：紫杉醇類衍生物的新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及紫杉醇類(taxoid)衍生物的新用途。更具體地講，本發(fā)明涉及治療哺乳動(dòng)物、包括人腦中的異常細(xì)胞增殖的方法，該方法包括施用通式(I)的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物 其中Z表示氫原子或通式(II)的基團(tuán) 其中R1表示任選性地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自鹵原子和含有1至4個(gè)碳原子的烷基、含有1至4個(gè)碳原子的烷氧基或三氟甲基的原子或基團(tuán)取代的苯甲?；绶约柞；蜻秽柞；蚧鶊F(tuán)R2-O-CO-，其中R2表示-含有1至8個(gè)碳原子的烷基，-含有2至8個(gè)碳原子的鏈烯基，-含有3至8個(gè)碳原子的鏈炔基，-含有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，
-含有4至6個(gè)碳原子的環(huán)烯基或-含有7至10個(gè)碳原子的二環(huán)烷基，這些基團(tuán)任選性地被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基選自鹵原子和羥基、含有1至4碳原子的烷氧基、其中烷基部分含有1至4個(gè)碳原子的二烷基氨基、哌啶子基或嗎啉代、1-哌嗪基(在4位任選性地被含有1至4個(gè)碳原子的烷基或其中烷基部分含有1至4個(gè)碳原子的苯基烷基所取代)、含有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含有4至6個(gè)碳原子的環(huán)烯基、苯基(任選性地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子和含有1至4個(gè)碳原子的烷基或含有1至4個(gè)碳原子的烷氧基的原子或基團(tuán)所取代)、氰基或羧基或其中烷基部分含有1至4個(gè)碳原子的烷氧基羰基，-任選性地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子和含有1至4個(gè)碳原子的烷基或含有1至4個(gè)碳原子的烷氧基的原子或基團(tuán)取代的苯基或α-或β-萘基，或-5-元芳族雜環(huán)基團(tuán)，優(yōu)選呋喃基或噻吩基，-或含有4至6個(gè)碳原子、任選性地被一個(gè)或多個(gè)含有1至4個(gè)碳原子的烷基取代的飽和雜環(huán)基團(tuán)，R3表示直鏈或支鏈的含有1至8個(gè)碳原子的烷基，直鏈或支鏈的含有2至8個(gè)碳原子的鏈烯基，直鏈或支鏈的含有2至8個(gè)碳原子的鏈炔基，含有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，任選性地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子和烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、羥基、羥基烷基、巰基、甲?；?、?；Ⅴ；被⒎减；被⑼檠豸驶被?、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲?；?、烷基氨基甲?；?、二烷基氨基甲酰基、氰基、硝基和三氟甲基的原子或基團(tuán)取代的苯基或α-或β-萘基，或含有一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自氮、氧和硫原子的雜原子的5-元芳族雜環(huán)，所述雜環(huán)任選性地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基所取代，所述取代基選自鹵素原子和烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基氨基、酰基、芳基羰基、氰基、羧基、氨基甲?；?、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基或烷氧羰基，應(yīng)當(dāng)理解，在苯基、α-或β-萘基以及芳族雜環(huán)基團(tuán)的取代基中，烷基以及其它基團(tuán)的烷基部分含有1至4個(gè)碳原子，鏈烯基和鏈炔基含有2至8個(gè)碳原子，芳基是苯基或α-或β-萘基，R4表示含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，含有3至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯氧基，含有3至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的鏈炔氧基，含有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基或含有4至6個(gè)碳原子的環(huán)烯氧基，這些基團(tuán)任選性地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或含有1至4個(gè)碳原子的烷氧基、含有1至4個(gè)碳原子的烷硫基或羧基、在烷基部分含有1至4個(gè)碳原子的烷氧羰基、氰基或氨基甲?；蚱渲忻總€(gè)烷基部分含有1至4個(gè)碳原子的N-烷基氨基甲?；騈，N-二烷基氨基甲酰基所取代，或者與其所連接的氮原子一起形成飽和的5-或6-元雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)任選性地含有第二個(gè)選自氧、硫或氮原子的雜原子并且任選性地被含有1至4個(gè)碳原子的烷基或苯基或其中烷基部分含有1至4個(gè)碳原子的苯基烷基所取代，R5表示含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，含有3至6個(gè)碳原子的鏈烯氧基，含有3至6個(gè)碳原子的鏈炔氧基，含有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基或含有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烯氧基，這些基團(tuán)任選性地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或含有1至4碳原子的烷氧基、含有2至4個(gè)碳原子的烷硫基或羧基、其中烷基部分含有1至4個(gè)碳原子的烷氧羰基、氰基或氨基甲?；蚱渲忻總€(gè)烷基部分含有1至4個(gè)碳原子的N-烷基氨基甲酰基或N，N-二烷基氨基甲?；〈?，或者與其所連接的氮原子一起形成飽和的5-或6-元雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)任選性地含有第二個(gè)選自氧、硫或氮原子的雜原子并且任選性地被含有1至4個(gè)碳原子的烷基或苯基或其中烷基部分含有1至4個(gè)碳原子的苯基烷基所取代。
優(yōu)選R3所表示的芳基是任選性地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子(氟、氯、溴、碘)和烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、羥基、羥基烷基、巰基、甲?；Ⅴ；?、酰基氨基、芳?；被⑼檠豸驶被?、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲?；⒍榛被柞；⑶杌?、硝基和三氟甲基的原子或基團(tuán)取代的苯基或α-或β-萘基，其中，烷基以及其它基團(tuán)的烷基部分含有1至4個(gè)碳原子，鏈烯基和鏈炔基含有2至8個(gè)碳原子，芳基是苯基或α-或β-萘基。
優(yōu)選R3所表示的雜環(huán)基團(tuán)是含有一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自氮、氧和硫原子的雜原子的5-元芳族雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)任選性地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基所取代，所述取代基選自鹵素原子(氟、氯、溴、碘)和含有1至4個(gè)碳原子的烷基、含有6至10個(gè)碳原子的芳基、含有1至4個(gè)碳原子的烷氧基、含有6至10個(gè)碳原子的芳氧基、氨基、含有1至4個(gè)碳原子的烷基氨基、各烷基部分分別含有1至4個(gè)碳原子的二烷基氨基、其中的酰基部分含有1至4個(gè)碳原子的?；被⒑?至4個(gè)碳原子的烷氧羰基氨基、含有1至4個(gè)碳原子的?；⑵渲械姆蓟糠趾?至10個(gè)碳原子的芳基羰基、氰基、羧基或氨基甲?；⑵渲械耐榛糠趾?至4個(gè)碳原子的烷基氨基甲?；?、各烷基部分分別含有1至4個(gè)碳原子的二烷基氨基甲?；蚱渲械耐檠趸糠趾?至4個(gè)碳原子的烷氧羰基。
優(yōu)選基團(tuán)R4和R5(可以相同或不同)表示含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，其可任選性地被甲氧基、乙氧基、乙硫基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氰基、氨基甲?；?、N-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-吡咯烷羰基或N-哌啶羰基所取代。
更具體地講，本發(fā)明涉及通式(I)的產(chǎn)物，其中Z表示氫原子或通式(II)的基團(tuán)，其中R1表示苯甲酰基或基團(tuán)R2-O-CO-，其中R2表示叔丁基，R3表示含有1至6個(gè)碳原子的烷基、含有2至6個(gè)碳原子的鏈烯基、含有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、任選性地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自鹵原子(氟、氯)和烷基(甲基)、烷氧基(甲氧基)、二烷基氨基(二甲基氨基)、?；被?乙?；被?、烷氧羰基氨基(叔丁氧羰基氨基)或三氟甲基的原子或基團(tuán)取代的苯基、或2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基或2-、4-或5-噻唑基，R4和R5可以相同或不同，分別表示含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。
進(jìn)一步具體地講，本發(fā)明涉及通式(I)的產(chǎn)物，其中Z表示氫原子或通式(II)的基團(tuán)，其中R1表示苯甲?；蚧鶊F(tuán)R2-O-CO-，其中R2表示叔丁基，R3表示異丁基、異丁烯基、丁烯基、環(huán)己基、苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基，R4和R5可以相同或不同，各自表示甲氧基、乙氧基或丙氧基。
更令人感興趣的是這樣的通式(I)的產(chǎn)物，其中R3表示苯基，R1表示叔丁氧羰基，R4和R5可以相同或不同，各自表示甲氧基、乙氧基或丙氧基。
本發(fā)明特別優(yōu)選通式(Ia)的4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸酯
從專利WO96/30355可以了解到，可以通過(guò)兩種方法制備本發(fā)明的衍生物。根據(jù)第一種多步驟的方法，用下式的10-脫乙?；鶟{果赤霉素III作為原料 將其選擇性地在7和13位進(jìn)行保護(hù)，例如以甲硅烷基二醚的形式保護(hù)，然后與通式(IV)的產(chǎn)物反應(yīng)R-X(IV)其中R表示以上所定義的基團(tuán)，X表示活潑酯殘基，例如硫酸或磺酸酯殘基或鹵素原子，生成在10位帶有-OR單元并且在7位和13位帶有甲硅烷基的產(chǎn)物。然后，將甲硅烷基保護(hù)基用氫原子置換生成在10位帶有-OR基團(tuán)并且在7位和13位帶有羥基的化合物。將其通過(guò)與式IV的衍生物反應(yīng)選擇性地在7位進(jìn)行醚化生成式(I)的衍生物，其中Z是氫。
最后的步驟是根據(jù)本身已知方法將其中Z表示氫的式(Ia)衍生物在β-內(nèi)酰胺的存在下根據(jù)例如專利EP 617,018中描述的方法，或在噁唑烷的存在下按照例如以上WO 96/30355中描述的方法在13位進(jìn)行酯化。在將7位和10位的保護(hù)基脫保護(hù)后，得到其中Z不是氫并且R表示氫的式(Ia)的酯。下一步驟包括，通過(guò)與從式(V)和亞砜和乙酸酐就地形成的試劑反應(yīng)(Pummerer-型反應(yīng))在7位和10位同時(shí)進(jìn)行反應(yīng)，R-SO-R(V)其中R具有上述的含義，在7位和10位形成烷硫基烷氧基型中間體。
生成所需的式(Ia)化合物的最終步驟用以上得到的中間體化合物通過(guò)與活化的阮內(nèi)鎳反應(yīng)來(lái)完成。
通常，與從通式(V)的亞砜、優(yōu)選二甲基亞砜和乙酸酐就地形成的試劑的反應(yīng)在乙酸或乙酸衍生物如鹵代乙酸的存在下、在0至50℃之間進(jìn)行。
通常，與活化的阮內(nèi)鎳的反應(yīng)在脂肪族醇或醚的存在下在-10℃至60℃的溫度下進(jìn)行。
在專利申請(qǐng)F(tuán)R 97-14442中，還描述了另一種方法。該方法可以在單一的步驟中，直接將式(VI)的10-脫乙?；鶟{果赤霉素或其在13位酯化了的衍生物的7位和10位的兩個(gè)羥基功能基選擇性地同時(shí)烷基化 其中A表示氫或下式(IIa)的側(cè)鏈 其中G表示羥基功能基的保護(hù)基，R1和R3具有與式(II)中相同的含義，或式(Id)的噁唑烷單元 其中R1和R3具有與式(II)中相同的含義，Ra和Rb可以相同或不同，表示氫或烷基、芳基、鹵素、烷氧基、芳基烷基、烷氧基芳基、鹵代烷基、鹵代芳基，取代基可以任選性地形成4至7元環(huán)。
優(yōu)選使用10-脫乙?；鶟{果赤霉素、即式(III)的產(chǎn)物作為原料，這可以該方法更經(jīng)濟(jì)，并且避免了在以前的方法中所需的中間保護(hù)和脫保護(hù)步驟。
在用于保護(hù)式(IIa)的羥基功能基的基團(tuán)G中，通常優(yōu)選在例如Greene和Wuts，《有機(jī)合成中的保護(hù)基》(Protective Groups inOrganic Synthesis)，1991，John Wiley&Sons和MacOmie，《有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基》(Protective Groups in Organic Chemistry)，1975，Plenum Press中所描述的保護(hù)基，這些保護(hù)基可以在分子的其余部分很少降解或根本不降解的條件下脫保護(hù)，例如·醚，優(yōu)選例如甲氧基甲基醚、1-乙氧基乙基醚、芐氧基甲基醚、對(duì)甲氧基芐氧基甲基醚、任選性地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)如甲氧基、氯、硝基取代的芐基醚、1-甲基-1-甲氧基乙基醚、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基醚、四氫吡喃基醚和甲硅烷基醚如三烷基甲硅烷基醚，·碳酸酯如三氯乙基碳酸酯。
更具體地講，通式(IIb)的基團(tuán)Ra和Rb選自專利WO 94/07878中所描述的那些，更優(yōu)選其中的Ra是氫并且Rb是對(duì)甲氧基苯基的衍生物。
烷基化試劑選自·烷基鹵，優(yōu)選選自烷基碘(RI)·硫酸烷基酯，例如硫酸甲酯·氧鎓鹽，例如三烷基氧鎓硼酸鹽，特別是三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(Me3OBF4)。
優(yōu)選使用碘甲烷。
烷基化試劑在陰離子化試劑如一種或多種強(qiáng)堿的存在下在無(wú)水溶媒中使用。
可以在無(wú)水溶媒中使用的強(qiáng)堿是，例如·堿金屬氫化物如氫化鈉或氫化鉀·堿金屬醇鹽如叔丁醇鉀·氧化銀Ag2O·1，8-二(二甲基氨基)萘·單-或二金屬堿混合物，例如文獻(xiàn)如P.Caubère，Chem.Rev.1993，93，2317-2334或M.Schlosser，《現(xiàn)代合成方法》(Mod.Synth.Methods)(1992)，6，227-271中所描述的那些；特別優(yōu)選烷基鋰/堿金屬叔丁醇鹽或堿金屬氨基化物/堿金屬叔丁醇鹽的組合。兩種堿之一可以“就地”生成。
在所有可能的烷基化試劑和陰離子化試劑的組合中，優(yōu)選在氫化鉀的存在下使用碘甲烷。
反應(yīng)優(yōu)選于在反應(yīng)條件下呈惰性的有機(jī)溶媒中進(jìn)行。在這些溶劑中，優(yōu)選使用·醚，例如四氫呋喃或二甲氧基乙烷·當(dāng)使用氧化銀時(shí)，優(yōu)選使用極性非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺或芳香族溶劑如甲苯·當(dāng)使用1，8-二(二甲基氨基)萘?xí)r，優(yōu)選使用烷基酯例如乙酸乙酯。
為了更好地實(shí)施本發(fā)明，優(yōu)選陰離子化試劑與底物之間的摩爾比大于2，更優(yōu)選在2至20之間。
還優(yōu)選烷基化試劑與底物間的摩爾比大于2，優(yōu)選在2至40之間。
還優(yōu)選采用-30℃至80℃的反應(yīng)溫度。
根據(jù)所選擇的試劑，反應(yīng)時(shí)間最好在數(shù)小時(shí)至48小時(shí)之間。
當(dāng)烷基化步驟是在10-脫乙酰基漿果赤霉素上進(jìn)行時(shí)，在烷基化步驟后，以已知的方式按照例如上述專利EP 617,018或WO 96/30355中描述的方法進(jìn)行酯化步驟。
因此，根據(jù)第一種3步驟的方法，首先用烷基化試劑在強(qiáng)堿的存在下將10-脫乙酰基漿果赤霉素二烷基化，在第二步中，將在7位和10位二醚化了的10-脫乙?；鶟{果赤霉素在13位與適當(dāng)保護(hù)了的β-內(nèi)酰胺在選自叔胺和金屬堿的活化劑的存在下(以確保在13位形成醇鹽)偶聯(lián)。然后在無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的作用下完成側(cè)鏈的脫保護(hù)。
因此，根據(jù)第二種3步驟的方法，首先用烷基化試劑在強(qiáng)堿的存在下將10-脫乙?；鶟{果赤霉素二烷基化，在第二步中，將在7位和10位二醚化了的10-脫乙酰基漿果赤霉素在13位與噁唑烷在偶聯(lián)劑如二酰亞胺和活化劑如二烷基氨基吡啶的存在下偶聯(lián)。在無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的作用下完成噁唑烷的開(kāi)環(huán)。
根據(jù)第三種方法，首先將在7位和10位適當(dāng)保護(hù)了的漿果赤霉素的13位按照以上兩種方法中的描述與β-內(nèi)酰胺或噁唑烷在偶聯(lián)劑和/或活化劑的存在下偶聯(lián)。在7位和10位脫保護(hù)后，用烷化劑在強(qiáng)堿的存在下完成7位和10位的二醚化反應(yīng)。然后在無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的作用下完成側(cè)鏈的脫保護(hù)。
通式(I)的產(chǎn)物具有顯著的生物學(xué)特性。
在體外，生物學(xué)活性的測(cè)定通過(guò)M.L.Shelanski等的方法(《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院報(bào)》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，70，765-768(1973))在從豬腦提取的微管蛋白上進(jìn)行。將微管解聚成微管蛋白的研究按照G.Chauvière等的方法(C.R.Aced.Sci.，293 II，501-503(1981))進(jìn)行。
在體內(nèi)，已證實(shí)通式(I)的產(chǎn)物在1至50mg/kg(腹膜內(nèi))的劑量下在移植了B16黑瘤的小鼠中有活性，并且對(duì)其它非實(shí)體瘤或?qū)嶓w瘤也有活性。
該化合物具有抗腫瘤特性，更具體地講，對(duì)于對(duì)Taxol和Taxotere有抗藥性的腫瘤有活性。所述腫瘤包括，例如mdr 1基因(多重抗藥性基因)表達(dá)升高的腦腫瘤。多重抗藥性是涉及腫瘤對(duì)各種具有不同結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制的化合物具有抗藥性的常用術(shù)語(yǔ)。已知紫杉醇類化合物可以被表達(dá)mdr 1的實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤例如P388/DOX(一種對(duì)阿霉素(DOX)具有抗藥性的P388鼠白血病細(xì)胞系)高度識(shí)別。P388/DOX對(duì)本發(fā)明的化合物識(shí)別較低。更具體地講，mdr 1對(duì)這些化合物的識(shí)別低于Taxotere。
式(I)化合物主要用于制備用于治療腦內(nèi)異常細(xì)胞增殖的藥物。
該化合物，特別是其中R4和R5均是甲氧基的式(I)具有穿過(guò)血腦屏障的特性。與其它已知的紫杉醇類化合物如Taxol或Taxotere相比，其對(duì)于腦癌的治療有效。
式(I)的產(chǎn)物可與至少一種其它治療同時(shí)應(yīng)用。更優(yōu)選將其與包括抗腫瘤藥物、單克隆抗體、免疫療法、放療或生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的其它治療一起使用。在生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑中，優(yōu)選使用淋巴因子和細(xì)胞因子、白介素、α、β或δ干擾素和TNF。
式(I)的產(chǎn)物優(yōu)選通過(guò)胃腸外給藥例如靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下給藥。
文中報(bào)道的是從在小鼠中進(jìn)行的單次靜脈內(nèi)快速濃注藥動(dòng)學(xué)研究獲得的分析結(jié)果。
通過(guò)靜脈內(nèi)途徑以40mg/kg(相當(dāng)于120mg/m2)的劑量水平以快速濃注的方式向雌性C3H/HeN小鼠組給藥。在給藥后最長(zhǎng)72小時(shí)的各時(shí)間點(diǎn)處死所有給藥的動(dòng)物，從中取血液和腦的樣品。將腦和相應(yīng)的血漿樣品通過(guò)LC-MS/MS檢測(cè)來(lái)分析式Ia產(chǎn)物的含量。2.方法制劑2.25mg/ml含有5％吐溫80、5％乙醇和90％5％葡萄糖水溶液的溶液。
將56只體重大約為20g的C3H/HeN小鼠通過(guò)尾靜脈以靜脈內(nèi)快速濃注的方式給藥式II產(chǎn)物的制劑，注射體積0.4ml，總劑量40mg/kg。
血液和組織取樣取樣通過(guò)心臟穿刺取血并在用CO2處死后通過(guò)解剖取出肝臟和腦。取樣時(shí)間給藥后的第2、5、15、30、45分鐘、1、2、4、6、8、14、24、48和72小時(shí)。
將全血收集在肝素化的試管中，通過(guò)離心獲得相應(yīng)的血漿樣品并立即于-20℃下冷凍。將組織吸干，稱重然后立即于-20℃下冷凍。所有樣品均在冷凍的條件下送去分析。收到后，將樣品在約-18℃下冷凍存放等待分析。
腦和血漿樣品的LC-MS/MS分析檢測(cè)LC-MS/MS(Sciex API III+)，渦輪-離子噴霧模式采用以下MS條件輔助氣流6L/分鐘霧化器氣流 0.6L/分鐘渦輪溫度450℃CGT 300遮蔽氣流0.6L/分鐘掃描時(shí)間1次掃描/秒洗脫劑分流比1∶10柱75×4.6mm Supelcosil ABZ+(3μm)。流動(dòng)相乙腈/甲醇/乙酸銨(10mM)；40/25/35 v/v/v。流速 1ml/分鐘。溫度 室溫。提取 血漿向樣品(50μl)中加入100μl乙腈。渦旋振蕩，離心，除去上清液，加入100μl流動(dòng)相然后注射150μl。
腦向勻漿的樣品(100mg 1∶1 w/w腦水勻漿)中加入100μl乙腈然后渦旋振蕩。加入1ml乙醚，渦旋振蕩，離心，除去有機(jī)層然后在氮?dú)庀赂稍铩Ｔ?00μl流動(dòng)相中重建然后注射150μl。校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)物血漿9種濃度5、10、20、50、100、200、300、400和500ng/ml(式Ia產(chǎn)物)。通過(guò)將適宜的產(chǎn)物在乙醇中的等份液(濃度＝0.1、1或10μg/ml)加入到0.5ml小鼠血漿的等份液中制備。在加入藥品后將各樣品渦旋振蕩；然后取出50μl等份液用于分析。
腦11種濃度10、20、30、100、200、300、400、500、1000、2500和5000ng/g，在小鼠腦的勻漿(1∶1 w/w腦和水)中。通過(guò)將適宜的產(chǎn)物在乙醇中的等份液(濃度＝1、10或100μg/ml)加入到0.5、1、3或4g小鼠腦勻漿中制備。在加入藥品后將各樣品渦旋振蕩；然后取出100mg等份液用于分析。保留時(shí)間藥品產(chǎn)物Ia約2.3分鐘。提取效率血漿在200ng/ml時(shí)約為58％。
腦在500ng/g時(shí)約為41％，在1000ng/g時(shí)約為39％。3.結(jié)果3.1血漿水平下表給出了在以40mg/kg的劑量向小鼠靜脈內(nèi)給藥式Ic的產(chǎn)物后觀察到的式Ia產(chǎn)物的血漿水平。表1 以40mg/kg的劑量向小鼠靜脈內(nèi)給藥后式Ia產(chǎn)物的初始血漿濃度
n.a.不適用n.d.未檢測(cè)到(≤4ng/ml的l.o.d.)blq低于準(zhǔn)確定量的極限(20ng/ml)。3.2腦水平下表給出了在以40mg/kg的劑量向小鼠靜脈內(nèi)給藥式Ia的產(chǎn)物后觀察到的式Ia產(chǎn)物的全腦水平。表2 以40mg/kg的劑量向小鼠靜脈內(nèi)給藥后式Ic產(chǎn)物的初始腦濃度
n.d.未檢測(cè)到(≤92ng/g的l.o.d.)n.a.不適用3.3藥動(dòng)學(xué)參數(shù)下表給出了在以40mg/kg向小鼠靜脈內(nèi)給藥后用平均血漿和腦水平數(shù)據(jù)計(jì)算得到的產(chǎn)物Ic的初始藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。表3 初始平均藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)
+用≥4ng/ml的l.o.d.的數(shù)值計(jì)算#用≥20ng/ml的b.l.q.的數(shù)值計(jì)算*AUC0-72h＝549.7h.μg/g用作為SIPHAR軟件包一部分的交互線性最小二乘法將雙指數(shù)方程與曲線擬合。通過(guò)梯形規(guī)則從時(shí)間0點(diǎn)至等于或大于l.o.d.+(4ng/ml)或l.o.q.#(20ng/ml)的最后值的時(shí)間點(diǎn)(血漿)或給藥后達(dá)72小時(shí)(腦)計(jì)算AUC，然后外推至無(wú)窮大。注AUC0-∞血漿或腦濃度對(duì)時(shí)間的曲線下從t＝0(輸注開(kāi)始時(shí))至無(wú)窮大的面積。起始T1/2起始(分布)半衰期。結(jié)束T1/2結(jié)束(消除)半衰期(應(yīng)當(dāng)看作是僅取決于結(jié)束期的取樣頻率和分析靈敏度的估計(jì))。ClT總血漿清除率。Vdss穩(wěn)態(tài)的分布體積。n.a.不適用。4.結(jié)論·同預(yù)期的一樣，在靜脈內(nèi)給藥40mg/kg后，產(chǎn)物Ic的水平很高，但在4小時(shí)內(nèi)從2分鐘時(shí)的峰值(平均值46.9μg/ml)迅速下降至低于1μg/ml(起始半衰期≤0.7h)。但該水平維持在精確定量的極限值(20ng/ml)以上達(dá)給藥后14小時(shí)并且維持在檢測(cè)限(4ng/ml)以上達(dá)給藥后24小時(shí)?！目蓹z測(cè)的血漿水平(≥4ng/ml)計(jì)算出結(jié)束半衰期為6.2小時(shí)。但應(yīng)當(dāng)注意，在該情況下結(jié)束半衰期非常取決于分析的靈敏度，如果采用高于精確定量極限值(20ng/ml)的水平來(lái)計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，則結(jié)束半衰期將降低至2.0小時(shí)。
測(cè)得的平均總血漿清除率為1.3l.h-1.kg-1，它代表了平均肝臟血流(基于約5.2l.h-1.kg-1的平均肝臟血流)的一個(gè)顯著部分?！ぴ陟o脈內(nèi)給藥后，產(chǎn)物Ic似乎可以迅速穿透血腦屏障。在第一次取樣時(shí)間檢測(cè)到了高水平(在2分鐘時(shí)7.9μg/g)，表明迅速攝取到該組織內(nèi)。雖然在14小時(shí)觀察到了9.1μg/g的峰值，高濃度一直持續(xù)到了最后的取樣時(shí)間(72小時(shí)時(shí)的5.3μg/g)。顯然產(chǎn)物緩慢地從腦內(nèi)清除，半衰期31.4小時(shí)。根據(jù)AUC0-∞值(788h.μg/g對(duì)30h.μg/ml)，產(chǎn)物Ia在腦內(nèi)的水平是血漿內(nèi)水平的大約20倍。
進(jìn)行4項(xiàng)研究以評(píng)估U251和SF-295成膠質(zhì)細(xì)胞瘤對(duì)用產(chǎn)物(Ia)治療的反應(yīng)。在兩項(xiàng)研究中，U251和SF-295成膠質(zhì)細(xì)胞瘤從以每只小鼠106細(xì)胞的量顱內(nèi)移植的細(xì)胞開(kāi)始。顱內(nèi)移植的U251成膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞的處理策略為靜脈內(nèi)給藥，每6天一次，共處理3次(q6d×3)，從移植后的第4天開(kāi)始。顱內(nèi)移植的SF-295成膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞的處理策略為靜脈內(nèi)給藥，每4天一次，共處理3次(q4d×3)，從移植后的第2天開(kāi)始。對(duì)于顱內(nèi)移植的研究，以化合物增加動(dòng)物存活期的能力為基礎(chǔ)對(duì)化合物進(jìn)行評(píng)估。用于這兩種腫瘤模型的陽(yáng)性對(duì)照是亞硝基脲。
該實(shí)驗(yàn)的目的是評(píng)估產(chǎn)物(Ia)對(duì)人成膠質(zhì)細(xì)胞瘤腫瘤模型的抗腫瘤效力。
在這些實(shí)驗(yàn)中，對(duì)常規(guī)的DCTD、NCI技術(shù)以及體內(nèi)效力研究的方法進(jìn)行修改以適于特殊的應(yīng)用(《體內(nèi)癌癥模型》(In Vivo CancerModels)，NIH出版號(hào)84-2635，1984)。這些研究在經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)的機(jī)構(gòu)中進(jìn)行(AAALAC注冊(cè)號(hào)000643，AALAS會(huì)員號(hào)840723001，USDA注冊(cè)號(hào)64-R-001，OPPR，PHS，NIH，AWA，保險(xiǎn)號(hào)A3046-01)。這些機(jī)構(gòu)是ISO 9001認(rèn)證的。監(jiān)督委員會(huì)為南部研究院動(dòng)物照料和使用委員會(huì)(Southern Research Institutional Animal Care and UseCommittee)；所用方案為IACUC No.96-8-50。稀釋液產(chǎn)物(Ia)在5％乙醇、5％吐溫80，90％D5W中制備。
亞硝基脲在2％乙醇、98％生理鹽水中制備。給藥制劑所有給藥的溶液均在南部研究院(Southern ResearchInstitute)制備?；衔锝o藥將產(chǎn)物(Ia)以0.4ml/小鼠根據(jù)總體重平均值進(jìn)行給藥。
亞硝基脲以0.1ml/10g體重給藥?；衔锓€(wěn)定性將產(chǎn)物(Ia)存放在冰上并在制備的20分鐘內(nèi)給藥。
將亞硝基脲存放在冰上并在制備的45分鐘內(nèi)給藥。存放條件所有化合物均存放在冷藏干燥器內(nèi)。操作注意事項(xiàng)化合物按照南部研究院安全委員會(huì)(SafetyCommittee of Southern Research Institute)所要求的方法進(jìn)行處理。在化合物給藥過(guò)程中，所有技術(shù)員均穿著長(zhǎng)外衣并配戴手套、面罩以及安全眼鏡。
出于人道的目的，將看上去瀕死的顱內(nèi)移植的動(dòng)物安樂(lè)死。由于效力研究屬于基礎(chǔ)研究的范圍，實(shí)驗(yàn)的結(jié)束取決于確定為最佳的結(jié)果。動(dòng)物用6-8周大的無(wú)胸腺NCr-nu雌性小鼠進(jìn)行顱內(nèi)移植U251試驗(yàn)。用6-8周大的無(wú)胸腺NCr-nu雄性小鼠進(jìn)行顱內(nèi)移植SF-295試驗(yàn)。說(shuō)明免疫缺陷小鼠是人腫瘤異種移植物(所開(kāi)發(fā)的化合物的靶組織)增殖所必需的。來(lái)源顱內(nèi)移植的SF-295試驗(yàn)FCRDC(動(dòng)物生產(chǎn)區(qū))，F(xiàn)rederick，MD；顱內(nèi)移植的U251試驗(yàn)Taconic動(dòng)物農(nóng)場(chǎng)，Germantown，NY。數(shù)量和性別在顱內(nèi)移植的SF-295試驗(yàn)中共使用160只雄性動(dòng)物；在顱內(nèi)移植的U251試驗(yàn)中共使用154只雌性動(dòng)物。體重和年齡在各試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)稱平均體重。顱內(nèi)移植了U251成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的小鼠的平均體重為21至22g。顱內(nèi)移植了SF-295成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的小鼠的平均體重為24至26g。動(dòng)物鑒別常規(guī)的耳標(biāo)記。檢疫在用于進(jìn)行試驗(yàn)前，對(duì)所有動(dòng)物觀察7天。飼養(yǎng)條件和環(huán)境衛(wèi)生將動(dòng)物飼養(yǎng)在濾罩隔離籠內(nèi)，每籠5只?；\子和墊草每周更換兩次。食物和水可隨意獲取Teklad Sterlizable 8656鼠食(HarlanTeklad)?？呻S意獲取過(guò)濾的自來(lái)水。環(huán)境條件按照IACUC委員會(huì)批準(zhǔn)的SRI標(biāo)準(zhǔn)操作方法維持環(huán)境條件。
該研究涉及兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)(RP-36和RP-38)。
如前所述，該實(shí)驗(yàn)旨在評(píng)估產(chǎn)物(Ia)對(duì)無(wú)胸腺M(fèi)Cr-nu小鼠顱內(nèi)U251和SF-295成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的活性。產(chǎn)物(Ia)的劑量為30、20和13.4mg/kg/劑。對(duì)于這兩項(xiàng)顱內(nèi)移植實(shí)驗(yàn)，以3.33×107細(xì)胞/ml培養(yǎng)基的濃度制備細(xì)胞并以每只小鼠0.03ml的體積注射。將細(xì)胞用25號(hào)3/8英寸的不銹鋼針頭注射到中線右側(cè)的大腦內(nèi)。將培養(yǎng)的細(xì)胞用于U251實(shí)驗(yàn)(RP-36)。處理過(guò)程為q6d×3，靜脈內(nèi)，從移植后的第4天開(kāi)始。使用從實(shí)體瘤制備的腫瘤漿進(jìn)行SF-295實(shí)驗(yàn)(RP-38)。處理過(guò)程為q4d×3，靜脈內(nèi)，從移植后的第2天開(kāi)始。在各實(shí)驗(yàn)中給予亞硝基脲作為對(duì)照，因?yàn)橐阎摶衔锟梢钥笴NS腫瘤。劑量為27、18和12mg/kg/劑，處理過(guò)程與各實(shí)驗(yàn)中產(chǎn)物(Ia)的處理過(guò)程相同。
在第一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)(RP-36)中，各化合物在治療顱內(nèi)移植的U251成膠質(zhì)細(xì)胞瘤中有效。用產(chǎn)物(Ia)治療可以在30、20(MTD)和13.4mg/kg/劑的劑量組分別產(chǎn)生5/10、4/10和3/10的122天存活以及176％、202％和144％的ILS。用亞硝基脲治療在18和12mg/kg/劑的劑量組分別產(chǎn)生了205％和51％的ILS。在27(MTD)和18mg/kg/劑的劑量組有10/10和7/10的122天存活。
在第二項(xiàng)實(shí)驗(yàn)(RP-38)中，各化合物在治療顱內(nèi)移植的SF-295成膠質(zhì)細(xì)胞瘤中有效。用產(chǎn)物(Ia)以30、20和13.4(MTD)mg/kg/劑治療分別產(chǎn)生了-9％、94％和81％的ILS。在30和20mg/kg/劑的劑量水平下有一些毒性，表現(xiàn)為在治療期內(nèi)體重分別減少了平均7g和6g。在13.4mg/kg/劑的劑量組中，在10只動(dòng)物中有一只存活了68天。亞硝基脲在27mg/kg/劑的最高劑量水平下有毒性，表現(xiàn)為在治療期內(nèi)體重平均減少了7g。用亞硝基脲以27、18和12mg/kg/劑的劑量治療分別產(chǎn)生了50％、131％和106％的ILS。在27(MTD)mg/kg/劑的劑量水平下，10只動(dòng)物中有2只存活了68天，在18mg/kg/劑的劑量水平下，10只動(dòng)物中有1只存活了68天。
總之，用產(chǎn)物(Ia)對(duì)顱內(nèi)移植的U251和SF-295成膠質(zhì)細(xì)胞瘤進(jìn)行了測(cè)試。該化合物在兩個(gè)移植位點(diǎn)對(duì)這兩種腫瘤細(xì)胞系具有相當(dāng)高的活性。
IC移植的U251成膠質(zhì)細(xì)胞瘤對(duì)用產(chǎn)物(Ia)治療的反應(yīng)
U251成膠質(zhì)細(xì)胞瘤；腫瘤來(lái)源細(xì)胞培養(yǎng)物；移植04/17/98；評(píng)估日期08/17/98；無(wú)胸腺NCr-nu小鼠-雌性-Taconic農(nóng)場(chǎng)對(duì)照，2％乙醇/鹽水；注射體積＝0.1cc/10g體重產(chǎn)物(Ia)，批次BFC611，從標(biāo)簽號(hào)1在5％乙醇/5％吐溫80/90％ D5W(可溶的)中制備；注射體積＝0.4cc亞硝基脲從標(biāo)簽號(hào)2在2％乙醇/鹽水(可溶的)中制備；注射體積＝0.1cc/10g體重注1)122天存活的動(dòng)物不用于計(jì)算。中值用所有死亡的動(dòng)物計(jì)算。2)S＝處死的瀕死動(dòng)物(用于計(jì)算)
IC移植的SF-295成膠質(zhì)細(xì)胞瘤對(duì)用產(chǎn)物(Ia)治療的反應(yīng)
SF-295成膠質(zhì)細(xì)胞瘤；腫瘤來(lái)源01/A/05F3T8；移植08/26/98；無(wú)胸腺M(fèi)Cr-nu小鼠-雄性-Frederick癌癥研究發(fā)展中心對(duì)照，2％乙醇/鹽水；注射體積＝0.1cc/10g體重產(chǎn)物(Ia)，批次BFC611，從SRI標(biāo)簽號(hào)1在5％乙醇/5％吐溫80/90％D5W(可溶的)中制備；注射體積＝0.4cc亞硝基脲，Bristol-Myers LAH84批，從SRI標(biāo)簽號(hào)2-4在2％乙醇/鹽水(可溶的)中制備；注射體積＝0.1cc/10g體重注1)68天存活的動(dòng)物不用于計(jì)算。中值用所有死亡的動(dòng)物計(jì)算。2)S＝由于麻痹而處死的動(dòng)物(用于計(jì)算)
權(quán)利要求
1.式(I)化合物在制備用于治療腦內(nèi)異常細(xì)胞增殖的藥物中的用途，所述用途包括向哺乳動(dòng)物施用有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物 其中Z表示氫原子或通式(II)的基團(tuán) 其中R1表示任選性地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自鹵原子和含有1至4個(gè)碳原子的烷基、含有1至4個(gè)碳原子的烷氧基或三氟甲基的原子或基團(tuán)取代的苯甲酰基，噻吩甲酰基或呋喃甲?；蚧鶊F(tuán)R2-O-CO-，其中R2表示含有1至8個(gè)碳原子的烷基，含有2至8個(gè)碳原子的鏈烯基，含有3至8個(gè)碳原子的鏈炔基，含有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，含有4至6個(gè)碳原子的環(huán)烯基或含有7至10個(gè)碳原子的二環(huán)烷基，這些基團(tuán)任選性地被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基選自鹵原子和羥基、含有1至4碳原子的烷氧基、其中烷基部分含有1至4個(gè)碳原子的二烷基氨基、哌啶子基或嗎啉代、1-哌嗪基(在4位任選性地被含有1至4個(gè)碳原子的烷基或其中烷基部分含有1至4個(gè)碳原子的苯基烷基所取代)、含有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、含有4至6個(gè)碳原子的環(huán)烯基、苯基(任選性地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子和含有1至4個(gè)碳原子的烷基或含有1至4個(gè)碳原子的烷氧基的原子或基團(tuán)所取代)、氰基或羧基或其中烷基部分含有1至4個(gè)碳原子的烷氧基羰基，-任選性地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子和含有1至4個(gè)碳原子的烷基或含有1至4個(gè)碳原子的烷氧基的原子或基團(tuán)取代的苯基或α-或β-萘基，或-5-元芳族雜環(huán)基團(tuán)，優(yōu)選呋喃基和噻吩基，-或含有4至6個(gè)碳原子、任選性地被一個(gè)或多個(gè)含有1至4個(gè)碳原子的烷基取代的飽和雜環(huán)基團(tuán)，R3表示直鏈或支鏈的含有1至8個(gè)碳原子的烷基，直鏈或支鏈的含有2至8個(gè)碳原子的鏈烯基，直鏈或支鏈的含有2至8個(gè)碳原子的鏈炔基，含有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，任選性地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵原子和烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、羥基、羥基烷基、巰基、甲?；?、?；?、酰基氨基、芳?；被?、烷氧羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲?；?、烷基氨基甲?；⒍榛被柞；⑶杌?、硝基和三氟甲基的原子或基團(tuán)取代的苯基或α-或β-萘基，或含有一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自氮、氧和硫原子的雜原子的5-元芳族雜環(huán)，所述雜環(huán)任選性地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基所取代，所述取代基選自鹵素原子和烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基氨基、?；?、芳基羰基、氰基、羧基、氨基甲?；?、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基或烷氧羰基，應(yīng)當(dāng)理解，在苯基、α-或β-萘基以及芳族雜環(huán)基團(tuán)的取代基中，烷基以及其它基團(tuán)的烷基部分含有1至4個(gè)碳原子，鏈烯基和鏈炔基含有2至8個(gè)碳原子，芳基是苯基或α-或β-萘基，R4表示含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，含有3至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯氧基，含有3至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的鏈炔氧基，含有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基或含有4至6個(gè)碳原子的環(huán)烯氧基，這些基團(tuán)任選性地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或含有1至4個(gè)碳原子的烷氧基、含有1至4個(gè)碳原子的烷硫基或羧基、在烷基部分含有1至4個(gè)碳原子的烷氧羰基、氰基或氨基甲酰基或其中各烷基部分含有1至4個(gè)碳原子的N-烷基氨基甲?；騈，N-二烷基氨基甲?；〈?，或者與其所連接的氮原子一起形成飽和的5-或6-元雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)任選性地含有第二個(gè)選自氧、硫或氮原子的雜原子并且任選性地被含有1至4個(gè)碳原子的烷基或苯基或其中烷基部分含有1至4個(gè)碳原子的苯基烷基所取代，R5表示含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，含有3至6個(gè)碳原子的鏈烯氧基，含有3至6個(gè)碳原子的鏈炔氧基，含有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基或含有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烯氧基，這些基團(tuán)任選性地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或含有1至4碳原子的烷氧基、含有2至4個(gè)碳原子的烷硫基或羧基、其中烷基部分含有1至4個(gè)碳原子的烷氧羰基、氰基或氨基甲?；蚱渲懈魍榛糠趾?至4個(gè)碳原子的N-烷基氨基甲酰基或N，N-二烷基氨基甲酰基所取代，或者與其所連接的氮原子一起形成飽和的5-或6-元雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)任選性地含有第二個(gè)選自氧、硫或氮原子的雜原子并且任選性地被含有1至4個(gè)碳原子的烷基或苯基或其中烷基部分含有1至4個(gè)碳原子的苯基烷基所取代。
2.權(quán)利要求1所述的化合物用途，其中Z表示氫原子或通式(II)的基團(tuán)，其中R1表示苯甲?；蚧鶊F(tuán)R2-O-CO-，其中R2表示叔丁基，R3表示含有1至6個(gè)碳原子的烷基、含有2至6個(gè)碳原子的鏈烯基、含有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、任選性地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自鹵原子和烷基、烷氧基、二烷基氨基、?；被?、烷氧羰基氨基或三氟甲基的原子或基團(tuán)取代的苯基、或2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基或2-、4-或5-噻唑基，R4和R5可以相同或不同，分別表示含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。
3.權(quán)利要求2所述的化合物用途，其中Z表示氫原子或通式(II)的基團(tuán)，其中R1表示苯甲酰基或基團(tuán)R2-O-CO-，其中R2表示叔丁基，R3表示異丁基、異丁烯基、丁烯基、環(huán)己基、苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基，R4和R5可以相同或不同，各自表示甲氧基、乙氧基或丙氧基。
4. 4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β-羥基-7β，10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸酯在制備用于治療腦內(nèi)異常細(xì)胞增殖的藥物中的用途。
5.權(quán)利要求1至4所述的化合物用途，其中的異常細(xì)胞增殖是腦癌。
6.權(quán)利要求5所述的化合物用途，其中，該用途與其它治療同時(shí)進(jìn)行。
7.權(quán)利要求6所述的化合物用途，其中，其它的治療包括抗腫瘤藥物、單克隆抗體、免疫療法、放療或生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑。
8.權(quán)利要求7所述的化合物用途，其中的反應(yīng)調(diào)節(jié)劑中包括淋巴因子和細(xì)胞因子。
9.權(quán)利要求8所述的化合物用途，其中的反應(yīng)調(diào)節(jié)劑中包括白介素、α、β或δ干擾素和TNF。
10.權(quán)利要求1所述的化合物用途，其中的藥物通過(guò)胃腸外給藥。
11.權(quán)利要求10所述的化合物用途，其中，式(I)化合物通過(guò)靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及紫杉醇類衍生物的新用途。更具體地講,本發(fā)明涉及治療哺乳動(dòng)物、包括人腦中的異常細(xì)胞增殖的方法,該方法包括施用紫杉醇類衍生物。
文檔編號(hào)A61K38/19GK1367691SQ99809762
公開(kāi)日2002年9月4日 申請(qǐng)日期1999年8月13日 優(yōu)先權(quán)日1998年8月17日
發(fā)明者M－C·比瑟里, P·維里格諾德, S·羅伯茨, C·布雷里 申請(qǐng)人:阿文蒂斯藥物股份有限公司