專利名稱：纈沙坦和鈣通道阻斷劑的抗超敏組合的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種含有下列作為活性成分的藥物組合物(ⅰ)AT1受體拮抗劑式(Ⅰ)的(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊?；?N-[2’(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基-甲基]胺(纈沙坦(valsartan))或其可藥用鹽 和(ⅱ)鈣通道阻斷劑(CCB)或其可藥用鹽，和(ⅲ)可藥用載體。
纈沙坦具體且全面公開在EP 0443983A中。
CCB類主要包括二氫吡啶類化合物(DHP類)和非DHP類化合物，例如硫氮酮類和維拉帕米類CCB。
適用于所述組合中的CCB優(yōu)選是選自氨氯地平、費樂地平、瑞西丁(ryosidine)、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平(niguldipine)、尼魯?shù)仄?、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地平的DHP代表物，并且優(yōu)選是選自氟桂嗪、普尼拉明、硫氮酮、芬地林、加羅帕米、米拜拉地(mibefradil)、阿尼帕米(anipamil)、噻帕米(tiapamil)和維拉帕米的非DHP代表物，以及其藥用鹽。所有這些CCB類化合物在治療上有效，即作為抗高血壓、抗心絞痛或抗心律失常藥物。優(yōu)選的CCB類化合物包括氨氯地平、硫氮酮、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和維拉帕米，或例如根據(jù)特定的CCB是其可藥用鹽。尤其優(yōu)選作為DHP的是氨氯地平或其可藥用鹽，尤其是其苯磺酸鹽(besylate)。特別優(yōu)選的非DHP類代表物是維拉帕米或其可藥用鹽，尤其是其鹽酸鹽。
被組合的化合物可以作為可藥用鹽存在。譬如，如果這些化合物具有至少一個堿性中心，它們可以形成酸加成鹽。如果必要，也可以形成具有另外存在的堿性中心的相應酸加成鹽。具有至少一個酸性基團(例如COOH)的化合物還可以與堿形成鹽。如果化合物的式中例如同時含有羧酸基團和氨基，則可以進一步生成相應的內(nèi)鹽。
相應CCB類化合物的優(yōu)選鹽是氨氯地平苯磺酸鹽、鹽酸硫氮酮、鹽酸芬地林、氟桂嗪二鹽酸鹽、鹽酸加羅帕米、米拜拉地(mibefradil)二鹽酸鹽、鹽酸尼卡地平和鹽酸維拉帕米。
血管緊張素Ⅱ通過其對無條紋平滑肌細胞的作用、刺激腎上腺素能激素腎上腺素和去甲腎上腺素的形成以及由于生成去甲腎上腺素致使交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增強而產(chǎn)生血管收縮效應。血管緊張素Ⅱ?qū)﹄娊赓|(zhì)平衡也有影響，例如在腎臟中產(chǎn)生抗尿鈉排泄和制尿作用，并且由此一方面促進垂體腺釋放血管升壓素肽，同時另一方面促進腎上腺小球釋放醛固酮。所有這些影響在調(diào)節(jié)血壓、增加循環(huán)體積和外周阻力中起重要作用。血管緊張素Ⅱ也參與細胞的生長和遷移以及細胞外基質(zhì)形成。
血管緊張素Ⅱ與靶細胞表面上的特異性受體相互作用。已經(jīng)可能鑒定出受體亞型，它們稱作例如AT1-和AT2-受體。目前大量努力用來鑒定與AT1-受體結(jié)合的物質(zhì)。此類活性成分常常被稱作血管緊張素Ⅱ拮抗劑。因?qū)T1-受體的抑制作用，此類拮抗劑可用作例如抗高血壓或治療充血性心衰。
所以血管緊張素Ⅱ拮抗劑被理解為是那些與AT1受體亞型結(jié)合但不導致該受體活化的活性成分。
持續(xù)和未受控制的高血壓血管疾病最終將導致靶向器官(如心臟和腎臟)發(fā)生多種病變。持續(xù)高血壓也可導致中風發(fā)生率增高。因此，急需評估抗高血壓治療的功效，一種附加心血管終點的檢查，除了評估降低血壓的那些之外，可進一步洞察聯(lián)合治療的效果。
高血壓血管疾病的本質(zhì)是多因素的。在某些情況下，人們已經(jīng)將具有不同作用機制的藥物合并使用。然而，僅僅考慮具有不同作用方式的藥物的任何組合不一定能使有利作用加合。
AT1拮抗劑和CCB通過不同但互補的機制減少細胞內(nèi)的鈣并且促進氧化氮的血管舒張作用，特別能有效逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮機能障礙。
所有更令人驚奇的實驗發(fā)現(xiàn)是，聯(lián)合施用的AT1拮抗劑纈沙坦或其可藥用鹽以及一種CCB或其可藥用鹽不但可產(chǎn)生協(xié)同治療效果，而且還由聯(lián)合治療獲得附加效果，例如療效意外地延長并且治療性處理更加廣泛多樣。這包括血液動力、腎臟、抗增生、抗血栓形成和抗動脈粥樣化的特性。
用于評估治療引起肥大退化的治療的心臟質(zhì)量測定提供數(shù)據(jù)支持了本發(fā)明組合的超附加作用。左心室肥大對于心肌梗塞的發(fā)展是一個獨立危險因素。因此，有效降低血壓與消退或防止左心室肥大發(fā)展能力相結(jié)合可以影響心衰的兩個重要和決定因素。
其它有益之處在于，按照本發(fā)明聯(lián)合的各個藥物的低劑量可用來減少給藥，例如給藥不但常常可減小用量而且還可減少施用次數(shù)；或可以用來消除副作用的發(fā)生率。這符合被治療患者的愿望和要求。
可以看出，纈沙坦和鈣通道阻斷劑的聯(lián)合治療通過提高功效和增加效應率產(chǎn)生更有效的抗高血壓療效(不論是惡性、原發(fā)性、腎血管、糖尿病、孤立的收縮期，或是其它繼發(fā)型高血壓)。所述組合還可有效治療或預防(急性和慢性)充血性心衰、左心室功能障礙和肥大性心肌病、糖尿病性心肌病、室上和心室心律失常、心房纖維性顫動或心房撲動?？梢赃M一步看出，纈沙坦+CCB療法在心肌梗塞及其后遺癥中顯示出有益作用。纈沙坦加CCB的組合也可有效治療動脈粥樣硬化、心絞痛(不論穩(wěn)定或不穩(wěn)定)和腎機能不全(糖尿病性和非糖尿病性)。此外，采用纈沙坦+CCB的聯(lián)合療法可改善內(nèi)皮功能障礙，由此在其中正常內(nèi)皮功能遭破壞的疾病如心衰、心絞痛和糖尿病(如非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))中產(chǎn)生療效。此外，本發(fā)明的組合可用于治療或預防繼發(fā)性醛固酮增多癥，原發(fā)性和繼發(fā)性肺部醛固酮過多癥，原發(fā)性和繼發(fā)性高血壓，腎衰病癥如糖尿病性腎病、腎小球性腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發(fā)性腎性疾病的蛋白尿癥，和腎血管高血壓，糖尿病性視網(wǎng)膜病，控制其它血管疾病，例如偏頭痛、雷諾病、腔體增生(1uminalhyperplasia)、認知機能障礙(如阿耳茨海默氏病)和中風。
所屬領域中的技術(shù)人員完全能夠選擇有關試驗模型來證實此前和此后所述的治療指征。
用纈沙坦和氨氯地平的組合進行的代表性研究采用了例如下列方法。所有試驗是在由Taconic Farms,Germantown,New York提供的自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)中進行(Tac:N(SHR)fBR)。將無線電遙測裝置(Data Sciences International,Inc.,St.Paul,Minnesota)植入所有14-16周齡的試驗動物的下腹主動脈中。在試驗開始之前令全部SHR自植入手術(shù)后至少復原2周。經(jīng)無線電傳送器持續(xù)監(jiān)測心血管參數(shù)并且傳送至接收器，隨后接收器收集數(shù)字化信號并且利用電腦數(shù)據(jù)獲取系統(tǒng)保存。監(jiān)測有意識、可自由運動且安靜的SHR在其籠中的血壓(平均動脈壓，收縮壓和舒張壓)和心律。每10分鐘監(jiān)測10秒動脈血壓和心律并且作記錄。報告各大鼠的數(shù)據(jù)代表24小時期間內(nèi)的平均值并且由每天在144個時間點收集的10分鐘間隔期樣本組成。血壓和心律的基線數(shù)值是由藥物治療之前由三個連續(xù)24小時采集的平均數(shù)據(jù)組成。將全部大鼠各自圈養(yǎng)在溫度和濕度受控制的室內(nèi)并且維持12小時光照/黑暗的周期。
除了心血管參數(shù)以外，每周測量一次所有大鼠的體重并且作記錄。由于所有處理均施用在飲用水中，所有每周測量5次耗水量。由此基于各大鼠的耗水量、飲用水中藥物的濃度和各自的體重計算出每只大鼠的纈沙坦和氨氯地平的給藥量。飲用水的所有藥物溶液均每3至4天進行更新。
在完成6周的治療后，將SHR麻醉并且迅速取出心臟。分離并取下心耳后，測量左心室和左心室加右心室(總)的重量并且作記錄。隨后左心室和全部心室的重量與體重規(guī)格化并且作出報告。報告血壓和心臟重量的所有數(shù)據(jù)代表該組的平均值+SEM。
將纈沙坦和氨氯地平經(jīng)飲用水單獨或聯(lián)合施用給開始18周齡的SHR并且連續(xù)6周。基于析因設計，采用7個處理組評估對血壓和心律的聯(lián)合治療作用。處理組由在飲用水中單獨含有濃度為240mg/L的纈沙坦(高劑量)，單獨含有120mg/L氨氯地平(高劑量)，同時含有纈沙坦(120mg/L)和氨氯地平(60)，纈沙坦(120)和氨氯地平(120)，纈沙坦(240)和氨氯地平(60)，纈沙坦(240)和氨氯地平(120)的組構(gòu)成以及定時飲水的賦形劑對照組。因此，4組SHR接受聯(lián)合治療。
對SHR進行研究，并且證實CCB的加入賦予纈沙坦單一療法另外的療效。有意識SHR中血壓的曲線下面積(AUC)反映出響應6周處理的變化。
在完成6周處理后，取出心臟評估左心室重量并且將其與體重規(guī)格化。
有效結(jié)果表明本發(fā)明的組合具有出乎意料的療效。
用纈沙坦和CCB，尤其是其非DHP代表物如維拉帕米的組合進行進一步的代表性研究。
糖尿病性腎病是末期腎病的致病因素。高血壓是糖尿病性疾病尤其是糖尿病性腎病惡化速度的一個主要決定因素。已知降低血壓可以減慢糖尿病患者中糖尿病性腎病和蛋白尿癥的降低，然而這取決于被給藥的抗高血壓的類型。
在糖尿病性SHR中高血壓的存在是腎損傷的一個重要決定因素，表現(xiàn)為機能病變?nèi)绲鞍啄蚝统⒔Y(jié)構(gòu)損傷。例如，糖尿病性SHR表現(xiàn)出心室肥大并且發(fā)展為導致死亡事件的腎病。所以，所屬領域普遍采用這種動物模型，并且適合用來評估藥物對糖尿病性腎病發(fā)展的作用。迫切需要通過治療糖尿病中的高血壓(尤其是NIDDM)來顯著提高存活率。已知CCB類藥物在例如NIDDM治療中并未被視作一線抗高血壓藥物。雖然使用CCB類藥物可以獲得某些類型的血壓降低，它們并沒有被指出用于治療與糖尿病相關的腎病。令人驚奇地是，用纈沙坦和CCB，尤其是非DHP類，優(yōu)選維拉帕米的組合治療與高血壓有關的糖尿病，可證實應用糖尿病性SHR的試驗模型中突發(fā)性死亡事件明顯減少和由此大幅度提高存活率的結(jié)果。
通過用例如鏈脲菌素處理在約6-8周齡體重約250至300g的SHR中誘發(fā)糖尿病。利用管飼法每天給藥2次。未處理糖尿病SHR用作對照組(第1組)。其它組的糖尿病SHR用30mg/kg的纈沙坦(第2組)、用20mg/kg維拉帕米(第3組)和用20mg/kg纈沙坦與15mg/kg維拉帕米的組合(第4組)處理。
在規(guī)則的基礎上，除存活率以外，監(jiān)測處理2l周后的其它參數(shù)。在研究的第21周中，測定出以下存活率
該研究的結(jié)果清楚顯示，雖然CCB通常不用來治療糖尿病患者中的高血壓，但當將纈沙坦和維拉帕米的組合(與一種藥物單獨給藥時的用量相比兩種成分在組合中的用量均減少)施用給糖尿病性SHR時不但可降低血壓，而且明顯提高存活率。在糖尿病性SHR中觀察到的提高的存活率與終末器官損害的衰減一致。所以，纈沙坦和CCB的組合可以適用于治療(并且也可以預防)糖尿病，例如糖尿病患者中的高血壓，尤其是患有NIDDM的高血壓患者中，并且可以用來減緩糖尿病性腎病的進程，例如與NIDDM有關的糖尿病性腎病，還可以用于減輕糖尿病患者中的蛋白尿癥。
本發(fā)明的一個目的在于提供一種藥物并用組合物，例如用于治療或預防選自下列的病癥或疾病高血壓，(急性和慢性)充血性心衰，左心室機能障礙和肥大性心肌病，糖尿病性心肌病，室上和心室心律失常、心房纖維性顫動或心房撲動，心肌梗塞及其后遺癥，動脈粥樣硬化、絞痛(不論穩(wěn)定或不穩(wěn)定)，腎機能不全(糖尿病性和非糖尿病性)，心衰，心絞痛，糖尿病，例如糖尿病患者中的高血壓，尤其是患有NIDDM的高血壓患者中，繼發(fā)性醛固酮增多癥，原發(fā)性和繼發(fā)性肺醛固酮過多癥，原發(fā)性和肺高血壓，腎衰病癥，如糖尿病性腎病，腎小球性腎炎，硬皮病，腎小球硬化(glomerular sclerosis)，原發(fā)性腎疾病的蛋白尿癥，以及腎血管高血壓，糖尿病性視網(wǎng)膜病，治療其它血管疾病，例如偏頭痛、雷諾氏病、腔體增生、認知機能障礙(如阿耳茨海默氏病(Alzheimer’s))和中風，該組合物含有(ⅰ)AT1拮抗劑纈沙坦或其可藥用鹽和(ⅱ)CCB或其可藥用鹽以及可藥用載體。
在這種組合物中，可以獲得成分(ⅰ)和(ⅱ)并且一起、順序或單獨以一個組合單位劑型或以兩個獨立單位劑型給藥。單位劑型也可以是一個固定組合。
本發(fā)明的另一方面是一種含有(ⅰ)AT1拮抗劑纈沙坦或其可藥用鹽和(ⅱ)CCB或其可藥用鹽以及可藥用載體的藥物組合物在制備用于治療或預防選自下列病癥或疾病的治療有效藥物組合物中的應用高血壓，(急性和慢性)充血性心衰，左心室機能障礙和肥大性心肌病，心肌梗塞及其后遺癥，室上和心室心律失常、心房纖維性顫動或心房撲動，動脈粥樣硬化、穩(wěn)定的絞痛(不論穩(wěn)定或不穩(wěn)定)，腎機能不全(糖尿病性和非糖尿病性)，心衰，心絞痛，糖尿病，例如糖尿病患者中的高血壓，尤其是患有NIDDM的高血壓患者中，繼發(fā)性醛固酮增多癥，原發(fā)性和繼發(fā)性肺醛固酮過多癥，原發(fā)性和肺高血壓，腎衰病癥，如糖尿病性腎病，腎小球性腎炎，硬皮病，腎小球硬化，原發(fā)性腎疾病的蛋白尿癥，以及腎血管高血壓，糖尿病性視網(wǎng)膜病，治療其它血管疾病，例如偏頭痛、雷諾氏病、腔體增生、認知機能障礙(如阿耳茨海默氏病)和中風。
本發(fā)明的另一個方面是一種治療或預防選自下列病癥或疾病的方法高血壓，(急性和慢性)充血性心衰，左心室機能障礙和肥大性心肌病，心肌梗塞及其后遺癥，室上和心室心律失常、心房纖維性顫動或心房撲動，動脈粥樣硬化、絞痛(不論穩(wěn)定或不穩(wěn)定)，腎機能不全(糖尿病性和非糖尿病性)，心衰，心絞痛，糖尿病，例如糖尿病患者中的高血壓，尤其是患有NIDDM的高血壓患者中，繼發(fā)性醛固酮增多癥，原發(fā)性和繼發(fā)性肺醛固酮過多癥，原發(fā)性和肺高血壓，腎衰病癥，如糖尿病性腎病，腎小球性腎炎，硬皮病，腎小球硬化，原發(fā)性腎疾病的蛋白尿癥，以及腎血管高血壓，糖尿病性視網(wǎng)膜病，治療其它血管疾病，例如偏頭痛、雷諾氏病、腔體增生、認知機能障礙(如阿耳茨海默氏病)和中風，該方法包括給需此治療的哺乳動物施用治療有效量的(ⅰ)AT1拮抗劑纈沙坦或其可藥用鹽和(ⅱ)CCB或其可藥用鹽以及可藥用載體的組合。
本發(fā)明組合中治療有效量的各成分可以同時或順序和以任何次序給藥。
相應活性成分或其可藥用鹽還可以以水合物或含有其它結(jié)晶用溶劑的形式應用。
本發(fā)明的藥物制劑可以以已知方式制備，并且適合腸內(nèi)如口服或直腸和非腸道給藥于哺乳動物(溫血動物)，包括人；所述組合物含有治療有效量的藥理學活性化合物，這些化合物可單用或與一種或多種可藥用載體，尤其是適合腸內(nèi)或非腸道應用的載體合用。
新的藥物制劑含有例如約10％至約100％，優(yōu)選80％，優(yōu)選自約20％至約60％的活性成分。本發(fā)明的用于腸內(nèi)或非腸道給藥的藥物制劑是例如單位劑型的制劑，例如糖衣片劑、片劑、膠囊或栓劑，和安瓿。這些制劑是以已知方式制備，例如通過常規(guī)的混合、制粒、包糖衣、溶解或冷凍干燥過程。因此，通過將活性成分與固態(tài)載體混合可以獲得口服用藥物制劑，如果必要可將所得混合物制粒，并且加工該混合物或顆粒，如果必要或必須，加入適當?shù)馁x形劑后得到片劑或糖包衣片芯。
所屬領域普通技術(shù)人員能夠判斷出獲得預期療效所必需的活性成分的劑量。該劑量取決于溫血動物的物種、年齡和個體情況以及給藥方式。在通常情況中，在口服給藥的情況中，對于體重約75kg的患者來說口服用的大致日劑量約為10mg至約200mg，尤其是約20mg至約120mg，最優(yōu)選約40mg至約80mg的纈沙坦和約1.0mg至約180mg，優(yōu)選約2.5mg至約50mg的CCB，這取決于具體的CCB。
下列實施例舉例說明本發(fā)明；然而，它們不以任何方式限定其范圍。纈沙坦片劑80mg+氨氯地平5mg(輥壓)
片劑纈沙坦80mg+氨氯地平5mg的配方
權(quán)利要求
1．(ⅰ)AT1拮抗劑纈沙坦或其可藥用鹽和(ⅱ)鈣通道阻斷劑或其可藥用鹽的組合在制備用于治療或預防選自下列的病癥或疾病的藥物中的用途高血壓，(急性和慢性)充血性心衰，左心室機能障礙和肥大性心肌病，心肌梗塞及其后遺癥，室上和心室心律失常，心房纖維性顫動或心房撲動，動脈粥樣硬化，絞痛(不論穩(wěn)定或不穩(wěn)定)，腎機能不全(糖尿病性和非糖尿病性)，心衰，心絞痛，糖尿病，糖尿病患者中的高血壓，NIDDM患者的高血壓，繼發(fā)性醛固酮增多癥，原發(fā)性和繼發(fā)性肺醛固酮過多癥，原發(fā)性和肺高血壓，腎衰病癥，糖尿病性腎病，腎小球性腎炎，硬皮病，腎小球硬化，原發(fā)性腎疾病的蛋白尿癥，腎血管高血壓，糖尿病性視網(wǎng)膜病，治療其它血管疾病，偏頭痛、雷諾氏病、腔體增生、認知機能障礙，阿爾茨海默氏病和中風。
2．權(quán)利要求1所述的用途，其中鈣通道阻斷劑是選自下列的DHP代表物氨氯地平、費樂地平、瑞西丁、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼魯?shù)仄健⒛崮仄?、尼索地平、尼群地平和尼伐地平，或選自下列的非DHP代表物氟桂嗪、普尼拉明、硫氮酮、芬地林、加羅帕米、米拜拉地、阿尼帕米、噻帕米和維拉帕米。
3．權(quán)利要求1中所述的用途，其中氨氯地平或維拉帕米或在各種情況中，其可藥用鹽用作成分(ⅱ)。
4．一種含有(ⅰ)AT1拮抗劑纈沙坦或其可藥用鹽和(ⅱ)鈣通道阻斷劑或其可藥用鹽以及可藥用載體的藥物并用組合物。
5．一種如權(quán)利要求4所述的藥物并用組合物，該組合物用于治療或預防選自下列的病癥或疾病高血壓，(急性和慢性)充血性心衰，左心室機能障礙和肥大性心肌病，糖尿病性心肌病，室上和心室心律失常，心房纖維性顫動或心房撲動，心肌梗塞及其后遺癥，動脈粥樣硬化，絞痛(不論穩(wěn)定或不穩(wěn)定)，腎機能不全(糖尿病性和非糖尿病性)，心衰，心絞痛，糖尿病，患有NIDDM患者的高血壓，繼發(fā)性醛固酮增多癥，原發(fā)性和繼發(fā)性肺醛固酮過多癥，原發(fā)性和肺高血壓，腎衰病癥，糖尿病性腎病，腎小球性腎炎，硬皮病，腎小球硬化，原發(fā)性腎疾病的蛋白尿癥，以及腎血管高血壓，糖尿病性視網(wǎng)膜病，治療其它血管疾病，偏頭痛、雷諾氏病、腔體增生、認知機能障礙，阿爾茨海默氏病和中風。
6．一種如權(quán)利要求4所述的藥物并用組合物，含有選自氨氯地平、費樂地平、瑞西丁、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼魯?shù)仄?、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地平的DHP代表物，或選自氟桂嗪、普尼拉明、硫氮酮、芬地林、加羅帕米、米拜拉地、阿尼帕米、噻帕米和維拉帕米的非DHP代表物，作為鈣通道阻斷劑。
7．一種如權(quán)利要求4所述的藥物并用組合物，該組合物含有氨氯地平或其可藥用鹽。
8．一種如權(quán)利要求4所述的藥物并用組合物，該組合物含有維拉帕米或其可藥用鹽。
9．一種口服應用的如權(quán)利要求4所述的藥物并用組合物，該組合物含有約10mg至約200mg纈沙坦。
10．一種口服應用的如權(quán)利要求4所述的藥物并用組合物，該組合物含有約1.0mg至約180mg鈣通道阻斷劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療或預防選自下列病癥和疾病的方法:高血壓,(急性和慢性)充血性心衰,左心室機能障礙和肥大性心肌病,心肌梗塞及其后遺癥,室上和心室心律失常、心房纖維性顫動或心房撲動,動脈粥樣硬化、絞痛(不論穩(wěn)定或不穩(wěn)定),腎機能不全(糖尿病性和非糖尿病性),心衰,心絞痛,糖尿病,患有NIDDM患者的高血壓;繼發(fā)性醛固酮增多癥,原發(fā)性和繼發(fā)性肺醛固酮過多癥,原發(fā)性和肺高血壓,腎衰病癥,如糖尿病性腎病,腎小球性腎炎,硬皮病,腎小球硬化,原發(fā)性腎性疾病的蛋白尿癥,以及腎血管高血壓,糖尿病性視網(wǎng)膜病,控制其它血管疾病,如偏頭痛、雷諾氏病、腔體增生、認知機能障礙(如阿爾茨海默氏病),和中風;該方法包括給需此治療的哺乳動物施用治療有效量的(ⅰ)AT
文檔編號A61P27/02GK1312715SQ99809776
公開日2001年9月12日 申請日期1999年7月9日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月10日
發(fā)明者M·德格斯帕羅, R·L·威波 申請人:諾瓦提斯公司