專利名稱：口服液體的粘膜粘附組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及口服液體藥物粘膜粘附組合物。
背景技術(shù)：
粘膜粘附(mucoadhesion)是多年來藥劑和藥物釋放領(lǐng)域的科學(xué)家極感興趣的技術(shù)?！罢掣健敝竷蓚€(gè)物體粘合劑和基質(zhì)(都以凝聚相形式存在)被界面力作用長時(shí)間結(jié)合在一起的關(guān)系。Patrick R.L.導(dǎo)論見粘附和粘合劑專題論文，第1卷理論(Theory)。R.L.Patrick編，Marcel Dekker Inc.(紐約)，1966,1-7頁?！罢澈蟿笔悄芡ㄟ^表面貼合將材料結(jié)合在一起的物質(zhì)。兩個(gè)材料之間的粘結(jié)使系統(tǒng)中的總表面能減少，因?yàn)閮蓚€(gè)游離表面被一個(gè)新的表面所代替?！吧镎掣健敝钢辽僖粋€(gè)表面是生物源的。當(dāng)表面是被附著的粘液層覆蓋的一種粘膜上皮，如胃腸道、鼻通道或陰道腔的內(nèi)部時(shí)，使用術(shù)語“粘膜粘附”。
粘膜粘附材料用于各個(gè)場(chǎng)合，特別是用于藥物組合物。粘膜粘附藥物組合物可用來提供延長和改善的涂復(fù)和對(duì)口腔、食道、口咽和/或胃部的保護(hù)，以抑制刺激和/或加速炎癥或損傷組織的愈合。此外，緩釋或延長的涂復(fù)提供了以較高的濃度向粘膜組織釋放治療劑的基質(zhì)，以便更有效、副作用更低和/或緩釋活性劑。
本發(fā)明組合物或直接涂敷于粘膜，或作為口服液體懸浮劑進(jìn)行給藥。因此，人們很需要能成功地和真正地粘附于胃腸道粘膜的理想制劑。
事實(shí)上，所有現(xiàn)有技術(shù)的粘膜粘附系統(tǒng)都需要聚合物以提供粘膜粘附的益處。例如，美國專利5,458,879,Singh等，1995年10月17日頒布，揭示了固體可溶的口服藥物粘膜粘附賦形劑組合物，包括約0.05-20％水溶性的粘膜粘附聚合物，所述聚合物選自聚(環(huán)氧乙烷)、聚(乙二醇)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸羥乙酯)、羥乙基乙基纖維素、羥乙基纖維素和脫乙酰殼多糖，和它們的混合物，優(yōu)選地也包括一種或多種活性藥物，特別是咳嗽/感冒藥物，濃度為約0.01-50％。
其它揭示粘膜粘附聚合物系統(tǒng)的參考資料包括EP 526,862,Esposito等，2/14/96公開，Vectorpharma；WO 91/06289,Sanvordeker等，5/16/91公開，Watson實(shí)驗(yàn)室；美國專利3,352,752,Puetzer等，11/14/67頒布；W092/21325,Fouche,12/10/92公開，Union Metropolltaine；美國專利5,225,196,Robinson,7/6/93頒布；Columbia實(shí)驗(yàn)室WO 92/09286,Davis等，6/11/92公開，Beecham Group PLC；美國專利4,427,681,Munshi等，1/24/84頒布，RVI；WO 96/20696,Ruddy等，7/11/96公開，Eastman Kodak；美國專利5,858,108,Ruddy等，12/17/96頒布，Nanosystems；EP 062,578,Bodin等，6/20/84公開，Human-Pharm實(shí)驗(yàn)室；WO 92/12600,Meignant,4/10/97公開。
本發(fā)明者令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，特定的藥用材料(二氧化鈦、硅石和/或粘土)提供了粘膜粘附作用。當(dāng)水性膠體的分散液與活性藥物以特定比例配制，并呈可流動(dòng)液體形式時(shí)，這些材料能與糖蛋白，特別是粘蛋白相互作用，轉(zhuǎn)化為粘稠的凝膠，變成有效的粘膜粘附系統(tǒng)。即使在制劑不含任何前面認(rèn)為是粘膜粘附劑，如聚合物的任何材料時(shí)也會(huì)發(fā)生該粘合。本發(fā)明的這些制劑提供了延長和改善的涂復(fù)和對(duì)口腔、食道、口咽和/或胃部的保護(hù)，以緩解刺激、疼痛和與胃腸道疾病和諸如咽喉炎(“喉痛”)和其它上呼吸道感染/疾病/刺激有關(guān)的不適。此外，這些制劑可提供一種基質(zhì)來更密切、濃縮地輸送活性組份并持久地與受刺激部位接觸。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種滯留粘膜的藥物水性液體組合物，包括(a)約2-50％組合物重量的膠體顆粒，所述的膠體顆粒選自硅石、二氧化鈦、粘土和它們的混合物；和(b)安全有效量的活性藥物，選自止痛劑、減充血?jiǎng)?、化痰藥、止咳藥、抗組胺藥、支氣管擴(kuò)張劑、局部麻醉劑、感覺器藥物(sensory agent)、口腔護(hù)理劑、各種的呼吸道藥物、胃腸道藥物和它們的混合物；其中組合物的沉降體積比大于約0.90，其中組合物的觸發(fā)(triggered)粘度比至少約1.2。本發(fā)明進(jìn)一步涉及涂覆消化道(鼻腔、口腔、食道、胃部和小腸)的方法，特別是預(yù)防或治療上呼吸道感染癥狀或上呼吸道組織刺激或損傷的方法，包括給予安全有效量的上述組合物。
除非特別指出，本文中所有的百分?jǐn)?shù)和比率以重量為基，所有的測(cè)定在室溫下進(jìn)行。本文使用的“ml”指毫升，“mm”指毫米，“nm”指納米。
附圖
簡(jiǎn)述附圖是理想的流變圖(rheogram)，它用來顯示本發(fā)明中使用的許多術(shù)語和概念。附圖是施加的剪切應(yīng)力的對(duì)數(shù)對(duì)粘度對(duì)數(shù)作圖得到的圖。A代表零剪切粘度。B代表屈服應(yīng)力，C代表高剪切粘度。
發(fā)明詳述附圖以施加的剪切應(yīng)力的對(duì)數(shù)對(duì)粘度的對(duì)數(shù)作圖。該附圖代表在控制應(yīng)力的流變計(jì)里試驗(yàn)粘稠的剪切稀化液體材料得到的代表性流變圖。在應(yīng)力斜坡試驗(yàn)(在室溫或體溫下進(jìn)行)中，根據(jù)實(shí)驗(yàn)對(duì)象，將最初的極低剪切應(yīng)力施加于樣品，逐漸但連續(xù)地增加剪切應(yīng)力，測(cè)定得出的樣品剪切速率。附圖用來定義液體材料，特別是本文要求的剪切稀化液體的粘度和流動(dòng)性質(zhì)的有關(guān)術(shù)語。本文使用的術(shù)語“剪切稀化”指施加的剪切很低時(shí)有較高粘度的液體。在較高剪切力下，剪切稀化的液體有較低的粘度。高剪切應(yīng)力下的剪切稀化組合物的低粘度特性被稱為“高剪切粘度”C。當(dāng)試驗(yàn)中施加的開始的低剪切應(yīng)力使液體里的結(jié)構(gòu)基本不受干擾時(shí)，組合物的粘度沒有很大程度的改變。但是，當(dāng)剪切應(yīng)力增加時(shí)，剪切速率(流動(dòng))會(huì)不成比例地增加，因?yàn)橐后w的內(nèi)部結(jié)構(gòu)被破壞了，相應(yīng)的是粘度減少。剛開始快速流動(dòng)時(shí)施加到液體上的應(yīng)力被稱為“屈服應(yīng)力”(或塑變值)B。
零剪切粘度A是液體制劑的內(nèi)部結(jié)構(gòu)的一個(gè)量度，為施加低于屈服應(yīng)力的應(yīng)力時(shí)的粘度。零剪切粘度可通過使用靈敏的、受控制的應(yīng)力流變計(jì)通過蠕變?nèi)崃糠椒▉頊?zhǔn)確地測(cè)定。該方法如“流變學(xué)和流變測(cè)定法實(shí)踐入門(APractical Approach to Rheology and Rheometry”,Gebhard Schramm,1994,)107頁所述，在此并入本文供參考。約0.9毫升體積液體樣品被放在流變計(jì)(Haake RS150)的平板上，35毫米、4°角度錐形測(cè)量傳感器降到測(cè)定位置。約20秒的平衡剪切施加約10-20秒；然后2分鐘不施加任何應(yīng)力。在2分鐘末，施加瞬時(shí)應(yīng)力，并在5分鐘里保持恒定。該蠕變應(yīng)力必須低于屈服應(yīng)力。這樣得到了以樣品里產(chǎn)生的應(yīng)變作為y軸對(duì)x軸上施加的蠕變應(yīng)力的時(shí)間的圖。該圖顯示，在試驗(yàn)開始時(shí)應(yīng)變瞬間增大較大，在一段時(shí)間的曲線之后顯示，應(yīng)變隨時(shí)間以直線成比例地增長。該應(yīng)變-時(shí)間直線計(jì)算得到的斜率去除施加的蠕變應(yīng)力，得到粘度。只要蠕變應(yīng)力低于液體的屈服應(yīng)力，則該方法測(cè)定的粘度是零剪切粘度A。本發(fā)明的膠體懸浮液具有高的零剪切粘度。本文組合物的零剪切粘度高于約2000帕斯卡.秒，優(yōu)選地大于約7500帕斯卡秒，更優(yōu)選地高于約25000帕斯卡秒。用于本文的其它術(shù)語的定義如下。另外，用于本技術(shù)領(lǐng)域的術(shù)語以及一般概念在“膠體和界面科學(xué)語言(The Languageof Colloid and Interface Science)”,Laurier L.Schramm，美國化學(xué)學(xué)會(huì)，1993，中加以闡述，在此并入本文供參考。
本文使用的術(shù)語“剪切”是經(jīng)受機(jī)械剪切應(yīng)力時(shí)液體變形的速率。在簡(jiǎn)單的液體剪切中，液體的連續(xù)各層彼此相對(duì)移動(dòng)，結(jié)果任何一層的位移與基離參比層的距離成正比。任何兩層的相對(duì)位移除以它們彼此之間的距離被定義為“剪切”或“剪切應(yīng)變”。剪切隨時(shí)間變化的速率被定義為“剪切速率”。
需要施加特定的力以產(chǎn)生液體的變形。對(duì)于液體里某點(diǎn)周圍的一平面面積、在面積減小的范圍里，作用于與平面平行的每單位面積的變形力的分量為“剪切應(yīng)力”。
粘稠材料的“粘度”也被稱為粘度指數(shù)，它被定義為施加于該材料的剪切應(yīng)力除以剪切速率的比率。較高粘度的材料對(duì)流動(dòng)，或?qū)σ鹆鲃?dòng)的力的抵抗力比低粘度材料的高。除非特別指出，本文所有的粘度是在剪切速率約50/秒下的粘度?？捎媚茉诳刂扑俾誓Ｊ较虏僮鞯膽?yīng)力受控的旋轉(zhuǎn)式粘度計(jì)，如Haake RS 150(Haake GmbH，德國)；Carrimed CSL 500控制應(yīng)力的流變計(jì)(TAInstruments，美國Delaware)和Rheometric SR5,(Rheometric Scientific，美國紐約州)測(cè)定本文所有的流變特征。
本發(fā)明涉及粘膜粘附制劑，包括膠體懸浮液，它在消化道和/或胃腸道的上皮上形成涂覆基質(zhì)。本文使用的術(shù)語“膠體”指細(xì)粉狀的固體材料，其中TiO2,SiO2和/或粘土(分散在另一個(gè)液相里)的粒徑一般低于10微米，或顆粒的至少一個(gè)尺寸為約1-1000納米。本發(fā)明固體顆粒的粒徑是膠體尺寸(約1納米到約10微米)，優(yōu)選的是約1000納米或更小。小粒徑增加了表面積以改善顆粒對(duì)粘蛋白的吸附或橋連。
本文使用的術(shù)語“膠體懸浮液”指這樣的系統(tǒng)，其中固體膠體顆?；旧戏稚⒃诓煌M成或狀態(tài)的連續(xù)相里，如水里。本發(fā)明的膠體懸浮液在消化道和/或胃腸道的粘膜上皮上形成涂覆的基質(zhì)。
本文使用的術(shù)語“粘膜粘附劑”或“生物粘合劑”指這樣的現(xiàn)象，其中施加到粘膜上皮上的天然或合成物質(zhì)，與粘膜層粘合，通常產(chǎn)生新的界面。(CRCCritical Reviews in Ther Drug Carrier，第5卷，第1冊(cè)(1988)第21頁。)一般來說，可通過物理或化學(xué)方法或兩者的方法得到粘膜粘附。該機(jī)制如J.Controlled Release，第2卷(1982)第257頁和J.Controlled Release，第18卷(1992)第249頁所述。上述參考文獻(xiàn)并入本文供參考。
本文使用的術(shù)語“滯留粘膜”(或“滯留”)指對(duì)正常生理推進(jìn)機(jī)制抵抗的程度，包括縱肌和環(huán)狀肌纖維收縮，它將物質(zhì)通過胃腸道輸送，即對(duì)蠕動(dòng)的抵抗性?！皽粽衬ぁ敝附M合物在胃腸道里抗液體的洗滌和溶解力的程度。本發(fā)明者已設(shè)計(jì)并使用一個(gè)試驗(yàn)，所述的試驗(yàn)測(cè)定液體制劑在消化道和/或胃腸道組織上的涂覆傾向，和抗胃腸液剪切和沖洗力的傾向。該試驗(yàn)基于用來評(píng)估胃腸道治療制劑結(jié)合能力和保留在食道粘膜上能力的方法，L.R.Fitzpatrick等，“硫糖鋁和次水楊酸鉍制劑在兔食道模型的比較(A comparisonof sucralfate and bismuth subsalicylate formulations in rabbitesophageal models)”胃腸道學(xué)(Gastroenterology)第108卷，第A94頁。該文獻(xiàn)并入本文供參考。在該方法中，新鮮收集的兔或大鼠食道被切成約2厘米長的部分。在玻璃棒上外翻使該組織粘膜表面向外。該粘膜表面然后浸在制劑里。具有優(yōu)選流變學(xué)性質(zhì)的制劑趨于在粘膜上鋪展，然后形成粘附的涂覆層?？赏ㄟ^將涂覆的組織垂直浸入胃腸液一次接一次地來回移動(dòng)來測(cè)定其對(duì)機(jī)械力和洗滌的抵抗力。測(cè)定在胃腸液里30次淋洗結(jié)束時(shí)仍涂覆在組織上的制劑量，該數(shù)值可用來確定制劑是否具有滯留粘膜的性質(zhì)(胃腸液包括唾液、胃液、腸液，它們的混合物，和美國藥典23,1995，美國藥典會(huì)議，2053頁里揭示的模擬胃液TS USP。)這可通過特定的對(duì)制劑組份的特定化學(xué)分析技術(shù)來定量，或通過在試驗(yàn)前將易測(cè)定的、非擴(kuò)散的膠體標(biāo)記材料包括在制劑中來定量。本發(fā)明的滯留粘膜組合物在模擬的唾液里淋洗30次后，有至少初始量的約80％，優(yōu)選的是至少為初始量的約85％，特別優(yōu)選的是至少為初始量的約90％仍然粘附于組織。用于該試驗(yàn)的模擬唾液根據(jù)Fusayama,T.,Katayori,S.,Nomoto,S.,1963，“金和汞合金彼此接觸時(shí)的腐蝕(Corrosion of goldand amalgam placed in contact with each other)”J.Dent.Res.42,1183-1197并作改進(jìn)而配制，含有，以毫克/毫升為基KCl 0.4；NaCl 0.4；Na2SO40.013；MgCl20.018；K2HPO44.2；KH2PO43.2,KOH 0.19和牛頜下粘蛋白4.0。
用于治療胃腸道疾病的本發(fā)明的滯留粘膜組合物在模擬胃液里淋洗30次后，至少約有初始量的80％，優(yōu)選的是初始量的約85％，最好是初始量的約90％仍然粘附于組織。
用于本文的術(shù)語“消化道”指由鼻腔、口腔、食道、胃部和小腸形成的胃腸道。
本文使用的術(shù)語“糖蛋白”指一類結(jié)合的蛋白質(zhì)，包括帶有碳水化合物基團(tuán)的蛋白質(zhì)。糖蛋白分解時(shí)得到常能還原氧化銅堿性溶液的產(chǎn)物。糖蛋白包括粘蛋白、類粘蛋白和軟骨蛋白。本文使用的術(shù)語“粘蛋白”包括包含在唾液、胃腸液中的和/或與消化道和胃腸道組織表面締合的。粘蛋白在體內(nèi)產(chǎn)生，提供粘膜表面的潤滑和保護(hù)。它由蛋白骨架構(gòu)成，在骨架上連接了許多多糖鏈。干燥狀態(tài)下，粘蛋白材料含70-80％重量的碳水化合物。粘蛋白具有高的分子量，形成長達(dá)4-6微米的線狀鏈，與吸附它的顆粒的膠體懸浮液形成橋連是有效的。(Neutra M.R.和Forstner F.J.“胃腸道粘液合成、分泌和作用。”胃腸道生理學(xué)(Physiology of the Gastrointestinal Tract),1987,975-1009。
為了使懸浮液有可接受的外觀，要求懸浮液振搖和/或倒入調(diào)羹、杯子或其它定劑量器具中時(shí)很稀。這樣的振搖和傾倒使懸浮液的剪切速率為約每秒10-1000。此外，吞咽時(shí)，液體遭受的剪切速率為約10-100/秒。為了咽下時(shí)在消化道和胃腸道上得到充分的鋪展和涂覆，懸浮液足夠稀也很關(guān)鍵。
特別是，當(dāng)本發(fā)明液體組合物遭受約100/秒的恒定剪切速率時(shí)，該組合物的粘度低于約1.5帕斯卡(pascal)秒，優(yōu)選的是低于約0.75帕斯卡秒，更優(yōu)選的是低于約0.5帕斯卡秒。
必須這樣選擇和配制本發(fā)明的固體顆粒，使本發(fā)明的制劑(下面稱為“制劑”)與消化道的粘膜表面的接觸和混合能觸發(fā)制劑轉(zhuǎn)化為更粘稠的凝膠狀混合物。換言之，制劑與胃腸液混合后，制劑的粘度大于混合前制劑的粘度或單獨(dú)的胃腸道襯里液體混合物粘度。
制劑的觸發(fā)粘度比值(“T”)可用于測(cè)定組合物顯示的上述膠凝特征的程度。測(cè)定發(fā)粘度比的訟式和方法如下所示。
本發(fā)明組合物的觸發(fā)粘度比至少約1.2，優(yōu)選的是至少約1.4，最好是至少約1.5，其中觸發(fā)粘度的定義如下T=ηgηf]]>其中ηg=凝膠的粘度ηf=本發(fā)明制劑的粘度本文使用的術(shù)語“凝膠”描述了從粘蛋白/唾液混合物和本發(fā)明制劑混合得到的物質(zhì)。為了測(cè)定其觸發(fā)粘度比，粘蛋白唾液混合物含有，以mg/ml為基，KCl 3.32；NaCl 3.32；Na2SO40.108；MgCl20.150；K2HPO434.86；KH2PO426.56,KOH 1.57，牛頜下粘蛋白83。市售的粘蛋白來自Sigma ChemicalCo.，美國MO,St.Louis，作為牛頜下粘蛋白Ⅰ型，目錄#M4503。
通過下列方法可測(cè)定制劑的觸發(fā)粘度比。首先，用剪切速率50/秒的流變計(jì)測(cè)定制劑的粘度(ηf)。為了測(cè)定ηf，將0.9ml制劑放在Haake RS150流變計(jì)的板上。溫度控制在典型的室溫，約23℃。在測(cè)量系統(tǒng)上使用覆蓋物，以防止試驗(yàn)期間水從樣品里蒸發(fā)。35毫米直徑、4度角度的錐形測(cè)量系統(tǒng)放下到樣品上，將約20/秒的平衡剪切施加20秒。靜止時(shí)間后不加應(yīng)力達(dá)2分鐘，在65秒里施加恒定的剪切速率50/秒。在60秒時(shí)間點(diǎn)從儀器上讀出粘度ηf。
為了測(cè)定ηg使0.5毫升上述粘蛋白/唾液混合物與4.5毫升制劑混合，兩者輕輕混合達(dá)5分鐘。然后將混合物裝載到用于測(cè)定ηf相同的流變計(jì)的板上，但溫度控制為人體正常的體溫，37℃。用測(cè)定ηf的同樣的流變計(jì)測(cè)量程序，根據(jù)上式，從ηf和ηg計(jì)算觸發(fā)粘度因子。
本發(fā)明的粘膜粘附分散劑有各種優(yōu)點(diǎn)保護(hù)粘膜避免受到已知會(huì)產(chǎn)生諸如胃灼熱或消化不良的刺激的酸、胃蛋白酶、膽汁、食物或飲料的損傷；引起咳嗽或咽喉痛或引起鼻充血的外源或內(nèi)源性刺激物的損傷；促進(jìn)由于潰瘍、胃內(nèi)容物返流等造成損傷的粘膜愈合；使活性物質(zhì)持續(xù)地滯留在粘膜上；在粘膜上或在整個(gè)消化道和/或胃腸道緩釋活性物；等。本發(fā)明組合物提供了在發(fā)炎的和/或損傷的組織以及正常的粘膜組織上的涂層。
優(yōu)選的是，本發(fā)明組合物只包括低水平的生物粘合聚合物，特別是高分子量聚合物，優(yōu)選的是低于約1％，更優(yōu)選的是低于約0.5％，最好是基本上沒有生物粘合聚合物，特別是高分子量聚合物；如分子量至少為約2000的聚合物，如美國專利5.458,879所述(Singh等，1995,10,17頒布)，在此并入本文供參考。優(yōu)選的是，若本發(fā)明組合物包含聚合物，膠體顆粒(粘土、硅石和/或二氧化鈦)與聚合物的比至少為10∶1，優(yōu)選的是至少20∶1，最好是至少約35∶1到45∶1。
沉降體積比本發(fā)明組合物的另一個(gè)必要特點(diǎn)在于組合物的沉降體積比，(在約48小時(shí)后)，大于約0.90，優(yōu)選的是大于約0.95，更好是大于約0.98，最好是約1。通過小心地將制劑樣品裝填入透明的玻璃量筒，蓋上蓋子以防止蒸發(fā)，讓制劑不受干擾，沒有明顯的振搖，以測(cè)定沉降體積比。至少48小時(shí)后，測(cè)定量筒里占有的總體積(VO)和總體積下由于懸浮液組份的沉積形成的任何沉降物的最終體積(VU)?！按址稚Ⅲw”，物理藥學(xué)(Physical Pharmacy)第18章，A.Martin,Lea和Febiger,Malvern,PA,1993,p480解釋了該方法，該文并入本文供參考。沉降體積比是最終體積與占據(jù)體積的比(VU/VO)。
更優(yōu)選的是，本發(fā)明組合物的膠體顆粒的濃度大于沉降體積比1.0的濃度。
微粒組份本發(fā)明組合物包括安全有效量的能提供粘膜粘附益處的微粒組份。微粒組份包括選自硅石、二氧化鈦、粘土和它們的混合物的膠體顆粒。
二氧化硅(硅石)二氧化硅占組合物的約2-50％重量，優(yōu)選的是約3-20％重量，更優(yōu)選的是約4-9％重量。本發(fā)明可使用任何可得的形式，如火成二氧化硅(funedsilicon)、沉淀二氧化硅、膠態(tài)二氧化硅、凝聚或凝膠二氧化硅。約5-20％重量火成二氧化硅特別有效。這些硅石顆?？蛇M(jìn)行化學(xué)表面改性，如用甲基硅氧烷改性，以增強(qiáng)涂層對(duì)親水物質(zhì)的組織屏障性質(zhì)。
優(yōu)選的是小粒徑的二氧化硅，即平均粒徑小于約1微米的二氧化硅。
二氧化鈦二氧化鈦的存在量占組合物的約2-50％重量，優(yōu)選的是約3-20％重量，更優(yōu)選的是約4-9％重量。任何藥用級(jí)二氧化鈦的可得形式可用于本發(fā)明，只要這類形式能得到上述粘蛋白相互作用(T值)，并得到這里所述的可接受的沉降體積比。這類形式包括金紅石、銳鈦礦晶體形式、無定形形式和為本發(fā)明的目的所接受的任何其它形式。這些二氧化鈦顆?？杀换瘜W(xué)表面修飾，如用氧化鋁、硅石或其它穩(wěn)定劑來修飾，以增強(qiáng)涂層對(duì)親水物質(zhì)的組織屏障性質(zhì)。
用于制備二氧化鈦的兩個(gè)主要方法是硫酸鹽和氯化物。這兩個(gè)方法之后常用處理和涂覆來修飾顆粒表面。特定的添加劑被用來修飾二氧化鈦，它會(huì)影響表面性質(zhì)，如在晶體表面形成鈦酸鋅的鋅鹽，在水分散液里的氧化鋁，硅石和氧化鈦包衣。有機(jī)表面處理包括表面活性劑、飽和和不飽和脂肪酸、油酸、脫水蓖麻油酸和這些化合物的衍生物，和它們的混合物。在H.S.Ritter，“二氧化鈦顏料的表面性質(zhì)”顏料手冊(cè)(Pigment Handbook),Chem.Div.PPGInd.,(1973)，第3卷，pp.169-184中可發(fā)現(xiàn)二氧化鈦的表面性質(zhì)的細(xì)節(jié)。
優(yōu)選的是小顆粒的二氧化鈦，即平均粒徑低于約1微米的二氧化鈦。更優(yōu)選的組合物包含平均粒徑約為20-400納米，更優(yōu)選是約50納米的未涂覆的二氧化鈦。二氧化鈦和硅石產(chǎn)品包括可從Warner Jenkinson，美國新澤西；Degussa，美國新澤西；Cabot Corp.美國伊利諾斯，購得的產(chǎn)品。
粘土粘土的存在水平占組合物的約2-50％重量，優(yōu)選的是約3.5-20％重量，更優(yōu)選的是約4.0-10％重量。粘土由粘土礦的細(xì)顆粒組成，它們是層狀含水(含羥基結(jié)構(gòu))的鋁、鎂、鉀、鐵和其它不很豐富的元素，特別是堿金屬和堿土金屬的硅酸鹽。優(yōu)選的是鋁、鎂和鐵的硅酸鹽。更優(yōu)選的是鋁的硅酸鹽。優(yōu)選的是硅酸鎂鋁(或硅酸鋁鎂)，天然以綠土礦，如透綠泥石、滑石粉和假藍(lán)寶石存在。用于本文的精制的硅酸鎂鋁可以Veegum的商品名購得，R.T.Vanderbilt Company,Inc.制造。
粘土也可含有不同數(shù)量的非粘土礦，如石英、方解石、長石和黃鐵礦。用于本發(fā)明優(yōu)選的粘土是水可溶脹的粘土。
本文中的術(shù)語“粘土”包括，但不限于高嶺土類礦石，如高嶺土、陶土、地開石、珍珠陶土、多水高嶺土；蛇紋石礦石，如板蛇紋石、多水高嶺土、溫石棉、葉蛇紋石、carlosturanite、鎂綠泥石、綠錐石、鮞綠泥石、磁綠泥石、garierite；滑石；葉蠟石；鐵葉蠟石；綠土，如蒙脫土、貝得石、囊脫石、水輝石、滑石粉、鋅蒙脫石、銅蒙脫石、脂鎳蛇紋石、膨潤土；伊利石礦石，如ledikete、漂云母、降解云母、水云母(hydromica)、水白云母(hydromuscovite)、含水伊利石、含水云母、K-云母、云母粘土和絹云母；云母，如偉晶巖，白云母和金云母；脆云母，如珍珠云母和綠脆云母；海綠石；綠鱗石；綠泥石和蛭石，如葉綠泥石，斜綠泥石，鮞綠泥石，鎳綠泥石(nimite),baileychlore，片硅鋁石，cookite,sudoite,franklinfurnaceite；蒙德土有效成分和海泡石礦，如硅鎂土；水鋁英石和imogolite；混合層粘土礦，如滑石-綠泥石；和它們的混合物。
優(yōu)選的粘土選自高嶺土礦、綠土、云母和它們的混合物。更優(yōu)選的是選自laponite、膨潤土、水輝石、滑石粉、蒙脫土和它們的混合物。
諸如膠體粘土的任何可得的形式均可用于本發(fā)明，如硅酸鋁鎂、膨潤土鎂、硅鎂土、膨潤土鈉稠液等。
用于本發(fā)明的粘土可為開采的、天然存在的粘土，以及合成粘土。粘土必須是藥學(xué)上可接受的。用于本發(fā)明的粘土細(xì)節(jié)和粘土礦可在下列三篇文獻(xiàn)中找到，每篇均包括入本文Kirk-Othmer，化學(xué)技術(shù)百科全書(Encyclopediaof Chemical Technology)，第4版，第6卷，381-423頁；Dell,D.J.,″在個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品中的綠土粘土”Cosmetics & Toiletries，第108卷，1993,5,pp79-85；和Theng B.K.G.，“粘土-聚合物復(fù)合物的形成和性質(zhì)”土壤科學(xué)進(jìn)展(Developments in Soil Science)，第9卷。粘土包括下列公司出售的產(chǎn)品Southern Clay Products，美國得克薩斯；Generichem，美國新澤西；R.T.Vanderbilt，美國康涅狄格；Smeotite,Inc.，美國紐約州。
活性藥物本發(fā)明組合物也包含安全有效量的至少一種活性藥物，它選自(a)止痛劑，(b)減充血?jiǎng)?c)化痰藥，(d)止咳藥，(e)抗組胺藥，(f)支氣管擴(kuò)張劑，(g)局部麻醉劑，(h)感覺器藥物(sensory agent),(i)口腔護(hù)理劑，(j)各種呼吸系統(tǒng)藥物，(k)胃腸道藥物和它們的混合物。活性藥物占組合物的約0.01-50％，優(yōu)選的是約0.1-35％重量。活性劑可為水溶的、微溶于水的或水中不溶的，粒徑一般至少為1微米。
止痛劑用于本發(fā)明的止痛劑包括麻醉止痛劑和非麻醉止痛劑，如薄荷醇，撲熱息痛，NSAID，水楊酸鹽類，包括阿司匹林(乙酰水楊酸)，雙水楊酯，水楊酸鈉，二氟尼柳等，和它們的混合物，消炎痛和NSAID的光學(xué)活性異構(gòu)體或消旋體或活性代謝物(NSAID包括丙酸衍生物、乙酸衍生物、滅酸衍生物、聯(lián)苯基羧酸衍生物和oxicams)，它們包括非諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、噁丙秦、依托度酸、消炎痛、酮咯酸、萘丁美酮、舒林酸、托美丁、甲氯芬那酸鹽、甲芬那酸、吡羅昔康、溴芬酸、卡洛芬、噻洛芬酸、環(huán)洛芬、雙氯芬酸、芐達(dá)明，它們藥學(xué)上可接受的鹽和它們的混合物。所有這些，以及其可接受的劑量范圍在下列文獻(xiàn)中加以揭示美國專利4,749,720，在1988,6,7授予Sunshine等；美國專利4,749,721，在1988,6,7授予Sunshine等；美國專利4,749,722，在1988,6,7授予Sunshine等；美國專利4,749,723，在1988,6,7授予Sunshine等；美國專利4,749,711，在1988,6,7授予Sunshine等；美國專利4,749,697，在1988,6,7授予Sunshine等；美國專利4,783,465，在1988,11,8授予Sunshine等；美國專利4,619,934，在1986,10,28授予Sunshine等；美國專利4,840,962，在1989,6,20授予Sunshine等；美國專利4,906,625，在1990,3,6授予Sunshine等；美國專利5,025,019，在1991,6,18授予Sunshine等；美國專利4,552,899在1985,11,12授予Sunshine等；事實(shí)和比較(Facts and Comparisons),1988,p.242-260，所有文獻(xiàn)在此并入全文供參考。
減充血?jiǎng)?、化痰劑、止咳劑用于本發(fā)明組合物的減充血?jiǎng)┌▊温辄S堿、苯丙醇胺、苯福林、腎上腺素、麻黃堿、它們的藥學(xué)上可接受的鹽和它們的混合物。
用于本發(fā)明優(yōu)選的化痰劑(也稱為粘液溶解劑)包括愈創(chuàng)甘油醚(guaifenesin)、碘化甘油、愈創(chuàng)木酚甘油醚(glyceryl guaiacolate)、萜品醇、氯化銨、N-乙酰半胱氨酸和溴己新、氨溴索、碘化物、它們藥學(xué)上可接受的鹽和它們的混合物。
用于本發(fā)明優(yōu)選的止咳劑包括，如薄荷醇(也可用作止痛劑)、右美沙芬、氯苯達(dá)諾、噴托維林(咳必清)、咳美芬、那可丁、苯海拉明、可待因、氫可酮、氫嗎啡酮、福米諾苯、苯佐那酯、它們的藥學(xué)上可接受的鹽和它們的混合物。
所有這些組份，以及它們的可接受劑量范圍在下列文獻(xiàn)中加以揭示列于“止痛劑”部分的授予Sunshine等的美國專利；美國專利4,619,934，在1986,10,28授予Sunshine等；事實(shí)和比較，1988,p.173-228，在此，文獻(xiàn)全文并入本文供參考。
抗組胺劑優(yōu)選地用于本發(fā)明的抗組胺劑的例子包括鎮(zhèn)靜性和非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，如苯海拉明、氯馬斯汀、氯苯那敏、右氯苯那敏、溴苯那敏、右溴苯那敏、曲普利啶、多西拉敏、曲吡那敏、賽庚啶、卡比沙明、多西拉明、溴苯海拉明、羥嗪、美吡拉敏、異丙嗪、阿伐斯汀、AHR-11325、苯茚胺、阿司咪唑、阿扎他定、氮斯汀、西替利嗪、依巴斯汀、fexofenadine、酮替芬、lodoxine、loratidine、descarboethoxyloratadine、左旋卡巴斯汀、mequitazine、奧沙米特、司他斯汀、他齊茶堿、替美斯汀、特非那定、曲吡那敏、特非那定羧酸鹽、苯托沙敏、非尼拉敏、它們的藥學(xué)上可接受的鹽、它們的藥物活性代謝物、光學(xué)活性異構(gòu)體或消旋體，和它們的混合物。下列文獻(xiàn)揭示了所有這些抗組胺藥，以及它們的藥學(xué)上可接受的劑量范圍列于“止痛劑”部分的授予Sunshine等的美國專利；事實(shí)和比較，1988,p.188-195，在此并入這些文獻(xiàn)的全文供參考。
支氣管擴(kuò)張劑有用的支氣管擴(kuò)張劑是如硫酸特布他林、異他林、氨茶堿、膽茶堿、dyphylline、ethylnorepinephrine、異丙腎上腺素(isoproterenol)、麻黃堿、異丙腎上腺素(isoprenaline)、奧西那林、bitoterol、茶堿、沙丁胺醇、重酒石酸異丙腎上腺素重酒石酸苯福林、比托特羅、硫酸麻黃堿、乙酸吡布特羅、它們的藥學(xué)上可接受的鹽和它們的混合物。在事實(shí)和比較，1998,p.173b-179e中揭示了所有這些支氣管擴(kuò)張劑，以及它們的可接受的劑量范圍，在此并入本文供參考。
局部麻醉劑局部麻醉劑包括利多卡因、辛可卡因、達(dá)克羅寧、苯佐卡因、氨苯丁酯、丁卡因、普莫卡因、它們的藥學(xué)上可接受的鹽和它們的混合物。在事實(shí)和比較，1998,p.601-607中揭示了所有這些藥劑，以及它們的可接受的劑量范圍，在此并入本文供參考。
感覺器藥物本文有用的感覺器藥物選自清涼劑、促唾液分泌劑、溫?zé)釀?。這些藥劑在組合物中的存在量占組合物的約0.001-10％重量，優(yōu)選的是約0.1-1％重量。
合適的清涼劑包括羧酰胺類(carboxamides)、薄荷醇、麝香草酚、樟腦、辣椒、苯酚、桉樹油、苯甲醇、水楊醇、乙醇、丁香芽油和己雷瑣辛、縮酮類、二醇類和它們的混合物。優(yōu)選的清涼劑是對(duì)烷羧酰胺類，如N-乙基-對(duì)-烷-3-甲酰胺(Sterling Organics提供的WS-3)，這由美國專利4,136,163(1979年1月23日授予Watson等)提出，在此全文并入本文供參考。另一個(gè)優(yōu)選的對(duì)烷羧酰胺類藥劑是N,2,3-三甲基-2-異丙基丁酰胺，稱為“WS-23”，和WS-3和WS-23的混合物。
其它優(yōu)選的清涼劑選自薄荷醇、3-1-氧基丙-1,2-二醇，稱為TK-10，由Takasago Perfumery Co.,Ltd.(日本東京)提供，薄荷酮甘油縮酮，稱為MGA，由Haarmann and Reimer制造，乳酸酯，稱為Frescolat，由Haarmannand Reimer制造，和它們的混合物。
其它的清涼劑包括環(huán)狀砜和亞砜和其它物質(zhì)，所有這些都述于美國專利4,032,661,1977,6,28授予Rowsell等，在此并入本文供參考。
本文的術(shù)語“薄荷醇”和“基”包括這些化合物的右旋和左旋異構(gòu)體和它們的消旋混合物。
美國專利4,459,452(1984,7,10授予Amano等，在此并入本文供參考)揭示了TK-10。
本發(fā)明的促唾液分泌劑包括Jambu,Takasago Perfumery Co.,Ltd制造，日本東京。
溫?zé)釀┌ɡ苯泛蜔熕狨?，如煙酸芐酯。
各種呼吸道藥物用于本發(fā)明的各種呼吸道藥物選自白三烯受體拮抗劑，如zafirlukast,zileuton；鼻吸入產(chǎn)品，如皮質(zhì)類固醇，其它甾族化合物，倍氯米松，氟尼縮松，曲安西龍；粘液溶解劑，如乙酰半胱氨酸；抗膽堿能劑，如異丙托溴銨；色甘酸鈉，奈多羅米鈉；肺表面活性劑；和它們的混合物。
這些藥劑在組合物中優(yōu)選的存在量為組合物的約0.001-10％重量，優(yōu)選的是約0.1-5％重量。
口腔護(hù)理劑本發(fā)明的活性劑也包括用于治療口腔疾病，如牙斑、齒齦炎、牙周疾病、口腔異味和齲齒的藥劑。這些藥劑包括抗微生物劑，氟化物，抗炎劑，雙膦酸鹽類，抗結(jié)石劑，如焦磷酸鹽，H-2受體拮抗劑，和它們的混合物。
抗微生物劑本發(fā)明組合物中也可存在抗微生物劑。這類合適的藥劑可包括，但不限于，三氯生，5-氯-2-(2,4-二氯苯氧基)-苯酚，在美國專利3,506,720和歐洲專利申請(qǐng)0,251,591(申請(qǐng)人Beecham Group,PLC,1988,1,7公開)中揭示，在The Merck Index，第11版(1989)，1529頁(登錄號(hào)9573)中述及；洗必泰(Merck Index，第2090號(hào))，阿來西定(Merck Index，第222號(hào))；?？颂娑?MerckIndex，第4624號(hào))；sanguinarine(Merck Index，第8320號(hào))；苯扎氯銨(MerckIndex，第1066號(hào))；水楊苯胺(Merck Index，第8299號(hào))；度米芬(Merck Index，第3411號(hào))；西吡氯銨(CPC)(Merck Index，第2024號(hào))；氯化十四烷基吡啶鎓(TPC)；氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶鎓(TDEPC)；octenidine；地莫匹醇；辛哌醇和其它哌啶子基衍生物；煙酸制劑(nicin preparations)；鋅/二價(jià)錫離子劑；抗生素，如羥氨芐青霉素-克拉維酸復(fù)合片，羥氨芐青霉素，四環(huán)素，強(qiáng)力霉素，二甲胺四環(huán)素，和甲硝唑；制霉菌素，鞣酸(形成唇皰疹、面部單純皰疹和口潰瘍的保護(hù)膜)，克霉唑，尿素過氧化物，氨來呫諾(用于治療口瘡性潰瘍)；和上述抗微生物抗牙斑劑的類似物和鹽?？刮⑸飫┮话銥楸景l(fā)明組合物的約0.1-5％重量。
抗炎劑本發(fā)明組合物里也可存在抗炎劑。這些藥劑在止痛劑部分里作了揭示。抗炎劑一般占本發(fā)明組合物的約0.001-5％重量。
氟離子本發(fā)明也可摻入游離的氟離子。優(yōu)選的游離氟離子可由氟化鈉、氟化亞錫、氟化銦和單氟磷酸鈉提供。氟化鈉是最優(yōu)選的游離氟離子。Norris等，美國專利2,946,725,1960,7,26頒布和Widder等，美國專利3,678,154,1972,7,18頒布，揭示了這類鹽和其它物質(zhì)。這些專利在此并入本文供參考。
本發(fā)明可含有約50ppm到約3500ppm，優(yōu)選的是約500-3000ppm游離氟離子。
抗結(jié)石劑本發(fā)明也包括抗結(jié)石劑，優(yōu)選的是來自焦磷酸鹽的焦磷酸鹽離子源。用于本發(fā)明組合物的焦磷酸鹽包括焦磷酸二堿金屬鹽、焦磷酸四堿金屬鹽和它們的混合物。焦磷酸二氫二鈉(Na2H2P2O7)、焦磷酸四鈉(Na4P2O7)和焦磷酸四鉀(K4P2O7)的非水合形式和水合形式是優(yōu)選的。在本發(fā)明組合物中，焦磷酸鹽的存在有3種方式主要是溶解的、主要是未溶的或是溶解和未溶解的焦磷酸鹽的混合物。
主要包含溶解的焦磷酸鹽的組合物是指至少一種焦磷酸鹽離子源的量足以提供至少約1.0％游離焦磷酸鹽離子的量的組合物。游離焦磷酸鹽離子的量可為約1-15％，優(yōu)選的是約1.5-10％，最好是約2-6％。游離的焦磷酸鹽離子可根據(jù)組合物的pH而以各種質(zhì)子化狀態(tài)存在。
主要包含未溶解的焦磷酸鹽的組合物指組合物中含有不多于約20％，較好的是少于約10％的溶于組合物中的總焦磷酸鹽。在這些組合物中，焦磷酸四鈉是優(yōu)選的焦磷酸鹽。焦磷酸四鈉可為無水鹽形式或十水合物形式，或固體形式穩(wěn)定的其它種類。鹽為其固體顆粒形式，它可為晶體和/或無定形狀態(tài)，鹽的粒徑最好足夠小到外觀上可接受并在使用時(shí)很容易溶解。用于制備這些組合物的焦磷酸鹽的量為任何牙垢控制有效量，通常占組合物的約1.5-15％重量，優(yōu)選的是約2-10％重量，最好是約3-8％重量。
組合物也可包含溶解的和未溶解的焦磷酸鹽的混合物?？墒褂蒙鲜龅娜魏谓沽姿猁}。
Kirk& Othmer，在Encyclopedia of Chemical Technology，第三版，第17卷，Wiley-Interscience Publishers(1982)中詳細(xì)揭示了焦磷酸鹽，在此全文，包括Kirk & Othmer中引用的文獻(xiàn)都并入本文供參考。
可使用任選的藥物來代替焦磷酸鹽或與焦磷酸鹽組合，包括聚氨基丙磺酸(AMPS)、檸檬酸鋅三水合物、多磷酸鹽、雙膦酸鹽(如EHDP；AHP)、多肽(如聚天冬氨酸和聚谷氨酸)，和它們的混合物。
H-2受體拮抗劑本發(fā)明的活性劑也可為選擇性的H-2拮抗劑，包括美國專利5,294,433(1994,3,15授予Singer等)揭示的化合物，在此將該專利全文并入本文供參考。
胃腸道藥劑優(yōu)選地用于本發(fā)明的胃腸道藥物的例子包括抗膽堿能劑，包括阿托品、克利溴銨(clidinium)和雙環(huán)維林；抗酸劑，包括氫氧化鋁、堿式鉍鹽，如堿式水楊酸鉍、雷尼替丁檸檬酸鉍、堿式檸檬酸鉍、堿式硝酸鉍，多硫酸化糖類的鋁或鉍鹽，如蔗糖八硫酸鋁或蔗糖八硫酸鉍，二甲硅油，碳酸鈣和鎂加鋁(其它的抗酸劑例子可于21CFR 331.11中找到，在此并入本文供參考)；H2-受體拮抗劑，包括西米替丁，法莫替丁，尼扎替丁和雷尼替丁；輕瀉藥，包括比沙可定、吡苯氧磺鈉(picosulfate)和casanthrol(其它的輕瀉藥例子可在Federal Registry，第50卷，第10號(hào)，1985,1,15,2152-58中找到，在此并入本文供參考)；胃保護(hù)劑，包括硫糖鋁和硫糖鋁濕凝膠；胃動(dòng)力藥和促運(yùn)動(dòng)藥(prokinetic agent)，包括cisapride、甲氧氯普胺和eisaprode；質(zhì)子泵抑制劑，包括奧美拉唑、lanzoprazole和止瀉劑，包括地芬諾酯和洛哌丁胺；抑制引起潰瘍的細(xì)菌幽門螺桿菌生長或殺這類細(xì)菌的藥物，如阿莫西林、甲硝唑、紅霉素或呋喃妥因，和如美國專利5,256,684,1993,10,26頒布，授予Marshall，揭示的用于治療H.pylori的其它藥劑，在此全文并入本文供參考；用于治療潰瘍和其它胃腸道疾病的多陰離子材料，包括支鏈淀粉、carragemum、硫酸化的糊精、六磷酸肌醇或其它類似的藥劑。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”指從藥學(xué)上可接受的無毒堿，包括無機(jī)堿和有機(jī)堿，制備的鹽。來自非有機(jī)堿的鹽包括鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、亞鐵鹽、鋅鹽、亞錳鹽、鋁鹽、鐵鹽、錳鹽等。衍生自藥學(xué)上可接受的有機(jī)無毒堿的鹽包括伯胺、仲胺、叔胺和季胺、包括天然存在的取代胺的取代胺、環(huán)狀胺和堿性離子交換樹脂的鹽，如三乙胺、三丙胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普羅卡因、N-乙基哌啶、海巴明(hydrabamine)、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂等的鹽。
已知對(duì)胃腸道疾病有效的植物或其它天然物質(zhì)的萃取物也可用本發(fā)明粘膜粘附組合物的遞送。
藥學(xué)上可接受的賦形劑本發(fā)明的膠體懸浮液的液相通常是水。這些組合物包含占組合物約5-98％重量，較好的是約70-95％重量的水。
任選的是，這些水性組合物也含有適當(dāng)量的防腐劑、緩沖劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、天然或人工的甜味劑、遮味劑、著色劑和調(diào)味劑，以使最終產(chǎn)物有美好的味道和外觀。組合物也可包含抗氧化劑，如丁基化的羥基苯甲醚或丁基化的羥基甲苯，和防腐劑，如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯或苯甲酸鈉，以延長和增加保存期限。
為了使固體顆粒，特別是含有硅石的制劑形成稠厚的分散體，從而提供穩(wěn)定性，本發(fā)明組合物可任選地含有約0.005-3％，較好的是約0.01-1.5％取代或未取代的短鏈，如C1到C6的烷基或芳基羧酸，包括檸檬酸、酒石酸、丁酸、乙酸、蘋果酸、馬來酸、琥珀酸，它們的混合物和它們的鹽。特別優(yōu)選的是檸檬酸鈉。
上述止痛劑部分列出的授予Sunshine等的美國專利揭示了可用于配制口服劑型的藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑的特定例子。
藥學(xué)上可接受的水性鼻用賦形劑對(duì)于鼻用組合物，本發(fā)明組合物包含藥學(xué)上可接受的鼻內(nèi)載體。用于本文優(yōu)選的是鹽水溶液載體。這些溶液通常含有Remington’s PharmaceuticalSciences，第19版(1995)p.1502中充分揭示的氯化鈉作為鹽，在此將該文獻(xiàn)并入本文供參考。鹽在溶液里的存在水平是占溶液的約0.01-2％重量，優(yōu)選的是約0.5-1.0％重量。合適的藥學(xué)上可接受的無毒鼻用載體是本技術(shù)領(lǐng)域公知的。很顯然，對(duì)合適載體的選擇需根據(jù)所需的特定鼻用劑型的確切性質(zhì)，如活性劑是否配制成鼻用溶液(用作滴劑或用作噴霧劑)、鼻用懸浮液、鼻用軟膏、鼻用凝膠或另一種鼻用劑型而定。優(yōu)選的鼻用劑型是溶液劑、懸浮液和凝膠，它們通常在大量水(優(yōu)選的是純水)中含有氯化鈉。也可存在少量其它組份，如pH調(diào)節(jié)劑(如HCl的酸)、乳化劑或分散劑、緩沖劑、防腐劑、濕潤劑和膠凝劑。最好是，鼻用組合物是等滲的，即它與血液和淚液具有相同的滲透壓。
任選的增稠助劑任選的是，也可存在組合物的約0.1-50％重量，優(yōu)選的是約1-30％重量，更優(yōu)選的是約5-20％重量的增稠助劑。這些增稠助劑是低分子量的一元醇和多元醇，選自單糖，如葡萄糖(右旋糖)、果糖(左旋糖)；二糖，如蔗糖、乳糖、麥芽糖、纖維二糖和其它糖，核糖，甘油，山梨醇，木糖醇，肌醇，丙二醇，半乳糖，甘露糖，木糖，鼠李糖，戊二醛，轉(zhuǎn)化糖，乙醇，蜂蜜，甘露醇，聚乙二醇，丙三醇和它們的混合物；優(yōu)選的多元醇選自蜂蜜、山梨醇、甘油、丙三醇和它們的混合物。
這些化合物增加了本發(fā)明組合物的物理穩(wěn)定性。另外，這些增稠助劑在給藥前使組合物具有合適的稠度，結(jié)果給藥后在粘膜上達(dá)到最佳程度的鋪展。特別是，這些增稠助劑會(huì)降低或延遲處于分散體中的微粒橋接或被粘膜的粘蛋白吸附的速率，這使組合物在觸發(fā)引起組合物粘度增長前能更好地鋪展并涂覆于組織。
使用和制備組合物的方法本發(fā)明組合物可以安全有效量，通過口服(吞咽制劑)給藥，典型的是給予口腔(噴入口腔、通過小藥囊或一般的局部給藥)和/或鼻內(nèi)給藥。
本文使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”表示存在于本發(fā)明組合物里的組份是相容、安全的并適合于口服、口內(nèi)和/或鼻內(nèi)給予人體或低等動(dòng)物。用于本文的術(shù)語“相容的”表示藥物組合物的組份能彼此混合，在一般使用條件下不發(fā)生降低藥物組合物的藥物療效和/或安全性的相互作用。
本文使用的術(shù)語“安全有效量”表示，在良好的醫(yī)學(xué)/牙科學(xué)判斷范圍里，硅石、二氧化鈦、粘土或活性劑等的用量高到足以明顯(肯定)改進(jìn)被處理的病情或達(dá)到所需的結(jié)果，但低到足以避免嚴(yán)重的副作用(合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比)。安全有效量會(huì)隨著被治療的特定疾病、病人的年齡和身體情況、病情的嚴(yán)重程度、治療期限、共存療法的性質(zhì)、所用顆粒或活性劑的特定形式和與顆粒或活性劑共存的特定賦形劑而改變。
給予的藥物粘膜粘附組合物的量根據(jù)活性組份和/或制劑里的特定組份的百分?jǐn)?shù)，如止痛劑、減充血?jiǎng)?、咳嗽抑制劑、祛痰劑、抗組胺劑、呼吸道藥物、胃腸道藥物等，所需的每次劑量，穩(wěn)定性，釋放特征和其它藥物參數(shù)而定。
通常，每天給予約0.2-500mg/kg，優(yōu)選的是約1-300mg/kg，最好是約5-200mg/kg藥物組合物。該用量可每天單劑給予，或優(yōu)選的是每天多(2-6)劑給予，或在治療期間作為緩釋劑型給予。一般來說，本發(fā)明藥物組合物每次劑量范圍是約1-25mg/kg，優(yōu)選的是約2-15mg/kg，最好是約3-10mg/kg。雖然高于前述的劑量是有效的，但必須很當(dāng)心地防止一些個(gè)體中出現(xiàn)副作用。
可這樣給予本發(fā)明的液體組合物用組合物淋洗口腔，然后吞下或吐出組合物。另外，組合物可鼻內(nèi)給藥，或作為液體經(jīng)口腔給藥，或噴入口腔或噴入咽喉后部。另外可將本發(fā)明的液體組合物填充入軟明膠膠囊(或其它軟膠囊)里。通過使個(gè)體咀嚼液體膠囊而將液體釋放入口腔、咽喉和/或消化道。
優(yōu)選的是，鼻內(nèi)組合物通過局部使用(噴霧和/或滴入)，將安全有效量的組合物施加于鼻粘膜來治療鼻的癥狀。對(duì)鼻粘膜局部給藥的頻率可以改變，依個(gè)人或醫(yī)療要求而定，一般是每天約一次到四次，優(yōu)選的是每天兩次。一次局部劑量是每個(gè)鼻孔噴霧一到四次。
本發(fā)明鼻用組合物所需的等滲性通過使用，如已存在的氯化鈉或其它藥學(xué)上可接受的物質(zhì)，如右旋糖、硼酸、檸檬酸、酒石酸鈉、磷酸鈉、磷酸鉀、丙二醇或其它無機(jī)或有機(jī)溶質(zhì)或其混合物來達(dá)到。氯化鈉是特別優(yōu)選的含鈉離子的緩沖劑。Remington’s Pharmaceutical Sciences第1491-1497頁(Alfonso Gennar第18版，1990)揭示了氯化鈉等價(jià)物的例子。
給予本發(fā)明組合物劑量時(shí)，很重要的是不用水或其它液體進(jìn)一步稀釋組合物。進(jìn)一步稀釋會(huì)降低或消除本發(fā)明組合物的粘膜粘附性質(zhì)。
本發(fā)明液體組合物可通過常規(guī)的藥學(xué)實(shí)踐來制備。在制備液體口服劑型時(shí)，活性組份和微粒組份摻入符合常規(guī)藥學(xué)實(shí)踐以水為基的口服可接受的藥物載體。如上所述，可給予該液體組合物，或可將液體組合物摻入明膠膠囊(或其它軟膠囊)，給藥時(shí)進(jìn)一步咀嚼或刺破膠囊來攝入組合物。Remington’sPharmaceutical Sciences第19版，1995，第Ⅱ卷(Alfonso R.Gennaro，編輯)，1509-1518頁和1615-1649頁揭示了膠體分散液、懸浮液和/或這些物質(zhì)摻入明膠膠囊的制備方法，在此將該文獻(xiàn)并入本文供參考。
下列實(shí)施例闡述了本發(fā)明的實(shí)施方案，其中結(jié)合了必要的組份和任選的組份。本發(fā)明不為這些實(shí)施例所限制。
實(shí)施例1用于治療胃腸道疾病的含堿式水楊酸鉍的分散液

制備攪拌下，向水里加入TiO2以得到均勻的分散液。加入堿式水楊酸鉍粉末，攪拌5分鐘。通過超聲波處理進(jìn)一步分散整個(gè)混合物以保證完全、均勻地分散?？杉尤胝{(diào)味劑如薄荷，和諸如糖精鈉的甜味劑。
使用患有胃炎的人用湯匙攝入該制劑。每2小時(shí)給予2湯匙，向胃部粘膜表面釋放活性劑，緩解不適。
1均勻、球形和表面未涂覆的約50納米直徑的最初粒徑?？捎肗.Kallay andE.Matijevic.Langmuir 1,195頁，1985揭示的方法制備。
實(shí)施例2以遠(yuǎn)端食管和食管括約肌為靶的氫氧化鋁抗酸劑。

制備通過攪拌在純水里的硅石來制備6％硅石在水中的分散液。得到均勻分散液后，攪拌下加入氫氧化鋁粉末。用超聲波能量處理該混合物(通過該方法，小聚集體形式的硅石顆粒被分散，遷移并涂敷于氫氧化鋁凝膠顆粒)。通過超聲處理得到均勻的分散液后，于緩和攪拌下加入最后的2.3％硅石。按需加入調(diào)味劑和甜味劑。沉降體積比為1。
使用患有由于返流的胃灼熱的病人每2小時(shí)吞下一湯匙制劑。隨著抗酸制劑接觸到食管粘膜時(shí)幾乎馬上停止了胃灼熱不適。一些氫氧化鋁抗酸劑被保留在遠(yuǎn)端的食管區(qū)域里，準(zhǔn)備中和可能返流至此的任何更多的胃酸。
2(Cab-O-Sil M5)由Cabot Corporation出售。
實(shí)施例3涂覆粘膜和滯留增加的硫糖鋁分散液

制備使Cab-O-Sil和水合并，用手振搖，直到得到均勻的分散液。加入山梨醇并混合。加入硫糖鋁并用刮勺手工混合。制劑是稠厚的糊劑。加入檸檬酸鈉二水合物，再混合。隨著加入檸檬酸鈉而使制劑液化。以超聲波能量處理，直至形成顯微鏡下均勻的分散液。按需加入調(diào)味劑和甜味劑。
使用患有食管炎的病人每天兩次吞下一湯匙制劑，直至食管炎緩解為止。該制劑的沉降體積比為1。
3(Cab-O-Sil M-5):Cabot Corporation出售4購自Katsura，日本。
實(shí)施例4具有改善的食管滯留性的含碳酸鈣的抗酸劑。

5ⅡA型6薄荷醇，由Takasago制備的3-1-氧基丙-1,2-二醇
7N-乙基-對(duì)-基-3-甲酰胺制備除了2％水外，使所有的水與硅酸鎂鋁混合，在高剪切下攪拌至少一小時(shí)。加入甘油和山梨醇，徹底混合。劇烈攪拌下加入碳酸氫鉀和碳酸鈣以達(dá)到稠度均勻。加入蔗糖并攪拌，得到均勻的稠度。將TK-10、磷酸參賽二氫鉀、香草奶油調(diào)味劑和綠色著色劑溶于剩余的2％水中。加至其它組份，混合得到均勻的稠度。使0.16％苯甲醇與對(duì)羥苯甲酸酯類混合，加到其它的組份中并混合得到均勻的稠度。使薄荷調(diào)味劑、0.04％苯甲醇和WS-3混合，加到其它組份中，混合至均勻的稠度。加入過氧化氫，混合約10分鐘。該組合物的沉積體積比為1。零剪切粘度是256,800帕斯卡秒，觸發(fā)粘度比是2.37，在100/秒時(shí)的高剪切粘度是0.848帕斯卡秒。用上述討論的方法以唾液淋洗30次后剩余的百分?jǐn)?shù)是90.3％。
使用由患有胃灼熱的病人吞咽1或2湯匙制劑。一般來說，緩解胃灼熱痛只需給藥一次，緩解極為迅速。
實(shí)施例5對(duì)于胃灼熱有改進(jìn)的食道滯留性的含堿式水楊酸鉍的液體

8ⅡA型制備除了2％水外，其它水與硅酸鎂鋁混合，在高剪切下攪拌至少1小時(shí)以完全水化。加入堿式水楊酸鉍，攪拌10分鐘。用超聲波能量分散20分鐘。另將所有其它組份溶于剩余的2％水中。加到硅酸鎂鋁/鉍分散液中，攪拌15分鐘。pH調(diào)節(jié)到約4.2。沉降體積比是1。零剪切粘度是1,090,000帕斯卡秒。觸發(fā)粘度比是1.26,100/秒下的高剪切粘度是0.705帕斯卡秒。用上述方法進(jìn)行唾液淋洗30次后剩余的百分?jǐn)?shù)是94.8％。
使用患有胃灼熱的病人在不適開始后馬上攝入一湯匙制劑。幾乎馬上緩解了胃灼熱，掩蓋的涂層保留在食管上以防止在以后數(shù)小時(shí)里其它返流再導(dǎo)致疼痛。
實(shí)施例6治療咽喉痛和咳嗽的潤喉賦形劑

9薄荷醇，由Takasago制造的3-1-氧基丙-1,2-二醇10ⅡA型制備使所有水與硅酸鎂鋁混合，在高剪切下攪拌至少1小時(shí)以完全水化。向硅酸鎂鋁分散液里加入聚氧乙烯40硬脂酸酯、檸檬酸、檸檬酸鈉、苯甲酸鈉和糖精鈉。另外合并乙醇和丙二醇，混合。向乙醇/丙二醇混合物里加入薄荷醇、桉樹油、TK10和右美沙芬。向含有硅酸鎂鋁的主容器里加入乙醇/丙二醇溶液，混合。加入蜂蜜、調(diào)味劑和著色劑，混合10分鐘。在最后步驟里加入磨細(xì)的愈創(chuàng)木酚甘油醚粉末，混合至少10分鐘。沉積體積比大于約0.98。零剪切粘度是55,400帕斯卡秒。觸發(fā)粘度比是1.33,100/秒下的高剪切粘度是0.282帕斯卡秒。
使用當(dāng)15cc上述組合物通過調(diào)羹給予患有咳嗽或喉痛的病人時(shí)，液體在喉部散布，給出了潤喉的涂層使喉痛和咳嗽降到最少。喉感覺到潤喉的材料至少達(dá)1小時(shí)，不要通過飲用液體飲料來洗去。制劑也提供了有效量的止咳藥物，右美沙芬氫溴化物。有痰的濕咳病人吞下15cc組合物B。賦形劑的潤喉性質(zhì)和愈創(chuàng)木酚甘油醚祛痰作用的組合增強(qiáng)了清除粘液的能力。喉部也得到潤喉的作用。全身釋放有效量的鎮(zhèn)咳劑右美沙芬。實(shí)施例6的止咳藥物也可用苯海拉明、可待因、氫可酮和氫嗎啡酮代替。
實(shí)施例7用于咳嗽刺激所致喉潤喉痛，并通過吸入長時(shí)間釋放芳香的薄荷醇以治療咳嗽的緩解和潤喉賦形劑

制備使USP級(jí)乙醇和丙二醇在一個(gè)容器里混合。加入薄荷醇和桉樹油，混合得到澄清溶液(助溶劑溶液)。將水放在一個(gè)獨(dú)立的混合容器里。加入除了助溶劑溶液和硅石外的所有其它組份，攪拌到溶解。將助溶劑溶液加到水溶液里?；旌?。在推進(jìn)器型混合器的中等混合下慢慢加入硅石。所有的硅石加入后，再連續(xù)混合5-10分鐘。過度混合或混合強(qiáng)度太高，如用高剪切混合器混合會(huì)使產(chǎn)品太薄，粘度穩(wěn)定性不良。混合脫氣以除去氣泡。
使用由于在放置時(shí)為高粘度，高剪切時(shí)明顯變薄的性質(zhì)組合，該制劑能被噴成霧狀，形成細(xì)的噴霧涂敷在喉的后部。產(chǎn)品被填充入手工操作的噴霧泵和附有一管的瓶，它用來壓下舌頭，同時(shí)使噴霧的分散液對(duì)著舌和喉的后部(裝有長的喉接合器的Mistette Mark Ⅱ,CalMarAlbert GmbH)。對(duì)患有感冒或流感引起的咳嗽，和/或喉腫痛的病人的喉后部撳5下噴霧，向患區(qū)釋放1毫升分散液。大多數(shù)制劑保留在喉和咽區(qū)，而不被吞下。制劑里的5毫克薄荷醇隨每次呼吸揮發(fā)，它在治療涂層上通過，進(jìn)入肺部，在此它緩解了咳嗽反射。在上述實(shí)施例中，苯佐卡因可被局部麻醉劑，如利多卡因和地布卡因代替。這些組合物也可用于漱口，其中在口腔里用15毫升淋洗或漱口約30秒，然后吐出。
實(shí)施例8具有緩解和長時(shí)間作用的口氣清新的口腔淋洗劑

制備組合物A1)混合乙醇、丙二醇和甘油。將水楊酸甲酯、麝香草酚、桉樹油和薄荷醇溶于該溶劑混合物。
2)另在推進(jìn)器型混合器的中等混合下使Cabosil分散在水中。加入所有硅石后，再連續(xù)混合5-10分鐘。過度混合或混合強(qiáng)度太高，如用高剪切混合器得到的會(huì)使產(chǎn)品太薄，粘度穩(wěn)定性不良。向硅石分散液里加入苯甲酸鈉，緩緩地混合溶解。
3)將來自步驟1的所有溶劑溶液倒入硅石分散液中?；旌舷露虝r(shí)間脫氣以除去氣泡。
組合物B1)使所有的水與粘土混合，在高剪切下混合至少1小時(shí)，以使粘土完全水化。
2)在分開的容器里，使乙醇、丙二醇和甘油混合。向該溶劑混合物里加入薄荷醇、桉樹油和麝香草酚，蓋上容器攪拌至少10分鐘。
3)向水化的粘土里加入帶有芳香組份的助溶劑混合物，緩緩攪拌至少5分鐘。加入水楊酸甲酯、糖精和十二烷硫酸鈉，緩緩攪拌再混合15分鐘。
使用將10-20毫升淋洗劑放入口腔，在吐出前在嘴里來回涮洗30秒。從口腔里有效地除去引起臭味的物質(zhì)，在口腔里和舌上保留一薄層令口氣清新的藥物層。
實(shí)施例9口服喉止痛糖漿。

11均勻、球形、表面上沒有涂覆，最初粒徑為50納米。它可通過N.Kallayand E.Matijevic,Langmuir 1,195頁，1985中揭示的方法制備。
制備將薄荷醇和檸檬調(diào)味劑溶于丙二醇和乙醇的混合物里。另用來自推進(jìn)器型混合器的中等混合將二氧化鈦分散在純水里。剩余的組份加到二氧化鈦/水分散液里，繼續(xù)緩緩混合以溶解各組份。最后，將在乙醇和丙二醇的薄荷醇溶液加到含水部份中，如前面那樣繼續(xù)混合約10分鐘。
使用患有喉痛和炎癥的病人每小時(shí)使用一茶匙以緩解炎癥組織。
在上述實(shí)施例中，薄荷醇可用上述止痛劑部分列出的NSAIDs代替。
實(shí)施例10滯留粘膜的鼻內(nèi)噴霧減充血?jiǎng)?

12均勻、球形、表面上沒有涂覆，最初粒徑為50納米。它可通過N.Kallayand E.Matijevic,Langmuir 1,195頁，1985中揭示的方法制備。
制備組合物A通過高剪切混合至少1小時(shí)使粘土分散于水總量的一半中。通過攪拌將所有其它組份溶于冷水里。通過乙酸纖維素膜過濾器過濾該溶液。使過濾的溶液與粘土分散液合并，攪拌至少10分鐘。加入合適量的調(diào)味劑以提供令人愉快的味道。加入合適量的樟腦和桉樹油以提供使用時(shí)的愉快感覺。將最終混合物填充入人工操作的鼻噴霧泵瓶里。
組合物B輕輕攪拌至少10分鐘而將硅石分散在水里。加入除了泰洛沙泊外的所有其它組份，再慢慢攪拌10分鐘。加入泰洛沙泊，再攪拌至少20分鐘，確保攪拌輕柔。
組合物C在中等攪拌至少30分鐘下將黃原膠分散在水中。加入二氧化鈦，激烈混合1分鐘，然后連續(xù)慢慢攪拌10分鐘。加入除了泰洛沙泊外的所有其它組份，再中等混合地?cái)嚢?0分鐘。加入泰洛沙泊，輕輕攪拌至少20分鐘，當(dāng)心不要讓空氣進(jìn)入制劑。
使用患有鼻塞的病人每天3次對(duì)每個(gè)鼻孔噴5-500微升上述在一溶液。由于制劑的流動(dòng)性質(zhì)和鼻通道里的粘液襯里觸發(fā)而使制劑和活性組份，鹽酸羥甲唑啉，保留在發(fā)炎的鼻甲區(qū)域里，對(duì)鼻內(nèi)血管有更長的減充血作用。
權(quán)利要求
1．一種經(jīng)口腔或口腔用的粘膜滯留水性液體藥物組合物，包括(a)約2-50％組合物重量的二氧化鈦的膠體顆粒；和(b)安全有效量的活性藥物，選自胃腸道藥物、止痛劑、減充血?jiǎng)?、祛痰劑、止咳劑、抗組胺藥、支氣管擴(kuò)張劑、局部麻醉劑、感覺器藥物、口腔護(hù)理劑、各種呼吸道藥劑和它們的混合物；其中，在約48小時(shí)后測(cè)量時(shí)，組合物的沉降體積比大于約0.90，觸發(fā)粘度比至少約1.2；其中胃腸道藥物選自抗膽堿能劑、H2-受體拮抗劑、輕瀉藥、胃保護(hù)劑、胃動(dòng)力藥和促運(yùn)動(dòng)藥、質(zhì)子泵抑制劑、止瀉藥、有效治療幽門螺桿菌感染的藥劑、聚陰離子劑、有效治療胃腸道疾病的植物提取物和它們的混合物。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，在約48小時(shí)后測(cè)定，組合物的沉降體積比大于約0.95。
3．根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中，在約48小時(shí)后測(cè)定，組合物的沉降體積比大于約0.98。
4．根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中組合物的觸發(fā)粘度比至少約1.4。
5．根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中組合物的觸發(fā)粘度比至少約1.5。
6．根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中二氧化鈦占組合物的約3-15％重量。
7．根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中二氧化鈦的平均粒徑低于約1微米。
8．根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中組合物的零剪切粘度大于約2,000帕斯卡秒。
9．根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，其中組合物的零剪切粘度大于約7500帕斯卡秒。
10．一種鼻用、滯留粘膜的水性液體藥物組合物，包括(a)約2-50％組合物重量的二氧化鈦的膠體顆粒；和(b)安全有效量的活性藥物，選自胃腸道藥物、止痛劑、減充血?jiǎng)?、祛痰劑、止咳劑、抗組胺藥、支氣管擴(kuò)張劑、局部麻醉劑、感覺器藥物、口腔護(hù)理劑、各種呼吸道藥劑和它們的混合物；其中，在約48小時(shí)后測(cè)量時(shí)，組合物的沉降體積比大于約0.90，觸發(fā)粘度比至少約1.2。
11．根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其中，在約48小時(shí)后測(cè)定，組合物的沉降體積比大于約0.95。
12．根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，其中，在約48小時(shí)后測(cè)定，組合物的沉降體積比大于約0.98。
13．根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其中組合物的觸發(fā)粘度比至少約1.4。
14．根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其中組合物的觸發(fā)粘度比至少約1.5。
15．根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其中二氧化鈦占組合物的約3-15％重量。
16．根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其中二氧化鈦的平均粒徑低于約1微米。
17．根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其中組合物的零剪切粘度大于約2,000帕斯卡秒。
18．根據(jù)權(quán)利要求17所述的組合物，其中組合物的零剪切粘度大于約7500帕斯卡秒。
19．一種涂覆消化道的方法，包括給予安全有效量的權(quán)利要求1所述的組合物。
20．一種涂覆鼻粘膜的方法，包括給予安全有效量的權(quán)利要求10所述的組合物。
21．一種預(yù)防或治療上呼吸道感癥狀或上呼吸道組織刺激或損傷的方法，包括給予安全有效量的權(quán)利要求1所述的組合物。
22．一種預(yù)防或治療上呼吸道感癥狀或上呼吸道組織刺激或損傷的方法，包括給予安全有效量的權(quán)利要求10所述的組合物。
23．一種對(duì)消化道給予活性劑的方法，包括給予安全有效量的權(quán)利要求1所述的組合物。
24．一種對(duì)鼻粘膜給予活性劑的方法，包括給予安全有效量的權(quán)利要求10所述的組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種經(jīng)口腔、口腔用或鼻用的滯留粘膜的水性液體藥物組合物,包括約2－50%重量硅石、二氧化鈦、粘土和它們的混合物的膠體顆粒,和安全有效量的活性藥物,選自胃腸道藥物、止痛劑、減充血?jiǎng)?、祛痰劑、止咳劑、抗組胺藥、感覺器藥物和它們的混合物;其中,組合物的沉降體積比大于約0.90,觸發(fā)粘度比至少約1.2。本發(fā)明進(jìn)一步涉及涂覆消化道或鼻粘膜的方法,特別涉及預(yù)防或治療上呼吸道感染癥狀或上呼吸道組織刺激或損傷的方法,包括給予安全有效量的上述組合物。
文檔編號(hào)A61P11/10GK1313756SQ99809860
公開日2001年9月19日 申請(qǐng)日期1999年8月24日 優(yōu)先權(quán)日1998年8月24日
發(fā)明者D·J·多布羅奇 申請(qǐng)人:寶潔公司