專利名稱：：用于改善男性勃起機能障礙的含有阿撲嗎啡的劑型的制作方法
技術領域：
：一方面，本發(fā)明涉及用于改善心因性男性患者的勃起機能障礙的劑型和方法。另一方面，本發(fā)明還涉及勃起機能障礙的診斷。具體地說，本發(fā)明涉及利用含有阿撲嗎啡的組合物來改善心因性男性患者的勃起機能障礙以及用于診斷目的。
背景技術：
：正常勃起的發(fā)生是陰莖中協(xié)調的血管舒縮活動的結果。勃起通常由神經(jīng)觸發(fā)并包括陰莖中血管舒張和平滑肌松弛以及其供血動脈血管。動脈血流入使陰莖海綿體膨大。該膨大限制了靜脈血流出，允許陰莖內有持續(xù)高的血壓足以使陰莖堅硬。會陰部肌肉也有助于引起并維持陰莖堅硬。勃起可通過性想象或性幻想由中樞神經(jīng)系統(tǒng)誘發(fā)，并常常由局部反射機制增強。勃起的機制實質上與女性陰蒂相似。陽痿或男性勃起機能障礙定義為不能達到并持續(xù)勃起使足以性交。無論何種陽痿均是由心理障礙(心因性)、大多數(shù)的生理異常(器質性)、神經(jīng)紊亂(神經(jīng)原性)、激素缺乏(內分泌性)或前述的綜合因素引起。然而，這些描述并不確切。目前尚沒有診斷或治療的標準化方法。如此處所使用的，心因性陽痿定義為沒有明顯器質性基礎缺陷的功能性陽痿。其特征在于具有勃起的能力，該勃起對某些刺激(如手淫、夜間自主性、清晨自主性、色情影視等)有反應，而對其它(如情侶或配偶的吸引)則無反應。已提出各種治療陽痿的方法，包括外部裝置，如止血帶(參見美國專利號2,818,855)。另外，某些時候也使用陰莖植入物，如帶鉸鏈的或固體的棒以及可膨脹的、彈簧驅動或水壓模型。在美國專利號4,127,118中LaTorre講授了引起并增強勃起的藥物的使用。該專利講授了一種方法，通過將合適的血管擴張劑特別是腎上腺素能阻斷劑或平滑肌松弛劑注射入陰莖引起并增強勃起來治療男性陽痿。近來，美國專利號4,801,587中Voss等講授了使用軟膏減輕陽痿。所述軟膏包含血管擴張劑罌粟堿、肼苯噠嗪、硝普鈉、苯氧芐胺或酚妥拉明以及有助于主要藥劑通過皮膚吸收的載體。美國專利號5,256,652E1-Rashidy講授了血管擴張劑的水性局部用組合物如罌粟堿與羥丙基-β-環(huán)糊精在一起的使用。近來已研究了阿撲嗎啡對患有心因性陽痿的男性患者的陰莖膨大的作用。這些研究顯示雖然阿撲嗎啡確實能引起心因性男性患者的勃起，但需要達到顯著勃起反應的所述阿撲嗎啡劑量通常伴有惡心或其它嚴重的不良副作用如高血壓、潮紅和出汗。然而，阿撲嗎啡在人類患者中產(chǎn)生勃起反應的特殊作用機理尚未完全明了。此外，已顯示阿撲嗎啡具有非常不良的口服生物利用率。參見，例如，Gessa等編輯的，Baldessarini等，阿撲嗎啡和其它多巴胺類物質，基礎藥理學第一卷，紐約Raven出版社(1981)，第219-228頁。因此，有效治療男性心因性陽痿患者及鑒別該類患者的診斷方法的研究正在繼續(xù)進行。目前已發(fā)現(xiàn)某種阿撲嗎啡的傳遞系統(tǒng)能提供實用性的治療和/或診斷“窗口”，同時減少不良副作用的可能性。也已發(fā)現(xiàn)通過提前給予或聯(lián)合使用止吐劑能顯著減輕伴隨著使用阿撲嗎啡的惡心的副作用。發(fā)明概述目前已發(fā)現(xiàn)，對于最佳的勃起反應，需在相對接近的定義范圍內維持穩(wěn)定狀態(tài)的循環(huán)血清和中腦組織的阿撲嗎啡水平。已發(fā)現(xiàn)舌下含服阿撲嗎啡劑型(通常含有約2.5-10毫克的阿撲嗎啡)對患有心因性勃起機能障礙的男性患者可有效誘發(fā)并維持足以性交的勃起(即插入陰道)而又無惡心或其它不良副作用。舌下給予所述阿撲嗎啡，優(yōu)選在性活動前約15-20分鐘，以便在性活動期間維持預定的阿撲嗎啡的循環(huán)血清水平和中腦組織水平，該水平足以誘發(fā)能插入陰道的勃起而又低于引起惡心的量。阿撲嗎啡的血漿濃度應維持在不超過約每毫升5.5納克，優(yōu)選約每毫升0.3-4納克，更優(yōu)選約每毫升1-2納克。前述舌下含服阿撲嗎啡劑型也適用于篩選主訴有勃起機能障礙的患者，以便鑒定心因性病因的患者。通過給予止吐劑能基本減輕伴隨阿撲嗎啡使用時的惡心副作用。具體地說，適用于治療男性患者勃起機能障礙的方法包括在性活動前給予患者足以基本減輕與阿撲嗎啡使用有關的惡心的量的止吐劑，并且阿撲嗎啡的量足以誘發(fā)并維持能插入陰道的勃起。優(yōu)選所述止吐劑以單一舌下劑量單位與所述阿撲嗎啡聯(lián)合給予。然而，具有不同傳遞途徑的分開的劑量單位也適用于本發(fā)明。例如，通過首先給予含有止吐劑的組合物然后再給予含有阿撲嗎啡的組合物，可依次將所述止吐劑和阿撲嗎啡給予患者。給予所述止吐劑-阿撲嗎啡合劑的劑量單位包括作為相對較快釋放成份的止吐劑和作為在所述止吐劑開始釋放以后而釋放的成份的阿撲嗎啡。優(yōu)選該錯開(staggered)釋放劑量單位為具有含所述阿撲嗎啡的核心部分和含所述止吐劑的外層部分的層制(layeredtable)片劑。給予所述止吐劑-阿撲嗎啡合劑的舌下含服片劑包含阿撲嗎啡、止吐劑、滲透劑和可吸水膨大的載體。優(yōu)選滲透劑為甘露醇，而優(yōu)選可吸水膨大的載體為微晶纖維素。本發(fā)明使用阿撲嗎啡和止吐劑的實踐也可用于治療帕金森氏病嚴重的運動震顫。制圖的簡要描述在圖中，圖1為平均勃起功能的圖示，以作為阿撲嗎啡藥劑功能的RIGISCANTM監(jiān)測器的值表示；圖2為在色情和中性條件下使用安慰劑、3-毫克阿撲嗎啡劑量和4-毫克阿撲嗎啡藥劑時表示成功勃起功能的百分率的條形圖；圖3為表示另一勃起功能對比的條形圖，在色情和中性條件下，在4號導引研究中按照RIGISCANTM監(jiān)測器分值記錄該勃起功能與使用安慰劑、3-毫克阿撲嗎啡和4-毫克阿撲嗎啡比較；圖4為在以1mg劑量靜脈給藥(空心圓，n=7)、以4mg劑量舌下給藥(空心方塊，n=4)和以8mg劑量舌下給藥(半填充方塊，n=4)后，阿撲嗎啡的血漿濃度時間分布圖對比的圖示；圖5為實施例1片劑的阿撲嗎啡和所述止吐劑尼古丁的溶解模式圖；圖6為實施例2片劑的阿撲嗎啡和所述止吐劑尼古丁的溶解模式圖；圖7為實施例3的層制片劑的阿撲嗎啡和所述止吐劑尼古丁的溶解模式圖；圖8為實施例4片劑的阿撲嗎啡和所述止吐劑甲哌氯丙嗪的溶解模式圖；圖9為實施例5的層制片劑的阿撲嗎啡和所述止吐劑甲哌氯丙嗪的溶解模式圖；圖10為實施例6的層制片劑的阿撲嗎啡和所述止吐劑甲哌氯丙嗪的溶解模式圖；圖11為實施例7的層制片劑的阿撲嗎啡和所述止吐劑甲哌氯丙嗪的溶解模式圖；圖12為實施例8中所討論的舌下用阿撲嗎啡片劑的阿撲嗎啡的溶解圖；以及圖13為實施例7的層制片劑的溶解模式與商業(yè)獲得的可溶性阿撲嗎啡片劑的阿撲嗎啡溶解的對比圖。優(yōu)選實施例詳述阿撲嗎啡是一種多巴胺受體激動劑，當以約5毫克劑量皮下給藥時，其被用作催吐劑。對于本發(fā)明的目的，阿撲嗎啡或類似作用的多巴胺受體激動劑是以足以興奮患者中腦區(qū)域細胞而又具最小副作用的量給予。該細胞興奮作用被認為是可能包括5-羥色胺和催產(chǎn)素神經(jīng)傳遞的刺激的級聯(lián)部分。通過舌下給予阿撲嗎啡以維持阿撲嗎啡的血漿濃度不超過約每毫升5.5納克(5.5ng/ml)可刺激患者中腦區(qū)域的多巴胺受體至足以引起勃起的程度。舌下給藥通常有超過約2-10分鐘或更長范圍的時間段。優(yōu)選超過該時間段的舌下給予阿撲嗎啡的量為約每公斤體重約25微克(μg/kg)至約60μg/kg體重范圍。優(yōu)選在性活動前約15-20分鐘給予所述阿撲嗎啡。阿撲嗎啡可由下列式表示并以自由堿形式或作為酸加成鹽存在。對于本發(fā)明目的則優(yōu)選阿撲嗎啡鹽酸鹽；然而，它的其它藥學上可接受的部分也可使用。此處使用的術語“阿撲嗎啡”包括該化合物的自由堿形式以及其藥學上可接受的酸加成鹽。除鹽酸鹽以外，其它可接受的酸加成鹽是氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、酸式硫酸鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、葡萄糖酸鹽等。以下表Ⅰ給出了舉例說明的優(yōu)選的舌下用劑型。表Ⅰ150-毫克阿撲嗎啡鹽酸鹽舌下含片3-mg片劑阿撲嗎啡鹽酸鹽2.00％(重量)甘露醇66.67％(重量)抗壞血酸3.33％(重量)檸檬酸2.00％(重量)微晶纖維素PH10215.00％(重量)甲基纖維素E4M10.00％(重量)天冬甜素0.67％(重量)硬脂酸鎂0.33％(重量)4-mg片劑阿撲嗎啡鹽酸鹽2.66％(重量)甘露醇66.00％(重量)抗壞血酸3.33％(重量)檸檬酸2.00％(重量)微晶纖維素PH10215.00％(重量)甲基纖維素E4M10.00％(重量)天冬甜素0.67％(重量)硬脂酸鎂0.33％(重量)5-mg片劑阿撲嗎啡鹽酸鹽3.33％(重量)甘露醇65.34％(重量)抗壞血酸3.33％(重量)檸檬酸2.00％(重量)微晶纖維素PH10215.00％(重量)甲基纖維素E4M10.00％(重量)天冬甜素0.67％(重量)硬脂酸鎂0.33％(重量)如果需要的話，為了促進吸收并因此增加生物可利用率，目前醞釀的劑型除含有壓片賦形劑外，也含有β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精衍生物如羥丙基-β-環(huán)糊精(HPBCD)。以下表Ⅱ和Ⅲ給出了含有HPBCD的舉例說明的劑型。表Ⅱ含有羥丙基-β-環(huán)糊精的阿撲嗎啡鹽酸鹽舌下含片mg/片阿撲嗎啡鹽酸鹽4.0HPBCD5.0抗壞血酸10.0PEG800039.5甘露醇39.5天冬甜素2.0總計100.0表Ⅲ含有β-環(huán)糊精的阿撲嗎啡鹽酸鹽舌下含片mg/片阿撲嗎啡鹽酸鹽5.0β-環(huán)糊精20.0抗壞血酸5.0甘露醇68.9硬脂酸鎂1.0D&C黃色10鋁色淀0.1總計100.0以一控制的溶解率來釋放阿撲嗎啡，以便提供足以引起勃起而又不誘發(fā)惡心的阿撲嗎啡的循環(huán)血清水平和中腦組織水平，通過這種控制可去除或延遲惡心的發(fā)生。當以或以接近前述劑量范圍的相對較高的量給予阿撲嗎啡時，可通過同時給予神經(jīng)節(jié)藥劑(神經(jīng)節(jié)反應抑制劑)如尼古丁或硫酸山梗菜堿來減少惡心發(fā)生的可能性。為了這一目的，阿撲嗎啡與神經(jīng)節(jié)藥劑的重量比率應為大約300∶1至約5∶1的范圍。然而，優(yōu)選的重量比率需根據(jù)所使用的藥劑的效能而改變。當使用尼古丁時，阿撲嗎啡對尼古丁的優(yōu)選的重量比率為大約10到大約1的范圍。關于特殊的藥物裝載，聯(lián)合給予尼古丁和阿撲嗎啡的舌下用劑量單位優(yōu)選含有大約1到約8毫克(mg)范圍的阿撲嗎啡和大約0.25到約3mg范圍的尼古丁。特別優(yōu)選的舌下用聯(lián)合劑量單位含有大約4mg到約8mg范圍的阿撲嗎啡和大約0.75mg到約1.25mg范圍的尼古丁。尼古丁和硫酸山梗菜堿已被歸類為神經(jīng)節(jié)刺激性生物堿。參見，例如，Goodman、LouisS.和AlfredGilman編輯的，治療學的藥理學基礎，第5版，MacMillan出版公司，紐約，N.Y.(1975)，第567-569頁。為了本發(fā)明的目的，將神經(jīng)節(jié)刺激性生物堿如尼古丁和硫酸山梗菜堿用作止吐劑。止吐劑是防止或基本減輕惡心及嘔吐的藥物。如此處使用的，術語“止吐劑”和“止嘔劑”可以互換，并且意指基本減輕惡心癥狀的藥學上可接受的化合物。如以下描述的，止吐劑可根據(jù)它們的結構或它們的作用機理分類。除了以上討論的神經(jīng)節(jié)刺激性生物堿以外，其它能與阿撲嗎啡聯(lián)合使用的止吐劑為諸如胃復安和吩噻嗪的抗多巴胺能藥物，例如，氯丙嗪、甲哌氯丙嗪、嗶哌馬嗪、硫乙拉嗪、氮羥哌丙嗪鹽酸鹽、普馬嗪、三氟普馬嗪、丙酰馬嗪、乙酰丙嗪、乙酰奮乃靜、布他哌嗪、丙酰奮乃靜、氟奮乃靜、奮乃靜、奮乃靜醋酸酯、三氟吡啦嗪、美索噠嗪、哌乙酰嗪、甲硫噠嗪、哌泊塞嗪、哌泊塞嗪棕櫚酸鹽、氯丙硫蒽(chlorprothixine)、甲哌硫丙硫蒽、多塞平、洛沙平、三氟普馬嗪、甲地嗪、三甲潑拉嗪、左美丙嗪等。胃復安是一種苯甲酰胺。苯甲酰胺類是適用于本發(fā)明的認可的止吐劑，除胃復安外，其還包括三甲氧苯酰胺、苯喹胺及其它。同樣適用于本發(fā)明的是血清素(5-羥色胺或5-HT)拮抗劑如多潘立酮、odansetron(在Zofran_商業(yè)名下的鹽酸鹽由市售獲得)等、組胺拮抗劑如鹽酸布克利嗪、鹽酸賽克利嗪、暈海寧(氯茶堿苯海拉明)等、副交感神經(jīng)抑制劑如東莨菪堿等以及其它止吐劑如美托哌丙嗪、三甲氧苯酰胺、鹽酸苯喹胺、鹽酸地芬尼多等。另一適用的止吐劑是美克洛嗪類，其包括如美其敏、氯環(huán)嗪、賽克利嗪和安其敏。因此，本發(fā)明的組合物方面提供了阿撲嗎啡和止吐劑的聯(lián)合用藥，該止吐劑選自吩噻嗪類、苯甲酰胺類、美克洛嗪類、5-羥色胺拮抗劑、羥嗪、硫酸山梗菜堿、暈海寧、東莨菪堿、美托哌丙嗪、鹽酸地芬尼多、尼古丁及它們的酸加成鹽?？墒褂盟鲋雇聞┑娜魏嗡帉W上可接受的形式，即，其自由堿或其藥學上可接受的鹽(例如賽克利嗪鹽酸鹽、賽克利嗪醋酸鹽、苯海拉明鹽酸鹽、美克洛嗪鹽酸鹽等)。通過給予止吐劑可顯著減輕伴隨阿撲嗎啡使用時的惡心副作用。具體地說，適用于治療男性患者勃起機能障礙的方法包括(在性活動前)給予患者足以顯著減輕與阿撲嗎啡使用有關的惡心的量的止吐劑，并且阿撲嗎啡的量足以誘發(fā)并維持能插入陰道的勃起。按照本發(fā)明的治療，止吐劑可與阿撲嗎啡聯(lián)合給予或者與阿撲嗎啡同時或依次給予，以顯著減輕伴隨阿撲嗎啡使用時的惡心癥狀。術語“聯(lián)合給予”意指阿撲嗎啡和止吐劑兩者以單一單位劑型，例如，以層制片劑給予患者?！巴瑫r”給予表示兩種藥物以分開的單位劑型實際上同時給予，而“依次”給予則是兩種藥物的分開的劑型在給予一種以后間隔某段時間再給予另一種藥物。優(yōu)選阿撲嗎啡和止吐劑的聯(lián)合給予并允許具有普遍改善反應和功能的阿撲嗎啡的較高劑量。當使用止吐劑鹽酸甲哌氯丙嗪時，鹽酸阿撲嗎啡對鹽酸甲哌氯丙嗪的優(yōu)選的重量比率為大約5到約0.25的范圍。優(yōu)選舌下給予的鹽酸甲哌氯丙嗪的量為每公斤體重大約5μg-200μg的范圍。以下表Ⅳ說明了含有止吐劑的阿撲嗎啡的劑型包括含有尼古丁的劑型和含有多潘立酮的劑型。表Ⅳ含有止吐劑的鹽酸阿撲嗎啡舌下含片mg/片阿撲嗎啡鹽酸鹽5.0抗壞血酸5.0甘露醇67.9硬脂酸鎂1.0尼古丁1.0β-環(huán)糊精20.0D&C黃色10鋁色淀0.1總計100.0mg/片阿撲嗎啡鹽酸鹽5.0抗壞血酸5.0甘露醇58.9硬脂酸鎂1.0多潘立酮10.0β-環(huán)糊精20.0D&C黃色10鋁色淀0.1總計100.0mg/片阿撲嗎啡鹽酸鹽4.0尼古丁堿1.0乙酰舒泛-K4.0微晶纖維素37.5薄荷調味劑2.5巧克力調味劑2.0檸檬酸3.0羥丙基甲基纖維素13.0甘露醇80.0硬脂酸鎂3.0總計150.0mg/片片芯阿撲嗎啡鹽酸鹽4.0乙酰舒泛-K1.6微晶纖維素21.6薄荷調味劑1.0巧克力調味劑0.8檸檬酸1.2羥丙基甲基纖維素4.0甘露醇24.6硬脂酸鎂1.2片劑外層尼古丁堿1.0乙酰舒泛-K0.4微晶纖維素36.6甘露醇47.0羥丙基甲基纖維素4.0硬脂酸鎂1.0總計150.0mg/片阿撲嗎啡鹽酸鹽4.0鹽酸甲哌氯丙嗪5.0乙酰舒泛-K4.0微晶纖維素37.5薄荷調味劑2.5巧克力調味劑2.0檸檬酸3.0羥丙基甲基纖維素10.0甘露醇68.0藻酸鈉10.0硬脂酸3.0總計150.0mg/片片芯阿撲嗎啡鹽酸鹽4.0乙酰舒泛-K1.6微晶纖維素20.0薄荷調味劑1.0巧克力調味劑0.8檸檬酸1.2羥丙基甲基纖維素5.0甘露醇20.2藻酸鈉5.0硬脂酸鎂1.2片劑外層甲哌氯丙嗪5.0乙酰舒泛-K0.4微晶纖維素35.6甘露醇46.0羥丙基甲基纖維素2.0硬脂酸鎂1.0總計100.0為了改善生物利用率、控制釋放及可靠的劑量控制，本發(fā)明的含阿撲嗎啡組合物優(yōu)選舌下給予。優(yōu)選的舌下用劑型在至少約2分鐘但不超過約10分鐘的時間段內溶解。然而，所述溶解時間可被延長，如果需要的話可以維持與阿撲嗎啡的所需血漿濃度的時間一樣長。更優(yōu)選，目前設計的劑型在水中的溶解時間為大約3分鐘至大約5分鐘。然而，本發(fā)明的方法和組合物并不限于舌下藥物傳遞?？墒褂闷渌Ｒ?guī)的藥物傳遞方法如口服、靜脈注射、皮下注射、栓劑或貼片(如口腔貼片)將本發(fā)明的止吐劑傳遞給患者。此外，患者還可經(jīng)由不同的傳遞機制接受所述止吐劑和阿撲嗎啡。例如，阿撲嗎啡可經(jīng)舌下含片傳遞，而所述止吐劑則口服給予。當使用止吐劑時，所述止吐劑優(yōu)選在阿撲嗎啡之前起效。這不僅可通過在阿撲嗎啡之前給予止吐劑來完成，而且也可通過以下所描述的使用錯開釋放劑型來完成。本發(fā)明也不限于所述止吐劑和阿撲嗎啡的特定的給藥順序或劑型。如果需要的話，所述止吐劑可基本上同時(即在相同的時間)給予甚或在阿撲嗎啡之后給予。例如，在給予阿撲嗎啡之后如果發(fā)生惡心癥狀可將止吐劑的分開的劑型給患者使用。優(yōu)選所述止吐劑與阿撲嗎啡一起經(jīng)由單一劑量單位傳遞給患者。達到該目的的條件是，舌下用片劑由阿撲嗎啡、止吐劑、滲透劑和可吸水膨大的載體組成。優(yōu)選的可吸水膨大的載體是微晶纖維素。對于本目的的其它適用的可吸水膨大的載體是乙基纖維素、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、磷酸二鈣、碳酸鈣和二氧化硅。適用的滲透劑包括單糖和雙糖，如葡萄糖、果糖、甘露醇、山梨醇、乳糖和蔗糖。也可使用甘油或尿素。有機和無機鹽，如氯化鈉、氯化鉀和水溶性高分子電解質，也適合用作滲透劑。優(yōu)選的滲透劑是甘露醇。按照本發(fā)明的舌下含片的優(yōu)選實例也含有潤滑劑如硬脂酸鎂。本發(fā)明提供了配制成一個劑量單位的阿撲嗎啡/止吐劑組合物，該劑量單位提供止吐劑和阿撲嗎啡的錯開釋放。具體地說，劑量單位包括作為相對較快釋放成份的止吐劑和作為在所述止吐劑開始釋放后釋放的成份的阿撲嗎啡。按照釋放率定義，一個優(yōu)選的阿撲嗎啡/止吐劑劑量單位在獲得50％的阿撲嗎啡釋放以前至少5分鐘獲得50％的止吐劑釋放。對于該錯開釋放目的，本發(fā)明進一步提供了層制片劑，該片劑包括含有阿撲嗎啡的芯層和含有止吐劑的外層。上表Ⅳ及以下實施例均包含層制片劑的舉例說明的組合物。在實施例1-7中給出了阿撲嗎啡/止吐劑組合物的舉例說明的優(yōu)選的舌下用劑型。通過下列集中于兩個特別目的的研究進一步說明本發(fā)明。第一個是確定，相對于安慰劑反應，表現(xiàn)有“心因性”陽痿的患者(即仍然能夠達到勃起的患者)是否證明在舌下含服阿撲嗎啡(APO)后會改善勃起功能和/或增強性欲。第二個目的是確定各種形式舌下用APO的多少劑量對在該類患者中誘發(fā)足以插入陰道的勃起是有效的。參加的患者選自那些主訴開始出現(xiàn)陽痿的患者。這些患者經(jīng)過了全面的泌尿科醫(yī)生的泌尿學評價以及精神病醫(yī)生的評價。勃起困難的診斷性試驗是多方面的并包括下列試驗生物化學模式、夜間陰莖膨大(NPT)監(jiān)測、多普勒血流試驗、biothesiometry、用陰莖體內(intracorporal)三聯(lián)注射治療測定陰莖體(corporal)直徑試驗以及dynamiccavernosometry。采用這些試驗來排除任何動脈、靜脈或外周神經(jīng)性因素引起的陽痿。這三個部分的任何異常的患者均被排除于所述試驗之外。以下表Ⅴ給出了所有四項預研究的進入/排除標準。符合所有標準的患者診斷為患有主要為心因性起因的陽痿。如果對多巴胺能藥劑的使用沒有已知的醫(yī)學禁忌癥，他們就獲準進入APO試驗。由該項研究的臨床醫(yī)生給予有關方案的指導，并獲得告知的允諾。告知患者他們可在任何時間不受處罰或歧視地自由退出所述試驗。他們在至少三個分開的日子以三個分開的藥劑(安慰劑和兩組活性藥物劑量)接受試驗，分開的日子之間的間隔不少于三天。以下描述的試驗方案用于所有四項預研究?；颊咦谑孢m的椅子中，并將一RIGISCANTM可隨身移動的膨大監(jiān)視器(DacomedCorp.,Minneapolis,Minnesota)安置于該患者身上，將該計算機置于實時監(jiān)控模式。在服用APO或安慰劑以前及在試驗期間結束時記錄血壓和心率。由患者服藥前以及服藥后(在試驗期間結束時)完成視覺類同表(VSA)。這些表反映了所述患者的健康感覺、鎮(zhèn)靜、寧靜、焦慮、興奮水平及在呵欠行為中的任何改變。在單-盲試驗形式中，將阿撲嗎啡或安慰劑舌下給予患者。給予根據(jù)阿撲嗎啡制劑(液體或片劑)而變化的活性藥劑的劑量。由于給藥以前惡心的可能性和對該效應的耐受性，所述患者在每一試驗時均給予強化劑量。然而，所述患者并不知道他所接受的劑量(單-盲)。患者被告知不許吞下所述藥劑，而應將其保持在他們的舌下并使藥劑在那里被吸收。由該項研究的臨床醫(yī)生記錄下他們志愿提供的癥狀。如果該患者以任何方式抱怨惡心或感覺不良，就問他是否想中止該試驗。如果該試驗被中止，那時即給予該患者50mgGravol口服。由研究的臨床醫(yī)生監(jiān)測該患者直到這些副作用平息。他被要求在下一周返回以同樣的劑量重新試驗，并告知其在接下來的試驗期的前一天及當天早晨開始用多潘立酮10mg每日三次口服治療。服用APO或安慰劑以后15分鐘內沒有經(jīng)歷惡心或任何其它明顯副作用的患者觀看標準的色情影視片段以提供性刺激。觀看下列順序的影視10分鐘的色情影視、期間持續(xù)5-10分鐘的中性影視以及最后另一個10分鐘的色情影視。所述試驗期間的每個劑量水平持續(xù)在45-60分鐘之間。在確定對所述患者最有效的阿撲嗎啡劑量以后，以該劑量提供給其APO用于家庭試驗。預研究1-4的結果用每個劑量的阿撲嗎啡或安慰劑來論證勃起反應的頻率和大小值。下載由RIGISCANTM監(jiān)視器獲得的數(shù)據(jù)并掃描每個試驗期。然后對陰莖頭部和根部兩處的硬度(％)及膨大(cm)的勃起反應進行評分，并且對應于觀看色情和中性影視片段期間的這些參數(shù)給出總的評分(參見以下表Ⅵ)。低于16的分值表示勃起機能障礙和對這一劑量的阿撲嗎啡反應不良。比較服藥前和服藥后的視覺類同表(參見表Ⅸ)，并測定健康感覺、興奮、焦慮、鎮(zhèn)靜/寧靜水平及呵欠行為的改變。也比較服藥前后的血壓和心率。將報導的及由該項研究的臨床醫(yī)生觀察到的阿撲嗎啡的作用分為兩類副作用(即潮紅、出汗、惡心、嘔吐、血壓或心率的改變)或主要作用(即呵欠和勃起)。每個預研究在以上提及的分類下進行綜合。1號預研究最初評估的制劑是經(jīng)舌下途徑給予的液體阿撲嗎啡。APO由臨床藥劑師制備并溶于偏酸式亞硫酸鈉和乙二胺四乙酸(EDTA)溶液中。最終濃度為100mg/ml?；颊咴谌齻€分開的時期以三個分開的劑量(安慰劑、10mg、20mg)進行試驗。12例患者進入該試驗。期間所有患者均主訴勃起機能障礙超過1年。該組的年齡范圍為38-60歲。1例患者在給予安慰劑后退出，另一例患者在20mg劑量時發(fā)生副作用后退出。剩下總共10例可評估對象。所有10例患者以前均接受過育亨賓HCl治療勃起機能障礙。8例在育亨賓HCl的試驗中失敗。該組8例中有6例用阿撲嗎啡成功。7例(70％)成功(中性和色情影視片段的評分均不低于16；表Ⅵ)，3例(30％)歸類為使用阿撲嗎啡失敗。7例成功患者中有6例繼續(xù)用阿撲嗎啡以在試驗期間帶給他們最佳反應的劑量進行家庭試驗。3例需要在阿撲嗎啡使用前一天及當天早晨用多潘立酮治療。家庭使用的范圍為2-7個月不等。服用阿撲嗎啡前后視覺類同表的分析說明如下。在試驗期結束時患者放松但沒有鎮(zhèn)靜。沒有興奮或焦慮的證據(jù)。在這些表中證明有呵欠行為改變，在服藥后15-50分鐘之間并隨著每次給藥的增加，呵欠的發(fā)生率增加。每位患者每個試驗期經(jīng)歷了2-5次呵欠。使用安慰劑則這些改變不明顯。呵欠的主要效應是由患者主訴并在10mg和20mg劑量時觀察。使用安慰劑沒有主訴呵欠。在兩個劑量水平時均主訴有不良作用。2例沒有經(jīng)歷惡心或出汗的患者對他們的忍耐性方面的類似點進行研究，但是沒有任何發(fā)現(xiàn)。無論何處服藥后10-15分鐘，其它8例患者均發(fā)生了突然出現(xiàn)的不同程度的惡心(1例嘔吐)、出汗、頭暈、復視或視物模糊、血壓和心率下降以及面色蒼白或灰白。副作用短暫至持續(xù)30-40分鐘不等。1例患者在服藥后約30分鐘開始述有鼻塞并持續(xù)約10分鐘。服用安慰劑后未述有不良作用。前述預研究得出以下結論1．在“心因性”陽痿男性中阿撲嗎啡對誘導勃起發(fā)生而不增加性沖動是有效的。2．10mg和20mg劑量均產(chǎn)生勃起反應。3．兩個劑量均產(chǎn)生患者及他們的伴侶難以接受的不良作用(惡心、嘔吐、出汗等)，然而，這些作用可使用多潘立酮抵消。2號預研究首先評估的舌下含片制劑是2.5mg和5mg。患者在三個分開的時期以三個分開的劑量(安慰劑、2.5mg、5mg)進行試驗。總共8例患者進入該試驗。所有患者均主訴勃起困難超過2年。年齡范圍為38-62歲。所有患者均在育亨賓HCl的試驗中失敗。1例患者在5mg劑量時發(fā)生不良作用后退出。剩下總共7例可評估患者。2例(29％)成功(評分不低于16；表Ⅵ)，5例(71％)在試驗期間失敗。2例成功患者以2.5mg劑量繼續(xù)進行阿撲嗎啡的家庭試驗，該劑量是最有效的并且不產(chǎn)生副作用。兩例患者在家使用阿撲嗎啡持續(xù)不少于2個月獲得滿意結果。服用阿撲嗎啡前后視覺類同表的分析表明了與液體阿撲嗎啡制劑相同的趨勢。患者放松但沒有鎮(zhèn)靜。沒有記錄到興奮或焦慮的證據(jù)。呵欠的主要效應是由患者主訴并在2.5mg和5mg劑量時觀察。在服藥后15-40分鐘之間呵欠的發(fā)生率增加。在2.5mg劑量時所有在試驗中失敗的患者每個試驗期僅有1或2次呵欠。5mg劑量不僅產(chǎn)生不良作用(惡心、出汗、頭暈、視物模糊、面色潮紅、心率及血壓下降)而且增加了呵欠反應至每個試驗期3-5次。該2例成功的患者在2.5mg和5mg劑量時均經(jīng)歷了3-5次呵欠。使用安慰劑則這些變化不明顯。2號預研究結束時得出以下結論1．在劑量的有效性與呵欠反應之間似乎有相關性(不良反應者經(jīng)歷了較少的呵欠)。2．在某些患者中2.5mg和5mg劑量均產(chǎn)生勃起反應。表面上28％成功率是由于僅在實驗室使用(失敗者沒有給予藥物帶回家)并缺乏可使用的中間劑量。3．在某些病例中5mg劑量可產(chǎn)生患者及他們的伴侶難以接受的不良作用(即惡心、出汗等)。這些作用可通過給予多潘立酮或尼古丁(如通過吸煙)而抵消。4．該舌下含片易于使用并在5分鐘內溶解。3號預研究阿撲嗎啡作為水性鼻內噴霧劑(每次噴出1.25mg)進行評估。第一個患者為53歲的焦慮的男性，其已經(jīng)歷了2年的勃起機能障礙。該患者以前在育亨賓的試驗中失敗。他在三個分開的時期以三個分開的劑量(安慰劑、2.5mg、3.75mg)進行試驗并被歸類為失敗，其在色情影視和中性片段中的評分均低于16。他在使用2.5mg和3.75mg時均經(jīng)歷了呵欠，并且成功進行了該試驗2個月直到他無意中增加了劑量。不良作用發(fā)生在服藥后5分鐘內(惡心并嘔吐、頭暈、復視及視物模糊、出汗以及面色灰白)。在這次事件后他拒絕重試藥物治療。他說他不喜歡這種制劑。第2號患者是21歲男性，患有勃起障礙3年。他在以前的育亨賓HCl試驗中失敗。在服用阿撲嗎啡2.5mg后10分鐘他經(jīng)歷了總共5次呵欠，然后立即經(jīng)歷了嚴重的血液動力學副作用。這些包括面色灰白、出汗、惡心及嘔吐、視物模糊、70/50的低血壓。副作用發(fā)生后20分鐘，生命體征穩(wěn)定。該患者感覺好轉，面色良好。然后將該患者從下一步試驗中排除。盡管鼻內給藥對誘發(fā)勃起是有效的，由于可能超劑量以及增加副作用，因此中止了阿撲嗎啡這種鼻內制劑的進一步試驗。上面的經(jīng)歷說明需要可靠的并相對安全的劑型。4號引導試驗新的舌下含片制劑以3、4和5mg劑量(上述表Ⅰ)進行評估。患者在至少三個分開的時期以至少三個分開的劑量(安慰劑、3mg和4mg)進行試驗。5mg舌下用藥劑也在相同的患者中進行試驗。以下表Ⅶ和ⅧA-C總結了該項研究的結果。迄今為止，已有12例患者對該制劑進行了全面評估。所有患者均主訴勃起機能障礙超過2年。所述患者的年齡范圍為39-66歲。3例患者以往使用育亨賓HCl已獲成功，2例以前沒有試用過這種化合物。本組12例中有7例患者在以前的育亨賓HCl試驗中失敗。這后7例組中有4例用阿撲嗎啡治療成功。迄今已有8例(67％)使用阿撲嗎啡成功。4例(33％)使用阿撲嗎啡失敗。3mg和4mg劑量均產(chǎn)生勃起反應。幾例患者繼續(xù)進行5mg舌下用藥的試驗，根據(jù)勃起反應來看似乎并不比相對較少的劑量更有效。所有8例成功的患者繼續(xù)在家庭使用1到4個月的時間。所有患者均訴有良好的勃起活動并且沒有副作用。服用阿撲嗎啡前后視覺類同表的分析再次說明所述患者放松但沒有鎮(zhèn)靜，并且沒有服藥后的興奮或焦慮感覺。所述新的制劑試驗(3mg、4mg和5mg)沒有不良作用。所述患者感覺測驗后效果良好，并且沒有主訴或證明有任何不良作用，該不良作用在用以前的阿撲嗎啡液體及鼻內制劑給藥時是常見的(1號和3號預研究)。在所有劑量仍訴有和觀察到主要的呵欠效應，但呵欠的數(shù)量和頻率均少(1或2次)。上述預研究顯示3-mg、4-mg和5-mg阿撲嗎啡劑量對誘導陰莖勃起是有效的，并且使用這些制劑也沒有嚴重的副作用。家庭使用這些制劑易于被患者及其伴侶接受。他們滿意于在性活動前約15分鐘方便地服用。所有患者均訴這種方式比在常規(guī)基礎上安排服用更可接受。表Ⅴ進入/排除標準進入標準1．年齡18-66歲。2．在一夜間NPT周徑增加1.5cm或更多，并且硬度＞70％。3．ICI周徑增加1.5cm或更多，并且硬度＞70％。排除標準1．當前嚴重的或威脅到生命的全身性疾病。2．臨床上顯著的ECG異常。3．癲癇的個人病史或一級家族史。4．異常肝/腎功能血液學5．低預試驗的睪丸酮低或高LH高催乳素6．需要治療的高血壓。7．有需要用抗抑郁藥、ECT或住院治療的抑郁癥病史。8．最近三個月內的癥狀性缺血性心臟病/或MI．9．糖尿病。10．不能獲得告知許可。11．法律事件。12．不能或不愿意遵照協(xié)議。13．每周飲用超過(平均)45單位的酒精/或使用違禁藥物。14．暈厥病史。15．禁用藥物交感神經(jīng)或副交感神經(jīng)類藥物、β受體阻斷劑、血管擴張劑、治療精神病的藥物、鎮(zhèn)定劑、thiazides、卡托普利、異搏定、速尿、安體舒通、胃復安、西咪替丁或其它可能影響勃起功能的藥物。表Ⅵ對色情錄相的反應1．陰莖周徑最大增加周徑(cms.)評分0-＜0.5cm.00.5-＜1.0cm.11.0-＜1.5cm.21.5-＜2.0cm.32.0-＜2.5cm.持續(xù)＜1分鐘42.5或以上持續(xù)＜1分鐘52.0-＜2.5cm.持續(xù)至少1分鐘62.5或以上持續(xù)至少1分鐘73.0或以上持續(xù)至少5分鐘83.0或以上持續(xù)至少10分鐘9評分A．陰莖頭部周徑最大增加__B．陰莖根部周徑最大增加__2．最大陰莖硬度硬度(％)評分0-＜10010-＜20120-＜30230-＜40340-＜50450-＜60560-＜70670-＜80780-＜90890-1009評分C．最大陰莖頭部硬度__D．最大陰莖根部硬度__3．總分(A、B、C和D)______低于16分表示勃起機能障礙表Ⅶ心因性患者的4號預研究的結果總結*評分高于16(參見評分表)的患者為陽性反應者。在該項研究治療的12例患者中，5例在3mg和4mg劑量時顯示有改善。2例(2)僅在一個劑量時顯示有反應。5mg劑量時未觀察到臨床反應的改善。以兩種方法分析4號預研究的數(shù)據(jù)。首先，在色情和中性兩類刺激背景下相互比較安慰劑、3mg和4mg劑量的平均勃起功能。其次，將勃起功能評分分為二類，認為分值低于16反映了勃起機能不全。A．平均勃起功能表ⅧA顯示了在色情和中性兩類背景下所有三個治療組的均數(shù)和標準誤。使用含有二個主要影響因素(治療和刺激，以及由刺激相互作用的治療)的限制性最大似然廣義線型模式比較均數(shù)。建立一個合適的方差-協(xié)方差結構用于使用Akaike’s判斷的基礎統(tǒng)計學模式。表ⅧB給出了治療和刺激的主要作用、由刺激相互作用的治療以及在色情和中性條件內的正交對比的統(tǒng)計結果?？梢钥闯鏊鲋委熤饕饔?即不考慮刺激背景的交叉治療條件的普遍差異)在統(tǒng)計學上是有顯著性的；所述刺激的主要作用(即不考慮治療的交叉刺激背景的普遍差異)在統(tǒng)計學上是有顯著性的；而由刺激相互作用的治療則無統(tǒng)計學意義。這些發(fā)現(xiàn)暗示活性(物質)治療比安慰劑更有效，并且無論刺激背景如何這一發(fā)現(xiàn)都是確實的，盡管當使用色情刺激時較強(參見圖1)。正交(統(tǒng)計學上獨立的)對比進一步證實在色情及中性條件下活性物質治療在統(tǒng)計學上有效水平占優(yōu)勢，而且也顯示3mg和4mg劑量間的差異并沒有超過由該項研究中采用的患者數(shù)量(12)的機會所預期的差異。B．勃起功能的成功百分率圖2和表ⅧC顯示了當勃起功能評分分類為反映成功(至少16分)或失敗(低于16分)時，活性物質高于安慰劑治療的有統(tǒng)計學意義的優(yōu)越性被維持(而不管刺激背景如何)。表ⅧA成功勃起功能的均數(shù)和百分比刺激治療N均數(shù)(SE)百分比(SE)色情安慰劑1214.08(2.69)33.33(13.61)3mg1218.75(2.51)66.67(13.61)4mg1219.83(2.67)66.67(13.61)中性安慰劑126.50(2.45)16.67(10.76)3mg1211.83(2.68)50.00(14.43)4mg1213.50(2.61)50.00(14.43)注均數(shù)(SE)得自SASPROCUNIVARIATE。百分比(SE)得自SASPROCCATMOD。表ⅧB平均勃起功能的方差分析作用DFFP值治療2.6611.560.0000刺激1.6637.140.0000由刺激治療2.660.100.9046比較色情安慰劑對治療1.669.300.0033色情3mg對4mg1.660.300.5849中性安慰劑對治療1.6613.030.0006中性3mg對4mg1.660.710.4014注采用SASPROCMIXED進行限制性最大似然分析。表ⅧC勃起功能的成功百分率的邏輯回歸分析作用DFX2P值治療215.360.0005刺激15.140.0233由刺激治療20.001.0000比較色情安慰劑對治療19.600.0019色情3mg對4mg10.001.0000中性安慰劑對治療19.600.0019中性3mg對4mg10.001.0000注采用SASPROCCATMOD進行分析。表Ⅸ視覺類同表(VAS)(由患者完成)請在表示你此刻感覺的點位處清楚地標記每個線。每個線代表每種感覺的全部范圍。(沒有對或錯的答案)評分(mm)1．警覺---------瞌睡---------2．平靜---------興奮---------3．呵欠---------無呵欠---------4．模糊---------頭腦清楚---------5．協(xié)調良好---------笨拙---------6．疲乏---------精力充沛---------7．滿足---------不連貫---------8．煩惱---------安靜---------9．心智遲緩---------才智敏捷---------10．緊張---------放松---------11．注意---------幻想---------12．胃部不適---------感覺良好---------13．焦慮----------無憂慮---------(從左至右測定)劑量評估研究利用一組60例的非血管因素引起的陽痿患者來評估阿撲嗎啡舌下給藥的臨床反應。每個患者均有至少3個月的勃起機能障礙病史、正常的biothesiometry反應和正常的cavernosometry結果。將該患者分為7組。每組在性交前20分鐘以鹽酸阿撲嗎啡片劑形式接受一預先確定的劑量的阿撲嗎啡，持續(xù)20天。評估7個不同的劑量-3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg和10mg。所述片劑成份為上述表Ⅰ中顯示的那些。以所述患者對其經(jīng)歷的主訴為基礎進行反應評估。當患者經(jīng)歷了勃起不夠堅硬而影響插入時，認定反應為陽性。如果出現(xiàn)副作用如惡心和/或嘔吐，也記錄下來。該項研究結果編制于下列表Ⅹ。表Ⅹ劑量評估研究結果從前表可以看出在4mg劑量時40％的患者具有陽性反應，在5mg劑量時50％的患者具有陽性反應，在6mg、7mg和8mg劑量時70％的患者具有陽性反應，而在10mg劑量時80％的患者具有陽性反應。然而，隨著劑量的增加副作用的發(fā)生率也增加。前述阿撲嗎啡劑型也良好適用于診斷患有男性勃起機能障礙的男性病人。對于診斷目的，至少將大約3mg的阿撲嗎啡舌下給予患者并且將該患者暴露于視覺色情刺激，如色情錄相，同時監(jiān)測該患者的反應。如果認為是診斷目的所需要的，可將高達約10mg的阿撲嗎啡給予患者。具體地說，測定所述患者陰莖周徑最大增加值(優(yōu)選陰莖頭部及根部)，以及測定所述患者最大陰莖硬度(優(yōu)選陰莖頭部及根部)。然后將所測定的周徑增加值及硬度值與測定前的基礎值相比較。也可使用測定膨大和硬度的等同方法。5號預研究一種臨床研究，“在舌下和靜脈途徑給藥后的阿撲嗎啡的吸收及藥代動力學評估”在間隔4天的3個時期中比較靜脈以1mg劑量緩慢給予阿撲嗎啡和以4mg(表Ⅰ)及8mg劑量給予的阿撲嗎啡舌下含片的吸收及藥代動力學分布，該交叉研究設計超過12天時間。測定對每一途徑及每一劑量給予阿撲嗎啡的耐受性。該研究以開放標號、單中心、3因素交叉設計(open-label,singlecenter,3-waycrossoverdesign)進行。所述研究人群為7例健康、高加索男性志愿者，年齡在18-35歲之間。15天的研究前評估期后接著12天的活性物質治療期。以隨機的4天間隔次序向每個受試者給予三個劑量(一組靜脈，2組舌下)。在以下時間從各個受試者總共獲得36份血清樣本給藥后0、2、3、5、10、20、30和45分鐘，以及1、2、3、4和6小時。在研究開始前15天內以及在最后的劑量給藥后1周內評估安全性。進行常規(guī)體檢。記錄生命體征、高度/重量測量、ECG、直立性動脈壓、心率、血清化學概況、血液學概況和尿液分析從基線的變化。在每次訪視記錄下不良經(jīng)歷并制成表格。數(shù)據(jù)分析1．藥代動力學分析通過以下描述的房室和非房室方法進行藥代動力學分析。使用計算機程序PPHARM(SimedCo.Philadelphia,PA)進行非線性的、迭代的、最小平方回歸分析。A．房室分析將每個受試者靜脈給藥后的阿撲嗎啡血漿濃度數(shù)據(jù)填入具有一級輸入功能的兩房室開放模型中，如下列方程式中所描述。方程式(1)描述了靜脈給藥時的血漿阿撲嗎啡濃度Ct=Ae-αt+Be-βt(1)方程式(2)和(3)描述給予舌下含片劑的血漿阿撲嗎啡濃度Ct=FDkaVd(ka-ke)(e-ke(t-tlag)-e-ka(t-tlag))---(2)]]>Ct=Ae-α(t-tlag)+Be-β(t-tlag)+Ce-ka(t-tlag)----(3)]]>在上述方程式中，Ct是在時間t的阿撲嗎啡血漿濃度；F是相對生物利用率，其假設為靜脈給藥；Ka是舌下吸收的一級率常數(shù)；Ke是排除的一級率常數(shù)；Vd是分配容量；D是阿撲嗎啡劑量；t是時間；tlag是舌下吸收開始前的滯后時間；A、B、C分別是分配、排除和吸收期間的截距；α是分配率常數(shù)；β是排除率常數(shù)；以及Ka是吸收率常數(shù)。用計算機程序PPHARM(SimedCo.,Philadelphia,PA)獲得靜脈及舌下藥代動力學參數(shù)的最初估計。通過非線性迭代最小平方回歸分析，使用這些最初估計將所述數(shù)據(jù)代入到方程式(1)、(2)和(3)。結果被圖形顯示于圖4中。從以下描述的非房室分析獲得舌下給藥的F(相對生物利用率)的估計值。將合適曲線的視覺檢查、剩余圖面(plots)的分析、Akaike信息標準和觀察及計算值之間的相關系數(shù)用于選擇合適的每一批血漿濃度對時間數(shù)據(jù)的藥代動力學模型。將重量因素用于調整(fit)所述數(shù)據(jù)。所述回歸分析提供了藥代動力學參數(shù)的最終估計值方程式(2)中的Vd、Ke、Ka和tlag以及方程式(3)中的A、B、C、α、β、Ka和tlag。使用標準房室藥代動力學方程式(Gibaldi,M.和Perrier,D.，藥代動力學，第2版，MarcelDekker,Inc.NewYork,1982)計算最大血漿濃度(Cmax)、最大血漿濃度時間(Tmax)和Vd(分配容量)。已報導將通過血漿濃度對時間曲線的視覺檢查獲得的Cmax和Tmax值用于比較目的。使用對所述數(shù)據(jù)最擬合的方程式(3)為每例患者計算模型依賴及獨立的藥代動力學參數(shù)(存在于表Ⅺ-ⅩⅣ中)。B．非房室分析通過將AUCO-last加到AUCt-last來測定曲線下的面積，AUCO-inf，其中AUCt-last=Ct/Re,Ct是時間t時的血漿濃度，而Re是Ke，即的一級清除率常數(shù)。如果受試者的血漿濃度對時間數(shù)據(jù)不足以代入方程式(1)、(2)或(3)中，則通過吸收期后的對數(shù)血漿濃度對時間的線性回歸分析來確定Ke。從血漿濃度時間曲線的目測中獲得非房室參數(shù)Cmax和Tmax的估計值。通過下列方程式計算舌下給藥的相對生物利用度(F)F=AUCSL*DIVAUCIV*DSL-----(4)]]>2．統(tǒng)計學分析利用三因素交叉研究設計的方差分析(ANOVA)比較如上述以1mg劑量靜脈給藥而測定的藥代動力學參數(shù)(AUC、Cmax和tlag)和以4mg及8mg劑量舌下給予阿撲嗎啡而測定的那些參數(shù)。所述ANOVA測試所述數(shù)據(jù)中任何時期或剩余的延遲作用(carryovereffects)的存在。將統(tǒng)計學意義設置在α水平等于0.05。測定所述ANOVA檢測舌下及靜脈藥代動力學參數(shù)之間20％差異和觀察到的差異的能力。除所述ANOVA外，從所述ANOVA模型的誤差方差和自由度計算舌下及SC參數(shù)之間百分率差異的95％可信區(qū)間。在以下表Ⅺ-ⅩⅣ中所述數(shù)據(jù)概述為均數(shù)±標準誤。表Ⅺ非房室藥理學參數(shù)(均數(shù)±SD)和范圍Cl=清除率Vd=于β期分配的容量Vd(SS)=穩(wěn)定狀態(tài)分配的容量MRT=平均殘余時間表Ⅻ靜脈給藥(1mg)的非房室藥代動力學參數(shù)(均數(shù)±SD)n=7表ⅩⅢ舌下給藥(4mg劑量)的非房室藥代動力學參數(shù)(均數(shù)±SD)n=4表ⅩⅣ舌下給藥(8mg劑量)的非房室藥代動力學參數(shù)(均數(shù)±SD)n=4表ⅩⅤ阿撲嗎啡HCl在人體中的藥代動力學參數(shù)總結n/d=未做n/a=不適用的*計算的Clin.Neuropharm.16:157-166(1993)上述表Ⅺ-ⅩⅣ總結的結果以及圖4給出的圖形表明當靜脈給藥時阿撲嗎啡的血漿濃度迅速下降。相比而言，當舌下給藥時阿撲嗎啡的血漿濃度緩慢升至較低水平。當比較文獻中使用的阿撲嗎啡給藥信息(表ⅩⅤ)時即可看出這些發(fā)現(xiàn)的重要性。本發(fā)明的阿撲嗎啡舌下給藥比以前報導列出的給藥及劑量方案產(chǎn)生更低的血漿濃度。6號預研究為了治療心因性男性勃起機能障礙，進行了APO舌下含片逐漸增大劑量給藥的患者耐受性的臨床研究。所述預研究通過RIGISCANTM監(jiān)測和對治療結果的自訴滿意度的測定比較了舌下給予安慰劑及4、6和8mg阿撲嗎啡鹽酸鹽(APO)片劑對男性勃起機能障礙的作用。所述研究包括50例患有心因性男性勃起機能障礙(MED)的男性。該研究分三期進行。在第一期中，評估受試者的陰莖勃起反應(使用RIGISCANTM可隨身移動的膨大監(jiān)測器測定)。所述受試者接受安慰片劑舌下給藥，然后觀看30分鐘影視，其中2個10分鐘色情片段由10分鐘的中性片段分開。受試者完成有關他們的感覺和寧靜度的視覺類同表問卷(VAS，表Ⅵ)。在第二期，受試者返回臨床接受4次訪視，每次訪視分隔一周。在每次訪視受試者接受安慰劑或4、6和8mgAPO的其中一種舌下給藥。以上升次序給予APO劑量，在4次訪視中的一次隨機安排使用安慰劑。在給藥前、后進行的步驟與第一期中進行的一樣。在第4次訪視完成后，調查者確定每個受試者最有效的和良好耐受的APO劑量，用于所述研究的第三期家庭使用。第三期，家庭使用期，持續(xù)5周。在這期中，受試者至少每周一次在使用一片APO片劑后嘗試性交。在每次嘗試后該受試者及其伴侶完成一份性功能問卷(表ⅩⅥ)。在家庭使用期第5周結束時，受試者接受最終評估。50例患有心因性MED的男性參加了這三期試驗。本項研究的第一個目標是確定APO治療MED的安全性和耐受性。預期在人體有幾個直接與APO給藥有關的不良反應呵欠、惡心、嘔吐和心血管作用。確實，惡心是本項試驗中報告的主要不良反應，所有給予藥劑的受試者的全部發(fā)生率低于13％，僅有2例認為是嚴重的。所有給予藥劑的嘔吐的發(fā)生率低于3％。作為一種不良反應，本試驗的某些受試者報告有低血壓，伴有心動過緩、頭暈、暈厥及蒼白。在本試驗中僅有1例低血壓和蒼白的病例判定為嚴重。也有報告增加出汗和疲勞。1例增加出汗的病例認定為嚴重。其它嚴重不良反應(口唇水腫、吞咽困難、上呼吸道感染)判定與治療無關。血清化學值和生命體征的改變與不良反應報告相似。除了1例受試者判定具有不明原因的肝功能異常外，沒有臨床顯著改變。在血液或尿液分析值中沒有因藥物引起的臨床顯著改變。在本研究的前二期中評估了APO的效用，在此期間受試者配帶有RIGISCANTM監(jiān)視器。在第一期中最初用安慰劑治療的受試者。在第二期，患者接受4、6和8mgAPO片劑，并用安慰劑隨機散布于該治療中。與安慰劑相比APO治療具有非常顯著的作用。這些觀察表明在色情和中性環(huán)境中APO均對陰莖功能起作用(表ⅩⅦ-ⅩⅨ)。所有總分顯示在所述三個劑量APO的一個或多個劑量時均有顯著的治療作用。與最初的安慰劑相比，4、6和8mg的治療作用的全部RIGISCANTM分值結果均為顯著至非常顯著。此外，與第二期的安慰劑相比，絕大部分治療作用為顯著至非常顯著。在色情影視片段中的作用大于中性影視片段中的作用(表ⅩⅦ-ⅩⅨ)。在色情影視片段1中的作用大于色情影視片段2中的作用(表ⅩⅦ。在對中性影視片段的反應中可看到更為顯著的治療作用，但是這僅在這一數(shù)據(jù)的子集中反映了大多數(shù)受試者，因為一個中心不能顯示色情影視片段。所有劑量的APO在引起勃起方面均是有效的(在色情刺激存在時RIGISCANTM讀數(shù)≥15；表ⅩⅦ)。在第三期中，受試者已在VAS表中于基線處記錄了他們的滿意度、勃起、嘗試次數(shù)和成功性交。參與評估的受試者在進行家庭治療以后首先記錄下成功率，然后完成勃起結果和對性交滿意度的VAS。對mg以及μg/kg體重劑量(男性)計算成功率。進行所述數(shù)據(jù)的幾項評估包括男性和女性對治療的反應。用APO治療的全部平均成功率為69％，其比平均基線率28％高出很多(表ⅩⅩ,ⅩⅪ)。所述成功率顯示在4mg到6mg片劑規(guī)格時數(shù)值增加，但在8mg時降低(表ⅩⅩ)。在6mg片劑量時男性和女性中最高成功率為73％(表ⅩⅩ)。當作為體重函數(shù)測定劑量時，50-74μg/kg的劑量范圍可得到最高成功率女性(82％)、男性(80％)(表ⅩⅪ)。35-50μg/kg的劑量范圍獲得最高成功率。使用4或6mgAPO舌下片劑可觀察到最佳反應，其在大部分(72％)的患有男性勃起機能障礙(MED)的男性中引起勃起而幾乎沒有嚴重的副作用。表ⅩⅥ性功能研究家庭問卷-男性請在使用舌下含片的12-24小時內回答問題。簽名__受試者編號__今天的日期__時間__片劑取用的日期__時間__以下劃線代表感覺或反應的全部范圍。請用垂直的(直上和直下)筆劃在代表你反應的點處清楚地標記每條線。(沒有對或錯的回答，不要寫在右側方框內。)1．在用了舌下含片后你的勃起結果如何？無勃起適合插入的堅硬勃起[]在用藥后你是否與妻[]是[]否子/伴侶性交？如果否，請圈出所0-無勃起。有適用的原因1-勃起但不足以插入。2-用藥后感覺不適。(以下#4描述)3-我決定不參與性交。4-妻子/伴侶決定不參與。5-無關的干擾(例如，來電話)。6-妻子/伴侶來月經(jīng)。7-其它，解釋3．在性交時使用這一嘗試你的滿意度水平如何？非常不滿意非常滿意[]4．請描述在使用舌下含片后你經(jīng)歷的任何不良反應。(指出什么時候該反應出現(xiàn)和停止以及采取的任何干預，如“94年1月5日鼻出血，使用冷敷”。)5．其它備注？表ⅩⅦ試驗期的總RIGISCANTM分值均數(shù)±SEMⅡ期*比安慰劑1顯著增高**比安慰劑1和安慰劑2顯著增高表ⅩⅧ陰莖測量(由RIGISCANTM測定的最大增加值)、色情影視1號片段重復測量方差分析描述統(tǒng)計學判斷的(LS)均值-----方差分析----位點治療N平均SEMLS均值SEM來源p值所有位點1號安慰劑3611.441.77012.221.666治療0.0001*2號安慰劑3213.382.05113.651.714位點0.0264*4mg3515.311.76115.801.674位點治療0.05956mg3417.091.84117.201.6954mg對1號安慰劑0.0120*8mg3119.841.61019.111.7456mg對1號安慰劑0.0007*1號位點所有治療1110.762.37211.042.4988mg對1號安慰劑0.0001*1號安慰劑119.732.8549.732.9314mg對2號安慰劑0.15042號安慰劑109.003.3009.212.9966mg對2號安慰劑0.0166*4mg118.092.4108.092.9318mg對2號安慰劑0.0005*6mg1110.823.06510.822.9311號安慰劑對2號安慰劑0.32748mg917.892.98817.363.0702號位點所有治療1613.891.94214.252.0831號安慰劑168.942.2338.942.4302號安慰劑1411.712.76811.382.5154mg1515.272.37915.102.4766mg1517.602.26717.432.4768mg1518.602.26518.432.4764號位點所有治療921.213.43721.492.7761號安慰劑918.004.30418.003.2402號安慰劑821.754.24220.363.3374mg924.222.83724.223.2406mg824.753.74023.363.3378mg725.003.25921.523.444表ⅩⅨ陰莖測量(由RIGISCANTM測定的最大增加值)、中性影視片段重復測量方差分析描述統(tǒng)計學判斷的(LS)均值----方差分析---位點治療N平均SEMLS均值SEM來源p值所有位點1號安慰劑487.981.2368.341.220治療0.0002*2號安慰劑437.491.2577.651.272位點0.10924mg4711.111.29511.471.226位點治療0.71766mg4512.761.11613.101.2684mg對1號安慰劑0.0230*8mg4111.981.36612.401.3316mg對1號安慰劑0.0009*1號位點所有治療1110.561.98710701.7898mg對1號安慰劑00060*1號安慰劑118.912.4708.912.4944mg對2號安慰劑0.0074*2號安慰劑105.602.5745.682.5876mg對2號安慰劑0.0002*4mg1110.451.96510.452.4948mg對2號安慰劑0.0017*6mg1112.732.83212.732.4941號安慰劑對2號安慰劑0.62438mg916.223.09915.732.6922號位點所有治療167.021.1927.221.4951號安慰劑164.441.5544.442.0682號安慰劑145.862.0995.712.1824mg158.732.6108.702.1266mg159.601.5149.562.1268mg157.731.6947.702.1263號位點所有治療1212.221.47612.091.7061號安慰劑1211.332.24411332.3882號安慰劑1110.001.90210.612.4694mg1211.832.56411.832.3886mg1213.581.79413.582.3888mg1112.452.45813.0724694號位點所有治療911.632.86412352.0231號安慰劑98.674.0528.672.7582號安慰劑89.253.9908.582.8914mg914.893.07114.892.7586mg718.142.74716.513.0468mg615.33446213.113.236表ⅩⅩ片劑量的成功報告表ⅩⅪ阿撲嗎啡劑量(μg/kg)的成功報告家庭試驗部分的受試者評估規(guī)則1．兩次中有一次成功性交的受試者認定為成功[以受試者對家庭試驗問卷的回答為基礎]。2．受試者在家中試用本研究的藥劑至少2次。3．如果最初家庭使用的劑量與止嘔劑合用不能產(chǎn)生最佳結果，受試者嘗試試用較低或較高劑量。4．受試者[和伴侶]填寫并返回家庭試驗問卷。以下實施例證明了本發(fā)明的實踐。這些實施例用于說明本發(fā)明而不限制其范圍。對所述阿撲嗎啡或所述止吐劑的效用無不良影響的治療組合物的變動對本領域技術人員來說是明了的，并且是在本發(fā)明的范圍內。實施例1由濕法制粒技術制成的阿撲嗎啡/尼古丁合劑-組合物A由列于下表ⅩⅫ中的成分制備組合物A片劑。每一成分按指示稱重并通過#35目篩(約0.51mm篩眼)以確保顆粒大小。通過將所述成分溶入純凈水和乙醇、USP的等量混合液中制備含有阿撲嗎啡HCl、檸檬酸、半量的乙酰舒泛-K、半量薄荷調味劑及半量巧克力調味劑的溶液?；旌显撊芤褐敝脸吻?，然后用所列出的量的微晶纖維素(微晶纖維素302)吸收。將所得潮濕的塊狀物(其標記為“A部分”)在室溫(20℃)瓷皿中混合30分鐘。然后部分干燥獲得固體物質。下一步將所述物質通過從#50目(ASTM)(約0.297mm篩眼)不銹鋼網(wǎng)篩過篩制粒。在大約60℃-70℃將該潮濕顆粒干燥約1-1.5小時。然后將所得干燥顆粒通過#35目網(wǎng)篩(約0.51mm篩眼)。表ⅩⅫ阿撲嗎啡/尼古丁合劑片劑組合物成分mg/片阿撲嗎啡HCl4.0尼古丁堿1.0乙酰舒泛-K4.0微晶纖維素37.5薄荷調味劑2.5巧克力天然調味劑2.0檸檬酸3.0羥丙基甲基纖維素13.0甘露醇80.0硬脂酸鎂3.0總計150.0另外，將尼古丁加入并與除硬脂酸鎂以外的其余的成分混合。具體地說，將所述尼古丁加入到第二個半量的乙酰舒泛-K、半量薄荷調味劑、半量巧克力調味劑、羥丙基甲基纖維素(甲基纖維素E4M，premium)和甘露醇中。所得混合物標記為“B部分”。然后將A和B部分合并，并在V形混合器中混合5分鐘。下一步，將硬脂酸鎂加入該混合物中，并繼續(xù)混合2分鐘。將最終混合物從混合器中取出并充填到裝有雙凸形5/16”直徑制片工具的Stoke’s單沖壓片機中。以各種壓力制備片劑，獲得不同硬度的片劑。通常，越硬的片劑其活性成分的釋放越慢。制備舌下用阿撲嗎啡片劑方法的另外的討論參見El-Rashidy等美國專利號5,624,677，對于不一致的地方其通過引用結合到本文中。使用USPⅡ型儀器(USPⅩⅩⅢ)以40rpm攪拌測定組合物A片劑的阿撲嗎啡和尼古丁的溶解度。溶媒是約37℃的500ml10毫摩爾的磷酸銨緩沖液，pH3.0±0.5。通過在二個不同波長(259nm和272nm)下測定吸光度來檢測阿撲嗎啡和尼古丁釋放進入溶媒的量，并解析下列二個方程式AT259=(ε259apo)(Capo)(l)+(ε259nic)(Cnic)(l)(5)At272=(ε272apo)(Capo)(l)+(ε272nic)(Cnic)(l)(6)在上述方程式中，AT259是在259納米(nm)時的總吸光度；AT272是在272nm時的總吸光度；ε259apo是阿撲嗎啡在259nm的摩爾吸收率；ε259nic是尼古丁在259nm的摩爾吸收率；ε272apo是阿撲嗎啡在272nm的摩爾吸收率；ε272nic是尼古丁在272nm的摩爾吸收率；Capo是阿撲嗎啡的摩爾濃度；Cnic是尼古丁的摩爾濃度；以及1是單元(cell)通路長度。通過解析以下方程式(5)和(6)，從總的吸光度數(shù)據(jù)(AT259和AT272)可計算出阿撲嗎啡(Capo)和尼古丁(Cnic)的摩爾濃度Capo=(ε272nicAT259-ε259nicAT272)/(ε259apoε272nic-ε272apoε259nic)(7)Cnic=(ε272apoAT259-ε259apoAT272)/(ε272apoε259nic-ε259apoε272nic)(8)假設為零級釋放動力時計算阿撲嗎啡和尼古丁的溶解動力常數(shù)(Kdiss)。制備的所述片劑與市售可溶性鹽酸阿撲嗎啡片劑比較溶解特性。結果顯示于以下表ⅩⅩⅥ和圖5中。具體地說，將阿撲嗎啡和尼古丁兩者的50％藥物釋放時間(T50)和90％藥物釋放時間(T90)與溶解常數(shù)一起報導。此外，使用計算片劑硬度的測試器測定片劑硬度。這些結果也在表ⅩⅩⅥ中報告。與止吐劑尼古丁的釋放相比，組合物A片劑釋放阿撲嗎啡相對較慢。實施例2由法濕制粒技術制成的阿撲嗎啡/尼古丁合劑-組合物B由列于上述表ⅩⅦ中的成分制備組合物B片劑。每一成分按指示稱重并通過#35目篩(約0.51mm篩眼)以確保顆粒大小。使用25％的乙醇去離子水溶液將阿撲嗎啡HCL、羥丙基甲基纖維素、檸檬酸、乙酰舒泛-K、薄荷調味劑及巧克力調味劑與指示量的微晶纖維素一起混合。混合該溶液直至澄清，然后用一半所列出的量的微晶纖維素(微晶纖維素302)吸收。將所得潮濕的塊狀物(A部分)在室溫(20℃)瓷研缽中混合30分鐘，然后部分干燥獲得一塊物質。使用#35目手篩(約0.51mm篩眼)將所述塊狀物制粒。在大約60℃-70℃將該潮濕顆粒干燥約1-1.5小時，在干燥階段中定時混合。然后將所得干燥顆粒通過#35目網(wǎng)篩(約0.51mm篩眼)。另外，將尼古丁加入并與另一半的微晶纖維素和甘露醇(B部分)混合。然后將A和B部分合并，并在V形混合器中混合5分鐘。下一步，將硬脂酸鎂加入該混合物中，并繼續(xù)混合2分鐘。將最終混合物從混合器中取出并用裝有5/16”直徑雙凸形工具的Stoke’s單沖壓片機壓制成片劑。以各種壓力制備片劑，獲得不同硬度的片劑。按照實施例1中所述測定并報告組合物B片劑的阿撲嗎啡和尼古丁的溶解度。結果顯示于以下表ⅩⅩⅥ和圖6中。與尼古丁的釋放相比，組合物B片劑釋放阿撲嗎啡相對較慢。實施例3阿撲嗎啡/尼古丁層制片劑組合物-組合物C使用列于下表ⅩⅩⅢ中的成分制備具有含阿撲嗎啡HCL核心部分和含止吐劑尼古丁外層的層制片劑。所有成分首先經(jīng)過#35目手篩(約0.51mm篩眼)。表ⅩⅩⅢ阿撲嗎啡/尼古丁層制片劑組合物成分mg/片片芯阿撲嗎啡HCL4.0乙酰舒泛-K1.6微晶纖維素21.6薄荷調味劑1.01巧克力調味劑0.8檸檬酸1.2羥丙基甲基纖維素4.0甘露醇24.6硬脂酸鎂1.2片劑外層尼古丁1.0乙酰舒泛-K0.4微晶纖維素36.6甘露醇47.0硬脂酸鎂1.0羥丙基甲基纖維素4.0總計150.0通過干燥混合阿撲嗎啡HCL、檸檬酸、薄荷調味劑、巧克力調味劑及乙酰舒泛-K制備所述核心部分。所得混合物在V形混合器中混合5分鐘。然后加入羥丙基甲基纖維素并繼續(xù)混合5分鐘。再將微晶纖維素加入該混合器中并再次繼續(xù)混合5分鐘。接下來將甘露醇加入該混合器中，再一次混合5分鐘。最后，加入硬脂酸鎂并混合約2分鐘。將所得混合物轉移到裝有7/32”直徑雙凸形工具的Stoke’s壓片機中壓制具有約3千帕(Kp)硬度的片芯。通過將尼古丁與所列出量的微晶纖維素在瓷研缽中進行混合直至該混合物均勻來制備外包止吐劑層。然后將所述均勻的混合物轉移到V形混合器中，將所列出的量的甘露醇、羥丙基甲基纖維素和乙酰舒泛-K在此混合約5分鐘。然后加入硬脂酸鎂，再混合2分鐘。然后將部分尼古丁混合物轉移到裝有5/16”雙凸形工具的Stoke’s壓片機沖模中。接下來將上述討論的阿撲嗎啡片芯放在沖模中，再用另一部分尼古丁混合物覆蓋。最后將所述尼古丁混合物及片芯部分壓制在一起形成層制片劑。按照實施例1中所述測定并報告組合物C片劑的阿撲嗎啡和尼古丁的溶解度。結果顯示于以下表ⅩⅩⅥ和圖7中。正如所期望的，組合物C片劑從它們的外層釋放尼古丁比從核心部分釋放阿撲嗎啡相對較早及較快。實施例4由濕法制粒技術制成的阿撲嗎啡/甲哌氯丙嗪合劑-組合物D由列于下表ⅩⅩⅣ中的成分制備組合物D片劑。每一成分按指示稱重并通過#35目篩(約0.51mm篩眼)以確保顆粒大小。通過將所述成分溶入蒸餾水和乙醇的等量混合液中制備含有阿撲嗎啡HCl、乙酰舒泛-K、薄荷調味劑、巧克力調味劑及檸檬酸的溶液?；旌显撊芤褐敝脸吻澹缓笥盟谐龅牧康奈⒕Юw維素(微晶纖維素302)吸收，進一步在室溫(20℃)不銹鋼盤上混合30分鐘。在用#60目手篩(約0.25mm篩眼)制粒以前將所述混合物部分干燥。表ⅩⅩⅣ阿撲嗎啡/甲哌氯丙嗪合劑片劑組合物成分mg/片阿撲嗎啡HCl4.0甲哌氯丙嗪HCl5.0乙酰舒泛-K4.0微晶纖維素37.5薄荷調味劑2.5巧克力調味劑2.0檸檬酸3.0羥丙基甲基纖維素10.0甘露醇68.0藻酸鈉10.0硬脂酸鎂3.0總計150.0所得顆粒在大約60℃-70℃干燥約2小時。然后將所得干燥顆粒在瓷研缽中混合并通過#35目手篩(約0.51mm篩眼)。除硬脂酸鎂以外，所有列于表ⅩⅩⅣ中的剩下的成分與該干燥顆粒用V形混合器混合約5分鐘。混合5分鐘后，將硬脂酸鎂加入并再次混合5分鐘。使用裝有5/16”雙凸形工具的Stoke’s壓片機將所得混合物壓制成片劑。除了吸光度在254nm而不是259nm測定外，按照實施例1中所述評估組合物D片劑。結果顯示于以下表ⅩⅩⅥ和圖8中。與甲哌氯丙嗪的釋放相比，組合物D片劑釋放阿撲嗎啡相對較慢。實施例5由濕法制粒技術制成的阿撲嗎啡/甲哌氯丙嗪合劑-組合物由列于上述表ⅩⅩⅣ中的成分制備組合物E片劑。每一成分按指示稱重并通過#35目篩(約0.51mm篩眼)以確保顆粒大小。使用25％乙醇去離子水溶液混合阿撲嗎啡HCl、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、檸檬酸、乙酰舒泛-K、薄荷調味劑及巧克力調味劑。將所得潮濕的塊狀物(A部分)在室溫(20℃)瓷研缽中混合約30分鐘，然后部分干燥獲得一塊物質。使用#35目手篩(約0.51mm篩眼)將所述塊狀物制粒。在大約60℃-70℃將該潮濕顆粒干燥約1-1.5小時，在干燥階段中定時混合。然后將所得干燥顆粒通過#35目手篩(約0.51mm篩眼)。另外，將甲哌氯丙嗪加入并與甘露醇(B部分)混合。然后將A和B部分合并，并在V形混合器中混合約5分鐘。下一步，將硬脂酸鎂加入該混合器中，并繼續(xù)混合約2分鐘。將最終混合物從混合器中取出并用裝有5/16”直徑雙凸形工具的Stoke’s單沖壓片機壓制成片劑。以各種壓力制備片劑，獲得不同硬度的片劑。按照實施例1中所述測定并報告組合物E片劑的阿撲嗎啡和甲哌氯丙嗪的溶解度。結果顯示于以下表ⅩⅩⅥ和圖9中。與甲哌氯丙嗪的釋放相比，組合物E片劑釋放阿撲嗎啡相對較慢。實施例6阿撲嗎啡/甲哌氯丙嗪層制片劑組合物-組合物F除了使用下表ⅩⅩⅤ中的成分外，按照實施例3中的指導制備組合物F片劑。用甲哌氯丙嗪代替尼古丁并在加入羥丙基甲基纖維素的同一步驟中加入藻酸鈉。表ⅩⅩⅤ阿撲嗎啡/甲哌氯丙嗪層制片劑組合物成分mg/片片芯阿撲嗎啡HCL4.0乙酰舒泛-K1.6微晶纖維素20.0薄荷調味劑1.0巧克力調味劑0.8檸檬酸1.2羥丙基甲基纖維素5.0甘露醇20.2藻酸鈉5.0硬脂酸鎂1.2片劑外層甲哌氯丙嗪5.0乙酰舒泛-K0.4微晶纖維素35.6甘露醇46.0硬脂酸鎂1.0羥丙基甲基纖維素2.0總計150.0按照實施例1中所述評估組合物F片劑。結果顯示于以下表ⅩⅩⅥ和圖10中。正如所期望的，與阿撲嗎啡相比，組合物F片劑釋放止吐劑甲哌氯丙嗪相對較快。實施例7阿撲嗎啡/甲哌氯丙嗪層制片劑組合物-組合物G使用列于上述表ⅩⅩⅤ中的成分制備具有含阿撲嗎啡HCl核心部分和含止吐劑甲哌氯丙嗪外層的層制片劑。每一成分按指示稱重并經(jīng)過#35目網(wǎng)篩(約0.51mm篩眼)以確保顆粒大小。通過將阿撲嗎啡HCl、乙酰舒泛-K、薄荷調味劑、巧克力調味劑及檸檬酸溶入蒸餾水和乙醇的等量混合液中制備所述核心部分?；旌显撊芤褐敝脸吻?，然后用所列出的量的微晶纖維素(微晶纖維素302)吸收，進一步在室溫(20℃)不銹鋼盤上混合30分鐘。在用#60目手篩制粒以前將所述混合物部分干燥。所得顆粒在大約60℃-70℃干燥約2小時。然后將干燥顆粒在瓷研缽中混合并通過#35目手持網(wǎng)篩(約0.51mm篩眼)。除硬脂酸鎂以外，所有列于表ⅩⅩⅤ中的剩下的片芯成分與該干燥顆粒用V形混合器混合約5分鐘?；旌?分鐘后，將硬脂酸鎂加入并再次混合2分鐘。使用裝有7/32”雙凸形工具的Stoke’s壓片機將所得混合物壓制成60mg片芯。通過將甲哌氯丙嗪和乙酰舒泛-K溶入蒸餾水和乙醇的等量混合液中制備外包止吐劑層。混合該溶液直至澄清，然后通過在室溫(20℃)不銹鋼盤上混合30分鐘用所列出的量的微晶纖維素吸收。在用#60目手篩制粒以前將所述混合物部分干燥。所得顆粒在大約60℃-70℃干燥約2小時，在瓷研缽中混合，并通過#35目手持網(wǎng)篩(約0.51mm篩眼)。使用V形混合器將甘露醇及羥丙基甲基纖維素與外包層顆?；旌霞s5分鐘。混合5分鐘后，加入硬脂酸鎂并再次混合2分鐘。按照實施例3所描述的，通過將壓制包裹片芯的外包衣顆粒來制備層制片劑。按照實施例1中所述測定并報告組合物G片劑的阿撲嗎啡和甲哌氯丙嗪的溶解度。結果顯示于以下表ⅩⅩⅥ和圖11中。正如所期望的，組合物G片劑從它們的外層釋放甲哌氯丙嗪比從核心部分釋放阿撲嗎啡相對較早及較快。實施例8藥物釋放分布圖比較按照實施例1所描述的分析市售的可溶性阿撲嗎啡HCl片劑(阿撲嗎啡HCl，在60mg片劑中的6mg阿撲嗎啡HCl)的溶解度分布圖。該試驗的結果圖形顯示于圖12，并列于下表ⅩⅩⅥ中。表ⅩⅩⅥ也報告了50％藥物釋放時間(T50)、90％藥物釋放時間(T90)和每一實施例組合物的阿撲嗎啡及止吐劑(尼古丁或甲哌氯丙嗪)的計算的溶解常數(shù)。表ⅩⅩⅥ釋放分布圖和片劑硬度的比較阿撲嗎啡HCl止吐劑組合物T50T90KdissT50T90Kdissr2硬度，KpA60601.4410253.340.9084.5B12403.925126.510.9124.7C13454.298205.660.8992.5/4.9D＞90＞900.5490＞900.540.9456.5E22402.7616273.160.9444.2F15603.427305.290.9562.5/4.8G80＞1200.67＜10402.680.9323.5/5.5可溶性13303.82---0.9094.2Apo片劑這些數(shù)據(jù)證明本發(fā)明釋放止吐劑比釋放阿撲嗎啡相對較早及較快的能力。圖5至13是由表ⅩⅩⅥ給出的數(shù)據(jù)繪制的圖形。圖形顯著及很好地顯示與市售舌下含片相比，本發(fā)明的組合物也以有益的較慢速率釋放阿撲嗎啡。圖13是市售可溶性片劑及組合物G片劑(實施例7)的溶解分布圖的復合圖。該圖很好證明了本發(fā)明的層制錯開釋放片劑的有益之處。前述討論的實施例及所報告的研究目的在于說明本發(fā)明而并不表示限制。在本發(fā)明的精神和范圍內的其它變化是可能的，并且本領域的技術人員可容易地提出這些修改。權利要求1．一種適合治療男性患者勃起機能障礙的方法，其包括在性活動以前給予所述患者足以顯著減輕與阿撲嗎啡使用有關的惡心的量的止吐劑；和足以誘導并維持足以插入陰道的勃起的量的阿撲嗎啡或其藥學上可接受的酸加成鹽。2．按照權利要求1的方法，其中所述止吐劑是吩噻嗪。3．按照權利要求2的方法，其中所述止吐劑是甲哌氯丙嗪。4．按照權利要求1的方法，其中所述止吐劑是苯甲酰胺。5．按照權利要求1的方法，其中所述止吐劑是美克洛嗪。6．按照權利要求1的方法，其中所述止吐劑是5-羥色胺拮抗劑。7．按照權利要求1的方法，其中所述止吐劑是羥嗪、暈海寧、東莨菪堿、美托哌丙嗪和鹽酸地芬尼多藥物中的一種。8．按照權利要求1的方法，其中所述止吐劑是神經(jīng)節(jié)刺激性生物堿，并且所述阿撲嗎啡作為鹽酸鹽給予所述患者。9．按照權利要求8的方法，其中所述止吐劑是硫酸尼古丁，并且給予患者的鹽酸阿撲嗎啡對硫酸尼古丁的重量比率為大約10至大約1的范圍。10．按照權利要求8的方法，其中所述阿撲嗎啡和所述止吐劑以含有約1-約10毫克阿撲嗎啡和約0.5-約2毫克硫酸尼古丁的單一劑量單位聯(lián)合給予所述患者。11．按照權利要求1的方法，其中所述止吐劑是鹽酸甲哌氯丙嗪。12．按照權利要求11的方法，其中給予患者的鹽酸阿撲嗎啡對鹽酸甲哌氯丙嗪的重量比率為大約5至大約0.25的范圍。13．按照權利要求11的方法，其中給予患者的鹽酸甲哌氯丙嗪的量為每公斤患者的體重大約5至大約150毫克的范圍。14．按照權利要求1的方法，其中所述阿撲嗎啡和所述止吐劑大體上同時給予所述患者。15．按照權利要求1的方法，其中所述阿撲嗎啡和所述止吐劑依次給予所述患者，首先給予含止吐劑的組合物，然后給予含阿撲嗎啡的組合物。16．按照權利要求1的方法，其中所述阿撲嗎啡和所述止吐劑作為舌下含片聯(lián)合給予所述患者。17．按照權利要求1的方法，其中所述阿撲嗎啡作為舌下含片給予而所述止吐劑作為口腔貼片劑給予。18．按照權利要求1的方法，其中所述阿撲嗎啡和所述止吐劑通過靜脈注射給予所述患者。19．按照權利要求1的方法，其中所述阿撲嗎啡作為皮下注射劑給予所述患者。20．按照權利要求1的方法，其中所述阿撲嗎啡作為栓劑給予所述患者。21．按照權利要求1的方法，其中所述阿撲嗎啡作為鹽酸鹽給予所述患者。22．阿撲嗎啡和一種止吐劑的合劑，該止吐劑是由吩噻嗪、苯甲酰胺、美克洛嗪、5-羥色胺拮抗劑、羥嗪、硫酸山梗菜堿、暈海寧、東莨菪堿、美托哌丙嗪、鹽酸地芬尼多、尼古丁及它們的酸加成鹽中的一種。23．一種含有相對較快釋放成分的止吐劑和在所述止吐劑開始釋放后作為成分釋放的阿撲嗎啡的劑量單位。24．層制片劑形式的權利要求23的劑量單位。25．權利要求23的劑量單位，其中所述止吐劑是由吩噻嗪、苯甲酰胺、美克洛嗪、5-羥色胺拮抗劑、羥嗪、硫酸山梗菜堿、暈海寧、東莨菪堿、美托哌丙嗪、鹽酸地芬尼多、尼古丁及它們的酸加成鹽中的一種。26．權利要求23的劑量單位，其中所述止吐劑是甲哌氯丙嗪。27．權利要求23的劑量單位，其中所述止吐劑是鹽酸胃復安。28．具有含所述阿撲嗎啡的核心部分和含所述止吐劑的外層部分的片劑形式的權利要求23的劑量單位。29．權利要求23的劑量單位，其具有阿撲嗎啡的90％釋放時間在約25分鐘到約300分鐘范圍內。全文摘要通過給予阿撲嗎啡和足以顯著減輕伴隨著阿撲嗎啡使用的惡心癥狀的量的一種止吐劑能改善心因性陽痿而基本上沒有不良副作用。文檔編號A61K9/00GK1313762SQ99809864公開日2001年9月19日申請日期1999年6月22日優(yōu)先權日1998年6月22日發(fā)明者R·埃爾－拉希戴,B·羅森申請人:彭特克藥品公司