專利名稱：口服給予的液體藥物的制作方法
本申請(qǐng)對(duì)1998年9月25日提交的臨時(shí)申請(qǐng)序號(hào)60/101897的優(yōu)先權(quán)提出了權(quán)利要求。
本發(fā)明涉及口服給予的液體藥物制劑及其制備和用途。本發(fā)明還涉及兒童口服的液體藥物制劑。
很多情況下，希望和/或需要以液體形式給藥。一般說(shuō)來(lái)，使用這些液體藥劑時(shí)，藥劑師先用液體載體制備藥用活性物質(zhì)的懸浮液，并將該懸浮液置于一合適容器中。使用時(shí)，該制劑的使用者用茶匙或滴管從容器中取出該液體，茶匙或滴管以合適的劑量“量取”供口服給予的懸浮液的量。比如，在口服給予液體抗生素的情況下，該抗生素被制成干燥混合物。當(dāng)要求組成和配制這類制品時(shí)，藥劑師往往將容器靠在堅(jiān)硬表面上輕拍，以分散容器底部的混合物。然而，若處理不當(dāng)，藥物便會(huì)在容器底部結(jié)塊，這會(huì)造成給予病人低于有效劑量(sub-potent dose)的藥物。一旦容器中的藥物松散開(kāi)來(lái)，藥劑師就著手加入標(biāo)有指定量的凈化水。如要求達(dá)到合適的藥物濃度每單位劑量，則藥劑師向該粉末中加入準(zhǔn)確量的純凈水是重要的。一般說(shuō)來(lái)，因?yàn)樽詠?lái)水的穩(wěn)定性問(wèn)題，需用凈化水將目前市售的干燥藥粉制成口服懸浮液。另外，藥用懸浮液不穩(wěn)定。目前配制的懸浮液一般超過(guò)7-14天的貨架期可能會(huì)出現(xiàn)這種不穩(wěn)定性。
這樣制備的懸浮液含有多個(gè)單位劑量，并因而在使用時(shí)，服藥者從容器中取出確定量的懸浮液。容器一般規(guī)定了待用的單位劑型，這是一種方便的定量方法如5毫升或一茶匙。然而，茶匙往往容量不定，且茶匙的容量在某種程度上是不精確的。分發(fā)藥物或服用所述液體者往往不能準(zhǔn)確地取出一茶匙藥。
因此，由于藥劑師制備的懸浮液或病人取了不準(zhǔn)確量的懸浮液可能引起病人接收藥量的變化。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種藥用組合物及用液體載體制備口服藥用組合物的方法，這使得在液體載體中，口服藥用活性成分或物質(zhì)的劑量的配方和配制更準(zhǔn)確。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案，提供一種在使用時(shí)加入藥學(xué)上可接受的液體如水的固體單位劑型，由于藥用活性物質(zhì)以藥物有效量出現(xiàn)在基片上，其中的單位劑型由基片和淀積在該基片上的顆粒藥用活性物質(zhì)組成。所述基片為一種在液體中快速崩解形成適于口服的溶液或懸浮液的物質(zhì)。使用時(shí)，所述固體單位劑型照這種方式加入液體中，而且，使用時(shí)可無(wú)需測(cè)定液體載體的量而以藥用有效劑量口服給予藥用活性物質(zhì)。因此，所述固體單位劑型含有需要量的藥用活性物質(zhì)，并且當(dāng)它加入液體中時(shí)，基片迅速崩解，而粒狀的藥用活性物質(zhì)溶于或懸浮于液體中。所述液體可包括糖漿或其它甜味劑，以增加該液體和藥用活性物質(zhì)的可口性。由于固體劑型含有所需量的藥用活性物質(zhì)，需服用全部量的液體，而無(wú)需測(cè)定液體的量來(lái)調(diào)配合適的劑量。藥用活性物質(zhì)可含有一種或多種藥用活性劑。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在所述的固體單位劑型中，藥用活性劑或物質(zhì)作為一層與基片分開(kāi)的且不同于基片的物質(zhì)淀積到基片上。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥用活性劑或物質(zhì)不與非藥用活性物質(zhì)混合而是作為獨(dú)立的且不同的一層淀積到基片上。因此，固體單位劑型中的藥用活性劑或物質(zhì)不與其它物質(zhì)混合。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，少量的一種或多種口感改進(jìn)劑可以與藥用活性劑一起淀積于基片上。
優(yōu)選基片溶于藥學(xué)上可接受的液體如水，并更優(yōu)選快速溶于其中。作為可用于本發(fā)明的基片的代表性實(shí)例可以提及的有明膠、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚氧化乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸鈉、羧甲基纖維素和瓊脂。然而，要明白的是，本發(fā)明的范圍不限于這些基片。
所以，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種藥用組合物，它為一種包括可快速溶于藥學(xué)上可接受的液體如水的基片和作為獨(dú)立的或不同于基片的一層淀積于該基片上的顆粒藥用活性物質(zhì)的固體單位劑型，其中的藥用活性物質(zhì)以要求的單位劑量存在，從而，在使用時(shí)，所述的單位劑型可加入液體中以便口服給予液體載體中的藥用活性物質(zhì)。
根據(jù)另一個(gè)方面，所述的藥用組合物可給予兒童患者，即不大于12歲的患者，其中存在于所述固體單位劑型中的藥用活性物質(zhì)的量既是藥物有效單位劑量又是適于向兒童給藥的量。
根據(jù)另一個(gè)方面，所述的藥用組合物可給予老年患者，即大于70歲的患者，其中存在于所述固體單位劑型中的藥用活性物質(zhì)的量既是藥物有效單位劑量又是適于向老年患者給藥的量。
本發(fā)明尤其可用于抗生素和/或抗病毒藥和/或抗真菌藥和/或抗感染藥的給藥，然而，本發(fā)明的范圍不限于此。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明針對(duì)兒童給予抗生素，其中的單位劑型含有適于向兒童給藥的、藥物有效量的抗生素。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，根據(jù)本發(fā)明的口服固體單位劑型(其被加入到藥學(xué)上可接受的液體如水中)最好通過(guò)將活性成分直接淀積于合適的基片上的方法，優(yōu)選靜電沉淀的方法來(lái)制備藥學(xué)上可接受的。因此，例如，藥用活性物質(zhì)被靜電沉淀到基片上，該基片優(yōu)選快速溶于藥學(xué)上可接受的液體如水中。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，相同或相似于基片的原料的覆蓋層(cover sheet)可蓋在基片上的藥物上面，并與基片一起密封。在另一替代方案中，如果不采用覆蓋層，則基片可碾壓成最終劑型。
淀積在基片上的藥品或藥物可進(jìn)一步加工以得到給定形狀或規(guī)格的最終劑型。
使用時(shí)，將固體單位劑型加入液體如水中，考慮到固體單位劑型含有需要量的藥用活性原料，患者可得到準(zhǔn)確的劑量，前提是加入了所述原料的所有液體都應(yīng)服用光，并且無(wú)需通過(guò)測(cè)定形成液體藥物制劑控制液量來(lái)得到這樣準(zhǔn)確的劑量。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，多個(gè)固體單位劑型被放于一合適的包裝物中，如容器、泡罩包裝等，并附有注明使用時(shí)將該固體單位劑型加入液體如水中及吞服量的使用說(shuō)明書(shū)。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明的固體單位劑型被包括在含有多個(gè)這類單位劑型的包裝物中，且每一單位劑型的劑量與預(yù)定量相差不得超過(guò)約5％。
如上所述，根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，將要進(jìn)行包裝并隨后加到藥學(xué)上可接受的液體如水中的口服固體單位劑型，通過(guò)靜電沉淀方法來(lái)制備，其中粉末狀的藥用活性成分被加在適當(dāng)基片上。用附圖來(lái)說(shuō)明制備這類單位劑型的優(yōu)選實(shí)施方案。
圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明

圖1為根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案制備產(chǎn)品的系統(tǒng)的平面示意圖；圖2為用來(lái)承載基片以形成本發(fā)明實(shí)施方案的單位劑型的、自動(dòng)操作的靜電卡盤(pán)的側(cè)視剖面示意圖；圖3為圖2的卡盤(pán)在2-2線處的側(cè)視剖面圖；圖4為用于圖2和3的實(shí)施方案的墊片的平面圖；圖5為層壓臺(tái)處本發(fā)明的包裝形成過(guò)程的側(cè)視剖面示意圖；圖6為未裝墊片的圖2的靜電卡盤(pán)的前表面的平面圖，它表示出露出通孔和活性粉末/顆粒的收集區(qū)的卡盤(pán)的表面；圖7為圖6卡盤(pán)的后表面的平面圖，它表示出與用來(lái)激勵(lì)粉末收集電極的激勵(lì)電子設(shè)備(未表示出)相配合的尋址電極；圖8為連在自動(dòng)操作接收端上的卡盤(pán)的底部平面圖；圖9為未裝卡盤(pán)的接收端的平面圖；圖10a、10b和10c為可用于圖2、3、6、7和8的靜電卡盤(pán)實(shí)施方案中的粉末/顆粒吸引電極的不同實(shí)施方案的剖面示意圖；圖11A為反映淀積干粉的量的漫反射系統(tǒng)示意圖；圖11B為反映淀積干粉/顆粒的量的光學(xué)表面輪廓測(cè)定(opticalprofilometry)系統(tǒng)的示意圖；圖12說(shuō)明可分別通過(guò)圖11B和11A的光學(xué)表面輪廓測(cè)定系統(tǒng)和漫反射系統(tǒng)來(lái)測(cè)定的基片；圖13是用來(lái)解釋本發(fā)明原理的坐標(biāo)圖；圖14為在圖1實(shí)施方案的檢測(cè)工位(station)上的檢測(cè)陣列(array)的平面示意圖；圖15為向浮動(dòng)焊墊電極(floating pad electrode)提供交流置(biasing)電荷和淀積感測(cè)的電路示意圖；圖16為用于解釋圖15的原理的波型圖；和圖17為提供交流偏置電荷和淀積感測(cè)的電路示意圖。
參考圖1，制備單位藥物或診斷劑型5的系統(tǒng)24包括一自動(dòng)工作平臺(tái)26，在其中制備出產(chǎn)品劑型5，其中干粉/顆粒淀積于基片上。工作臺(tái)26處于熱塑塑料如丙烯酸酯、面板28并包括頂板(未表示出)組成的包圍外殼中。工作臺(tái)26包括基片進(jìn)料/出料工位30a、30b和30c，為了后面的使用或加工，將裝配好的基片組件32和34放入其中。工作平臺(tái)26包括對(duì)準(zhǔn)工位44、采用劑量測(cè)量裝置50的測(cè)量工位48、淀積工位52和層壓工位54。
比如，在工位30b和30c的裝配好的基片組件32包括帶8×12行陣列的下凹部8的長(zhǎng)方形覆蓋層基片36。組件32包括固定基片的金屬框(未表示出)如鋁片。該框包括導(dǎo)孔(guide holes)(未表示出)。該導(dǎo)孔與圖1a的進(jìn)料/出料工位30b和30c的導(dǎo)向銷(xiāo)(未表示出)和在層壓工位54的自動(dòng)機(jī)械56的自動(dòng)頭相配。基片36形成了圖1的覆蓋層(cover)4。
工位30a的基片34各形成圖1的基底(base)6。組件34的基片與基片36的區(qū)別在于組件34的基片沒(méi)有形成下凹部。組件34的基片也附在框如框38上。這些框通過(guò)其導(dǎo)孔與進(jìn)料/出料工位30a和對(duì)準(zhǔn)工位44的導(dǎo)向銷(xiāo)(未表示出)相配合，對(duì)準(zhǔn)工位44將框38與測(cè)量工位48的自動(dòng)機(jī)械46的自動(dòng)頭對(duì)齊。
為提供粉末/顆粒淀積至組件34基片上的準(zhǔn)確方法，對(duì)準(zhǔn)工位44將基片組件連接到與之相配的裝在測(cè)量工位48上的自動(dòng)采集機(jī)械46上。測(cè)量工位48包括一帶測(cè)量窗(如玻璃-未表示出)的劑量測(cè)定裝置50。工作平臺(tái)26包括一粉末/顆粒淀積工位52和一裝有第二自動(dòng)機(jī)械56的層壓工位54。自動(dòng)機(jī)械46取出并傳送基底6基片組件34，而自動(dòng)機(jī)械56從相應(yīng)的進(jìn)料/出料工位取出并傳送覆蓋層4基片組件32。
加入的粉末/顆粒從也是在密封殼(controlled enclose)內(nèi)的粉末/顆粒進(jìn)料裝置60傳送輸?shù)阶詣?dòng)機(jī)械平臺(tái)淀積工位52。環(huán)境控制器62通過(guò)控制溫度、壓力和濕度來(lái)控制工作平臺(tái)25和裝置60的環(huán)境。計(jì)算機(jī)和控制器62操縱粉末/顆粒進(jìn)料裝置、工作平臺(tái)26的自動(dòng)機(jī)械并通過(guò)裝置50在工位48進(jìn)行測(cè)量。
淀積工位52包括一環(huán)繞著帶開(kāi)口的淀積室69的墊片67，淀積時(shí)粉末/顆粒通過(guò)該開(kāi)口被迫流至組件34的上覆(overlying)基片上。
比如，工作平臺(tái)26的自動(dòng)機(jī)械可以Yaskawa RobotWorld的線性Motor Robot為基礎(chǔ)。該自動(dòng)機(jī)械被連在軌道(未表示出)上，以通過(guò)x-y線性步進(jìn)電機(jī)(未表示出)提供x-y方向的運(yùn)動(dòng)。為附在機(jī)械頭(未表示出)上的基片接收器能在垂直于x-y平面的z軸方向上運(yùn)動(dòng)，每個(gè)自動(dòng)機(jī)械帶有伺服控制的伸縮式器件(未表示出)。自動(dòng)機(jī)械46有一附有圖2和3的靜電卡盤(pán)的圖2、3、8和9的接收頭64。自動(dòng)機(jī)械56的上部附有用來(lái)在層壓工位54層壓覆蓋層4和基片6的基片的超聲波焊接裝置。
自動(dòng)機(jī)械46和56也有用來(lái)提供伺服控制以轉(zhuǎn)動(dòng)各自的機(jī)械頭和接收器(如在x-y平面上的接收器64)的控制組件。80psi壓力下的壓縮空氣或其它氣體以8SCFM的流速驅(qū)動(dòng)機(jī)械頭。
如上述申請(qǐng)(序列號(hào)為09/095321)“緊固平面基片的裝置”中的實(shí)施例的方法所述，用靜電-真空卡盤(pán)68固定接收器64。將真空管、壓力管和傳感器的監(jiān)測(cè)管(未表示出)固定到接收器64上，以向卡盤(pán)提供操作源。有大量的管線要固定到接收器64上，所以要選擇或改進(jìn)該機(jī)械以調(diào)節(jié)這額外的重量。
工作平臺(tái)26通過(guò)固定著壁面28的機(jī)座66成框架。在工作臺(tái)26中的氣體可為空氣或某種惰性氣體。
接收器64有控制和操縱卡盤(pán)68的電路。圖6表示帶有一些貫通的相間小孔ECH(為一些狹槽或象狹槽的小孔的線性排列)的靜電卡盤(pán)68的上表面。這些孔ECH如所示般以一定的間距排列在卡盤(pán)68的外圍。這些通孔ECH的其它排列方式圖示于上述申請(qǐng)序號(hào)09/095321中。通過(guò)電極形成的粉末/顆粒收集區(qū)CZ處于由絕緣材料制得的表面70上。
圖7表示帶尋址電極74的卡盤(pán)68(形成收集區(qū)CZ的各排電極通過(guò)它與激勵(lì)電子儀器(未表示出)相連)的后表面72。電接接觸極板76為電壓源的連接提供接觸點(diǎn)，以控制在各淀積區(qū)的粉末/顆粒的淀積量。
接觸極板76和通過(guò)電極74相連的收集區(qū)CZ(圖6)被排成8列(78)、每列有12個(gè)收集區(qū)，比如，每個(gè)收集區(qū)與基底基片6(圖1)上的淀積位置相對(duì)應(yīng)。每個(gè)接觸極板76可接收獨(dú)立于其它接觸極板電壓的電壓，以分別控制在給定列的收集區(qū)上粉末/顆粒的淀積量。尋址電極可以不同的模式安放以進(jìn)行不同模式的控制。每個(gè)接觸極板上的電壓在收集區(qū)CZ的相應(yīng)電極上產(chǎn)生靜電場(chǎng)。該場(chǎng)將活性成分的粉末/顆粒吸引到相應(yīng)基底基片6上并同時(shí)保持基片6水平于卡盤(pán)。
圖10A-10C說(shuō)明可用于本發(fā)明的收集區(qū)CZ的靜電卡盤(pán)的特點(diǎn)。圖10A中，保護(hù)電極(也稱作以優(yōu)選偏置為基準(zhǔn)的“接地電極”)用絕緣材料A22襯底，絕緣材料可包括，如，Kapton，DuPont de Nemours為某種聚酰胺薄膜的注冊(cè)商標(biāo)。Kapton材料可以蝕刻、沖壓和激光鉆孔，并用于形成多層聚酰胺膜絕緣層。
粉末/顆粒吸引電極A23伸出吸引平面基片A40的、比如0.001英寸(0.0254毫米)厚的表面，并可從形成靜電接觸的對(duì)面伸出。形成卡盤(pán)的絕緣膜A22的寬度d比如為0.01英寸(0.254毫米)，這令卡盤(pán)68較柔軟。平面基片A40以相對(duì)緊密的配合關(guān)系覆蓋在外伸的粉末/顆粒吸引電極A23上。真空卡盤(pán)與靜電卡盤(pán)一起使用是最有效的。即，在卡盤(pán)內(nèi)通過(guò)小孔(未表示出)直接于基片上施加真空以保持基片水平于卡盤(pán)。如所述般，顆粒吸引電極在將平面基片粘附到卡盤(pán)上起了作用。平面基片對(duì)靜電卡盤(pán)的緊密粘附提高了粉末/顆粒在收集區(qū)淀積的可靠性。
圖10B表示一個(gè)實(shí)施方案，其中貫通的小孔ECH在粉末/顆粒吸引電極A23處形成。圖10C表示一個(gè)實(shí)施方案，其中附加的絕緣材料層C22將粉末/顆粒吸引電極C23與平面基片C40相分離。圖10C的卡盤(pán)可被稱作“墊穴卡盤(pán)(Pad Indent Chuck)”，比如，它用于少于每收集區(qū)CZ(假設(shè)收集區(qū)的直徑約為4毫米)約100毫克的淀積。按圖10A配置提供的靜電卡盤(pán)可被稱作“焊墊正向卡盤(pán)(Pad ForwardChuck)”，比如，它用于多于每收集區(qū)CZ約20毫克的淀積，假定收集區(qū)的直徑約為4毫米，但對(duì)于高劑量淀積方面，焊墊正向卡盤(pán)比片式墊穴卡盤(pán)更有用。
圖2中，接收器64優(yōu)選包括電子設(shè)備護(hù)罩78、真空管線護(hù)罩80和墊片82?？ūP(pán)68最后通過(guò)定位銷(xiāo)和對(duì)準(zhǔn)孔與接收器64相連。真空管線護(hù)罩80有一傳遞低氣壓到卡盤(pán)68的貫穿孔ECH(圖11)的通道84。低壓通過(guò)進(jìn)口裝置86施加于通道84并穿過(guò)通道出口(未表示出)。因?yàn)榭ūP(pán)68柔軟并因而易于變形，而且因?yàn)橹匾氖窃谄教贡砻娴矸e粉末/顆粒，因此提供一種裝置使粉末/顆粒引電極與電壓源相配合而不向卡盤(pán)68施加明顯的變形壓力。
配合銷(xiāo)88提供了這種裝置。配合銷(xiāo)88的下銷(xiāo)件88′(圖3a)與在下銷(xiāo)件88′(圖3a)下部的電導(dǎo)粘附劑(如環(huán)氧樹(shù)脂銀)一起插入電子設(shè)備護(hù)罩78內(nèi)、真空管路護(hù)罩80內(nèi)和墊片82內(nèi)的通孔中。下銷(xiāo)件88′有一讓過(guò)量粘附劑轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移至孔內(nèi)的入孔(notch)90(圖3b)。粘附劑將下銷(xiāo)件88′粘附到電接觸極板76(圖7)上。配合銷(xiāo)88的上部為與鉸接器片94(圖3)上的槽(未表示出)相配的標(biāo)準(zhǔn)電路板銷(xiāo)。
墊片82(圖4)有讓低壓(如真空)傳遞到靜電卡盤(pán)68的通孔ECH(圖6)的窄孔。另一組導(dǎo)孔(conduit holes)98讓配合銷(xiāo)88通過(guò)墊片82插入。優(yōu)選墊片82至少能絕緣約2000-2500伏并在一個(gè)實(shí)施方案中用粘合劑覆蓋在其兩側(cè)。厚度為0.004英寸(0.1毫米)并用侵蝕性橡膠基粘合劑覆蓋在其兩側(cè)的符合這些要求的圖表銅版紙可從Cello-Tak，Island Park，NY.得到。
接收器64可用耐用的非導(dǎo)電材料如Noryl聚合物(注冊(cè)商標(biāo)為GE)制造。Noryl工程塑料為改性的聚苯醚或聚苯醚和聚亞苯基醚樹(shù)脂。通過(guò)摻入第二種聚合物如聚苯乙烯或聚苯乙烯/丁二烯對(duì)該材料改性。通過(guò)改變摻合的比率和加入其它添加劑生產(chǎn)各種品級(jí)的該材料。該材料表現(xiàn)出強(qiáng)分子間引力，具有極強(qiáng)的剛度且缺乏遷移性。該Noryl基的承載體為保持含有靜電卡盤(pán)68表面的平坦表面收集區(qū)CZ提供堅(jiān)實(shí)的支持，因?yàn)榻档椭亓繙p少了自動(dòng)機(jī)械46和56(圖1a)的機(jī)械頭上的負(fù)荷。比如，裝有靜電卡盤(pán)68的接收器64的表面優(yōu)選平滑至±0.001英寸。
基片的框架38(圖8)用來(lái)固定連著系統(tǒng)內(nèi)各工位和機(jī)械頭的基片。該框架也用于通過(guò)卡盤(pán)真空孔ECH(圖6)將基片固定到卡盤(pán)68上。通過(guò)施加來(lái)自接收器64的真空，真空的釋放將框架38固定到卡盤(pán)上。該框架38優(yōu)選為鋁制品。該框架約為200×300(毫米)，各邊寬12.7毫米?？蚣?8上的真空罩接收設(shè)備、接收器64上的高度可調(diào)真空罩(未表示出)和真空固件(未表示出)也可用來(lái)將框架固定到卡盤(pán)上。
圖8表示附于接收器64底部(underside)100的卡盤(pán)68。靜電卡盤(pán)68有可包括銷(xiāo)或孔并通過(guò)配對(duì)銷(xiāo)或孔將卡盤(pán)連到接收器64的對(duì)準(zhǔn)結(jié)構(gòu)40。在圖9中，表示出底部100的接收器無(wú)卡盤(pán)68，表示了通道84和帶銷(xiāo)88導(dǎo)孔104的出口102。對(duì)準(zhǔn)結(jié)構(gòu)106被表示出且可為與卡盤(pán)68的孔或銷(xiāo)相配的銷(xiāo)或孔。
電子控制器與干粉末/顆粒淀積裝置60結(jié)合為一個(gè)整體。該控制器與起通信板作用的接收器中的處理板(未表示出)相配。處理板接收來(lái)自控制器62(圖1)中的中央處理器的指令，再將這些指令轉(zhuǎn)發(fā)到接收器64的尋址電路板(未表示出)上。在一些實(shí)施方案中，接收器64中嵌入的處理器電路板(未表示出)也接收來(lái)自裝在或附在靜電卡盤(pán)68的傳感器的數(shù)據(jù)并當(dāng)即經(jīng)譯碼轉(zhuǎn)換成對(duì)任何施加到粉末/顆粒吸引電極A23-C23(圖10A-10C)上電壓的調(diào)整(對(duì)這些數(shù)據(jù)適宜的調(diào)整)。這些傳感器介紹如下。
尋址電路板在收到來(lái)自板上(on-board)處理板(未表示出，在接收器64上)的信號(hào)后，發(fā)出偏置控制信號(hào)，直流或交流的，如約2000V的弱電流，以控制電極76(圖7)的電壓。于是根據(jù)給定的實(shí)施過(guò)程(implementation)將此電壓加到電極的各列78或行或電極的各行中的粉末/顆粒吸引電極A23-C23(圖10A-10C)上。圖7中，尋址電極74可控制在收集區(qū)CZ(圖6)的粉末/顆粒吸引電極的各個(gè)列。
來(lái)自尋址板的偏置信號(hào)可用來(lái)分開(kāi)粉末/顆粒吸引電極的列或行、或僅使用單個(gè)的粉末/顆粒吸引電極。比如，有下述的傳感器或基于先前淀積的、來(lái)自劑量測(cè)量工位50的數(shù)據(jù)，就可作出這樣的調(diào)整，這表明出現(xiàn)了淀積量的不均勻分配。因此，收集區(qū)CZ的電壓可有利地相應(yīng)增加或減少。
圖6和7的卡盤(pán)68有控制各列粉末/顆粒吸引電極A23-C23(圖10A-10C)的尋址電極76。也可采用表現(xiàn)為控制曲線、控制電場(chǎng)或各收集區(qū)CZ的電信號(hào)。
尋址板最后帶多通道同步輸出信號(hào)，如方波或直流。這些信號(hào)可用不同寬狹的方波脈沖編碼以識(shí)別帶合適電壓(用于控制粉末/顆粒的淀積量)的粉末/顆粒吸引電極或電極組。為驅(qū)動(dòng)粉末/顆粒吸引電極，經(jīng)接收器64(帶多通道高壓轉(zhuǎn)換器(變壓器或高壓直流-直流轉(zhuǎn)換器)，產(chǎn)生淀積控制電壓，如200V或2500V或3000V(任一極性的))中的高壓配電盤(pán)(high voltage board)(未示出)發(fā)出偏置控制信號(hào)。由于在接收器64中形成了較高電壓，這些高壓可與其它系統(tǒng)隔離。
中央處理單元控制器62(圖1)接收來(lái)自多渠道的性能輸入。該輸入提供顆粒流進(jìn)入和穿過(guò)淀積機(jī)械(包括進(jìn)料裝置60(圖1))的速度、淀積在卡盤(pán)68上的顆粒的均勻程度及先前的淀積是否完全地符合要求的厚度值的數(shù)據(jù)。系統(tǒng)的各種參數(shù)，包括卡盤(pán)上各點(diǎn)的電壓可根據(jù)該數(shù)據(jù)進(jìn)行調(diào)整以提高性能。接收器64上的板上電子儀器提供使這些調(diào)整快速(on-the-fly)傳送到粉末/顆粒吸引電極74(圖7)的手段。
在接收器64上的電荷傳感器128(圖9)用來(lái)感測(cè)被吸引到電極A23-C23上的粉末/顆粒的電量。用虛線示意性表示的傳感器128監(jiān)測(cè)粉末/顆粒的淀積量，并在引言部分提到的同時(shí)待審的申請(qǐng)序號(hào)09/095425中作了詳細(xì)描述。該申請(qǐng)描述了用脈沖(交流)電勢(shì)波形使靜電卡盤(pán)加偏壓，以將粉末/顆粒收集到例如基片上。這種形式的偏壓解決了在導(dǎo)電基片上收集粉末/顆粒的問(wèn)題，因在對(duì)靜電卡盤(pán)加任何給定的偏壓電位后，導(dǎo)電基片上的粉末吸引電場(chǎng)會(huì)迅速衰減。粉末/顆粒吸引電極采用交流偏置波形也解決了淀積感測(cè)時(shí)的另一個(gè)長(zhǎng)期存在的問(wèn)題。在淀積檢測(cè)時(shí)，一個(gè)或多個(gè)收集區(qū)的粉末/顆粒的積聚被密切監(jiān)控，以調(diào)整淀積過(guò)程，從而得到比如精確的藥物劑量或診斷劑量的單位量。該監(jiān)控可以是光學(xué)的，或可在收集區(qū)接傳感器，利用“板上”電荷傳感器來(lái)測(cè)量累積的電荷。通過(guò)經(jīng)驗(yàn)性的數(shù)據(jù)收集，可使累積的電荷與實(shí)際的帶電淀積聯(lián)系起來(lái)。在干燥粉末/顆粒淀積過(guò)程中，這種劑量監(jiān)控通常是一個(gè)非常困難的任務(wù)，尤其是對(duì)那些低于1毫克的劑量來(lái)說(shuō)。
這種困難不在于測(cè)量裝置不可獲得-現(xiàn)代固體裝置，盡管昂貴，但可作如此精密的測(cè)量以至于噪聲電平只相當(dāng)于幾千個(gè)電荷量產(chǎn)生的電壓。困難卻在于各種實(shí)際和環(huán)境因素使電荷感測(cè)靈敏度降低了2至3個(gè)數(shù)量級(jí)。對(duì)于準(zhǔn)靜態(tài)直流偏置球狀物(淀積粉末/顆粒)輸送卡盤(pán)，板上電荷感測(cè)尤為困難。通過(guò)用不同的電位在聚丙烯薄膜基片的淀積所得的數(shù)據(jù)表明，如果電位高于某個(gè)閾值，則淀積的劑量與偏壓電位呈線性關(guān)系。數(shù)據(jù)表明，至少對(duì)某些傳送機(jī)卡盤(pán)的閾電位為約100-200伏(直流)。
圖15，表示由靜電卡盤(pán)和基片提供的電路的一種可能的等效電路圖。對(duì)應(yīng)于該等效電路的卡盤(pán)和基片包括一用于產(chǎn)生球狀吸引電場(chǎng)的平面球狀電極(planar bead electrode)。平面的第一絕緣層固定于球狀電極的底面。采用任何已知的技術(shù)如層壓、粉末沉降或薄膜沉降將該絕緣層平行地加到或固定到球狀電極上。絕緣材料可包括10-20密耳厚的Pyrex7740玻璃(Corning公司)或聚酰胺樹(shù)脂。一平面屏蔽電極固定于第一絕緣層的另一面。后面的屏蔽電極包括一用于安裝浮動(dòng)焊墊電極(與后面的屏蔽電極共平面并被其包圍)的縫隙。
等效電路至少為一個(gè)有浮動(dòng)焊墊電極的收集區(qū)提供交流偏置電和淀積感測(cè)。浮動(dòng)焊墊電極為一隔離的導(dǎo)體，它與粉末/顆粒吸引電極電容耦合，以便加到吸引電極上的偏壓直接產(chǎn)生發(fā)源于浮動(dòng)焊墊電極的粉末/顆粒吸引電場(chǎng)。除密切監(jiān)測(cè)外，一般一個(gè)或多個(gè)收集區(qū)只專用于感測(cè)，或也可用于一般用途。通過(guò)測(cè)量隨著帶電粉末/顆粒被收集在收集區(qū)內(nèi)而出現(xiàn)的吸引電勢(shì)VCZ的降低，可測(cè)出淀積電荷。通過(guò)掌握粉末/顆粒的平均的電荷/質(zhì)量比q/m，可測(cè)出累積的淀積量。VCZ可以在電荷收集器集電器電極的兩端直接測(cè)量，但通常最好測(cè)量電容器如上述的浮動(dòng)焊墊電極兩端的電勢(shì)。
通過(guò)上述浮動(dòng)焊墊電極補(bǔ)充的耦合電容器會(huì)在收集區(qū)CZ的粉末/顆粒接觸面上適度提供高保真復(fù)制電勢(shì)，而且，圖16中VCZ和Vpad的波形表明了這一點(diǎn)。在兩種情況下，無(wú)論電荷收集器還是電荷耦合電容器電連接至單獨(dú)的感測(cè)電容器上，在感測(cè)電容器兩端產(chǎn)生的電壓是電勢(shì)VCZ的可靠指示器。
圖中示意性表示了用靜電計(jì)，如Keithly型號(hào)614、6512、617、642、6512或6517A靜電計(jì)測(cè)量感測(cè)電容器兩端的電壓。一般說(shuō)來(lái)，耦合電容器為任何與收集區(qū)的接觸面電容耦合的電極。
問(wèn)題在于，直流偏壓會(huì)造成感測(cè)電容器兩端電勢(shì)的讀取的持續(xù)漂移。該漂移來(lái)自于許多原因，大部分來(lái)自感測(cè)電容器的絕緣材料兩端的自然漏電，也起因于基片或聚積在卡盤(pán)上的的顆粒組分的電荷泄漏。漂移也可由噪聲因素如散粒噪聲、Johnson(l/f)白噪聲、熱噪聲、電流噪聲、摩擦電噪聲、壓電噪聲、放大器噪聲和電磁感應(yīng)噪聲引起。參見(jiàn)Paul Horowitz Winfield Hill的《電子學(xué)技術(shù)》第二版，劍橋大學(xué)出版社，1989，ISBN0521370957。
如與收集區(qū)收集的實(shí)際電荷相比這種漂移較大，則用作劑量或淀積測(cè)量工具的電荷傳感器的精確度可能過(guò)低，因而不可接受。。采用本文公開(kāi)的交流偏置波形將漂移的出現(xiàn)降到最低限度，這種降低與上述方式類似，可避免粉末收集區(qū)上電荷耗散而“漂移”，從而便利于收集電荷的精確測(cè)量。圖15中，交流偏置源可以是上述同一偏置源，通過(guò)粉末/顆粒吸引電極施加或控制交流偏置電位源。如果將其直接連到所示的感測(cè)電容器上，則它與浮動(dòng)焊墊電極或收集區(qū)電交替耦合。
比如，若感測(cè)電容器選為0.1μF，且粉末/顆粒的q/m為10μ C/g，則電荷收集/耦合電容器上100Mv的信號(hào)變化相當(dāng)于3毫克的粉末/顆粒實(shí)際淀積量，這樣則99毫克實(shí)際劑量將產(chǎn)生3.3Mv的可測(cè)電壓變化。若誤差容限為5％，相應(yīng)的本底不可預(yù)見(jiàn)噪聲影響也不能超過(guò)160μV。這可以通過(guò)精心屏蔽和接地設(shè)計(jì)來(lái)達(dá)到。最好將電荷收集器與卡盤(pán)設(shè)計(jì)成一整體以確保相關(guān)關(guān)系的一致性。
事實(shí)上，Vg采用交流偏壓波形以避免基片上的電荷耗散所得到的益處同樣可利用來(lái)大大降低電荷感測(cè)電路中的漂移。
圖17中，更可能的等效電路提供交流偏置電荷和淀積感測(cè)。該電路通過(guò)將交流偏置源與靜電計(jì)、感測(cè)電容器或電荷收集器/耦合電容器分開(kāi)來(lái)減少噪聲。所有這些元件均對(duì)關(guān)鍵的噪聲很敏感。交流偏置源連在變壓器T的初級(jí)繞組上。以這種方式，只有由Vg產(chǎn)生的周期性磁場(chǎng)(不是Vg本身)被引入該圖右側(cè)的敏感元件。變壓器T的次級(jí)繞組被連接到穩(wěn)定泄放電阻R的兩端，用一極(即偏置極BP)連到電荷收集器/耦合電容器，在另一極(感測(cè)電容器)接地。靜電計(jì)可如所示測(cè)量感測(cè)電容器對(duì)地的電壓變化。
這兩個(gè)接地點(diǎn)可相接以進(jìn)一步減少電磁噪聲。變壓器可以是所討論的升壓器，這樣為升壓器提供的及為顆粒吸引電極提供的復(fù)雜AC偏壓波形可以以低成本產(chǎn)生。比如，升壓比可為50。這大大減少了漂移并使累積電荷的檢測(cè)更加準(zhǔn)確，而原先的100微微安或更少的耦合電流使得漂移和噪音成為問(wèn)題。如需要，變壓器T可為隔離變壓器，其中的初級(jí)和次級(jí)繞組用法拉第籠隔開(kāi)。這可防止初級(jí)和次級(jí)繞組之間的耦合，其中的初級(jí)繞組當(dāng)作一塊電容器極板，而次級(jí)繞組作為另一電容器極板。
改進(jìn)了信號(hào)與漂移之比，感測(cè)的電荷可大大減少?？捎?000PicoF電容器代替原先的0.1μF電容器作為感測(cè)電容器來(lái)測(cè)量。而且，通過(guò)將單獨(dú)的AC偏壓用專用導(dǎo)線、電極和總線等直接傳送到集電器/耦合電容器上，可使圖15和17的交流偏置源與卡盤(pán)上的交流波形偏壓Vg中分離。這種分離的交流偏壓可以是與Vg匹配或失諧的頻率，以確保電荷集電器/耦合電容器的性能與實(shí)際淀積有一致相關(guān)關(guān)系。
總之，這些技術(shù)也允許Vg偏壓的電壓峰值比先前可能的峰值高得多。采用8000分子量的聚乙二醇作基片，曾用過(guò)2KV的偏壓峰值。重要且需記住的是可用任何種類的粉末/顆粒(球)輸送卡盤(pán)，包括那些用直接暴露于粉末/顆粒(球)接觸面的偏壓電極運(yùn)作的卡盤(pán)。
組件34的基片必須在淀積時(shí)保持平整。要做到這一點(diǎn)，要向如圖10A的卡盤(pán)的絕緣層A22施加靜電力，以使基片層貼在卡盤(pán)的參照表面上。或者，真空孔(未示出)也可用來(lái)保持基片絕緣層的平整。比如，參見(jiàn)前述申請(qǐng)序號(hào)09/095321。為使淀積粉末/顆粒的厚度及其體積控制在要求的范圍，A22層的平整是重要的。
比如，在收集區(qū)CZ(圖6)所淀積的粉末/顆粒與預(yù)定量相差不大于5％是重要的。雖然該值的變化或多或少取決于要淀積的藥物或診斷劑，但一般說(shuō)來(lái)，與淀積粉末/顆粒的預(yù)定量約5％的差別是完全可以用于大部分場(chǎng)合的。雖然粉末/顆粒實(shí)際淀積時(shí)這樣的差別可能會(huì)超過(guò)，但測(cè)量工位提供了在每一收集區(qū)CZ淀積的粉末/顆粒層非破壞性的實(shí)測(cè)量(即，在某一面積上的厚度)。
這些值被貯存于存儲(chǔ)器中并顯示出來(lái)(顯示器未示出)以便選擇性地放棄超過(guò)或低于要求范圍的任何單位劑量或診斷劑型。在本實(shí)施方案中，可鑒別并在后續(xù)工藝步驟中放棄淀積粉末/顆粒的特殊列，如果該列的任何區(qū)域超出了要求的范圍的話。
淀積手段可以是任何已知的粉末/顆粒淀積方法。優(yōu)選公開(kāi)于前述申請(qǐng)序號(hào)09/095246中的手段。然而，也可采用前述的美國(guó)專利和申請(qǐng)的淀積方法。以前的淀積通過(guò)一施加偏壓的導(dǎo)管加入粉末/顆粒。該偏壓提供粉末/顆粒所要求的極性電荷。該管有足夠的長(zhǎng)度以對(duì)所有流經(jīng)這里到淀積工位52的要求粉末/顆粒充電。顆粒經(jīng)管嘴(未示出)流入室69中。
穿過(guò)帶電金屬控制柵格(未示出)的顆粒在粉末/顆粒上帶有極性電荷以排斥粉末/顆粒。該柵格在靶(target)下約0.5-1.0英寸處，在極性粉末/顆粒上有每1/2英寸500伏的偏壓。該作用是針對(duì)粉末/顆粒的，因?yàn)樗鼈儽豢ūP(pán)上的靜電力向上推向上覆的卡盤(pán)并推向后來(lái)接收粉末/顆粒的基片。
柵格也吸引具有錯(cuò)誤(wrong)極性的粉末/顆粒。柵格可為由鋸齒形的之字形路線形成的幾條平行線或由多條線組成的柵格(未示出)。粉末/顆粒流的粉末/顆粒云集速度可通過(guò)測(cè)定在光發(fā)射器(未示出)如激光和光檢波器(未示出)之間的光衰減來(lái)監(jiān)測(cè)。該值被傳送到控制器62(圖1a)。
旋轉(zhuǎn)擋板(baffle)(未示出)與淀積工位69的出口管嘴(未示出)相配合在柵格之前先分散粉末/顆粒，以便更均勻地將粉末/顆粒施加于基片6上。該葉板可包括三塊等間距的徑向延伸的旋轉(zhuǎn)平面葉板支架(未示出)，該支架上安有穿了許多粉末/顆粒出口孔的水平葉片盤(pán)(未示出)。用每分鐘約20psi和約2.5升的氣體將粉末/顆粒加到管嘴。氣體最好基本不含水、油和其它雜質(zhì)，且最好是化學(xué)惰性氣體如氮?dú)饣蚝狻?br> 葉板最好在粉末/顆粒進(jìn)料管嘴的上方約1/4-1/2英寸處，1/2英寸橫斷面，使用1/4英寸的粉末/顆粒進(jìn)料管嘴。旋轉(zhuǎn)擋板的轉(zhuǎn)速范圍應(yīng)為約5-25轉(zhuǎn)/分鐘，以提高云集到靶的粉末/顆粒云的均勻性。
為將粉末/顆粒加到文丘里進(jìn)料閥(未示出)，粉末/顆?？墒褂靡岳?0-約80RPM旋轉(zhuǎn)的螺旋推進(jìn)器(未示出)進(jìn)料。該螺旋推進(jìn)器由粉末/顆粒文丘里進(jìn)料管來(lái)補(bǔ)充，它將來(lái)自螺旋推進(jìn)器的粉末/顆粒拉出并同時(shí)推動(dòng)粉末/顆粒通過(guò)喂料管到室69的管嘴。帶文丘里槽(well)(基本上以直線傳送來(lái)自向粉末/顆粒進(jìn)料管喂料的立式螺旋推進(jìn)器的顆粒)的改進(jìn)文丘里進(jìn)料閥，避免了落到文丘里槽底部的粉末/顆粒的堆積?？梢允褂煤?jiǎn)單氣源代替文丘里管來(lái)推動(dòng)粉末/顆粒。氣流噴嘴使氣壓朝向進(jìn)料粉末/顆粒的機(jī)械裝置的出口。調(diào)節(jié)該氣流噴嘴以消除出口處粉末/顆粒的聚結(jié)。
氮?dú)饪捎糜诮?jīng)文丘里管的進(jìn)料粉末/顆粒。螺旋推進(jìn)器和連著螺旋推進(jìn)器的喂料管通過(guò)文丘里閥垂直相連。優(yōu)選采用配在喂料裝置上的振動(dòng)器(未示出)來(lái)保持顆粒流動(dòng)。也可采用其它顆粒進(jìn)料裝置，如齒輪機(jī)件(未示出)或應(yīng)用于約3-4毫米直徑面積的約2微克至50-100微克劑量的氣流粉碎機(jī)(未示出)。
通過(guò)施加電勢(shì)如1800伏電勢(shì)于氣流粉碎機(jī)上，可使感應(yīng)感生電荷用于該氣流粉碎機(jī)上。適用的粉碎機(jī)為Coltec Industrial Products，Inc的Plastomer Products Division of銷(xiāo)售的TROST空氣沖壓噴射氣流粉碎機(jī)。該粉碎機(jī)直接利用反向的壓縮氣流并以約2.0-2.2升/分鐘的流速操作。
可通過(guò)摩擦充電給粉末/顆粒充電，當(dāng)粉末/顆粒通過(guò)管道時(shí)，粉末/顆粒與進(jìn)料管管壁相碰撞產(chǎn)生電荷。特氟隆，一種全氟聚合物，可用來(lái)使粉末/顆粒產(chǎn)生正電荷，酰胺基聚合物可用來(lái)產(chǎn)生負(fù)電荷。為使積聚在管路上的電荷最小，管道可用金屬箔纏繞或用導(dǎo)電材料如石墨涂敷。
在感生電流方面，一部分進(jìn)料管是不銹鋼的，它由帶接地的相反極的電源供應(yīng)的一極產(chǎn)生偏壓。帶適量的偏壓，可在不銹鋼管內(nèi)產(chǎn)生電場(chǎng)，以便經(jīng)過(guò)該管的粉末/顆粒帶上電荷。感應(yīng)充電管的長(zhǎng)度要確定在一足以保證產(chǎn)生所要求的電量的長(zhǎng)度。在一個(gè)實(shí)施方案中，感應(yīng)充電與摩擦起電一起使用。
通過(guò)上述接地方法釋放的電荷可被監(jiān)測(cè)以便于測(cè)量流向進(jìn)料管(未示出)的粉末/顆粒。該數(shù)據(jù)可發(fā)送到控制器62(圖1a)以修正淀積裝置的各種參數(shù)。比如，電容器(未示出)可用粉末/顆粒充電喂料管串聯(lián)起來(lái)以降低在充電喂料管中集中的電荷所產(chǎn)生的電位。1μF電容器對(duì)于1μC電荷將積聚1V電壓。電容器的另一極接連著該電容器的靜電計(jì)(未示出)可對(duì)所收集電荷作準(zhǔn)確的測(cè)量。
在淀積工位未利用的粉末/顆粒經(jīng)壓差通過(guò)粉末/顆粒排空管(未示出)送回到粉末/顆粒收集器(未示出)。該收集器采用帶偏壓如+2000V或-2000V的葉板。不帶電荷的顆粒通過(guò)與帶一種極性的葉板碰撞而帶電荷，并被帶相反電荷的葉板收集。
例如由于比如來(lái)自電荷傳感器的反饋數(shù)據(jù)或按照定時(shí)程序而停止淀積過(guò)程，涉及到降低粉末/顆粒吸引電極的電壓(或脈沖電壓波形圖中波幅)，優(yōu)選從2000V降到約400V，并關(guān)閉粉末/顆粒進(jìn)料裝置。適量的電壓降低值隨諸如基片、粉末/顆粒和采用的粉末/顆粒濃度的因素而變化。為在未吸引更多的顆粒積聚的情況下保持基片粘附于卡盤(pán)及顆粒粘附于基片，一般要選擇電壓。
劑量測(cè)量工位48包括測(cè)量厚度，即在基片109上淀積的粉末/顆粒量的裝置50?？刹捎脙煞N光測(cè)定方法漫反射和光學(xué)表面輪廓測(cè)定法。漫反射采用可被粉末吸收的范圍內(nèi)的光源來(lái)表征粉末/顆粒。已發(fā)展出一種利用非吸收輻射的理論。該理論衍生出粉末層厚度的術(shù)語(yǔ)。相信從這種新理論中未取得商業(yè)性進(jìn)展。申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)這種測(cè)量方法給出對(duì)淀積量(至少至某個(gè)量)的強(qiáng)相關(guān)，它隨粉末/顆粒/顆粒的性質(zhì)而變化，據(jù)認(rèn)為與防止光透入下層的粉末量有關(guān)。漫反射基于使激光束或探測(cè)光束從粉末/顆粒表面以與鏡面反射方向不平行的方向反射或散射。這種射散射光一般在各個(gè)方向均勻分布。表現(xiàn)出這一性質(zhì)的劑量淀積被稱為“朗伯輻射體”。這種性質(zhì)是劑量重量測(cè)量的重要特性。
另外，朗伯散射和粉末/顆粒的光學(xué)性質(zhì)之間的關(guān)系由Kubelka和Munk散射模型確定。用無(wú)吸引輻射來(lái)產(chǎn)生漫反射。典型輻射為由普通氣體和如732.8、635和670毫米的二極管激光器提供的可見(jiàn)紅光。當(dāng)采用非吸引輻射及藥劑淀積到一定厚度d時(shí)，Kubelka-Munk模型提供了公開(kāi)在前述申請(qǐng)序號(hào)09/095246中的已知的關(guān)系。
在圖11a中，漫反射測(cè)量裝置108包括激光器110。當(dāng)一束發(fā)自激光器110的低能量光輻射到淀積顆粒111上時(shí)，顆粒朝所有方向散射LHT。為產(chǎn)生相干激光要求激光通過(guò)光束分裂鏡115聚焦。一參照光束探測(cè)器114幫助確定聚焦光束的質(zhì)量和密度。散射光LHT被一排兩個(gè)或多個(gè)探測(cè)器區(qū)113所捕捉。比如，可以有2-6或更多這樣的區(qū)域。放大器(未表示出)可與探測(cè)器一起使用。探測(cè)器區(qū)出口連到商用交/直流轉(zhuǎn)換器(未表示出)。采用與控制器62的中央電子處理機(jī)保持聯(lián)系的、計(jì)算機(jī)控制的掃描儀116掃描產(chǎn)生的信號(hào)，以生成粉末/顆粒厚度斷面圖并由此測(cè)定淀積的劑量。確定淀積于基片上的原料量的其它方法也可采用，并都在本文所述的本領(lǐng)域的技術(shù)之內(nèi)。
粉末/顆粒最好淀積于有鏡狀表面的基片上，且基片是有吸收性的基片，以使測(cè)量對(duì)來(lái)自基片背面的漫反射或接收器64表面的漫反射不敏感。
對(duì)藥劑淀積量在50-400微克或高達(dá)750微克-1毫克范圍內(nèi)(3或4毫米直徑粉末/顆粒淀積點(diǎn)取決于粉末/顆粒性質(zhì))的測(cè)量，非吸引區(qū)的漫反射提供了良好的準(zhǔn)確性。在該實(shí)施方案中，粉末/顆粒淀積點(diǎn)直徑可為約4-7毫米。該方法幾乎可測(cè)量少于一個(gè)單層的粉末/顆粒。
如果淀積物多于一個(gè)單層，則探測(cè)光束必須部分穿透上層，而受下層反射的作用，以提供準(zhǔn)確的測(cè)量。然而，由于它表現(xiàn)出朗伯特性，趨向于有一個(gè)對(duì)適當(dāng)厚度的顆粒的限制，這取決于粉末/顆粒的特性。漫反射也是對(duì)在上述范圍內(nèi)劑量淀積物的物理均勻性的一種測(cè)量方法。
要對(duì)高于漫反射法可以準(zhǔn)確測(cè)量的劑量范圍進(jìn)行劑量測(cè)量時(shí)，可以使用光學(xué)表面輪廓測(cè)量法。在圖11b中，一激光束被聚焦在基片109a上的高劑量淀積物117上。該光以一個(gè)表示淀積層厚度的偏轉(zhuǎn)角折射，該角度可通過(guò)三角測(cè)量計(jì)算。有點(diǎn)散射的折射光的相干性可在散射光被一個(gè)或多個(gè)位置敏感探測(cè)器119捕獲之前通過(guò)透鏡118來(lái)增加。用掃描儀116掃描從探測(cè)器輸出的數(shù)據(jù)，以生成粉末/顆粒輪廓的斷面圖。
比如，表面輪廓儀可為共焦表面輪廓儀，意味著光通過(guò)透鏡系統(tǒng)引向基片，且反射光至少部分透過(guò)同一聚焦系統(tǒng)，盡管反射光往往被反射到檢測(cè)位點(diǎn)。適用的共焦表面輪廓儀包括日本Keyence公司或美國(guó)Keyence公司、Woodcliff Lake，NJ的Model LT8105，這些共焦表面輪廓儀通過(guò)小孔將光源聚焦，同理通過(guò)小孔使回光聚焦有助于確立焦點(diǎn)。在其中一個(gè)透鏡上加上前后抖動(dòng)運(yùn)動(dòng)，有助于在焦點(diǎn)處振蕩，以識(shí)別最佳聚焦點(diǎn)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，用狹縫取代針孔，用空間可分辨光探測(cè)器如電荷耦合器件(CCD)同時(shí)檢索沿著基片的線性區(qū)域的多點(diǎn)的數(shù)據(jù)。在某些實(shí)施方案中，粉末/顆粒吸引電極的某些特性可能產(chǎn)生強(qiáng)反射，這些強(qiáng)反射可能會(huì)抵消建立基片基線表面的努力。然而，由于基片最好是均勻的，可以將這種反射歸一化。一旦原料淀積到基片上，或其中的基片是完全不透光的，則可得到完全的反射(cleanreflection)。
為通過(guò)光學(xué)表面輪廓測(cè)定法獲得準(zhǔn)確性，優(yōu)選進(jìn)行基片109a的前劑量測(cè)定。光束在整個(gè)表面上掃描，通過(guò)三角測(cè)量確定表面距參照位置的高度。計(jì)算淀積前后距參照位置的高度的差別。該差別被認(rèn)為是藥劑重量所造成的。
對(duì)每列收集區(qū)CZ(圖6)和每一收集區(qū)CZ的差別進(jìn)行計(jì)算?？刂破?2將這些值貯存在存儲(chǔ)器中，所述差異即為每一單位劑型測(cè)量結(jié)果。如果用非破壞性測(cè)試對(duì)每個(gè)單位劑量的實(shí)際量進(jìn)行100％檢驗(yàn)，當(dāng)任何一個(gè)單一的單位劑量超出預(yù)定量的優(yōu)選5％的值時(shí)，則這些用于制備和測(cè)量的每一基片的單位隨后便可以被識(shí)別并選擇性棄去。
因?yàn)楦稍锓勰?顆粒往往是良好的漫反射物，采用經(jīng)過(guò)優(yōu)化而適用于漫反射的光學(xué)三角測(cè)量系統(tǒng)是方便的。為了測(cè)定淀積前初始劑量的表面輪廓和以及確立淀積后測(cè)量時(shí)被檢查基片的高度，基片109b的表面最好也是漫反射的。該表面也應(yīng)是吸收性的，以便三角測(cè)量系統(tǒng)不會(huì)被來(lái)自基片的后表面或接收系統(tǒng)的反射所干擾。
為便于說(shuō)明，只顯示單一激光器110。然而，可以使用不止一個(gè)激光器來(lái)照射淀積位點(diǎn)不同面積的粉末/顆粒。為獲得所需特性，散射光被最終掃描過(guò)的不同探測(cè)區(qū)所捕捉。
在某些實(shí)施方案中，淀積點(diǎn)被依次激發(fā)，例如將掃描器從第一個(gè)位點(diǎn)移至第二個(gè)位點(diǎn)等，并在掃描機(jī)件116的每次光源激發(fā)后表征粉末分布，直至所有淀積點(diǎn)被表征。
在其它實(shí)施方案中，同時(shí)激發(fā)一個(gè)以上的淀積點(diǎn)，并且同時(shí)掃描多個(gè)淀積點(diǎn)得到數(shù)據(jù)。在這種情況下，最好使條件優(yōu)化，以減少同時(shí)被表征的臨近點(diǎn)的干擾。比如，這可通過(guò)優(yōu)化淀積點(diǎn)間的間距或通過(guò)交替激發(fā)不同淀積點(diǎn)的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)。
要求激光器可在不同的方向移動(dòng)。工業(yè)加工級(jí)(x，y)工作平臺(tái)可有助于激光器在x，y方向上移動(dòng)。用于工業(yè)用途的固體激光器如購(gòu)自laserMax公司的LAS-200-635-5可用作激光源。檢測(cè)器可為任何合適的檢測(cè)器，最好是硅檢測(cè)器，如由UDT Sensors公司(Hawthorn，CA)出售的檢測(cè)器，或者，也可用大面積的太陽(yáng)能電池。
往往希望將兩種測(cè)量系統(tǒng)結(jié)合成一個(gè)系統(tǒng)，以便低劑量和高劑量測(cè)量都可進(jìn)行，且劑量測(cè)量范圍不受采用的任一單一方法的限制。
在圖12中，基片109刻有條紋并可用于輪廓型和漫反射系統(tǒng)。刻有條紋的基片109的表面條紋向一個(gè)方向旋轉(zhuǎn)。通過(guò)將三角測(cè)量系統(tǒng)以及與條紋方向正交的平面中的入射光束和反射光束定位，進(jìn)行表面輪廓測(cè)量。因此該條紋在該測(cè)量中起漫反射面的作用。漫反射測(cè)量在有條紋的平面上進(jìn)行。
理想地，條紋組織不在平行于它們本身的方向上散射光線，這樣任何散射光均可歸因于表面的粉末/顆粒。對(duì)這兩種測(cè)量，可對(duì)基片染色，以使來(lái)自基片背面或接收系統(tǒng)表面的反射不會(huì)干擾輪廓和漫反射測(cè)量。圖12的系統(tǒng)結(jié)合了兩種只用一個(gè)光源的測(cè)量方法，而下面要討論的圖14的測(cè)量系統(tǒng)表示了一種其中的測(cè)量方法各有一個(gè)獨(dú)立光源的系統(tǒng)。
在不用框架或其它裝置對(duì)準(zhǔn)淀積工位基片的實(shí)施方案中，測(cè)定工位是同樣的，使用劑量測(cè)量系統(tǒng)來(lái)確定淀積的位置。為確定淀積量，這樣的裝置可為如收集電荷耦合裝置(CCD)和電子儀器中的數(shù)據(jù)以分析CCD含量的攝像機(jī)。
應(yīng)該理解，對(duì)收集區(qū)CZ的單位藥物或診斷藥劑粉末/顆粒既要測(cè)面積也要測(cè)厚度，以提供表示每個(gè)收集區(qū)上淀積物的粉末/顆粒收集點(diǎn)的粉末/顆粒的體積測(cè)量結(jié)果。上述漫射測(cè)量和表面輪廓測(cè)量在厚度方面已進(jìn)行描述，但也可以結(jié)合用掃描光束來(lái)測(cè)量面積。
使相鄰測(cè)量光束緊密布放，例如各相距1毫米，這樣便可測(cè)量收集區(qū)CZ所占據(jù)的橫向區(qū)域，并用于計(jì)算每個(gè)淀積位置上的粉末量。光束的直徑約為6微米。對(duì)于約4-7毫米的淀積區(qū)而言，每個(gè)淀積點(diǎn)將各被掃描4-7次。然后，這些掃描就用來(lái)計(jì)算出每個(gè)收集區(qū)CZ上的淀積量。該系統(tǒng)在存儲(chǔ)器中存儲(chǔ)每個(gè)收集區(qū)的計(jì)算結(jié)果，用于將來(lái)選擇性篩選不合規(guī)格的藥物或診斷單位劑型。通過(guò)實(shí)施例的方法，已經(jīng)將聚乙二醇(PEG)粉末淀積在Mylar基片上，淀積點(diǎn)直徑約3mm。用Keyence激光測(cè)試儀(Keyence Corporation of America)以強(qiáng)度模式于670nm運(yùn)行獲得漫反射數(shù)據(jù)。利用漫散射光的不同部分，通常是較大的部分得到數(shù)據(jù)。測(cè)量的分析性能看來(lái)對(duì)所收集光的部分并不十分敏感，即，本文的測(cè)量用在工業(yè)測(cè)量過(guò)程中是異乎尋常地穩(wěn)定和理想的。
以下表1所列的數(shù)據(jù)是采用漫反射法獲得的，是圖13中所示該數(shù)據(jù)集4個(gè)點(diǎn)的曲線的基礎(chǔ)。前3個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)。是高度相關(guān)的，其最小二乘方擬合得出R值(相關(guān)性的量度)為0.999。完全相關(guān)給出R最大值為1，而相關(guān)性小，則R值相應(yīng)地小于1。第四個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)差異較大，整個(gè)數(shù)據(jù)集的最小二乘方擬合得出R值為0.98。這兩個(gè)R值均在測(cè)定完干燥粉末/顆粒劑量重量的分析方法的可接受的標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)。表I.實(shí)驗(yàn)性漫反射和劑量重量數(shù)據(jù)
隨后的測(cè)量結(jié)果表明，漫反射測(cè)量結(jié)果與各種類型的劑量樣品的劑量重量高度相關(guān)。根據(jù)這種數(shù)據(jù)，可認(rèn)為相關(guān)程度與劑量結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，尤其是該結(jié)構(gòu)是否表現(xiàn)出朗伯特征。
在圖14中，檢測(cè)陣列(array)130被裝在測(cè)量工位的支架(未表示出)上。支架被定位在測(cè)量工位的檢測(cè)平臺(tái)(未表示出)上。檢測(cè)陣列130有一個(gè)漫反射系統(tǒng)，系統(tǒng)包括漫反射光源110A和檢測(cè)區(qū)132-137。
表面輪廓測(cè)定系統(tǒng)包括表面輪廓測(cè)定光源透鏡138。透鏡138是共焦系統(tǒng)的一部分，以便反射光穿過(guò)同一透鏡。比如，漫反射光源110A則偏離該中心點(diǎn)(透鏡138裝于此)，以便相對(duì)于漫反射的鏡面反射集中在區(qū)域140內(nèi)且離開(kāi)檢測(cè)器區(qū)132-137。檢測(cè)區(qū)132-137均有探測(cè)器，探測(cè)器最好成角度布放以便只接受來(lái)自適當(dāng)方向的光。
在劑量單位測(cè)量步驟之后，自動(dòng)機(jī)械46移動(dòng)靜電卡盤(pán)68，并將基片6和框架組件與淀積的粉末/顆粒附在一起到層壓工位54(圖1)。在這期間，將降到400伏的維持信號(hào)施加到收集區(qū)CZ的卡盤(pán)電極上，以將粉末/顆粒保持卡盤(pán)上并保持基片平展于卡盤(pán)。通過(guò)穿通孔ECH(圖6)的真空將框架持續(xù)固定到卡盤(pán)。
在淀積時(shí)，如同上述，采用相對(duì)高的電壓如2000伏使在每一收集區(qū)上產(chǎn)生淀積電荷。該電荷也令基片在淀積時(shí)平展于靜電卡盤(pán)。電荷也令淀積的粉末/顆粒點(diǎn)處在與基片下面的粉末/顆粒相反方向上的基片上。在要求的淀積量被電荷傳感器電路感測(cè)到之后，淀積電壓值被降至足夠低以停止粉末/顆粒的淀積。然而，當(dāng)卡盤(pán)68被移置到測(cè)量和層壓工位時(shí)，在降壓時(shí)保存的電荷足以保持基底基片6平展于靜電卡盤(pán)68并將所淀積的粉末/顆粒保持在卡盤(pán)上。
恰好在此時(shí)之前，基片覆蓋層4被自動(dòng)機(jī)械56從進(jìn)料/出料工位32傳送到層壓工位54。覆蓋層4被放在定位器122上。蓋4的凹處被置于定位器122的對(duì)準(zhǔn)匹配凹處。在基片組件32和34的框架上及層壓工位定位器122上的對(duì)準(zhǔn)機(jī)件如銷(xiāo)和孔，確保粉末/顆粒淀積在基底基片6上的位置是與覆蓋基片4(圖5)的凹處8相匹配的。
于是，自動(dòng)機(jī)械46從測(cè)量工位工位48的測(cè)量裝置50將基底基片6和框架組件34傳送到定位器122之上，并將帶有淀積劑量的基片6置于基片覆蓋層4(圖5)上。這時(shí)，淀積劑量不再通過(guò)電荷固定在適當(dāng)位置。
層壓工位的自動(dòng)機(jī)械56有真空杯(未表示出)和超聲波焊接頭124。在自動(dòng)機(jī)械46的上部從工位54移開(kāi)后，自動(dòng)機(jī)械56返回執(zhí)行焊接操作。自動(dòng)機(jī)械56上部有一焊片126(圖5)，在開(kāi)始焊接之前，它令兩基片緊密接觸。一旦其它自動(dòng)機(jī)械46放開(kāi)基片6，卡盤(pán)68上的將淀積劑量固定在適當(dāng)位置的靜電荷就被除去。因此，此時(shí)粉末/顆?？梢宰杂蛇\(yùn)動(dòng)。在焊接操作中，焊片126面對(duì)基片覆蓋層4壓迫基底基片6，以將粉末/顆粒固定于下凹部8。
然后，焊接頭124開(kāi)始焊接基片以形成藥物或診斷活性成分的每單位劑型。可一次焊接一種劑型或最好以一個(gè)或多個(gè)焊接頭對(duì)定位器122上的基片上的所有劑型同時(shí)焊接。當(dāng)完成焊接后，自動(dòng)機(jī)械56移動(dòng)到空閑位置，并移開(kāi)最后包裝的劑型以作最后處理。
應(yīng)該理解，也可采用其它的密封方法如熱封或粘合層壓。當(dāng)人們希望使淀積的粉末/顆粒免于與其它組分如薄膜聚合物混合時(shí)，所述的連接方法是有用的，盡管應(yīng)認(rèn)識(shí)到用其它方法也可達(dá)到目的。
在操作中，覆蓋框架和基片組件32被貯存在工位30b和30c(圖1)。該框架由框架中的孔與工位中的銷(xiāo)相配合來(lái)定位?；卓蚣芎突M件34被貯存在工位30a中并也通過(guò)孔銷(xiāo)配合來(lái)定位。自動(dòng)機(jī)械46將接收器64移至工位30a。接收器中的對(duì)準(zhǔn)機(jī)件包括，與進(jìn)料/出料工位和對(duì)準(zhǔn)自動(dòng)接收器的對(duì)準(zhǔn)工位上的銷(xiāo)和孔相配的對(duì)準(zhǔn)孔65和銷(xiāo)67(圖8和9)和對(duì)貯存框架和基片組件的卡盤(pán)68。同樣的對(duì)準(zhǔn)機(jī)件被置于覆蓋層和焊接自動(dòng)機(jī)械(welding robot)56上。
在表面輪廓測(cè)量方法中，自動(dòng)機(jī)械46拾起組件34并將它運(yùn)到對(duì)準(zhǔn)工位44。這里的基片組件34通過(guò)卡盤(pán)上的對(duì)準(zhǔn)機(jī)件40(圖8)連在靜電卡盤(pán)上，以幫助卡盤(pán)與基片對(duì)齊。
然后，將組件34從對(duì)準(zhǔn)工位44傳送到測(cè)量工位工位并與測(cè)量裝置50對(duì)齊。該裝置50再掃描基片6并記錄在每一收集區(qū)CZ中它到上面討論的參照位置的距離(圖6)。
接著，自動(dòng)機(jī)械46將要測(cè)量的空基片6和框架組件34傳送到淀積工位52。這時(shí)，框架通過(guò)真空出口小孔ECH被固定到卡盤(pán)上。在淀積工位，框架以密封配合裝在墊片67上。接著，粉末/顆粒淀積引擎啟動(dòng)，粉末/顆粒如所述般淀積。
在淀積的最后，降低淀積電壓，以停止淀積，但維持降低的電壓以令淀積粉末/顆粒和基片附在卡盤(pán)上。自動(dòng)機(jī)械46返回基片6并將粉末/顆粒淀積到測(cè)量工位48，以測(cè)量到各區(qū)CZ的活性藥用成分或診斷成分的粉末/顆粒的淀積層的距離。測(cè)出該距離并計(jì)算出各藥劑或診斷劑收集區(qū)的淀積粉末/顆粒的體積量。測(cè)量之后，如果計(jì)算量超出了所要求的預(yù)定量的范圍，則顯示出該信息。然后操作者可調(diào)整接收器上的電壓以糾正淀積量。
另外，可提供自動(dòng)反饋以自動(dòng)調(diào)整給定收集區(qū)組的電壓。系統(tǒng)記住哪個(gè)區(qū)是不合格的，因此操作者或自動(dòng)系統(tǒng)可除去并丟棄超出規(guī)格的單位藥物或診斷劑型。
在自動(dòng)系統(tǒng)中，層壓?jiǎn)挝粍┬涂勺詣?dòng)傳遞到包裝工位以篩選出不合格的單位劑型并按要求包裝來(lái)包裝單位劑型。
對(duì)一普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，可對(duì)所公開(kāi)的實(shí)施方案進(jìn)行各種修改。這類修改可包括，比如，通過(guò)非激光掃描技術(shù)測(cè)試每一單位劑型。
而且，基于測(cè)出的活性成分的厚度，可在形成大量單位劑型的下一程序中自動(dòng)調(diào)整活性成分的測(cè)量，如，重新調(diào)整淀積藥用活性成分的厚度，以提供反饋。
而且，雖然優(yōu)選感測(cè)裝置用于在活性成分顆粒上感生電荷，但是其它已知的技術(shù)也可用來(lái)使這些顆粒產(chǎn)生電荷。
打算用所附的權(quán)利要求書(shū)而不是以公開(kāi)的實(shí)施方案來(lái)限定本發(fā)明，通過(guò)說(shuō)明的方式給出這些實(shí)施方案，但并不作為一種限制。
本發(fā)明尤其適用于以液體形式如溶液或懸浮液給藥的藥物。然而，應(yīng)該明白，所述藥物也可為一種可以固體劑型給藥的藥物。此類藥物溶液和懸浮液的的代表性的、但非限制性的實(shí)例有收入藥典中的口服液和口服懸浮液的實(shí)例收入藥典中的口服液abacavir對(duì)乙酰氨基酚氨茶堿氨霉素氯唑西林環(huán)胞霉素愈創(chuàng)甘油醚和茶堿氟哌啶醇異山梨醇萘夫西林新霉素苯唑西林羥考酮青霉素G青霉素V氯化鉀潑尼松氟化鈉萬(wàn)古霉素收入藥典中的口服懸浮液對(duì)乙酰氨基酚阿莫西林氨芐西林巴氨西林頭孢克洛頭孢羥氨芐頭孢氨芐環(huán)青霉素多西環(huán)素紅霉素灰黃霉素布洛芬吲哚美辛萘普生制菌霉素青霉素V苯妥英其它根據(jù)本發(fā)明給藥的藥物包括，但不限于，氨氯地平、atorvastatin、倍他洛爾、比索洛爾、丁螺環(huán)酮、candesartan、cilexetil、卡維地洛、埃那拉普利爾、etedo1ac、非洛地平、福辛普利鈉、加巴噴丁、lamivudine、拉莫三嗪、賴諾普利、東弗泰丁、莫昔普利、montelukast、萘西美酮、萘韋拉平、奧沙普秦、羥氫可待酮、喹拉普利、雷尼替丁、利福噴汀、索他洛爾(sotolol)和Zafirlukast。上述藥用活性劑也包括任何藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的特別的優(yōu)點(diǎn)在于，它不再需要制備成含多個(gè)種劑量的所需藥物的液體口服液。而且，在使用時(shí)，可能經(jīng)口給予為液體的藥物，而不需測(cè)量液體劑量，因?yàn)榭赏ㄟ^(guò)將固體單位劑型加入到藥學(xué)上可接受的液體，如水中，給予正確的劑量，而無(wú)需測(cè)量液體，只須服完所用的液體量即可。
另外，本發(fā)明解決了先有技術(shù)在多劑量單位中，關(guān)于液體藥物制劑的穩(wěn)定性和藥劑師制備液體制劑的必要性問(wèn)題，其中在多劑量液體制劑的藥物合適劑量的配制上有可能不夠準(zhǔn)確。
這里所講述的這些和其它優(yōu)點(diǎn)對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)是顯而易見(jiàn)的。
根據(jù)上述可對(duì)本發(fā)明進(jìn)行大量的修飾和修改，這些修飾和修改均在所附的權(quán)利要求范圍內(nèi)，可如具體的描述實(shí)施本發(fā)明。
權(quán)利要求
1.一種以藥學(xué)上可接受的液體載體口服給予藥物的制備方法，包括在使用時(shí)，將固體單位劑型加入到藥學(xué)上可接受的液體載體中，所述固體單位劑型包括在液體載體中崩解的基片，和至少一種不同于基片、但淀積在基片上的一層顆粒狀藥用活性物質(zhì)。所述至少一種藥用活性物質(zhì)以藥用有效量存在于所述基片上，由此所述至少一種藥用活性物質(zhì)在使用時(shí)，可以以在液體載體中的藥用有效劑量口服給予，而無(wú)需測(cè)量液體載體的量。
2.產(chǎn)品包括包裝；包括可溶于藥學(xué)上可接受的液體中的基片和至少一種淀積在基片上而不同于基片的一層顆粒狀藥用活性物質(zhì)的多個(gè)固體單位劑型，所述至少一種藥用活性物質(zhì)以藥用有效量存在于所述基片上；和使用說(shuō)明書(shū)，指明在使用時(shí)，需將固體單位劑型加入到藥學(xué)上可接受的液體載體中，以便以所述載體口服給藥。
3.權(quán)利要求2的產(chǎn)品，其中所述至少一種藥用活性物質(zhì)是以適于向兒童給藥的劑量存在于所述基片上。
4.權(quán)利要求2的產(chǎn)品，其中所述至少一種藥用活性物質(zhì)的所述層基本不含除藥用活性物質(zhì)以外的物質(zhì)。
5.權(quán)利要求2的產(chǎn)品，其中所述至少一種藥用活性物質(zhì)以適于向老年患者給藥的劑量存在于所述基片上。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述藥學(xué)上可接受的液體載體為水。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述基片選自明膠、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚氧化乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸鈉、羧甲基纖維素和瓊脂。
8.權(quán)利要求2的產(chǎn)品，其中所述基片選自明膠、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚氧化乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸鈉、基羧甲基纖維素和瓊脂。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述藥用活性物質(zhì)為抗生素。
10.權(quán)利要求1的方法，其中所述藥用活性物質(zhì)為抗病毒藥。
11.權(quán)利要求1的方法，其中所述藥用活性物質(zhì)為抗真菌藥。
12.權(quán)利要求2的產(chǎn)品，其中所述藥用活性物質(zhì)為抗生素。
13.權(quán)利要求2的產(chǎn)品，其中所述藥用活性物質(zhì)為抗病毒藥。
14.權(quán)利要求2的產(chǎn)品，其中所述藥用活性物質(zhì)為抗真菌藥。
全文摘要
一種口服給予的液體藥物，其中在使用時(shí)，將固體單位劑型加入液體，其中的單位劑型包括可溶于液體的基片和含藥用有效量的顆粒藥用活性物質(zhì)。在使用時(shí)，該單位劑型被加入液體中，無(wú)需測(cè)量液體，為提供口服給予的藥用有效量的物質(zhì)，要服完全部液體。
文檔編號(hào)A61K9/08GK1531421SQ99811262
公開(kāi)日2004年9月22日 申請(qǐng)日期1999年9月22日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月25日
發(fā)明者S·S·克賴, R·穆拉里, S S 克賴 申請(qǐng)人:德?tīng)栁魉顾幤饭?br>