專利名稱：具有因子xa抑制作用的咪唑并[4,5－c]吡啶－4－酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物及其鹽 其中R是H，具有1-6個碳原子的非支鏈或支鏈烷基或具有3-6個碳原子的環(huán)烷基，R1是Ar，R2是Ar’，R3是H,R,R4,Hal,CN,COOH,COOA或CONH2，Ar,Ar’是苯基，萘基或聯(lián)苯基，每種情況均可未取代或可分別被R,OH,Hal,CN,NO2,CF3,NH2,NHR,NR2，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，芐氧基，SO2NH2,SO2NHR,SO2NR2,-CONHR,-CONR2,-(CH2)n-NH2,-(CH2)n-NHR,-(CH2)n-NR2,-O-(CH2)n-NH2,-O-(CH2)n-NHR,-O-(CH2)n-NR2,R4單-，雙-或三-取代或連接-起被-O-(CH2)m-O-取代，R4是未取代或被-COR,-COOR,OH單取代或被常規(guī)的氨基保護(hù)基取代的-C(=NH)-NH2，或-NH-C(=NH)-NH2,-C(=O)-N=C(NH2)2， A是具有1-4個碳原子的烷基，Hal是F,Cl,Br或I，m是1或2n是0,1,2或3
p是0或1。
本發(fā)明也涉及這些化合物的光學(xué)活性形式，外消旋體，非對映異構(gòu)體和水合物和溶劑化物，如醇化物。
本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)具有有用特性的新化合物，特別是那些可用于生產(chǎn)藥物的化合物。
式Ⅰ化合物及其鹽被發(fā)現(xiàn)具有非常有用的藥理活性并具有好的耐受性。特別地，它們具有因子Ⅹa-抑制活性，因此可用于治療和預(yù)防血栓栓塞疾病如血栓形成，心肌梗死，動脈硬化，炎癥，中風(fēng)，心絞痛，血管成形術(shù)后的再狹窄和間歇性跛行。
此外，根據(jù)本發(fā)明的式Ⅰ化合物還是凝血因子因子Ⅶa，因子Ⅸa和血液凝血級聯(lián)的凝血酶的抑制劑。
具有抗凝血作用芳香脒衍生物公開于，例如EP0540051B1。用于治療血栓拴塞疾病的環(huán)胍化合物公開于，例如WO97/08165。具有因子Ⅹa-抑制活性的芳香雜環(huán)公開于例如WO96/10022。作為因子Ⅹa抑制劑的取代的N-[(氨基亞氨基甲基)苯基烷基]氮雜環(huán)酰胺公開于WO96/40679。
本發(fā)明化合物的抗血栓形成和抗凝血作用是由于其對激活的已知被稱為因子Ⅹa的凝血蛋白酶的抑制作用，或?qū)ζ渌せ畹慕z氨酸蛋白酶如因子Ⅶa，因子Ⅸa或凝血酶的抑制作用。
因子Ⅹa是一種在血液凝血復(fù)雜過程中涉及的蛋白酶。因子Ⅹa催化凝血酶原到凝血酶的轉(zhuǎn)化。凝血酶裂解纖維蛋白酶原為纖維蛋白單體，交聯(lián)后導(dǎo)致初級的血栓形成。凝血酶的激活可以導(dǎo)致血栓栓塞疾病的出現(xiàn)。凝血酶的抑制，因此可以抑制出現(xiàn)在血栓形成中的纖維蛋白的形成凝血酶的抑制可以測定，例如，通過G.F.Gousins等，在Circulation 1996,94,1705-1712中的方法測定。
因子Ⅹa的抑制可以因此預(yù)防血栓的形成。
根據(jù)本發(fā)明的式Ⅰ化合物及其鹽通過對因子Ⅹa的抑制而干擾血液的凝血過程因此抑制血栓的形成。
本發(fā)明化合物對因子Ⅹa的抑制和抗凝血和抗血栓活性的測定可以通過常規(guī)的體外或體內(nèi)方法測定。適宜的方法公開于例如J.Hauptmann等Thrombosis and Haemostatis 1990,63,220-223中。
因子Ⅹa的抑制可以測定，例如通過T.Hara等在Thromb.Haemostas.1994,71,314-319中公開的方法測定。
與組織因子結(jié)合后，凝血因子Ⅶa引發(fā)凝血級聯(lián)實質(zhì)部分并激活因子Ⅹ為因子Ⅹa。因子Ⅶa的抑制因此可以預(yù)防因子Ⅹa的形成并因而抑制血栓的形成。
本發(fā)明化合物對因子Ⅶa的抑制和抗凝血和抗血栓活性的測定可以通過常規(guī)的體外或體內(nèi)方法測定。因子Ⅶa抑制測定的常規(guī)方法公開于例如，H.F.Ronning等在Thrombosis Research1996,84,73-81中。
凝血因子Ⅸa產(chǎn)生于真正的凝血級聯(lián)中并且同樣出現(xiàn)在因子Ⅹ到因子Ⅹa的激活中。因子Ⅸa抑制作用可以因此預(yù)防因子Ⅹa在其它路徑中的形成。
根據(jù)本發(fā)明的化合物對因子Ⅸa的抑制和抗凝血和抗血栓活性的測定可以通過常規(guī)的體外或體內(nèi)方法測定。適宜的方法公開于例如，J.Chang等在Journal of Biological Chemistry1998,273,12089-12094中的方法。
式Ⅰ化合物可以作為人藥和獸藥中的藥物活性化合物，特別是用于控制和預(yù)防血栓栓塞疾病如血栓形成，心肌梗死，動脈硬化，炎癥，中風(fēng)，心絞痛，血管成形術(shù)后的再狹窄和間歇性跛行。
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物及其鹽，以及制備根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物及其鹽的方法，其特征在于a)通過用溶劑解或氫解劑處理使它們從一種其功能性衍生物中游離出來，通過ⅰ)通過氫解或溶劑解從噁二唑衍生物或噁唑烷酮衍生物解離出脒基，ⅱ)通過用溶劑解或氫解劑處理而用氫置換常規(guī)的氨基保護(hù)基或通過使被常規(guī)保護(hù)基保護(hù)的氨基解離，或b)在式Ⅰ化合物中，將一個或多個R,R1,R2和/或R3基轉(zhuǎn)化為一個或多個R,R1,R2和/或R3基，通過，例如ⅰ)水解酯基為羧基ⅱ)還原硝基
ⅲ)?；被?將氰基轉(zhuǎn)化為脒基和/或c)將式Ⅰ化合物的堿或酸轉(zhuǎn)化為其一種鹽。
對于所有多次出現(xiàn)的基團(tuán)，其含義均是彼此獨(dú)立的。
在上文和下文中，基團(tuán)和參數(shù)R,R1,R2,R3和n除非另有說明外，具有式Ⅰ中的定義。
R是烷基，是非支鏈(直鏈)或支鏈的，且具有1至6個碳原子，優(yōu)選1,2,3,4,5或6個碳原子。R優(yōu)選是甲基，以及乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基或叔丁基，此外還有戊基，1-,2-或3-甲基丁基，1,1-,1,2-或2,2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-,2-,3-或4-甲基戊基，1,1-,1,2-,1,3-,2,2-,2,3-或3,3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基。R也是環(huán)烷基且優(yōu)選環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基。
R還可以是H。
A是具有1,2,3，或4個碳原子的烷基并且優(yōu)選甲基，以及乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基或叔丁基。
Hal優(yōu)選F,Cl,Br，也包括Ⅰ。
Ar和Ar’是苯基，苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基，萘基或聯(lián)苯基，每種情況均可未取代或分別被R,OH,OR,Hal,CN,NO2,CF3,NH2,NHR,NR2，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，芐氧基，SO2NH2,SO2NHA,SO2NR2,苯基磺酰氨基，-(CH2)n-NH2,-(CH2)n-NHR,-(CH2)n-NR2,-O-(CH2)n-NH2,-O-(CH2)n-NHR,-O-(CH2)n-NR2,-O-(CH2)m-O-或R4單-，雙-或三-取代，優(yōu)選被脒基單取代的萘基或聯(lián)苯基。優(yōu)選的聯(lián)苯基取代基是脒基，氟，SO2NH2或SO2NHR。
Ar和Ar’是苯基，萘基或聯(lián)苯基，在每種情況中優(yōu)選未取代的，而且優(yōu)選例如被下列基團(tuán)單-，雙-或三取代的苯基，萘基或聯(lián)苯基甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，氟，氯，溴，碘，羥基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，己氧基，氰基，硝基，三氟甲基，氨基，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，芐氧基，磺酰氨基，甲磺酰氨基，乙磺酰氨基，丙磺酰氨基，丁磺酰氨基，二甲基磺酰氨基，苯基磺酰氨基，氨基甲基，氨基乙基，N-甲基氨基甲基，N-乙基氨基甲基，N,N-二甲基氨基甲基，氨基甲氧基，氨基乙氧基或R4，此外還包括苯并間二氧雜環(huán)戊烯基。
Ar和Ar’因此是各自獨(dú)立的，特別優(yōu)選例如鄰-，間-或?qū)?甲苯基，鄰-，間-或?qū)σ一交?，?，間-或?qū)?丙基苯基，鄰-，間-或?qū)?異丙基苯基，鄰-，間-或?qū)?叔丁基苯基，鄰-，間-或?qū)?羥基苯基，鄰-，間-或?qū)?硝基苯基，鄰-，間-或?qū)?氨基苯基，鄰-，間-或?qū)?(N-甲基氨基)苯基，鄰-，間-或?qū)?(N-甲基氨基羰基)苯基，鄰-，間-或?qū)?乙酰氨基苯基，鄰-，間-或?qū)?甲氧基苯基，鄰-，間-或?qū)?乙氧基苯基，鄰-，間-或?qū)?(N,N-二甲基氨基)苯基，鄰-，間-或?qū)?(N,N-二甲基氨基羰基)苯基，鄰-，間-或?qū)?(N-乙基氨基)苯基，鄰-，間-或?qū)?(N,N-二乙基氨基)苯基，鄰-，間-或?qū)?氟苯基，鄰-，間-或?qū)?溴苯基，鄰-，間-或?qū)?氯苯基，鄰-，間-或?qū)?(甲基磺酰氨基)苯基，鄰-，間-或?qū)?脒基苯基，7-脒基-2-萘基，2’-脒基聯(lián)苯基-3-基，3-氟-2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基，3-氟-2’-N-叔丁基氨磺?；?lián)苯基-4-基，2’-氨磺酰基聯(lián)苯基-4-基，2’-N-叔丁基氨磺?；?lián)苯基-4-基，鄰-，間-或?qū)?(吡咯烷-1-基)苯基，鄰-，間-或?qū)?(哌啶-1-基)苯基，鄰-，間-或?qū)?{5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)}苯基，7-(5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)}萘-2-基，鄰-，間-或?qū)?{5-氧[1,2,4]噁二唑-3-基)}苯基，7-{5-氧[1,2,4]噁二唑-3-基)}萘基-2-基，而且優(yōu)選2,3-,2,4-,2,5-,2,6-,3,4-或3,5-二氟苯基，2,3-,2,4-,2,5-,2,6-,3,4-或3,5-二氯苯基，2,3-,2,4-,2,5-,2,6-,3,4-或3,5-二溴苯基，2,4-或2,5-二硝基苯基，2,5-或3,4-二甲氧基苯基，3-硝基-4-氯苯基，3-氨基-4-氯，2-氨基-3-氯，2-氨基-4-氯，2-氨基-5-氯或2-氨基-6-氯苯基，2-硝基-4-N,N-二甲基氨基或3-硝基-4-N,N-二甲基氨基苯基，2,3-二氨基苯基，2,3,4-,2,3,5-,2,3,6-,2,4,6-或3,4,5-三氯苯基，2,4,6-三甲氧基苯基，2-羥基-3,5-二氯苯基，對-碘苯基，3,6-二氯-4-氨基苯基，4-氟-3-氯苯基，2-氟-4-溴苯基，2,5-二氟-4-溴苯基，3-溴-6-甲氧基苯基，3-氯-6-甲氧基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基，3-氟-4-甲氧基苯基，3-氨基-6-甲基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基。
R3優(yōu)選，例如H,Hal,COOH,COOA或CONH2。
R4優(yōu)選例如為未取代或也可被OH單取代的-C(=NH)-NH2,-NH-C(=NH)-NH2,-C(=O)-N=C(NH2)2， 特別優(yōu)選的是未取代的-C(=NH)-NH2或 m是1或2。n優(yōu)選為0或1，此外還可為2或3。 式Ⅰ化合物可以有一個或多個手性中心并且因此會出現(xiàn)多種立體異構(gòu)體形式。式Ⅰ化合物包括所有這些異構(gòu)體形式。
因此，本發(fā)明特別涉及其中至少有一個上述基團(tuán)具有一種上述優(yōu)選定義的式Ⅰ化合物?；衔锏哪承﹥?yōu)選化合物可以用下列子式Ⅰa至Ⅰi表示，他們相應(yīng)于式Ⅰ，并且其中沒有更詳細(xì)的定義的基團(tuán)具有式Ⅰ中的定義，但是其中在Ⅰa中，Ar是被R4單取代的苯基，萘基或聯(lián)苯基；在Ⅰb中，Ar’是被R4單取代的苯基，萘基或聯(lián)苯基；在Ⅰc中，Ar,Ar’是苯基，萘基或聯(lián)苯基，每種情況分別被R4單取代；在Ⅰd中，Ar,Ar’是苯基，萘基或聯(lián)苯基，每種情況分別被-CONR2,SO2NH2或R4單取代；在Ⅰe中，R3是H,R,Hal,COOH或COOA；在Ⅰf中，R4是-C(=NH)-NH2或 在Ⅰg中，n是1；在Ⅰh中，R是H，具有1-6個碳原子的非支鏈或支鏈烷基或具有3-6個碳原子的環(huán)烷基，R1是Ar,R2是Ar’,R3是H,R,Hal,COOH或COOA,Ar,Ar’是苯基，萘基或聯(lián)苯基，每種情況分別可以被-CONR2,SO2NH2或R4單取代，R4是-C(=NH)-NH2或 A是具有1-4個碳原子的烷基，Hal是F,Cl,Br或I,m是1或2,n是0,1,2或3,在Ⅰi中,R是H，具有1-6個碳原子的非支鏈或支鏈烷基或具有3-6碳原子的環(huán)烷基，R1是Ar,R2是Ar’,R3是H,R,Hal,COOH或COOA,Ar,Ar’是苯基，萘基或聯(lián)苯基，每種情況均被R4單取代，R4是-C(=NH)-NH2或 A是具有1-4個碳原子的烷基，Hal是F,Cl,Br，或I,m是1或2,n是0,1,2或3,p是0或1。
式Ⅰ化合物以及制備它們的起始化合物可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，如用文獻(xiàn)中所述的方法(如標(biāo)準(zhǔn)手冊如Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie[Methods of organicChemistry],Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart)，在已知和適于所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下制備。在此情況下可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的變通方法，但是在此沒有更詳細(xì)提及。
起始原料，如果需要，也可以就地制備，即不需要將它們從反應(yīng)混合物中分離，并可立即用于下一步反應(yīng)中以得到式Ⅰ化合物。
式Ⅰ化合物可以優(yōu)選用溶劑解或氫解劑處理而使式Ⅰ化合物從其一種功能性衍生物中游離出來而得到。
優(yōu)選的用于溶劑解或氫解的起始原料是相應(yīng)于式Ⅰ化合物的其它化合物，但其中含有相應(yīng)的被保護(hù)氨基和/或羥基，而不是一個或多個游離的氨基和/或羥基，優(yōu)選的這類化合物是其中與N原子相連的H原子被氨基保護(hù)基替換的化合物，特別是其中HN基被R’-N替換，且其中R’是氨基保護(hù)基的化合物，和/或那些其中羥基中的氫原子被羥基保護(hù)基替換的化合物，如相應(yīng)于式Ⅰ的化合物，但其中COOH被替換為COOR”，其中R”是羥基保護(hù)基。
優(yōu)選的起始物也是噁二唑衍生物，該衍生物可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的脒基化合物。
脒基可以從其噁二唑衍生物中游離出來，例如，通過在催化劑(如阮內(nèi)鎳)存在下用氫氣處理使其游離。適宜的溶劑是下面指出的這些溶劑，特別是醇如甲醇或乙醇，有機(jī)酸如乙酸或丙酸，或其混合物。通常，氫解是在約0至100℃的溫度范圍內(nèi)和約1至200巴的壓力下，優(yōu)選20-30℃(室溫)和1-10巴下進(jìn)行。
噁二唑基可以通過例如，使氰基化合物與羥胺反應(yīng)并與光氣，碳酸二烷基酯，氯甲酸酯，N,N-羰基二咪唑或乙酸酐反應(yīng)而引入。
起始化合物的分子中也可出現(xiàn)多個相同或不同的保護(hù)的氨基和/或羥基。如果出現(xiàn)的保護(hù)基各不相同，在多數(shù)情況下它們可以被選擇性地除去。
“氨基保護(hù)基”的表達(dá)通常是已知的并且是指那些適宜用于保護(hù)(阻斷)氨基不進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，但在分子的其它位置進(jìn)行的所需的化學(xué)反應(yīng)結(jié)束后可以容易地被除去的基團(tuán)。這類典型的基團(tuán)是，特別是未取代或取代的?；枷慊?，芳烷氧基甲基或芳烷基。由于氨基保護(hù)基是在所需的反應(yīng)(或反應(yīng)順序)之后除去，因此它們的性質(zhì)和大小并不重要；但是，它們優(yōu)選具有1-20個碳原子，特別是1-8個碳原子?！磅；钡谋磉_(dá)具有與本發(fā)明方法相關(guān)的最廣的定義。它包括從脂肪的，芳香脂肪，芳香或雜環(huán)羧酸或磺酸衍生的?；?，特別是烷氧基羰基，芳氧基羰基和特別是芳烷氧基羰基。這類酰基的實例是鏈烷?；缫阴；?，丙?；□；环兼溚轷；绫交阴；?；芳?；绫郊柞；蚣妆郊柞；?；芳氧基鏈烷酰基如POA；烷氧基羰基如甲氧基羰基，乙氧基羰基，2,2,2-三氯乙氧基羰基，BOC(叔丁氧羰基)，2-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基如CBZ(“苯酯基”)，4-甲氧基芐氧基羰基，F(xiàn)MOC；芳基磺酰基如Mtr。優(yōu)選的氨基保護(hù)基是BOC和Mtr,還有CBZ,Fmoc，芐基和乙酰基。
“羥基保護(hù)基”的表達(dá)同樣也是通常已知的并且是指那些適宜保護(hù)羥基使其不進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，但在分子的其它位置進(jìn)行的所需的化學(xué)反應(yīng)結(jié)束后可以容易地被除去的基團(tuán)。典型的這類基團(tuán)是上述的未取代或取代的芳基，芳烷基或?；舶ㄍ榛?。羥基保護(hù)基的性質(zhì)和大小并不重要，因為它們會在所需的化學(xué)反應(yīng)或反應(yīng)順序之后被除去；優(yōu)選具有1-20個碳原子，特別是具有1-10個碳原子。羥基保護(hù)基的實例是，特別是芐基，4-甲氧基芐基，對-硝基苯甲?；?，對-甲苯磺?；?，叔丁基和乙?；?，特別優(yōu)選芐基和叔丁基。
式Ⅰ化合物從其功能性衍生物中的釋放可以根據(jù)所用的保護(hù)基進(jìn)行，例如用強(qiáng)酸，優(yōu)選用TFA或高氯酸，但是也包括用其它無機(jī)強(qiáng)酸如鹽酸或硫酸，有機(jī)強(qiáng)酸如三氯乙酸或磺酸如苯-或?qū)?甲苯磺酸進(jìn)行。也可能存在另外的惰性溶劑，但不是必須的。適宜的惰性溶劑優(yōu)選有機(jī)溶劑，如羧酸例如乙酸，醚如四氫呋喃或二噁烷，酰胺如DMF，鹵代烴如二氯甲烷，還可以是醇如甲醇，乙醇或異丙醇，以及水。此外，上述溶劑的混合物也是適宜的。優(yōu)選使用過量的TFA而不添加進(jìn)一步的溶劑。高氯酸是乙酸與70％高氯酸以9∶1的比例組成的混合物形式。裂解的反應(yīng)溫度優(yōu)選約0至約50℃；反應(yīng)優(yōu)選在15和30℃(室溫)之間進(jìn)行。
基團(tuán)BOC,OBut和Mtr可以除去，例如，優(yōu)選用TFA在二氯甲烷中或用約3至5N HCl在二噁烷中在15-30℃進(jìn)行；FMOC基用約5至50％的二甲基胺，二乙基胺或哌啶的DMF溶液中在15-30℃進(jìn)行。
可氫解除去的保護(hù)基(如CBZ，芐基或脒基從其噁二唑衍生物中的游離)可以被除去，例如通過在催化劑(例如貴金屬催化劑如鈀，優(yōu)選在載體如碳上)存在下用氫氣處理。適宜的溶劑是上述溶劑，特別是，例如醇如甲醇或乙醇或酰胺如DMF。通常，氫解在約O和100℃的溫度下和約1至200巴的壓力下，優(yōu)選在20-30℃和1-10巴進(jìn)行。CBZ基的氫解可容易地進(jìn)行，例如，在5至10％Pd/C在甲醇中或用甲酸銨(代替氫氣)在Pd/C上在甲醇/DMF中在20-30℃進(jìn)行。
適宜的惰性溶劑是，例如烴如己烷，石油醚，苯，甲苯或二甲苯；氯代烴如三氯乙烯，1,2-二氯乙烷，四氯化碳，三氟甲基苯，氯仿或二氯甲烷；醇如甲醇，乙醇，異丙醇，正丙醇，正丁醇或叔丁醇；醚如乙醚，二異丙醚，四氫呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚如乙二醇單甲醚或單乙醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)，乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮如丙酮或丁酮；酰胺如乙酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈如乙腈；亞砜如二甲基亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸如甲酸或乙酸；硝基化合物如硝基甲烷或硝基苯；酯如乙酸乙酯或上述溶劑的混合物。
聯(lián)苯基-SO2NH2基優(yōu)選以其叔丁基衍生物形式使用。叔丁基可以被除去，例如用TFA在有或沒有惰性溶劑存在下，優(yōu)選添加少量苯甲醚(1％的量)進(jìn)行。
可以通過與，例如羥胺反應(yīng)然后將N-羥基脒用氫氣在催化劑如Pd/C存在下還原而將氰基轉(zhuǎn)化為脒基。
為了制備式Ⅰ脒(如Ar=被C(=NH)-NH2單取代的苯基)，也可以將氨與腈加成。加成優(yōu)選用一系列本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的步驟進(jìn)行，通過a)將腈用H2S轉(zhuǎn)化為硫代酰胺，再用烷基化試劑，如CH3I將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的S-烷基亞氨基硫酯，再使其部分與NH3反應(yīng)得到脒，b)用醇，如乙醇在HCl存在下將腈轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的亞胺酯，并將其與氨反應(yīng)，或c)將腈與二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰反應(yīng)然后水解所得產(chǎn)物。
通過常規(guī)的烷基化方法可將基團(tuán)R2和-(CH2)n-R1引入二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮系統(tǒng)。
因此，可以例如將式Ⅱ化合物 其中R定義如權(quán)利要求1且R1和R3分別為不能烷基化的基團(tuán)，如R1是被 取代的苯基或萘基，與式Ⅲ化合物反應(yīng)R2-(CH2)p-L Ⅲ其中L是Cl,Br,I或游離的或反應(yīng)性、功能性修飾的OH基，和p是1，且通過該方法可以得到式(ⅠA)化合物。
L優(yōu)選是Cl,Br,I或反應(yīng)性修飾的OH基如，活性酯，咪唑化物或具有1-6個碳原子的烷基磺酰氧基(優(yōu)選甲基磺酰氧基)或具有6-10個碳原子的芳基磺酰氧基(優(yōu)選苯基-或?qū)?甲苯基磺酰氧基)。
適宜的溶劑是上述溶劑。反應(yīng)在酸結(jié)合劑存在下進(jìn)行，優(yōu)選的酸結(jié)合劑是堿金屬或堿土金屬氫氧化物，碳酸鹽或碳酸氫鹽或堿金屬或堿土金屬，優(yōu)選鉀，鈉，鈣或銫的其它弱酸鹽。也可優(yōu)選加入有機(jī)堿如三乙胺，二甲基苯胺，吡啶或喹啉。根據(jù)所用的反應(yīng)條件，反應(yīng)時間可以在幾分鐘和14天之間，且反應(yīng)溫度在約0至150℃，正常在20℃至130℃之間。
在p=0的化合物中，通過硼酸衍生物導(dǎo)入R2。
類似地，R2-(CH2)p-，其中p=1也可以首先引入二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮系統(tǒng)，然后將式Ⅳ化合物 其中p=1，和R定義如權(quán)利要求1中，且R2和R3分別是不能烷基化的基團(tuán)，與式Ⅴ化合物反應(yīng)R1-(CH2)n-LⅤ在式Ⅴ化合物中，R1是不能烷基化的基團(tuán)，如被5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基取代的苯基，和L具有在式Ⅲ化合物中的定義。通過該方法可以得到式(ⅠA)和/或式(ⅠB)化合物。
此外，也可以通過將一個或多個基團(tuán)R,R1,R2和/或R3轉(zhuǎn)化為一個或多個基團(tuán)R,R1,R2和/或R3而將式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化其它的式Ⅰ化合物，例如通過酰化氨基或還原硝基(例如用阮內(nèi)鎳或鈀、炭在惰性溶劑如甲醇或乙醇中氫化)為氨基。
酯可以被水解，例如，用乙酸或用NaOH或KOH在水，水-THF或水-二噁烷中在0至100℃的溫度下進(jìn)行。
此外，游離氨基可以用常規(guī)方法用酰氯或酸酐酰化，或用未取代或取代的烷基鹵化物烷基化，優(yōu)選在惰性溶劑如二氯甲烷或THF和/或在堿如三乙胺或吡啶存在下在-60和+30℃的溫度下進(jìn)行。
可以用酸將式Ⅰ的堿轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸加成鹽，例如通過使等當(dāng)量的堿與酸在惰性溶劑如乙醇中反應(yīng)然后再蒸發(fā)。適宜該反應(yīng)的酸特別是那些能夠生成生理上可接受鹽的酸。因此，可以用無機(jī)酸，如硫酸，硝酸，氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸，磷酸如正磷酸，氨基磺酸，此外還有有機(jī)酸，特別是脂肪酸，脂環(huán)酸，芳香脂肪酸，芳香的或雜環(huán)單-或多堿基羧酸，磺酸或硫酸，如甲酸，乙酸，丙酸，戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，琥珀酸，庚二酸，富馬酸，馬來酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，檸檬酸，葡糖酸，抗壞血酸，煙酸，異煙酸，甲磺酸或乙磺酸，乙烷二磺酸，2-羥基乙烷磺酸，苯磺酸，對-甲苯磺酸，萘單-或二磺酸和月桂基磺酸。與生理上不可接受的酸形成的鹽，如苦味酸鹽可以用于式Ⅰ化合物的分離和/或純化。
另一方面，可以用堿(例如氫氧化鈉或鉀或碳酸鈉或鉀)將式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的金屬鹽，特別是堿金屬或堿土金屬鹽，或轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的銨鹽。也可以用生理上可接受的有機(jī)堿，如乙醇胺。
根據(jù)本發(fā)明的式Ⅰ化合物由于其分子結(jié)構(gòu)可以是手性的并且因此可以出現(xiàn)多種對映體形式。它們因此可以外消旋體或光學(xué)活性形式存在。
由于本發(fā)明化合物的外消旋體或立體異構(gòu)體的藥理活性可能不同，可能期望使用對映異構(gòu)體。在此情況下，最終產(chǎn)品或者甚至其它中間體可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的化學(xué)或物理方法而被分離為對映異構(gòu)體化合物，或甚至將其原樣用于合成中。
對于外消旋胺，非對映異構(gòu)體可以通過與光學(xué)活性拆分劑反應(yīng)而從混合物中形成。適宜的拆分劑是，例如為光學(xué)活性酸，如R和S形式的酒石酸，二乙?；剖?，二苯甲?；剖?，苦杏仁酸，蘋果酸，乳酸，適宜的N-保護(hù)氨基酸(如N-苯甲?；彼峄騈-苯磺酰基脯氨酸)或各種光學(xué)活性樟腦磺酸。也可以在光學(xué)活性拆分劑(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸，纖維素三乙酸酯或其它碳水化合物衍生物或吸附在硅膠上的手性衍生異丁烯酸鹽聚合物)的輔助下進(jìn)行對映異構(gòu)體的色譜拆分。所用的洗脫劑是水或醇溶劑混合物如，己烷/異丙醇/乙腈，如其比例為82∶15∶3。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的鹽在生產(chǎn)藥物制劑中的用途，特別是用非-化學(xué)方法生產(chǎn)藥物制劑。此時，它們可以與至少一種固體，液體和/或半-液體賦形劑或輔劑一起和，如果合適，與一種或多種其它活性化合物混合而被制備成適宜的劑量形式。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含至少一種式Ⅰ化合物和/或一種其生理上可接受鹽的藥物制劑。
這些制劑可以用作人用藥物或獸藥。可能的賦形劑是適宜腸內(nèi)(如口服)或非腸道給藥或局部應(yīng)用且不與新化合物反應(yīng)的有機(jī)或無機(jī)物質(zhì)，例如，水，植物油，芐基醇，亞烷基二醇，聚乙二醇，甘油三乙酸酯，明膠，糖如乳糖或淀粉，硬脂酸鎂，滑石粉，凡士林。片劑，藥丸，包衣片，膠囊，粉劑，顆粒劑，糖漿，汁或滴劑，特別是，用于口服，栓劑用于直腸給藥，溶液，優(yōu)選油或水溶液，除懸浮液外，乳液或植入劑，用于非腸道給藥，軟膏，霜或粉劑可用于局部應(yīng)用。新化合物也可以凍干并且所得凍干制劑可以用于，例如生產(chǎn)注射劑。所述制劑可以滅菌和/或包含輔劑如潤滑劑，防腐劑，穩(wěn)定劑和/或潤濕劑，乳化劑，可影響滲透壓的鹽，緩沖物質(zhì)，著色劑，調(diào)味劑和/或更進(jìn)一步的活性化合物，如一種或多種維生素。
式Ⅰ化合物和其生理上可接受的鹽可以用于治療和預(yù)防血栓栓塞疾病如血栓形成，心肌梗死，動脈硬化，炎癥，中風(fēng)，心絞痛，血管成形術(shù)后的再狹窄和間歇性跛行。
此時，通常本發(fā)明物質(zhì)優(yōu)選的給藥劑量是每單位劑量在約1和500mg之間，特別是在5和100mg之間。日劑量優(yōu)選在約0,02和10mg/kg體重之間。每個患者的具體劑量取決于多種因素，而且，例如根據(jù)所用具體化合物的效能，年齡，體重，健康狀態(tài)，性別，飲食，時間和給藥途徑，排泄率，藥物結(jié)合和所治療的具體疾病的嚴(yán)重性。優(yōu)選口服。
上文和下文中，所有溫度均為℃。在下列實施例中，“常規(guī)處理”是指如果需要，加水，如果需要，根據(jù)最終產(chǎn)品的組成將混合物的PH調(diào)節(jié)至2和10之間并用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分離萃取液，將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，然后將殘余物通過硅膠色譜和/或通過重結(jié)晶純化。Rf值在硅膠上測；洗脫劑∶乙酸乙酯/甲醇9∶1。
質(zhì)譜(MS):EI(電子轟擊電離)M+FAB(快原子轟擊電離)(M+H)+。
實施例1將140ml異丁酸和250ml發(fā)煙鹽酸加入50.0g3,4-二氨基-2-氯吡啶中。將反應(yīng)混合物加熱回流7天。將其傾倒入冰水中，將生成的沉淀分離并得到2-異丙基-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(“AB”),m.p.310-311℃(分解)，EI177。 在母液中發(fā)現(xiàn)“AB”和4-氯-2-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶混合物。將0.877g“AB”和0.691g碳酸鉀的30mlDMF溶液室溫攪拌30分鐘。在其中加入1.5g3-(7-溴-甲基萘-2-基)-5-甲基[1,2,4]噁二唑(m.p.149-150℃)，然后將混合物攪拌16小時并用常規(guī)方法處理。進(jìn)行硅膠色譜分離后，除了兩個區(qū)域異構(gòu)的二烷基化產(chǎn)品外，得到化合物2-異丙基-3-[7-(5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)萘-2-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(“BB”),m.p.214-215℃EI399 下列可替換的方法也可得到“BB”(類似于Mederski等J.Med.Chem.1994,1632ff):
將3,4-二氨基-2-氯吡啶與異丁酸酐反應(yīng)制備N-(4-氨基-2-氯-吡啶-3-基)異丁酰胺。接著與3-(7-溴甲基萘-2-基)-5-甲基-[1,2,4]噁二唑反應(yīng)得到4-氯-2-異丙基-3-[7-(5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)萘-2-基甲基]-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶和N-(4-氨基-2-氯吡啶-3-基)-N-[7-(5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)萘-2-基甲基]異丁酰胺的混合物。兩個化合物反應(yīng)得到“BB”。
將62mg叔丁醇鉀加入0.2g“BB”的10mlDMF溶液中并將混合物攪拌30分鐘。然后向其中加入0.140g3-(3-溴甲基苯基)-5-甲基[1,2,4]噁二唑并將混合物再攪拌2小時。常規(guī)處理后，得到化合物2-異丙基-3-[7-(5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)萘-2-基甲基]-5-[3-(5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)芐基]-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(“BCl”),m.p.108-109℃,EI571。 類似地，使“BB”與3-(7-溴甲基萘-2-基)-5-甲基[1,2,4]噁二唑，3-(4-溴甲基苯基)-5-甲基[1,2,4]噁二唑，3-(2-溴甲基苯基)-5-甲基[1,2,4]噁二唑，芐基溴，3-二甲基氨基羰基芐基溴，3’-(N-叔丁基磺酰氨基)聯(lián)苯基-3-基甲基溴反應(yīng)得到下列化合物2-異丙基-3-[7-(5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)萘-2-基甲基]-5-[7-(5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)萘-2-基甲基]-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(“BC2”),m.p.201-202℃；2-異丙基-3-[7-(5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)萘-2-基甲基]-5-[4-(5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)芐基]-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(“BC3”),m.p.172-173℃；2-異丙基-3-[7-(5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)萘-2-基甲基]-5-[2-(5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)芐基]-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(“BC4”),m.p.149-150℃；2-異丙基-3-[7-(5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)萘-2-基甲基]-5-芐基-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(“BC5”),m.p.112-113℃；2-異丙基-3-[7-(5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)萘-2-基甲基]-5-(3-二甲基氨基羰基芐基)-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(“BC6”)；2-異丙基-3-[7-(5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)萘-2-基甲基]-5-[3’-(N-叔丁基磺酰氨基)聯(lián)苯基-3-基)甲基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(“BC7”),FAB 639。
實施例2制備“BC1”的另一種方法通過將3,4-二氨基-2-氯吡啶與異丁酸反應(yīng)，然后與二(叔丁氧基)酸酐反應(yīng)(類似于WO97/21437,pp.44-45)，得到2-異丙基-3-叔丁氧基羰基-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮和2-異丙基-1-叔丁氧基羰基-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮混合物。
用類似于實施例1的方法將兩個化合物的混合物與3-(3-溴甲基苯基)-5-甲基[1,2,4]噁二唑反應(yīng)得到下列兩個化合物的混合物2-異丙基-3-叔丁氧基羰基-5-[3-(5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)芐基]-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮和2-異丙基-1-叔丁氧羰基-5-[3-(5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)芐基]-1,5二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮。
用在二噁烷中的TFA和常規(guī)處理方法除去BOC保護(hù)基以后，將混合物用類似于實施例1的方法與3-(7-溴甲基萘-2-基)-5-甲基[1,2,4]噁二唑反應(yīng)。常規(guī)處理后，得到區(qū)域異構(gòu)體的混合物，用色譜法分離出其中的“BC1”。
實施例3將0.2g“BC1”的20ml甲醇溶液用100mg阮內(nèi)鎳和一滴乙酸處理，并在室溫處理8小時。過濾除去催化劑并除去溶劑，得到2-異丙基-3-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-(3-脒基芐基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，m.p.＞300℃(分解)，F(xiàn)AB 492。
類似地，從“BC2”,“BC3”,“BC4”,“BC5”,“BC6”,和“BC7”開始，得到下列化合物2-異丙基-3-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-(7-脒基萘-2-基甲基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，m.p.＞300℃,EI166；2-異丙基-3-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-(4-脒基芐基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，m.p.208-209℃(分解)，F(xiàn)AB492；2-異丙基-3-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-(2-脒基芐基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，m.p.＞300℃,FAB492；2-異丙基-3-[7-脒基萘-2-基甲基)-5-芐基-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，m.p.206-207℃(分解)，F(xiàn)AB450；2-異丙基-3-[7-脒基萘-2-基甲基]-5-(3-二甲基氨基羰基芐基)-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，2-異丙基-3-[7-脒基萘-2-基甲基]-5-[3’-(N-叔丁基磺酰氨基)聯(lián)苯基-3-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(“DF”)。
類似地，得到3-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-(3-脒基芐基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，m.p.＞300℃,FAB450。
實施例4類似于實施例1，通過使“AB”與3-(3-溴甲基苯基)-5-甲基[1,2,4]噁二唑反應(yīng)得到化合物2-異丙基-3-[3-(5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)芐基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(“CA”)。
通過使“CA”與下列化合物反應(yīng)3-(3-溴甲基苯基)-5-甲基[1,2,4]噁二唑，3-(7-溴甲基萘-2-基)-5-甲基[1,2,4]噁二唑，3-(4-溴甲基苯基)-5-甲基[1,2,4]噁二唑，3-(2-溴甲基苯基)-5-甲基[1,2,4]噁二唑，得到二烷基化咪唑并衍生物，通過與實施例3類似的氫化法將其轉(zhuǎn)化為下列化合物2-異丙基-3-(3-脒基芐基)-5-(3-脒基芐基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，2-異丙基-3-(3-脒基芐基)-5-(7-脒基萘-2-基甲基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，2-異丙基-3-(3-脒基芐基)-5-(4-脒基芐基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，2-異丙基-3-(3-脒基芐基)-5-(2-脒基芐基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，實施例5通過用與實施例1類似的方法使3,4-二氨基-2-氯吡啶與下列羧酸反應(yīng)丙酸，環(huán)丙基羧酸，隨后將所得咪唑并衍生物用與實施例1和4類似的方法烷基化以及按實施例3類似的方法氫化，得到下列化合物2-乙基-3-(7-脒基蔡-2-基甲基)-5-(3-脒基芐基)-3,5-二氫味唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，m.p.145℃,FAB478；2-乙基-3-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-(7-脒基萘-2-基甲基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，2-乙基-3-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-(4-脒基芐基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，2-乙基-3-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-(2-脒基芐基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，2-乙基-3-(3-脒基芐基)-5-(3-脒基芐基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，2-乙基-3-(3-脒基芐基)-5-(7-脒基萘-2-基甲基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，2-乙基-3-(3-脒基芐基)-5-(4-脒基芐基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，2-乙基-3-(3-脒基芐基)-5-(2-脒基芐基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，2-環(huán)丙基-3-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-(3-脒基芐基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，2-環(huán)丙基-3-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-(7-脒基萘-2-基甲基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，2-環(huán)丙基-3-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-(4-脒基芐基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，2-環(huán)丙基-3-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-(2-脒基芐基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，2-環(huán)丙基-3-(3-脒基芐基)-5-(3-脒基芐基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，2-環(huán)丙基-3-(3-脒基芐基)-5-(7-脒基萘-2-基甲基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，2-環(huán)丙基-3-(3-脒基芐基)-5-(4-脒基芐基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，2-環(huán)丙基-3-(3-脒基芐基)-5-(2-脒基芐基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，類似地，得到下列化合物2-異丁基-3-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-(3-脒基芐基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，m.p.69-70℃,FAB506；
2-甲基-3-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-(3-脒基芐基)-3,5二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，m.p.171-172℃,FAB464；2-丁基-3-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-(3-脒基芐基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，m.p.190-191℃,FAB506。
實施例6通過用與實施例1類似的方法使3,4-二氨基-2-氯-5-甲氧基羰基吡啶(m.p.181-184℃)與異丁酸反應(yīng)，得到2-異丙基-3,5-二氫-7-羧基咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮。將該羧酸用常規(guī)方法反應(yīng)得到2-異丙基-3,5-二氫-7-甲氧基羰基咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，然后用與實施例1和4類似的方法烷基化和與實施例3類似的方法氫化。在該方法中，得到下列羧酸衍生物7-羧基-2-異丙基-3-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-(3-脒基芐基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，7-羧基-2-異丙基-3-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-(7-脒基萘-2-基甲基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，7-羧基-2-異丙基-3-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-(4-脒基芐基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，7-羧基-2-異丙基-3-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-(2-脒基芐基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，7-羧基-2-異丙基-3-(3-脒基芐基)-5-(3-脒基芐基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，7-羧基-2-異丙基-3-(3-脒基芐基)-5-(7-脒基萘-2-基甲基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，7-羧基-2-異丙基-3-(3-脒基芐基)-5-(4-脒基芐基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，7-羧基-2-異丙基-3-(3-脒基芐基)-5-(2-脒基芐基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，實施例7通過用與實施例1類似的方法使3,4-二氨基-2-氯-5-溴吡啶(m.p.206-208℃)與異丁酸反應(yīng)，得到2-異丙基-3,5-二氫-7-溴味唑并[4,5-c]吡啶-4-酮。然后用與實施例1和4類似的方法烷基化并用與實施例3類似的方法氫化。在該方法中，得到下列化合物
7-溴-2-異丙基-3-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-(3-脒基芐基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，7-溴-2-異丙基-3-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-(7-脒基萘-2-基甲基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，7-溴-2-異丙基-3-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-(4-脒基芐基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，7-溴-2-異丙基-3-(7-脒基萘-2-基甲基)-5-(2-脒基芐基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，7-溴-2-異丙基-3-(3-脒基芐基)-5-(3-脒基芐基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，7-溴-2-異丙基-3-(3-脒基芐基)-5-(7-脒基萘-2-基甲基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，7-溴-2-異丙基-3-(3-脒基芐基)-5-(4-脒基芐基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，7-溴-2-異丙基-3-(3-脒基芐基)-5-(2-脒基芐基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，實施例8用常規(guī)方法(Ellefson等，J.Med.Chem.1976,19)使2-異丙基-3,5-二氫-7-溴咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮與CuCN在DMF中反應(yīng)，得到2-異丙基-3,5-二氫-7-氰基咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮。
然后將其水解并用與實施例1和4類似的方法烷基化以及與實施例3類似的方法氫化，在該方法中，得到實施例6所列的羧酸衍生物。
實施例9與實施例1類似，通過使“AB”與3-(3-溴甲基聯(lián)苯基-3’-基)-5-甲基[1,2,4]噁二唑反應(yīng)，用常規(guī)方法處理并色譜分離得到化合物2-異丙基-3-[3’-(5-甲基[1,2,4]噁二唑-3-基)聯(lián)苯基-3-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮(“CD”)。
通過使“CD”與3-(3-溴甲基苯基)-5-甲基[1,2,4]噁二唑，3-(3-溴甲基聯(lián)苯基-3’-基)-5-甲基[1,2,4]噁二唑反應(yīng)并隨后氫化，得到下列化合物2-異丙基-3-[3’-脒基聯(lián)苯基-3-基甲基]-5-(3-脒基芐基)-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮和
2-異丙基-3-[3’-脒基聯(lián)苯基-3-基甲基]-5-(3’-脒基聯(lián)苯基-3-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮。
類似地，得到化合物2-異丙基-3-[4’-脒基聯(lián)苯基-3-基甲基]-5-芐基-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，m.p.＞300℃,EI475。
實施例10從“DF”開始，通過在TFA中用常規(guī)方法除去叔丁基，得到化合物2-異丙基-3-[7-脒基萘-2-基甲基]-3-(3’-磺酰氨基聯(lián)苯基-3-基甲基)-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮。
類似地，得到化合物2-異丙基-5-(3-脒基芐基)-3-(3’-磺?；被?lián)苯基-3-基甲基)-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮和2-異丙基-5-(4-脒基芐基)-3-(3’-磺酰基氨基聯(lián)苯基-3-基甲基)-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮。
實施例11通過使2-異丙基-3-[3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)芐基]-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮與3-氰基苯基硼酸在乙酸銅催化下在二氯甲烷中反應(yīng)，得到2-異丙基-3-[3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)芐基]-5-(3-氰基苯基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮。隨后將其在乙醇中與NaHCO3反應(yīng)然后與氯化羥基銨反應(yīng)，得到2-異丙基-3-[3-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)芐基]-5-(3-N-羥基脒基苯基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮。
在用與實施例3類似的方法氫化后，得到2-異丙基-3-[3-脒基芐基]-5-(3-脒基苯基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，F(xiàn)AB428。
類似地，得到下列化合物2-異丙基-3-[7-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)萘-2-基甲基]-5-(3-羥基苯基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，2-叔丁基-3-[7-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)萘-2-基甲基卜5-(3-羥基苯基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，2-丁基-3-[7-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)萘-2-基甲基]-5-(3-氰基苯基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，2-異丁基-3-[7-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)萘-2-基甲基]-5-(3-氰基苯基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，2-異丙基-3-[7-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)萘-2-基甲基]-5-(4-氰基苯基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，2-叔丁基-3-[7-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)萘-2-基甲基]-5-(4-氰基苯基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，2-丁基-3-[7-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)萘-2-基甲基]-5-(4-氰基苯基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮，2-異丁基-3-[7-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)萘-2-基甲基]-5-(4-氰基苯基)-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮。
通過與氯化羥基銨反應(yīng)并隨后氫化，得到二脒基化合物。
下列為藥物制劑實施例實施例A注射小瓶將100g式Ⅰ活性化合物和5g磷酸氫二鈉在3升二次蒸餾水中的溶液用2N鹽酸調(diào)節(jié)PH為6.5，無菌過濾，將其分裝于注射小瓶中，在無菌條件下冷凍干燥并滅菌密封。每個注射小瓶含有5mg活性化合物。
實施例B栓劑將20g式Ⅰ活性化合物融合100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物傾倒入模板中并冷卻。每個栓劑含有20mg活性化合物。
實施例C溶液制備1g式Ⅰ活性化合物，9.38gNaH2PO4·2H2O,28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g氯化芐烷銨(benzalkonium)在940ml二次蒸餾水中的溶液。調(diào)節(jié)PH為6.8，使其為1升并光照滅菌。該溶液用作滴眼液。
實施例D軟膏將500mg式Ⅰ活性化合物與99.5g凡士林在無菌條件下混合。
實施例E片劑將1kg式Ⅰ活性化合物，4kg乳糖，1.2kg馬鈴薯淀粉，0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸鎂的混合物用常規(guī)方法壓制成片使每片含有10mg活性化合物。
實施例F包衣片類似于實施例E，壓制成片然后將其用常規(guī)方法用蔗糖，馬鈴薯淀粉，滑石粉，黃芪膠和著色劑涂料包衣。
實施例G膠囊將2kg式Ⅰ活性化合物用常規(guī)方法分散于硬膠囊中，使每個膠囊含有20mg活性化合物。
實施例H安瓿將1kg式Ⅰ活性化合物的60升二次蒸餾水溶液無菌過濾，分裝于安瓿中，無菌條件下冷凍干燥并無菌密封。每個安瓿含有10mg活性化合物。
權(quán)利要求
1．式Ⅰ化合物及其鹽 其中R是H，具有1-6個碳原子的非支鏈或支鏈烷基或具有3-6個碳原子的環(huán)烷基，R1是Ar，R2是Ar’，R3是H,R,R4,Hal,CN,COOH,COOA或CONH2，Ar,Ar’是苯基，萘基或聯(lián)苯基，每種情況均分別被R4取代，R4是未取代或被-COR,-COOR,OH單取代或被常規(guī)的氨基保護(hù)基取代的-C(=NH)-NH2，或-NH-C(=NH)-NH2,-C(=O)-N=C(NH2)2， A是具有1-4個碳原子的烷基，Hal是F,Cl,Br或I，m是1或2n是0,1,2或3p是0或1。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其鹽a)5-(3-脒基芐基)-3-(7-脒基萘-2-基甲基)-2-異丙基-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮；b)3,5-二(7-脒基萘-2-基甲基)-2-異丙基-3,5-二氫咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮。
3．制備根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物及其鹽的方法，其特征在于a)通過用溶劑解或氫解劑處理使它們從一種其功能性衍生物中游離出來，通過ⅰ)通過氫解或溶劑解從其噁二唑衍生物或噁唑烷酮衍生物釋出脒基，ⅱ)通過用溶劑解或氫解劑處理而用氫置換常規(guī)的氨基保護(hù)基或使被常規(guī)保護(hù)基保護(hù)的氨基釋出，或b)在式Ⅰ化合物中，將一個或多個R,R1,R2和/或R3基轉(zhuǎn)化為一個或多個R,R1,R2和/或R3基，通過，例如ⅰ)水解酯基為羧基，ⅱ)還原硝基，ⅲ)酰化氨基，ⅳ)將氰基轉(zhuǎn)化為脒基，和/或b)將式Ⅰ化合物的堿或酸轉(zhuǎn)化為其一種鹽。
4．制備藥物制劑的方法，其特征在于將根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的一種鹽與至少一種固體，液體或半-液體賦形劑或輔料一起制成適宜的劑量形式。
5．藥物制劑，其特征在于其含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的一種鹽。
6．作為藥物活性化合物的根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物及其生理上可接受的鹽或溶劑化物。
7．用于治療血栓形成，心肌梗死，動脈硬化，炎癥，中風(fēng)，心絞痛，血管成形術(shù)后的再狹窄和間歇性跛行的根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物及其生理上可接受的鹽。
8．作為凝血因子Ⅹa抑制劑的根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物及其生理上可接受鹽的藥物。
9．根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的鹽用于制備藥物的用途。
10．根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的鹽在制備用于治療血栓形成，心肌梗死，動脈硬化，炎癥，中風(fēng)，心絞痛，血管成形術(shù)后的再狹窄和間歇性跛行的藥物中的用途。
全文摘要
具有因子Xa抑制作用的咪唑并[4,5－c]吡啶－4－酮衍生物,本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的新化合物,其中R,R
文檔編號A61K31/437GK1324358SQ99811601
公開日2001年11月28日 申請日期1999年9月9日 優(yōu)先權(quán)日1998年10月1日
發(fā)明者J·甘特, W·梅德爾斯基, H·朱拉斯茨克, H·烏爾茨格爾, D·多爾施, H·P·布赫斯塔勒, S·貝爾諾塔特－達(dá)尼洛夫斯基, G·梅爾策, S·安扎利 申請人:默克專利股份公司