專利名稱：防止或延遲基于導(dǎo)管的換血管術(shù)的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制素和其它膽固醇減少劑在防止或延遲患冠狀動脈疾病的患者和需要這種治療的患者對基于導(dǎo)管的換血管術(shù)的需要方面的應(yīng)用。
基于導(dǎo)管的換血管法(例如經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀血管成形術(shù)[PTCA]，動脈粥樣硬化斑切除術(shù)，斯滕特印模和激光部分切除術(shù))旨在對患有癥狀性(心絞痛)冠狀動脈疾病(CAD)的患者提供迅速而持久的疼痛減輕作用。這些方法中最常用的PTCA在減輕絞痛和改善運動耐性方面的效能是非常確實的。然而，這種方法受如下因素的限制由所述方法引起的急性并發(fā)癥的危害[例如死亡、非致命性心肌梗死(MI)]，或者對緊急冠狀動脈旁路移植術(shù)(CABG)的需要。此外，PTCA還具有技術(shù)局限性依賴于狹窄的部位，以及高達(dá)40％的再狹窄率。當(dāng)擴張冠狀動脈系統(tǒng)中短的、有限的部分時，PTCA和類似的技術(shù)是最成功的。長度大于2cm的狹窄伴隨成功率的降低。正在評定試圖克服某些與PTCA相關(guān)的問題的其它再通方法，但這些方法具有相似的再狹窄率，還具有它們自身固有的缺點。目前還沒有治療再狹窄的有效方法。
最重要的是，再通操作不影響導(dǎo)致冠狀動脈狹窄(即，通過動脈粥樣硬化斑的形成)的潛在的疾病。脂質(zhì)減少療法可能通過數(shù)種機制影響疾病過程。
這些機制中的第一個是從很多研究得出的這一觀察結(jié)果，即，通過減少低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，可以減慢動脈粥樣硬化的進(jìn)程，或者甚至導(dǎo)致現(xiàn)有的斑塊消退。但是，斑塊消退引起的腔稍微增大可能不足以解釋伴隨的冠狀動脈缺血事件的顯著減少。
第二種假設(shè)是，脂質(zhì)減少療法可能導(dǎo)致柔軟的脂肪斑塊變成更為纖維狀的，于是減小突然破裂的危險率。已觀察到大部分臨床事件是通過輕度至中度的損傷(＜70％狹窄)突然發(fā)展成嚴(yán)重阻塞引起的。組織學(xué)研究啟示，大的脂質(zhì)庫(lipid pool)，以及粥樣斑的纖維狀帽中大量充滿了脂質(zhì)的泡沫細(xì)胞，使它傾向于裂開，隨后斑塊破裂。實驗研究和力學(xué)研究闡明了，脂質(zhì)減少療法減少了充滿脂質(zhì)的內(nèi)膜巨噬細(xì)胞數(shù)，而且，在消退過程的早期，將液態(tài)膽固醇酯水解成晶態(tài)膽固醇一水合物。這可能增大脂質(zhì)庫的“韌性”。脂質(zhì)減少療法最終既減少核心膽固醇酯，又減少膽固醇一水合物沉積物。所以，脂質(zhì)減少療法除了減小損傷的尺寸外，還起穩(wěn)定損傷的作用。然而，脂質(zhì)韌性和心臟病事件減少之間的關(guān)系仍是推測的。
第三個理論是，減少血漿膽固醇導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙的改善。對人和動物的研究都闡明了GAD和/或高膽固醇血減弱由內(nèi)皮介導(dǎo)的冠狀動脈血管舒張。動物研究闡明了，在膽固醇減少后改善了內(nèi)皮依賴性血管舒張。Gould等對15名患者的研究啟示了，在90天期間，膽固醇的充分減少改善了CAD患者的心肌灌注容量[靜脈內(nèi)注射潘生丁后，正電子發(fā)射斷層顯象(PET)證實了這一點]，很可能是通過內(nèi)皮功能的改善實現(xiàn)的。
最后，一些血液流變學(xué)因子(例如，血纖蛋白原、凝血因子VII、血漿粘度、血細(xì)胞比容、紅細(xì)胞聚集和總的白細(xì)胞數(shù))可能既影響急性血栓形成，又影響動脈粥樣硬化的進(jìn)展。已證明脂質(zhì)減少療法改善全血粘度、血漿粘度和紅細(xì)胞聚集。
不管實際機制如何，很多臨床試驗闡明了脂質(zhì)減少與心臟輸出量的改善之間的關(guān)系。近期出版的一份研究[斯堪的納維亞辛伐他汀存活研究(Scandinavian Simvastatin Survival Study)]也闡明了，高脂血癥群體中脂質(zhì)的減少導(dǎo)致心臟病死亡率減少42％，以及總的死亡率減少30％以上。
雖然高膽固醇血是CAD最重要的危險因素之一，但是還沒有研究把積極的脂質(zhì)減少與冠狀動脈再通進(jìn)行比較。將另一種醫(yī)藥治療機制與手術(shù)對比的一項研究是血管成形術(shù)比藥物(ACME)研究。ACME研究法比較了PTCA與醫(yī)藥療法(抗心絞痛藥療法)對患有單血管CAD的患者心絞痛和運動耐性的效果。雖然PTCA比醫(yī)藥療法提供更早的和更徹底的心絞痛減輕作用，而且在運動試驗中表現(xiàn)更好的特性，但是PTCA治療組具有更高的心臟事件發(fā)生率和重復(fù)的換血管。
雖然PTCA有時被用于無癥狀的患者，或者只具有輕度心絞痛癥狀的患者(盡管存在積極的運動耐性測試結(jié)果)，但關(guān)于PTCA或類似的介入措施是否是該患者群體所需的還有爭議。
我現(xiàn)在通過對無癥狀患者或者輕度至中度癥狀的患者(LDL-C≥130mg/dL)公開標(biāo)記的、隨機分配、多中心研究證實了，應(yīng)用阿托伐他汀(atorvastatin)的積極的脂質(zhì)減少(與再通操作比較)使臨床結(jié)果奇跡般地改善了。應(yīng)用阿托伐他汀的積極的脂質(zhì)減少顯著延遲或者甚至避免了這些患者對再通的需要。
阿托伐他汀是一種HMG-CoA還原酶抑制劑(現(xiàn)在以Lipitor銷售)。它是“抑制素”類有機化合物的一員。臨床前研究和臨床研究闡明了阿托伐他汀減少血漿總的膽固醇、LDL-C、很低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)和甘油三酯(TG)。另外，臨床研究還證實，阿托伐他汀似乎具有數(shù)個勝過目前市售的抑制素還原酶抑制劑的潛在優(yōu)點，例如強化了LDL-C和TG的降低。這些因素可能增大它對心臟輸出量的潛在效果。
在一項對79名高膽固醇血患者進(jìn)行的6周、安慰劑作比較的、劑量范圍內(nèi)的研究中，2.5～80mg/天的阿托伐他汀的劑量使LDL-C減少25％～61％，顯著減少了總的膽固醇和載脂蛋白B(apo B)，并且減少了TG含量達(dá)32％。高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、載脂蛋白AI(apo AI)或Lp(a)都沒有顯著變化，也沒有報導(dǎo)與藥物相關(guān)的嚴(yán)重副作用。對于400名受試驗者和患者進(jìn)行的其它2期和3期研究支持了這些結(jié)果?；颊咦畛３霈F(xiàn)的副作用是頭痛、感染(大部分是感冒)、便秘和背痛。
雖然還沒有對人研究，但對兔的研究表明，阿托伐他汀對動脈粥樣硬化損傷具有至少與其它還原酶抑制劑同樣有效的效果。用等效劑量的不同HMG-CoA還原酶抑制劑處理喂食膽固醇的雄性新西蘭白兔達(dá)8周，導(dǎo)致動脈粥樣硬化損傷的損傷尺寸、單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞面積和相關(guān)的細(xì)胞成分特定的變化。阿托伐他汀減小髂骨-股骨損傷尺寸大約68％，而且顯著減少了胞外基質(zhì)和平滑肌細(xì)胞面積63％，還減小了看得清的胸廓主動脈損傷(與惡化的對比動物比較)。阿托伐他汀比評估的其它抑制素還原酶抑制劑更大程度地引起這些效果。
本發(fā)明提供了防止或延遲患冠狀動脈疾病的患者和需要這種治療的患者中基于導(dǎo)管的換血管術(shù)的方法，該方法包括，以引起積極的脂質(zhì)減少的量施用膽固醇減少劑。所述方法優(yōu)選是通過施用選自抑制素類的HMG-CoA還原酶抑制劑(例如阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀和美伐他汀)的膽固醇減少劑而進(jìn)行的。施用的其它膽固醇減少劑包括選自非布貝特(fibrate)類的那些，例如吉非貝齊、環(huán)丙貝特和苯扎貝特。在另一個實施方案中，應(yīng)用羧基烷基醚膽固醇減少劑按本發(fā)明積極地減少LDL膽固醇，從而防止或延遲患冠狀動脈疾病的患者對基于導(dǎo)管的換血管術(shù)的需要。
在本發(fā)明的方法中應(yīng)用的化合物是在減少動物膽固醇(LDL)方面有效的那些。常用的典型膽固醇減少劑是非布貝特類，HMG-CoA還原酶抑制劑(即，抑制素)，以及被稱為羧基烷基醚的一類新型化合物。應(yīng)當(dāng)以一定的劑量和頻率施用膽固醇減少劑以便積極地降低LDL膽固醇含量。術(shù)語“積極地降低LDL膽固醇含量”表示減少血清LDL膽固醇至少百分之四十(離基準(zhǔn))，優(yōu)選約百分之五十或更多。該LDL膽固醇含量一般相當(dāng)于LDL血清濃度為大約100mg/dL或更低，優(yōu)選大約80mg/dL，甚至低到大約70mg/dL或更低。為了實現(xiàn)膽固醇的積極減少，通常應(yīng)以足夠引起LDL-C的這種降低低于約100mg/dL的劑量施用膽固醇減少劑。例如，對于正常體重約70kg的成人來說，用來實現(xiàn)積極的膽固醇減少的阿托伐他汀典型劑量是約50～約150mg/天，優(yōu)選約80mg/天。可以類似地以引起積極的膽固醇減少的劑量施用其它膽固醇減少劑，而且在某些情況下，可將這些作用劑與其它作用劑組合以便實現(xiàn)本發(fā)明的這種積極的膽固醇減少作用。
很多膽固醇減少劑是已知的，它們可被用于按本發(fā)明的方法引起積極的膽固醇減少?？蓱?yīng)用于本發(fā)明方法中的典型作用劑包括但不限于非布貝特類(例如氯貝特、吉非貝齊、非諾貝特、環(huán)丙貝特和苯扎貝特)，煙酸，羧基烷基醚，噻唑啉二酮，二十碳五烯酸(EPA)和含EPA的組合物(例如Max EPA，SuperEPA)。
適用于本發(fā)明的噻唑啉二酮例如包括達(dá)格列酮、吡格列酮、BRL49653(rosiglitazone)和曲格列酮。
適用于本發(fā)明的羧基烷基醚被描述于美國專利No.5,648,387中。具體地說，這樣的化合物具有式I的結(jié)構(gòu) 其中，n和m獨立地是2～9的整數(shù)；R1、R2、R3和R4獨立地是C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基，而且，R1和R2與它們所連接的碳原子一起、R3和R4與它們所連接的碳原子一起可以構(gòu)成一個具有3～6個碳原子的碳環(huán)；Y1和Y2獨立地是COOH、CHO、四唑和COOR5，其中，R5是C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基；并且其中，所述烷基、烯基和炔基可被一個或兩個選自鹵素、羥基、C1～C6烷氧基和苯基的基團(tuán)取代。
應(yīng)用于本發(fā)明的優(yōu)選的羧基烷基醚具有上式，其中，n和m是相同的整數(shù)，并且其中，R1、R2、R3和R4各自是烷基。
進(jìn)一步優(yōu)選的羧基烷基醚是那些，即，其中，Y1和Y2獨立地是COOH或COOR5(其中，R5是烷基)。
應(yīng)用于本發(fā)明的最優(yōu)選的羧基烷基醚具有下式 其中，n和m各自是選自2、3、4或5的整數(shù)(理想的是4或5)。
應(yīng)用于本發(fā)明的一個特別優(yōu)選的羧基烷基醚具有下式 已在臨床試驗研究中證實了膽固醇減少劑的這種能力引起LDL膽固醇的積極減少以及從而防止或延遲被診斷患冠狀動脈疾病的患者對基于導(dǎo)管的換血管術(shù)的需要。提供了如下詳細(xì)實施例以便闡述按本發(fā)明積極的膽固醇減少對于防止或延遲對基于導(dǎo)管的換血管術(shù)的需要的顯著能力。
實施例1在涉及341名患者的多中心、公開標(biāo)記的臨床試驗中評估了阿托伐他汀。該試驗旨在確定膽固醇減少劑的積極脂質(zhì)減少作用是否能顯著延遲或者甚至避免診斷患有冠狀動脈疾病的患者對基于導(dǎo)管的換血管術(shù)的需要。研究對象該研究的目的是對患有CAD和LDL-C≥130mg/dL的無癥狀患者或者輕度至中度癥狀患者(認(rèn)為他們適合再通操作)，比較阿托伐他汀的積極脂質(zhì)減少作用與換血管術(shù)治療(AVERT)接著進(jìn)行常規(guī)護(hù)理的臨床過程。這將通過評估心血管輸出量、所有起因的死亡率、生活質(zhì)量、效果的經(jīng)濟(jì)估測和安全措施來確定。研究總結(jié)這是一項對具有高LDL-C(≥130mg/dL，不論他們是否接受脂質(zhì)減少藥療法)的341名經(jīng)歷了血管造影術(shù)的患者進(jìn)行的18個月、公開標(biāo)記的、隨機的多中心研究?？赡苓m合該研究的患者是那些人，即，他們的血管造影照片表明他們適合再通操作，而且，他們患有無癥狀CAD或者輕度至中度癥狀CAD(關(guān)于心絞痛癥狀接受了或未接受抗心絞痛療法)?；颊弑仨毷荌類或II類(基于加拿大心血管協(xié)會關(guān)于心絞痛嚴(yán)重性的分類)，而且必須能完成4分鐘的Bruce原始記錄活動平板試驗(Bruce protocol treadmill test)或20-W/min平臥自行車運動試驗(supine bicycle exercise test)。合格的患者將被隨機分配到兩個治療組之一1組將接受阿托伐他汀80mgQD，2組將經(jīng)歷再通操作接著接受常規(guī)護(hù)理。研究群體患者的來源和數(shù)量來源將從剛經(jīng)歷過或者即將經(jīng)歷血管造影術(shù)而且建議他們接受再通操作的患者群體招募患者。患者的數(shù)量341(163名患者接受了阿托伐他汀，178名接受了換血管術(shù))患者-選擇準(zhǔn)則包含準(zhǔn)則·男人或婦女?？梢哉心加锌赡苌a(chǎn)的婦女，但是在該研究過程中必須不打算懷孕而且必須實行研究人員認(rèn)為合適的避孕方法。如果建立在3個月以上的激素避孕藥，就允許患者參加，只要該療法在研究期間保持恒定即可。如果患者在研究過程中懷孕了或者開始喂奶并且正接受阿托伐他汀，那么她必須立即退出；·被建議接受管理機構(gòu)許可的再通操作的患者；·≥1支主冠狀動脈血管從未經(jīng)歷介入且≥50％狹窄的患者；·通過Friedewald公式計算LDL-C≥130mg/mg(≥3.4mmol/L)的患者；·測定LDL-C時允許接受脂質(zhì)減少藥療法的患者；·血清TG≤400mg/dL(≤4.5mmol/L)的患者；·這樣的患者，即，他們能完成4分鐘的Bruce原始記錄活動平板試驗或20-W/min平臥自行車試驗而不出現(xiàn)局部缺血的客觀跡象(ST區(qū)段減少(ST segment depression)≥2mm)；以及·患有無癥狀CAD或者輕度至中度癥狀CAD的患者(I類或II類，加拿大心血管協(xié)會(CCS)關(guān)于心絞痛嚴(yán)重性的分類)。除外準(zhǔn)則·年齡在18歲以下或80歲以上的患者；·喂奶的或懷孕的婦女；·患有左側(cè)主要疾病(left main disease)或3支血管疾病(定義為所有3支主冠狀動脈中＞50％狹窄的存在)的患者；·患有不穩(wěn)定的心絞痛的患者或者在輕度運動后感覺心絞痛的患者；·因演化成急性心肌梗死而被建議立即進(jìn)行直接血管成形術(shù)的患者；·在以前28天內(nèi)遭受了心肌梗死的患者；·已知射血分?jǐn)?shù)＜40％的患者；·患有CHF、屬于NYHAIII或IV類的患者；·這樣的患者，即，他們接受了CABG(除非建議對天生血管進(jìn)行現(xiàn)行的再通)而且當(dāng)前的血管造影照片表明旁路移植物存在；·這樣的患者，即，基于當(dāng)前的血管造影照片建議進(jìn)行CABG；·在以前6個月中經(jīng)歷了再通操作的患者；·每周平均消費21以上酒精飲料(大約277g純酒精)的患者；·這樣的患者，即，患有明顯的腎功能障礙，活動性肝疾病，或者肝功能不良，SGOT(AST)或SGPT(ALT)＞2×正常(ULN)范圍的上限；·CPK含量＞3×ULN或原因不明的CPK升高的患者；·這樣的患者，即，患有不受控制的高血壓，被定義為舒張期血壓＞100mmHg(Korotkoff Phase V)，經(jīng)鑒定靜坐至少3分鐘后所有的聲音消失，不論是否同時接受抗高血壓的藥療法；·這樣的患者，即，他們可能是不可靠的研究參加者(基于研究人員對患者以前的了解，例如濫用酒精的人)；·同時參加另一項臨床研究的患者或者在被篩選進(jìn)入本研究之前的30天參加另一項臨床研究的患者；·已知對HMG-CoA還原酶抑制劑有過敏反應(yīng)的患者；·這樣的患者，即，具有其它顯著的異常(研究人員感覺這些異?？赡芪＜盎颊叩陌踩蛘呤够颊卟荒艹晒⑴c本研究)。禁用的藥物或注意事項在本研究期間對1組(阿托伐他汀治療)不允許施用下列藥物·脂質(zhì)調(diào)節(jié)藥物煙酸，普羅布考，Metamucil(＞2湯匙每天)，非布貝特類及其衍生物，其它HMG-CoA還原酶抑制劑，或者魚油；·免疫抑制劑；以及·已知與橫紋肌溶解相關(guān)的、與HMG-CoA還原酶抑制劑(例如環(huán)孢菌素、紅霉素、吉非貝齊或煙酸)配合應(yīng)用的藥物。
對2組患者(再通操作，接著常規(guī)護(hù)理)的藥療法沒有研究限制。
在研究過程中應(yīng)當(dāng)適當(dāng)控制任何慢性、允許的同時藥療法的劑量和治療方案。
1組患者(他們在篩選期間接受脂質(zhì)減少藥療法)在隨機抽選時必須中止這樣的藥療法并且開始接受阿托伐他汀。如果需要的話，2組患者(他們在篩選期間接受脂質(zhì)減少藥療法)可以繼續(xù)接受這種藥療法。
允許偶爾應(yīng)用解酸藥。
對兩個治療組的患者強烈建議強化抗心絞痛療法。研究設(shè)計和方法研究設(shè)計這是一項18個月、公開標(biāo)記的、隨機的平行組研究，它把應(yīng)用阿托伐他汀(80mgQD)積極減少脂質(zhì)與再通操作(接著進(jìn)行常規(guī)護(hù)理)作比較。本研究是針對這類患者進(jìn)行的LDL-C≥130mg/dL和TG≤400mg/dL，他們患有無癥狀CAD或者輕度至中度癥狀CAD(接受了或未接受抗心絞痛療法)，而且建議對他們進(jìn)行再通操作?！俺Ｒ?guī)護(hù)理”表示不同療法的混合，可能包括鈣通道封阻劑應(yīng)用或脂質(zhì)減少療法(包括飲食、行為改變或抗血脂過多藥療法)。經(jīng)歷了血管造影術(shù)或者將要經(jīng)歷血管造影術(shù)的患者可考慮接受本研究(基于血管造影照片和其它包含準(zhǔn)則的結(jié)果)。在所有研究場合將應(yīng)用常規(guī)協(xié)議進(jìn)行研究。在研究過程中，研究人員和患者都將明白治療組，但將不明白脂質(zhì)測定。研究時間表對本研究的診視時間表和每次診視進(jìn)行的步驟都進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)控。不過，為安全起見，可在任何時候查看患者。在篩選診視(診視S1)和治療期的第一次診視(診視T1)之間間隔不能超過6周，而且在2組患者的血管造影照片和最初再通操作之間間隔不能超過8周。全部實驗操作(例如用于效能測定的臨床實驗測量以及脂蛋白和載脂蛋白測定)將通過中心實驗室進(jìn)行。在篩選診視中獲得的部分樣品可送到本地實驗室(為了迅速應(yīng)答而確定患者合格性)。其余樣品應(yīng)當(dāng)送到中心實驗室(分散的樣品)。
在研究過程中，臨床診視時間應(yīng)當(dāng)一致，就1組患者來說，每天應(yīng)當(dāng)在大致相同的時間(即，就寢時間)施用阿托伐他汀。在研究的所有階段中的診視(此時將測定脂質(zhì)分布圖)必須在最少12小時禁食(允許飲水)后進(jìn)行。對此僅有的例外是篩選診視，此時更希望、但不要求患者處于禁食狀態(tài)。就1組患者來說，必須在研究藥療法的以前劑量后6～18小時抽取血樣。下表1中闡述了前述研究設(shè)計。
表1.研究設(shè)計 篩選階段篩選階段的目的是估測患者對于研究的隨機分配的合格性。
如果研究機構(gòu)通常進(jìn)行血管造影，然后在更晚些時候進(jìn)行再通操作，就應(yīng)當(dāng)遵循如下事項的程序(按表1)經(jīng)歷了血管造影、符合冠狀包含準(zhǔn)則并且沒有一條冠狀除外準(zhǔn)則的患者將在本研究中被評估。研究人員應(yīng)當(dāng)告訴患者關(guān)于本研究，獲得患者的病史和明達(dá)的同意，抽取血樣用于脂質(zhì)測定和臨床實驗參數(shù)的確定，并且進(jìn)行運動試驗和體格檢查。如果他或她符合本研究(基于他或她的脂質(zhì)測定結(jié)果和運動試驗結(jié)果)，并且沒有一條除外準(zhǔn)則，他或她將隨機分配為接受阿托伐他汀，或者先后經(jīng)歷再通操作和常規(guī)護(hù)理(取決于隨機代號)。在血管造影照片的6周內(nèi)，必須完成全部篩選操作和患者的隨機分配。2組的最初再通操作必須在血管造影照片的8周內(nèi)完成。
如果研究機構(gòu)在血管造影照片的導(dǎo)管插入術(shù)期間通常進(jìn)行再通操作，就應(yīng)當(dāng)遵循如下事項的程序研究人員應(yīng)當(dāng)告訴患者關(guān)于適合本研究的可能性，還應(yīng)當(dāng)在血管造影之前獲得明達(dá)的同意。此外，應(yīng)當(dāng)完成病史、運動試驗和體格檢查，還應(yīng)當(dāng)抽取血液供脂質(zhì)測定和臨床參數(shù)的確定。如果患者符合本研究(基于他/她的脂質(zhì)測定結(jié)果和運動試驗結(jié)果)，并且沒有一條除外準(zhǔn)則，他或她應(yīng)當(dāng)經(jīng)歷血管造影，然后(如果他或她符合冠狀動脈包含準(zhǔn)則并且沒有一條冠狀動脈除外準(zhǔn)則)將隨機分配為接受阿托伐他汀，或者先后經(jīng)歷再通操作和常規(guī)護(hù)理(取決于隨機代號)。
北美地區(qū)的患者必須遵循用于活動平板運動試驗的Bruce原始記錄，而歐洲地區(qū)的患者則可以遵循Bruce原始記錄或20-W/min平臥自行車試驗。任一種試驗的方案都是公知的。為了適合研究，患者必須能完成4分鐘的Bruce原始記錄或20-W/min平臥自行車試驗而不出現(xiàn)局部缺血的客觀跡象(ST區(qū)段減少≥2mm)。如果患者能完成4分鐘，他或她就應(yīng)當(dāng)盡可能多地完成試驗的其余部分。
當(dāng)抽取血液用于篩選臨床實驗測定結(jié)果時，應(yīng)當(dāng)將樣品分開。應(yīng)將一半樣品送到本地實驗室(為了迅速應(yīng)答而確定患者合格性)，而另一半樣品應(yīng)當(dāng)送到中心實驗室。后續(xù)的全部樣品都應(yīng)當(dāng)送到中心實驗室。
在研究CRFs時應(yīng)記錄(在某些情況下回顧)血管造影的結(jié)果。血管造影底片應(yīng)作為原始記錄保存。
必須在血管造影后6周內(nèi)進(jìn)行隨機分配，而對2組患者的介入必須在血管造影后8周內(nèi)進(jìn)行。公開標(biāo)記的治療階段全部患者將按照隨機代號被隨機分配到1組或2組。1組患者應(yīng)中止他們可能已接受的任何脂質(zhì)減少藥療法，開始公開標(biāo)記的治療，即，每天一次在就寢時間服用阿托伐他汀80mg(40-mg兩片)。2組患者將經(jīng)歷建議的再通操作和隨后的常規(guī)護(hù)理?！俺Ｒ?guī)護(hù)理”表示不同療法的混合，可能包括或不包括脂質(zhì)減少療法(例如飲食、行為改變或抗血脂過多藥療法)。常規(guī)護(hù)理將由研究人員或患者最初的醫(yī)師(或者通常決定患者的隨訪護(hù)理的任何人)確定，只要他或她認(rèn)為合適即可。這些患者將按預(yù)定時間回到研究人員處并且報告他們接受的療法。由于若干人中的任何人都可能支配患者的隨訪護(hù)理，而且若干人中的任何人都可能作為研究診視人員(例如研究人員、護(hù)士、同事)而查看患者，所以，我們將提供標(biāo)準(zhǔn)的問題表請這些患者回答而力求減少偏見。
兩個治療組的患者都應(yīng)當(dāng)每天服一片阿司匹林。對所有患者強烈建議最適的抗心絞痛療法。
診視T1(0周)是合格患者將被隨機分配的診視。在結(jié)合血管造影術(shù)和再通操作的機構(gòu)，這將與血管造影術(shù)和再通操作(就2組患者來說)是同一天。在將血管造影術(shù)和再通操作分開的機構(gòu)，它是這一天，即，研究人員了解患者符合全部包含準(zhǔn)則并且沒有一條除外準(zhǔn)則，給予患者一個號碼，并且公開隨機分配的號碼而確定患者被隨機分配到哪一個治療組。它將不必是對2組患者進(jìn)行再通操作的那一天。
為了本研究，在研究CRFs時將記錄一些關(guān)于2組的最初再通操作和任一組的任何其它再通操作的信息。這包括介入的類別，介入血管，介入之前和之后狹窄百分?jǐn)?shù)，以及操作的成功(定義為＞20％腔直徑變窄的變化和剩余直徑＜50％狹窄，在住院期間不出現(xiàn)死亡、急性心肌梗死或者對急性CABG的需要)。
為了在隨機分配后(和在2組的最初再通術(shù)操作后)進(jìn)行換血管術(shù)操作，患者應(yīng)當(dāng)闡述他或她的病況惡化的弛跡象，定義為下列之一·有心電圖變化的靜止絞痛；或者·最大抗心絞痛治療(maximal antianginal therapy)時，Bruce原始記錄活動平板試驗或平臥自行車試驗(計時到≥2mmST區(qū)段減少)的3分鐘惡化；或者·有客觀跡象證實的急性心肌梗死。
在隨機分配后任何時候經(jīng)歷了非致死性局部缺血事件的患者或經(jīng)歷了換血管操作(而不是2組的初步再通)的患者不應(yīng)該退出研究。
在6周和12周后、6個月后以及隨后的每6個月應(yīng)進(jìn)行臨床診視。在所有診視時，將抽取血樣送到中心實驗室測定安全參數(shù)、脂蛋白和其它參數(shù)。如果患者的LDL-C降到＜50mg/dL，中心實驗室應(yīng)報告部門和發(fā)起人(site and sponsor)。研究人員可選擇減少阿托伐他汀的劑量(由他或她決定)。為了安全起見可在任何時間查看患者。
將在開始時(診視T1)、第6個月和研究結(jié)束時給予生命質(zhì)量調(diào)查表、SF-36健康檢查(SF-36)。這是一種短形式的36項調(diào)查表，設(shè)計該調(diào)查表用來從患者的角度估測一般健康狀態(tài)。SF-36可以一些語言形式獲得，并且通?？捎苫颊咴?～10分鐘內(nèi)完成。在研究過程中，應(yīng)當(dāng)鼓勵患者保持健康的生活形式，可能包括飲食、抽煙或運動習(xí)慣的改變。功效估測初級功效參數(shù)初級功效參數(shù)將是每個治療組中與局部缺血事件相關(guān)的發(fā)病率。除了獲得與局部缺血事件相關(guān)的比率外，我們還對于評價(通過治療組)這些局部缺血事件的總數(shù)和決定局部缺血事件的每一事件的分布感興趣。一個局部缺血事件被定義為至少一個如下事件的發(fā)生心死亡、心動停止、非致死性心肌梗死、局部缺血性CVA、CABG、再通(而不是2組最初的再通操作)或者具有客觀跡象的不穩(wěn)定型心絞痛。次級功效參數(shù)次級功效評價將包括如下方面·從隨機分配到出現(xiàn)局部缺血事件的時間；·心絞痛類別(CCS)偏離基線的變化；·LDL-C、HDL-C、總膽固醇、總TG、apo AI、apo B和Lp(a)偏離基線的變化百分?jǐn)?shù)；·由SF-36調(diào)查表確定的生命質(zhì)量(QOL)；以及·所有原因的死亡率。
其它有意義的參數(shù)包括·經(jīng)歷PTCA或其它再通操作的阿托伐他汀組(1組)患者隨后的局部缺血發(fā)病率將與2組患者(該組的所有患者都經(jīng)歷了PTCA或類似的操作)相比較；·與常規(guī)護(hù)理組相比，阿托伐他汀組中需要的PTCAs或其它再通操作數(shù)量的評價；·在局部缺血事件發(fā)病率與LDL-C和甘油三酯測定結(jié)果之間的相關(guān)分析。經(jīng)濟(jì)估測該研究將估測用阿托伐他汀或者再通操作隨后常規(guī)護(hù)理治療無癥狀的患者或者輕度到中度癥狀的患者的費用?？紤]的費用將包括臨床終點的費用、治療方案的費用(再通操作或阿托伐他汀藥療法)以及與嚴(yán)重的可歸因的不利事件相關(guān)的費用。對2組來說，嚴(yán)重的可歸因的不利事件被定義為假動脈瘤、腹股溝血腫、發(fā)病部位出血、突然的血管閉合、解剖、或者與對比染料的反應(yīng)；而對1組來說則是肝炎或橫紋肌溶解。供應(yīng)部門關(guān)于上述事件和措施的綜合費用將得自國家數(shù)據(jù)庫。此外，這些費用還可以從某些或全部參加研究的部門收集。安全估測HMG-CoA還原酶抑制劑與2個重要的副作用有關(guān)高肝轉(zhuǎn)氨酶和肌病的發(fā)生。因此，在每次預(yù)定的診視時，必須按常規(guī)建議對所有患者測定AST、ALT和CPK。此外，還應(yīng)當(dāng)監(jiān)控2組患者是否適合應(yīng)用的作用劑。體格檢查在篩選診視(S1)時將進(jìn)行體格檢查和病史的檢查，并且在隨后的每6個月將重復(fù)進(jìn)行體格檢查。明顯有害的變化應(yīng)作為不利事件記錄。不利事件每次臨床診視和停止治療后至多15天應(yīng)記錄不利事件。實驗評價詳盡的臨床實驗測定包括尿分析，即，在篩選時、O周(診視S1)、6個月和研究結(jié)束時通過Ames Multistix進(jìn)行分析。在所有其它診視時將對兩個治療組的患者進(jìn)行關(guān)鍵安全參數(shù)(肝酶和CPK)簡易臨床實驗測定。研究過程中出現(xiàn)的證明是臨床顯著的實驗異常將作為不利事件報告，并且跟蹤直至解決所述異常或者獲得令人滿意的解釋為止。
應(yīng)當(dāng)由研究人員/最初的護(hù)理醫(yī)師認(rèn)為合適地處理可能與醫(yī)療[它構(gòu)成“常規(guī)護(hù)理”(2組)]相關(guān)的實驗參數(shù)的上升。
應(yīng)當(dāng)這樣處理用阿托伐他汀治療(1組)的過程中CPK和肝轉(zhuǎn)氨酶的上升·如果在研究的任何時間，患者的ALT或AST水平上升到＞3×ULN范圍，應(yīng)當(dāng)按計劃在1周內(nèi)(±3天)對患者重復(fù)實驗測定。如果重復(fù)值仍＞3×ULN范圍，劑量就應(yīng)該減少50％(至40mgQD)。在又1周內(nèi)(±3天)應(yīng)當(dāng)再評估以減少的劑量繼續(xù)處于研究中的患者ALT/AST水平。如果重復(fù)值仍＞3×ULN范圍，應(yīng)該再次將劑量減半至20mgQD。如果必要的話，可以又一次將劑量減半至10mgQD，或者患者可以停止施用阿托伐他汀但保持研究。·如果在研究的任何時間，患者的CPK水平上升到＞10×ULN范圍，應(yīng)當(dāng)按計劃在1周內(nèi)(±3天)對患者重復(fù)實驗測定。如果重復(fù)值仍＞10×ULN范圍并且伴隨肌觸痛或虛弱，患者必須停止施用阿托伐他汀但可以保持研究?！と绻貜?fù)值仍＞10×ULN范圍但未伴隨肌觸痛或虛弱，劑量就應(yīng)該減少50％(至40mgQD)。在1周內(nèi)(±3天)應(yīng)當(dāng)再評估以減少的劑量繼續(xù)處于研究中的患者CPK水平。如果重復(fù)值仍＞10×ULN范圍但沒有癥狀，應(yīng)該再次將劑量減半至20mgQD。如果必要的話，可以又一次將劑量減半至10mgQD，或者患者可以停止施用阿托伐他汀但保持研究。
應(yīng)該通告患者迅速報告原因不明的肌疼痛、觸痛或虛弱(尤其如果伴隨發(fā)熱或不適)。注意一旦患者由于高肝酶或高CPK水平而減少阿托伐他汀劑量時，患者就不能被滴定回到更高劑量。對于具有傾向于發(fā)作繼發(fā)于橫紋肌溶解的腎衰竭(包括嚴(yán)重急性感染；低血壓；大外科；損傷；嚴(yán)重代謝紊亂，內(nèi)分泌障礙或電解質(zhì)障礙；以及不受控制的癲癇發(fā)作)的危險因素的任何患者應(yīng)當(dāng)考慮暫時阻止或停止施用阿托伐他汀。安全輪廓在每次診視時，應(yīng)收集下列基本安全數(shù)據(jù)脈搏、血壓和體重。心電圖在治療期開始(診視T1)和隨后的每6個月應(yīng)檢測標(biāo)準(zhǔn)的靜息12-導(dǎo)聯(lián)心電圖。數(shù)據(jù)分析和統(tǒng)計考慮因素樣品規(guī)模考慮因素與本研究相關(guān)的統(tǒng)計分析考慮一些參數(shù)。初級功效參數(shù)是局部缺血事件(被定義為至少一個如下事件的發(fā)生心死亡、心動停止、非致死性心肌梗死、局部缺血性CVA、CABG、再通(而不是2組最初的再通操作)或者具有客觀跡象的不穩(wěn)定型心絞痛)的發(fā)病率。次級參數(shù)分析考慮從隨機分配到局部缺血事件出現(xiàn)的時間；心絞痛類別偏離基線的變化；一些脂質(zhì)參數(shù)從基線到治療結(jié)束時的百分變化；QOL測定(基于SF-36健康檢查的結(jié)果)；以及所有原因的死亡率。
樣品規(guī)?；讷@得可靠的統(tǒng)計檢測(以測試兩個組中局部缺血事件的發(fā)病率的差異)所需的患者數(shù)。此外，建議的樣品規(guī)模將為有功效的統(tǒng)計檢測(為了比較兩個組中局部缺血事件的時間和脂質(zhì)參數(shù)偏離基線的變化)提供合適的樣品規(guī)模。
假定常規(guī)護(hù)理組中發(fā)病率為35％，而阿托伐他汀組為20％的發(fā)病率；建議的樣品規(guī)模是340名患者(170名/組)。得出的該樣品規(guī)模為檢測兩個組中這些發(fā)病率的顯著性差異提供0.05顯著性水平(具有85％的效率)。在樣品規(guī)模的推導(dǎo)中，我們考慮預(yù)期5％的患者退出率。
將對全部隨機分配的患者進(jìn)行統(tǒng)計分析。初級功效參數(shù)的分析初級功效參數(shù)被定義為局部缺血事件的發(fā)生率。將應(yīng)用Cochran-Mantel-Haenszel檢驗來比較兩個治療組中局部缺血發(fā)生率。所述檢驗可為我們提供一種在調(diào)節(jié)模型中的其它變量時比較兩個組的比率的方法。還將產(chǎn)生具有95％置信界限的讓步比。
作為隨訪，我們將研究兩個治療組之間第一次局部缺血事件的分布(定義如下) 描述統(tǒng)計將由治療組的局部缺血事件總數(shù)提供。次級功效參數(shù)分析將分析下列次級參數(shù)·從隨機分配到局部缺血事件出現(xiàn)的時間；·心絞痛類別偏離基線的變化；·下列脂質(zhì)參數(shù)從基線到治療結(jié)束時的百分變化-LDL-C，-HDL-C，-總的膽固醇，-總的TG，-Apo B，-Apo Al，以及-Lp(a)·QOL測定；以及·所有原因的死亡率。
為了比較兩個治療組中至局部缺血事件發(fā)生的時間，我們將應(yīng)用Cox回歸分析在具有如下結(jié)構(gòu)的模型上進(jìn)行存活分析至局部缺血事件發(fā)生的時間＝I1I2試驗治療；其中I1鑒別患單血管或雙血管疾病的患者；I2鑒別無癥狀或有癥狀的患者；試驗是鑒別與患者相關(guān)的特定中心的指示劑變量；以及治療鑒別患者被隨機分配到其中的組。
應(yīng)用Cox回歸分析，我們將比較兩個組的生存時間，同時調(diào)節(jié)包含于模型中的伴隨變量并且考慮任何檢查過的觀察結(jié)果。對于檢查過的觀察結(jié)果生存時間定義為·如果患者在18個月隨訪期之前退出，我們將做各種嘗試接觸患者以便獲得發(fā)生局部缺血事件(如果發(fā)生的話)的實際時間；如果我們未能成功地接觸患者，生存時間應(yīng)是從隨機分配到最后的接觸期的時間段；以及·如果在研究期間未發(fā)生局部缺血事件，那么，生存時間應(yīng)是從隨機分配到研究結(jié)束的時間段。
此外，將調(diào)查通過治療作用的試驗。
應(yīng)用Kaplan和Meir給定的PL(乘積-極限)估計，我們將提供總的和每個中心內(nèi)具有95％置信界限的生存曲線的估計。此外，我們將為兩個治療組提供估計的生存曲線圖。
將應(yīng)用如下模型對心絞痛類別偏離基線的變化、與上述脂質(zhì)參數(shù)相關(guān)的從基線到治療結(jié)束時的百分變化以及QOL測定結(jié)果進(jìn)行分析Y＝Y(jié)BI1I2試驗治療；其中，I1和I2同上述定義；YB相應(yīng)于Y的基線值。
將產(chǎn)生每個參數(shù)、總的和每次試驗內(nèi)百分變化的差異的95％置信界限。又一次地，我們將調(diào)查通過治療作用的試驗。
為了比較兩個治療組之間所有原因的死亡率，我們將采用前面在初級功效參數(shù)的討論中提及的Cochran-Mantel-Haenszel檢驗。又一次地，將產(chǎn)生具有95％置信界限的讓步比。
其它有意義的參數(shù)包括·經(jīng)歷PTCA或其它再通操作的阿托伐他汀組患者隨后的局部缺血發(fā)病率將與再通操作/常規(guī)護(hù)理組的患者(該組的所有患者都經(jīng)歷了再通操作)相比較；·與2組相比，評價阿托伐他汀組中需要的PTCAs或其它再通操作次數(shù)；·在局部缺血事件發(fā)病率與LDL-C和甘油三酯測定結(jié)果之間的相關(guān)分析。
還有，將進(jìn)行初級功效參數(shù)的另外分析，該分析將排除那些在任一治療組中發(fā)生的和不是基于公開標(biāo)記的治療部分中概述的介入準(zhǔn)則所需的CABG和再通操作。
前述研究結(jié)果證實了，用膽固醇減少劑積極地減少LDL可有效地防止或延遲對基于導(dǎo)管的換血管術(shù)的需要。在341名患者的試驗中，只有13％用高劑量(80mg)阿托伐他汀治療的患者在隨后的18個月遭遇了不利的心臟事件，而21％的通過血管成形操作清除了阻塞的患者在相同時間內(nèi)遭遇了不利的心臟事件。阿托伐他汀治療的患者的LDL膽固醇從治療前的140mg/dL平均降到77mg/dL。這遠(yuǎn)低于130mg/dL的水平(被認(rèn)為是沒有患心臟病的人的靶值)，也遠(yuǎn)低于100mg/dL(具有心臟病癥狀的患者的閾值)。在研究過程中，用血管成形術(shù)治療的患者的LDL膽固醇降到約119mg/dL。本研究清楚地證明了，遠(yuǎn)低于100mg/dL目標(biāo)值的LDL水平是意外地更好和優(yōu)選的。結(jié)果證實了，通過施用有效量的膽固醇減少劑積極地減少LDL將能使患者放棄費用高的血管成形術(shù)而不用擔(dān)心增大他們的心臟病發(fā)作的危險。數(shù)據(jù)證實了，87％被隨機分配到阿托伐他汀治療組的患者(他們最初是血管成形術(shù)候選人)反而能在18個月的試驗期間保持單獨的藥物療法，但沒有遭受任何不利的心血管事件。
權(quán)利要求
1.一種在患冠狀動脈疾病的患者和需要這種治療的患者中防止或延遲基于導(dǎo)管的換血管術(shù)的方法，該方法包括，施用能引起LDL膽固醇積極地減少的有效量的膽固醇減少劑。
2.權(quán)利要求1的方法，其中，所述膽固醇減少劑是HMG-CoA還原酶抑制劑。
3.權(quán)利要求2的方法，其中，所述HMG-CoA還原酶抑制劑選自阿托伐他汀、美伐他汀、塞瑞伐他汀(cerivastatin)、辛伐他汀、氟伐他汀、達(dá)伐他汀、普伐他汀和洛伐他汀或其藥物上可接受的鹽。
4.權(quán)利要求3的方法，其中，被施用的HMG-CoA還原酶抑制劑是阿托伐他汀或其藥物上可接受的鹽。
5.權(quán)利要求4的方法，其中，被施用的阿托伐他汀的量是約50mg/天～約150mg/天。
6.權(quán)利要求5的方法，其中，阿托伐他汀以約80mg/天的劑量施用。
7.權(quán)利要求1的方法，其中，所述膽固醇減少劑是下式的羧基烷基醚 或其藥物上可接受的鹽。
8.權(quán)利要求7的方法，其中，被施用的膽固醇減少劑是6，6′-氧代雙-(2，2-二甲基己酸)或其藥物上可接受的鹽。
9.權(quán)利要求1的方法，其中，所述膽固醇減少劑選自非布貝特。
10.權(quán)利要求9的方法，其中，所述膽固醇減少劑選自氯貝特、吉非貝齊、非諾貝特、環(huán)丙貝特和苯扎貝特。
全文摘要
患冠狀動脈疾病的患者積極地減少膽固醇防止或延遲對基于導(dǎo)管的換血管術(shù)的需要。
文檔編號A61K31/40GK1342072SQ99811629
公開日2002年3月27日 申請日期1999年7月8日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月30日
發(fā)明者D·M·布萊克 申請人:沃尼爾·朗伯公司