專利名稱：帶有酮基側(cè)鏈的新羧酸衍生物,它們的制備方法和作為內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗藥的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的羧酸衍生物，它們的制備方法和用途。
內(nèi)皮縮血管肽(endothelin)是由21種氨基酸組成和由血管內(nèi)皮合成和釋放的肽。內(nèi)皮縮血管肽存在三種同型，ET-1、ET-2和ET-3。下文的“內(nèi)皮縮血管肽”或“ET”是指內(nèi)皮縮血管肽的一種或全部同型。內(nèi)皮縮血管肽是有效的血管收縮藥并對(duì)血管緊張具有強(qiáng)烈效果。人們已知血管收縮是由于內(nèi)皮縮血管肽結(jié)合其受體導(dǎo)致的(Nature,332,411-415,1988；FEBS Letters,231,440-444,1988和Biochem.Biophys.Res.Commun.,154,868-875,1988)。
內(nèi)皮縮血管肽的增加的或不正常釋放導(dǎo)致末梢、腎和大腦血管的持續(xù)血管收縮，會(huì)導(dǎo)致疾病。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，在許多疾病中包含內(nèi)皮縮血管肽，這些疾病包括高血壓、急性心肌梗死、肺動(dòng)脈高壓癥、雷諾氏綜合癥、大腦血管痙攣、休克、良性前列腺肥大、動(dòng)脈粥樣硬化和哮喘(J.Vascular Med.Biology 2 207(1990),J.Am.Med.Association 264,2868(1990),Nature 344114(1990),N.Engl.J.Med.322,205(1989),N.Engl.J.Med.328,1732(1993),Nephron 66,373(1994),Stroke 25,904(1994),Nature 365,759(1993),J.Mol.Cell.Cardiol.27,A234(1995)；CancerResearch 56,663(1996))。
目前文獻(xiàn)描述了內(nèi)皮縮血管肽受體的至少兩種亞型，ETA和ETB受體，(Nature 348,730(1990),Nature 348,732(1990))。因此，抑制內(nèi)皮縮血管肽與兩種受體結(jié)合的物質(zhì)將對(duì)抗內(nèi)皮縮血管肽的生理效果，因而是有價(jià)值的藥物。
混合內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗藥是以大致相等的親和力結(jié)合ETA和ETB受體的那些化合物。當(dāng)親和力的商數(shù)大于0.05(優(yōu)選0.1)和小于20(優(yōu)選10)時(shí)，存在大致相等的受體親和力。
專利申請(qǐng)DE19636046.3描述了混合ETA/ETB受體拮抗藥，對(duì)于這些化合物，相當(dāng)于C2-C4-烷基鏈長度的間隔基團(tuán)Q(參見式ⅩⅩ)是重要的。 混合的受體拮抗藥還可以用間隔基團(tuán)Q=COCR7R8(參見式Ⅰ)得到。
本發(fā)明的目的是識(shí)別化合物，它以大致相等的親和力結(jié)合ETA和ETB受體，并且與已知的混合內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗藥相比具有更有利的性質(zhì)。
本發(fā)明涉及式Ⅰ的羧酸衍生物 其中取代基具有如下含義R1是四唑或如下基團(tuán) R是a)基團(tuán)OR9，其中R9是氫、堿金屬的陽離子、堿土金屬的陽離子、生理可允許的有機(jī)銨離子，例如三C1-C4-烷基銨或銨離子；C3-C8-環(huán)烷基、C1-C8-烷基、CH2-苯基，它可以被一個(gè)或多個(gè)如下基團(tuán)取代鹵素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、巰基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；C3-C6-烯基或C3-C6-炔基，其中這些基團(tuán)可帶有1-5個(gè)鹵素原子；苯基，它可帶有1-5個(gè)鹵素原子和/或1-3個(gè)如下基團(tuán)硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、巰基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；b)以氮原子連接的5元雜芳基，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基和三唑基，它可帶有1或2個(gè)鹵素原子或1或2個(gè)C1-C4-烷基或1或2個(gè)C1-C4-烷氧基，c)基團(tuán) 其中k是數(shù)值0、1和2，p是數(shù)值1、2、3和4和R10是C1-C4-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基或苯基，它可被一個(gè)或多個(gè)，例如1-3個(gè)如下基團(tuán)取代鹵素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、巰基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；d)基團(tuán) 其中R11是C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C8-環(huán)烷基，其中這些基團(tuán)可帶有c)中所述的C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基和/或苯基；苯基，它可被1-3個(gè)如下基團(tuán)取代鹵素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、巰基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；R2是氫、羥基、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4-烷基)2、鹵素、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-羥基烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基或C1-C4-烷硫基，或CR2連接Z中所示的CR12得到5-或6-元環(huán)；X是氮或次甲基；Y是氮或次甲基；Z是氮或CR12，其中R12是氫、鹵素、C1-C4-鹵代烷基或C1-C4-烷基或CR12與CR2或CR3一起形成5-或6-元亞烷基或亞烯基環(huán)，它可以被1或2個(gè)C1-C4-烷基取代，其中在每種情況下一個(gè)或多個(gè)亞甲基可被氧、硫、-NH或-N(C1-4-烷基)代替，其中至少一個(gè)環(huán)元X、Y或Z是氮；R3是氫、羥基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、鹵素、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、C1-C4-羥基烷基、C1-C4-烷硫基，或CR3連接Z中所示的CR12得到5-或6-元環(huán)；R4和R5(可相同或不同)是苯基或萘基，它們可以被一個(gè)或多個(gè)如下基團(tuán)取代鹵素、硝基、氰基、羥基、巰基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、苯氧基、羧基、C1-C4-鹵代烷氧基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2或苯基，它可被如下基團(tuán)一次或多次，例如1-3次取代鹵素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基或C1-C4-烷硫基；苯基或萘基，它們通過直接的鍵、亞甲基、亞乙基或亞乙烯基、氧或硫原子或SO2、NH或N-烷基在鄰位連接在一起；C3-C8-環(huán)烷基；R6是C3-C8-環(huán)烷基，其中在每種情況下這些基團(tuán)可以被如下基團(tuán)單或多取代鹵素、羥基、巰基、羧基、硝基、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C3-C6-烯氧基、C3-C6-炔氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-鹵代烷氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、C3-C8-烷基羰基烷基、羧酰胺、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2或苯基，它可以被如下基團(tuán)一次或多次，例如1-3次取代鹵素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基或C1-C4-烷硫基；苯基或萘基，每個(gè)可被一個(gè)或多個(gè)如下基團(tuán)取代鹵素、R15、硝基、巰基、羧基、氰基、羥基、氨基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C3-C6-烯氧基、C1-C4-鹵代烷基、C3-C6-炔氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、羧酰胺、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、二氧代亞甲基、二氧代亞乙基或苯基，它可以被如下基團(tuán)一次或多次，例如1-3次取代鹵素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基或C1-C4-烷硫基；五-或六-元雜芳基，其含有1-3個(gè)氮原子和/或硫或氧原子，它可帶有1-4個(gè)鹵素原子和/或1-2個(gè)如下基團(tuán)C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、C1-C4-烷硫基、苯基或苯氧基，其中苯基可帶有1-5個(gè)鹵素原子和/或1-3個(gè)如下基團(tuán)C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基和/或C1-C4-烷硫基；R7和R8(它們可以是相同或不同的)是氫、C1-C4-烷基；R15是C1-C4-烷基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷氧基，每個(gè)帶有一個(gè)如下基團(tuán)羥基、羧基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、羧酰胺或CON(C1-C4-烷基)2；W是硫或氧。
在這里和下文中，應(yīng)用如下定義堿金屬是例如鋰、鈉、鉀；堿土金屬是例如鈣、鎂、鋇；C3-C8-環(huán)烷基是例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基；C1-C4-鹵代烷基可以是直鏈或支鏈的，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、二氯氟甲基、三氯甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基或五氟乙基；C1-C4-鹵代烷氧基可以是直鏈或支鏈的，例如二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯二氟甲氧基、1-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-1,1,2-三氟乙氧基、2-氟乙氧基或五氟乙氧基；C1-C4-烷基可以是直鏈或支鏈的，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丙基、1-丁基或2-丁基；C2-C4-烯基可以是直鏈或支鏈，例如乙烯基、1-丙烯-3-基、1-丙烯-2-基、1-丙烯-1-基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基或2-丁烯基；C2-C4-炔基可以是直鏈或支鏈的，例如乙炔基、1-丙炔-1-基、1-丙炔-3-基、1-丁炔-4-基或2-丁炔-4-基；C1-C4-烷氧基可以是直鏈或支鏈的，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或1,1-二甲基乙氧基；C3-C6-烯氧基可以是直鏈或支鏈的，例如烯丙氧基、2-丁烯-1-基氧基或3-丁烯-2-基氧基；C3-C6-炔氧基可以是直鏈或支鏈的，例如2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基或3-丁炔-2-基氧基；C1-C4-烷硫基可以是直鏈或支鏈的，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲基乙硫基、丁硫基、1-甲基丙硫基、2-甲基丙硫基或1,1-二甲基乙硫基；C1-C4-烷基羰基可以是直鏈或支鏈的，例如乙?；?、乙基羰基或2-丙基羰基；C1-C4-烷氧羰基可以是直鏈或支鏈的，例如甲氧羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基或正丁氧基羰基；C3-C8-烷基羰基烷基可以是直鏈或支鏈的，例如2-氧代丙-1-基、3-氧代丁-1-基或3-氧代丁-2-基；C1-C8-烷基可以是直鏈或支鏈的，例如C1-C4-烷基、戊基、己基、庚基或辛基；鹵素是例如氟、氯、溴、碘。
本發(fā)明還涉及可釋放式Ⅰ化合物的化合物(稱為前藥)。
優(yōu)選的前藥是其中在身體的某些腔室，例如在胃、腸、血液、肝中占優(yōu)勢(shì)的條件下發(fā)生釋放的化合物。
化合物Ⅰ和用于制備它們的中間體，例如Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ可含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱取代的碳原子。這類化合物可作為純對(duì)映體或純非對(duì)映體或它們的混合物存在，優(yōu)選使用對(duì)映體純化合物作為活性化合物。
本發(fā)明還涉及上述羧酸衍生物在制備藥物，尤其是制備ETA和ETB受體抑制劑中的用途。本發(fā)明的化合物尤其適用作上文定義的混合拮抗藥。其中W是硫或氧的式Ⅳ化合物的制備方法可以如WO96/11914所述進(jìn)行。
在該反應(yīng)中，后者的酮基作為環(huán)縮醛保護(hù)，然而，其它的保護(hù)基團(tuán)也是想得到的，例如二甲基縮醛。 式Ⅳ化合物可由對(duì)映體純的式Ⅱ化合物開始，如WO96/11914中所述與式Ⅲ化合物反應(yīng)得到對(duì)映體純的形式。
此外，式Ⅳ的對(duì)映體化合物可通過用合適的對(duì)映體純的堿的經(jīng)典拆分方法由式Ⅳ的外消旋或非對(duì)映體化合物得到。這類合適的堿是例如4-氯苯基乙胺和在WO96/11914中所述的堿。
通式Ⅱ的化合物的制備方法在WO96/11914中描述，而通式Ⅲ化合物是已知的或可以通過一般已知的方法，例如如下方法合成 通式Ⅳ的羧酸衍生物隨后可以與通式Ⅴ化合物反應(yīng)，得到物質(zhì)Ⅵ。 在式Ⅴ中，R16是鹵素或R17-SO2-，其中R17可以是C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基或苯基。此外，至少一個(gè)環(huán)單元X、Y或Z是氮。反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑或稀釋劑中，加入合適的堿，即使中間體Ⅳ脫質(zhì)子化的堿在室溫到最高溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
以此方式，R1=COOH的類型Ⅵ化合物可由R1=COOH的中間體Ⅳ用兩當(dāng)量合適的堿脫質(zhì)子，并與通式Ⅴ化合物反應(yīng)直接制備。該反應(yīng)同樣在惰性溶劑和室溫至最高溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
該溶劑或稀釋劑的實(shí)例是脂族、脂環(huán)族和芳香烴，它們可被選擇性地氯化，例如己烷、環(huán)己烷、石油醚、石油腦、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯乙烷和三氯乙烯、醚，例如異丙基醚、丁基醚、甲基叔丁基醚、環(huán)氧丙烷、二噁烷和四氫呋喃，腈，例如乙腈和丙腈；酰胺，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮，砜和亞砜，例如二甲基亞砜和環(huán)丁砜。
式Ⅴ的化合物是已知的，或在某些情況下可以買到或可以以一般已知的方法制備。
使用的堿可以是堿金屬或堿土金屬氫化物，例如氫化鈉、氫化鉀或氫化鈣，碳酸鹽，例如堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉或鉀，堿金屬或堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉或鉀、有機(jī)金屬化合物，例如丁基鋰或堿金屬氨化物，例如二異丙基氨基化鋰或氨基化鋰。
其中取代基具有通式Ⅰ中所示的定義的本發(fā)明的化合物可最終通過除去式Ⅵ化合物中的酮基保護(hù)基團(tuán)制備。在乙二醇縮醛的情況下，這可通過酸性水解進(jìn)行。 此外，通式Ⅰ化合物可以式Ⅶ化合物合成 通式Ⅶ的化合物可隨后與格利雅試劑反應(yīng)得到式Ⅰ化合物 式Ⅰ化合物還可由相應(yīng)的羧酸，即其中R1是COOH的式Ⅰ化合物開始，首先用習(xí)用方法將它們轉(zhuǎn)化為活化形式，例如酰鹵、酐或咪唑化物(imida zolide)，然后將其與合適的羥基化合物HOR9反應(yīng)制備。該反應(yīng)可在常規(guī)溶劑中進(jìn)行，通常需要加入堿，上述堿是合適的。該兩個(gè)步驟例如還可通過使羧酸在脫水劑，例如碳化二亞胺存在下與羥基化合物反應(yīng)而簡化。
此外，式Ⅰ化合物還可由相應(yīng)羧酸的鹽，即由其中R1是基團(tuán)COOM(其中M是堿金屬陽離子或當(dāng)量堿土金屬陽離子)的式Ⅰ化合物開始制備。這些鹽可與許多式R9-A化合物反應(yīng)，其中A是常規(guī)離核離去基團(tuán)，例如鹵原子，例如氯、溴、碘或選擇性地被鹵素、烷基或鹵代烷基取代的芳基-或烷基磺?；缂妆交酋；图谆酋；蚱渌葍r(jià)離去基團(tuán)。帶有活性取代基A的式R9-A化合物是已知或可容易地用-般專家知識(shí)得到。該反應(yīng)可在常規(guī)溶劑中進(jìn)行，有利的是加入堿進(jìn)行，如上所述的堿是合適的。
在某些情況下，在制備本發(fā)明的化合物Ⅰ中需要采用通常已知的保護(hù)基團(tuán)技術(shù)。例如，如果R6是4-羥基苯基，羥基首先作為芐基醚保護(hù)，它隨后在反應(yīng)過程中的合適階段斷裂。
其中R1是四唑的式Ⅰ化合物可如WO96/11914中所述制備。
考慮到生物學(xué)效果，通式Ⅰ的羧酸衍生物，無論是純的對(duì)映體和純的非對(duì)映體還是它們的混合物優(yōu)選是其中取代基具有如下定義的物質(zhì)R2是氫、N(C1-C4-烷基)2、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-鹵代烷氧基，羥基甲基或CR2連接Z中所示的CR12得到5-或6-元環(huán)；X是氮或次甲基；Y是氮或次甲基；Z是氮或CR12，其中R12是氫、氟、三氟甲基或甲基或CR12與CR2或CR3一起形成5-或6-元亞烷基或亞烯基環(huán)，它可被1或2個(gè)甲基取代，其中在每種情況下一個(gè)亞甲基可被氧或硫取代，例如，-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH=CH-O-、-CH=CH-CH2O-、-CH(CH3)-CH(CH3)-O-、-CH=C(CH3)-O-、-C(CH3)=C(CH3)-O-或-C(CH3)=C(CH3)-S；環(huán)單元X、Y或Z的至少一個(gè)是氮；R3是氫、N(C1-C4-烷基)2、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-鹵代烷氧基、羥基甲基或CR3連接Z中所示的CR12得到5-或6-元環(huán)；R4和R5(可相同或不同)是苯基或萘基，每種基團(tuán)中可以被如下取代基單至三取代鹵素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、NH(C1-C4-烷基)或N(C1-C4-烷基)2或苯基，它可被如下基團(tuán)單至三取代鹵素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基或C1-C4-烷硫基；或苯基或萘基，它們通過直接的鍵、亞甲基、亞乙基或亞乙烯基、氧或硫原子或SO2-、NH-或N-烷基在鄰位連接在一起；C5-C6-環(huán)烷基；R6是C3-C8-環(huán)烷基，其中在每種情況下這些基團(tuán)可以被如下基團(tuán)單至三取代鹵素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-鹵代烷氧基、C1-C4-烷氧羰基或苯基，它可被如下基團(tuán)單至三取代鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基或C1-C4-烷硫基；苯基或萘基，每個(gè)可被如下基團(tuán)單至三取代鹵素、R15、氰基、羥基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、NH(C1-C4-烷基)、N(C2-C4-烷基)2、二氧代亞甲基、二氧代亞乙基或苯基，它可被如下基團(tuán)單至三取代鹵素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基或C1-C4-烷硫基；五-或六-元雜芳基，其含有1-3個(gè)氮原子和/或1個(gè)硫或氧原子，它可帶有1或2個(gè)鹵素原子和/或1或2個(gè)如下基團(tuán)C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、三氟甲氧基、C1-C4-烷硫基、苯基或苯氧基，對(duì)于苯基還可帶有1-5個(gè)鹵素原子和/或1-3個(gè)如下基團(tuán)C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和/或C1-C4-烷硫基；R7和R8(它們可以是相同或不同的)是氫、C1-C4-烷基；R15是甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，每個(gè)帶有一個(gè)如下基團(tuán)羥基、羧基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、羧酰胺或CON(C1-C4-烷基)2；W是硫或氧。
式Ⅰ的尤其優(yōu)選化合物，無論是純的對(duì)映體或純的非對(duì)映體還是它們的混合物是其中取代基具有如下定義的物質(zhì)R2是三氟甲基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基或CR2連接Z中所示的CR12得到5-或6-元環(huán)；X是氮或次甲基；Y是氮或次甲基；Z是氮或CR12，其中R12是氫、氟或甲基或CR12與CR2或CR3一起形成5-或6-元亞烷基或亞烯基環(huán)，其中在每種情況下一個(gè)亞甲基可被氧或硫取代，例如，-CH2-CH2-S-、-CH=CH-O-、-CH2-CH2-S-；環(huán)單元X、Y或Z的至少一個(gè)是氮；R3是三氟甲基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基或CR3連接Z中所示的CR12得到5-或6-元環(huán)；R4和R5(可相同或不同)是苯基或萘基，每種基團(tuán)中可以被如下取代基單至三取代鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、苯氧基或苯基，它可被如下基團(tuán)單至三取代鹵素、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基；或苯基或萘基，它們通過直接的鍵、亞甲基、亞乙基或亞乙烯基或SO2基團(tuán)在鄰位連接在一起；環(huán)己基；R6是環(huán)己基，它可以被如下基團(tuán)單至三取代C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、鹵素或苯基，它可被如下基團(tuán)單至三取代鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基；苯基或萘基，在每種情況可被如下基團(tuán)單至三取代鹵素、R15、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、乙?；?、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、二氧代亞甲基、二氧代亞乙基或苯基，它可被如下基團(tuán)單至三取代鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基；R7和R8(它們可以是相同或不同的)是氫、C1-C4-烷基；R15是甲氧基或乙氧基，每個(gè)帶有一個(gè)如下基團(tuán)羥基、羧基、羧酰胺或CON(C1-C4-烷基)2；W是硫或氧。
本發(fā)明的化合物提供了新的治療藥物，它用于治療高血壓、肺動(dòng)脈高血壓、心肌梗死、心膠痛、心律不齊、急性/慢性腎衰竭、慢性心肌機(jī)能不全、腎機(jī)能不全、大腦血管痙攣、大腦局部缺血、蛛網(wǎng)膜下出血、偏頭痛、哮喘、動(dòng)脈粥樣硬化、內(nèi)毒素休克、內(nèi)毒素引起的器官衰竭、血管內(nèi)血凝固、血管成形術(shù)和旁路手術(shù)后的再狹窄、良性前列腺肥大、局部缺血性腎衰竭或高血壓和醉酒引起的腎衰竭或高血壓、間質(zhì)性腫瘤的轉(zhuǎn)移和生長、造影劑引起的腎衰竭、胰腺炎、胃腸潰瘍。
本發(fā)明涉及組合產(chǎn)物，它含有式Ⅰ的內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗藥和腎素-血管緊張肽體系的抑制劑。腎素-血管緊張肽體系的抑制劑是腎素抑制劑、血管緊張肽Ⅱ拮抗藥和血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑。優(yōu)選式Ⅰ的內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗藥與ACE抑制劑的結(jié)合。
本發(fā)明還涉及式Ⅰ的內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗藥與β-阻滯劑的組合。
本發(fā)明還涉及式Ⅰ的內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗藥與利尿劑的組合。
本發(fā)明還涉及式Ⅰ的內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗藥與阻斷VEGF(血管內(nèi)皮生長因子)作用的物質(zhì)的組合。該物質(zhì)是例如直接針對(duì)VEGF的抗體或特異性結(jié)合蛋白質(zhì)或其它能夠特異地抑制VEGF釋放或受體結(jié)合的低分子物質(zhì)。
上述組合可同時(shí)或順序給藥，它們可在單一的藥物制劑或在分開的藥物制劑中使用。給藥方式也可以是不同的，例如內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗藥可口服，VEGF抑制劑可腸胃外給藥。
這些組合制劑尤其適用于治療和預(yù)防高血壓和它的后發(fā)病，和用于治療心肌機(jī)能不全。
本發(fā)明還涉及下式的結(jié)構(gòu)片段 其中基團(tuán)R1、R4、R5、R6、R7、R8和W具有如上所述的定義。
該結(jié)構(gòu)片段合適用作內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗藥，尤其是混合內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗藥的結(jié)構(gòu)組成。
本發(fā)明還涉及由共價(jià)連接于分子量至少40，優(yōu)選至少77的基團(tuán)的下式的結(jié)構(gòu)片段組成的內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗藥 其中基團(tuán)R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、W、X、Y和Z具有如上所述的定義。
化合物的良好作用可在如下試驗(yàn)中顯示受體結(jié)合研究克隆的人體ETA或ETB受體表達(dá)的CHO細(xì)胞用于結(jié)合研究。
膜制備ETA或ETB受體表達(dá)的CHO細(xì)胞在含有10％胎牛血清(PAA Laboratories GmbH,Linz,No.A15-022)、1mM谷氨酰胺(Gibco No.25030-024)、100U/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素(Gibco,Sigma No.P-0781)的DMEM NUT MIX F12培養(yǎng)基(Gibco,No.21331-020)中生長。48小時(shí)后，用PBS洗滌細(xì)胞，用含有0.05％胰蛋白酶的PBS在37℃培養(yǎng)5分鐘。然后混合物用介質(zhì)中和，通過以300xg離心收集細(xì)胞。
為制備膜，將細(xì)胞調(diào)節(jié)至108細(xì)胞/ml緩沖液(50mM tris鹽酸鹽緩沖液，pH7.4)的濃度，隨后用超聲波(Branson Sonifier 250,40-70秒/恒定輸出20)碎裂。
結(jié)合試驗(yàn)為進(jìn)行ETA和ETB受體結(jié)合試驗(yàn)，將膜以每試驗(yàn)混合物50μg蛋白質(zhì)的濃度懸浮在培養(yǎng)緩沖液(50mM tris鹽酸鹽，pH7.4，含有5mMMnCl2,40μg/ml桿菌肽和0.2％BSA)中，在25℃在試驗(yàn)物質(zhì)存在或不存在下用25pM[125I]-ET1(ETA受體試驗(yàn))或25pM[125I]-ET3(ETB受體試驗(yàn))培養(yǎng)。用10-7M ET1測定非特異性結(jié)合。30分鐘后，通過在Skatron細(xì)胞收集器(Skatron,Lier,Norway)中的GF/B玻璃纖維過濾器(Whatman,England)過濾分離游離和結(jié)合放射配位體，過濾器用含有0.2％BSA的冰冷的tris鹽酸鹽緩沖液，pH7.4洗滌。用Packard2200 CA液體閃爍計(jì)數(shù)器定量過濾器上收集的放射活性。
體內(nèi)ET拮抗藥試驗(yàn)體重250-300g的雄性SD大鼠用異戊巴比妥麻醉，人工呼吸，切斷迷走神經(jīng)和刺毀腦脊髓。在頸動(dòng)脈和頸靜脈中插入導(dǎo)管。
向?qū)φ談?dòng)物靜脈內(nèi)給藥1μg/kg ET1，引起血壓明顯上升，持續(xù)很長時(shí)間。
在ET1給藥之前30分鐘，試驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)靜脈注射試驗(yàn)化合物(1ml/kg)。為測定ET拮抗性質(zhì)，試驗(yàn)動(dòng)物血壓的改變與對(duì)照動(dòng)物的血壓相比較。
混合ETA和ETB拮抗藥的口服試驗(yàn)
體重250-350g的雄性正常血壓大鼠(Sprague Dawley,Janvier)用試驗(yàn)物質(zhì)口服預(yù)處理。80分鐘后，動(dòng)物用尿烷麻醉，在頸動(dòng)脈(用于測量血壓)和頸靜脈(用于給藥內(nèi)皮縮血管肽/內(nèi)皮縮血管肽1)中插入導(dǎo)管。
在穩(wěn)定時(shí)期后，靜脈內(nèi)給藥大內(nèi)皮縮血管肽(20μg/kg，按體積計(jì)0.5ml/kg給藥)或ET1(0.3μg/kg，按體積計(jì)0.5ml/kg給藥)。在30分鐘內(nèi)連續(xù)記錄血壓和心率。用曲線下的面積(AUC)計(jì)算血壓的明顯和長久變化。為測定試驗(yàn)物質(zhì)的拮抗效果，將物質(zhì)處理的動(dòng)物的AUC與對(duì)照動(dòng)物的AUC比較。
本發(fā)明的化合物可以常規(guī)方式口服或非腸道(皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi))給藥，給藥還可用蒸汽或噴霧劑通過鼻咽進(jìn)行。
劑量取決于患者的年齡、癥狀和體重和給藥的方式。通?；钚晕镔|(zhì)的日劑量對(duì)于口服給藥為約0.5-50mg/kg體重，對(duì)于非腸道給藥為約0.1-10mg/kg體重。
新化合物可以常規(guī)藥物給藥形式的固體或液體使用，例如片劑、薄膜涂覆的片劑、膠囊、粉劑、粒劑、糖衣片劑、栓劑、溶液、軟膏、乳油或噴霧劑。它們以常規(guī)方法制備，在此情況下，活性組分可用常規(guī)藥物輔料，例如片劑粘合劑、填料、防腐劑、片劑崩解劑、流動(dòng)調(diào)節(jié)劑、增塑劑、潤濕劑、分散劑、乳化劑、溶劑、緩釋劑、抗氧化劑和/或推進(jìn)劑(參見H.Sucker等Pharmazeutische Technologie[Pharmaceutical Technology],Thieme-Verlag,Stuttgart,1991)加工。以該方式得到的給藥形式通常含有按重量計(jì)0.1-90％活性組分。
表Ⅰ中的化合物可類似地或如一般部分所述制備。
結(jié)果示于表2中。
表2受體結(jié)合數(shù)據(jù)(Ki數(shù)值)
表權(quán)利要求
1．式Ⅰ的羧酸衍生物 其中取代基具有如下含義R1是四唑或如下基團(tuán) a)基團(tuán)OR9，其中R9是氫、堿金屬的陽離子、堿土金屬的陽離子、生理可允許的有機(jī)銨離子；C3-C8-環(huán)烷基、C1-C8-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、CH2-苯基或苯基，每個(gè)可選擇性地被取代；b)經(jīng)氮原子連接的5元雜芳基；c)基團(tuán) 其中k是數(shù)值0、1和2,p是數(shù)值1、2、3和4和R10是C1-C4-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基或選擇性地取代的苯基；d)基團(tuán) 其中R11是C1-C4-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C8-環(huán)烷基，其中這些基團(tuán)可帶有C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基和/或苯基；苯基，它是選擇性地被取代；R2是氫、羥基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、鹵素、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基或C1-C4-烷硫基，或CR2連接如下所示的CR12得到5-或6-元環(huán)；X是氮或次甲基；Y是氮或次甲基；Z是氮或CR12，其中R12是氫或C1-C4-烷基或CR12與CR2或CR3一起形成5-或6-元亞烷基或亞烯基環(huán)，它可以選擇性地被取代，其中在每種情況下一個(gè)或多個(gè)亞甲基可被氧、硫、-NH或-N(C1-4-烷基)代替；R3是氫、羥基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、鹵素、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、C1-C4-烷硫基，或CR3連接如上所示的CR12得到5-或6-元環(huán)；R4和R5(可相同或不同)是苯基或萘基，它們可以被選擇性地取代；苯基或萘基，它們通過直接的鍵、亞甲基、亞乙基或亞乙烯基、氧或硫原子或SO2、NH或N-烷基在鄰位連接在一起；C3-C8-環(huán)烷基，它被選擇性地取代；R6是選擇性地取代的C3-C8-環(huán)烷基；苯基或萘基，它被選擇性地取代；五-或六-元雜芳基，其含有1-3個(gè)氮原子和/或硫或氧原子，它可帶被選擇性地取代；R7和R8(它們可以是相同或不同的)是氫、C1-C4-烷基；W是硫或氧。
2．藥物制劑，它含有至少一種權(quán)利要求1中定義的羧酸衍生物Ⅰ。
3．權(quán)利要求1的羧酸衍生物用于治療疾病的用途。
4．權(quán)利要求1中的化合物Ⅰ作為內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗藥的用途。
5．權(quán)利要求1的羧酸衍生物Ⅰ在制備用于治療其中發(fā)生升高的內(nèi)皮縮血管肽含量的疾病的藥物中的用途。
6．權(quán)利要求5的用途，用于治療慢性心肌機(jī)能不全、再狹窄、高血壓、肺動(dòng)脈高血壓、急性/慢性腎衰竭、大腦局部缺血、良性前列腺肥大和前列腺癌。
7．一種藥物復(fù)合制劑，它含有權(quán)利要求1的羧酸衍生物和腎素-血管緊張肽體系的抑制劑或混合ACE/中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP)抑制劑或β-阻滯劑。
8．式Ⅳ化合物作為合成內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗藥的中間體的用途 其中基團(tuán)R1、R4、R5、R6、R7、R8和W具有權(quán)利要求1所述的定義。
9．下式的結(jié)構(gòu)片段作為內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗藥的結(jié)構(gòu)組成的用途 其中基團(tuán)R1、R4、R5、R6、R7、R8和W具有權(quán)利要求1所述的定義。
10．下式的結(jié)構(gòu)片段作為內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗藥的結(jié)構(gòu)組成的用途 其中基團(tuán)R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、W、X、Y和Z具有權(quán)利要求1所述的定義。
11．式Ⅵa化合物 其中基團(tuán)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、X、Y和Z具有權(quán)利要求1所述的定義，R18和R19具有如下定義R18和R19，可以相同或不同，是C1-C4-烷基或R18與R19一起形成亞乙基或亞丙基橋，它可選擇性地被1-4個(gè)甲基取代。
全文摘要
本發(fā)明涉及式Ⅰ的羧酸衍生物,其中取代基具有說明書中所述的定義,還涉及它們的制備方法和作為內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗藥的用途。
文檔編號(hào)A61K31/517GK1323298SQ99811981
公開日2001年11月21日 申請(qǐng)日期1999年8月7日 優(yōu)先權(quán)日1998年8月10日
發(fā)明者W·安貝格, R·楊森, G·凱特紹, S·赫爾根雷德爾, M·拉沙克, L·翁格爾 申請(qǐng)人:Basf公司